JP5276591B2 - ピレノキシン含有二液性点眼剤 - Google Patents

Description

本発明は，ピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤に関する。

ピレノキシン（Pirenoxine）は，老人性白内障治療剤として点眼剤の形で用いられている。ピレノキシンは水溶液としたときの安定性が低いことから，それらの点眼剤は，製造から流通，保管，そして最終的に患者のもとでの開封に至るまでの間の保存安定性の確保を考慮して，ピレノキシンを含んでなる錠剤又は顆粒を溶解液により用時に溶解して点眼液とするタイプの点眼剤として，あるいは懸濁点眼剤として，供給されている。ピレノキシンを安定化するために，ｐＨが３〜５．５であり粒子径分布の中心を０．１〜７５μｍとするピレノキシンの懸濁型点眼剤（特許文献１），ピレノキシンの粒子径分布の中心が５〜１００ｎｍであり粒子径分布の９０％メジアン径が２２０ｎｍ以下でありｐＨが３〜６である懸濁点眼剤（特許文献２）が報告されている。

ピレノキシンを含んでなる錠剤又は顆粒を溶解液により用時に溶解して点眼液とするタイプのピレノキシン点眼剤は，ピレノキシンの溶解に時間を要する。また，ピレノキシン懸濁型点眼剤は，保存に際して容器を上向きにしておく必要のほか，更に，用時振とうする必要もある。
特公平７−３７３８６号公報 特開２００７−７７０６１号公報

本発明の一目的は，従来のピレノキシンを含んでなる錠剤又は顆粒を溶解液により用時に溶液とするタイプの点眼剤と比較して，ピレノキシンの溶解時間が短縮できる点眼剤を提供することである。
本発明の更なる一目的は，ピレノキシンの溶解後のｐＨが生理学的に許容できる弱酸性から中性付近の澄明な点眼液（溶液）であるという特徴を有する，ピレノキシン含有点眼剤を提供することである。

本発明者は，上記課題を解決するために研究を行った結果，ピレノキシン含有懸濁液および溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤とすることにより，従来のピレノキシンを含んでなる錠剤や顆粒を溶解液で用時溶解するタイプの点眼剤と比較して，ピレノキシンの溶解時間が短縮されること，また，ピレノキシン溶解後のｐＨを生理学的に許容できる弱酸性から中性付近とした澄明な点眼液を与える点眼剤が得られることを見出した。本発明は，これらの知見に基づき，更に検討を加えて完成されたものである。

すなわち，本発明は，以下を提供する。
（１）ピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤。
（２）ピレノキシン含有懸濁液と溶解液を混合して得られる澄明な点眼液のｐＨが４．５〜６．５となるよう調整されているものである，上記（１）記載の点眼液。
（３）ピレノキシン含有懸濁液と溶解液の混合比が，１：９〜９：１の容量比（ｖ／ｖ）である，上記（１）又は（２）記載の点眼剤。
（４）ピレノキシン含有懸濁液のピレノキシンの濃度が０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％である，上記（１）ないし（３）の何れかに記載の点眼剤。
（５）ピレノキシン含有懸濁液のｐＨが２〜４．５である，上記（１）ないし（４）の何れかに記載の点眼剤。
（６）溶解液のｐＨが５〜８である上記（１）ないし（５）の何れかに記載の点眼剤。
（７）ピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる点眼剤であって，ピレノキシン含有懸濁液と溶解液とが，用時に連通させてそれぞれの内容物を混合することのできる２つ以上の収容部を備えた容器の各収容部に別個に収容されていることを特徴とする，用時混合型二液性点眼剤。

本発明によれば，ピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤の形態とすることにより，従来のピレノキシンを含んでなる錠剤や顆粒を溶解液で用時溶解するタイプの点眼剤と比較して，用時溶解に際しピレノキシンの溶解時間を短縮することができる。

本発明のピレノキシン含有懸濁液のピレノキシンの含有量は，約０．００５〜約０．０５ｗ／ｖ％である。本発明のピレノキシン含有懸濁液のピレノキシンの粒子径分布の中心は，０．００５〜７５μｍであり，好ましくは０．１〜２０μｍである。

本発明におけるピレノキシン含有懸濁液と溶解液の混合比は，１：９〜９：１の容量比（ｖ／ｖ）とすることが好ましい。例えば，ピレノキシン含有懸濁液と溶解液を１：９の容量比（ｖ／ｖ）で混合する場合，ピレノキシン含量が０．０５ｗ／ｖ％のピレノキシン含有懸濁液１容量部に対して，溶解液９容量部とすることができる。

本発明のピレノキシン含有懸濁液および溶解液のｐＨは，ｐＨ調整剤を用いてピレノキシン含有懸濁液と溶解液を混合して得られる点眼液のｐＨが４．５〜６．５となるように調整される。好ましくは，５．６〜６．４の範囲である。これに際し，ピレノキシン含有懸濁液のｐＨは，通常５．５以下，例えば２〜４．５の範囲とするのが好ましく，３〜４の範囲がより好ましい。溶解液のｐＨは，５〜８の範囲とするのが好ましく，５．５〜６．５の範囲がより好ましい。混合後に溶液のｐＨが目標とする範囲に収まるように混合前の各組成物（本発明の場合，ピレノキシン含有懸濁液および溶解液）のｐＨを調整するには，例えば，混合後の溶液に上記適切なｐＨの溶液を与える各種成分（特に，緩衝剤，ｐＨ調整剤等）を，混合前の各組成物につき設定したｐＨに応じて，適量ずつ適宜振り分けておくこと（例えば，緩衝剤は溶解液の方に含有させておく等）で，容易に行える。

本発明のピレノキシン含有懸濁液および溶解液は，点眼剤に通常用いられる添加剤，例えば緩衝剤，懸濁化剤，等張化剤，安定化剤，保存剤，ｐＨ調整剤などを配合することができる。

緩衝剤としては，例えば，リン酸緩衝液，クエン酸緩衝液，ホウ酸緩衝液，炭酸緩衝液，イプシロンアミノカプロン酸，アミノエチルスルホン酸，グルタミン酸，ホウ砂などが挙げられる。好ましくは，リン酸緩衝液，クエン酸緩衝液，ホウ酸緩衝液及びアミノエチルスルホン酸である。

懸濁化剤としては，例えば，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピルセルロース，カルボキシメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子；ポリソルベート８０，チロキサポール，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，モノステアリン酸ポリエチレングリコール，ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤等が挙げられる。

等張化剤としては，例えば，塩化ナトリウム，塩化カリウム，グリセリン，マンニトール，ソルビトール，プロピレングリコール，ホウ酸，ブドウ糖等が挙げられる。

安定化剤としては，例えば，エデト酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム，亜硫酸ナトリウム，亜硫酸水素ナトリウム，チオ硫酸ナトリウム，アスコルビン酸等が挙げられる。

保存剤としては，例えば，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピル，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，ベンジルアルコール，デヒドロ酢酸ナトリウム，ホウ酸，ホウ砂等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては，例えば，塩酸，酢酸，クエン酸，リン酸，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム等が挙げられる。

これら添加剤の添加量は，添加する添加剤の種類，用途などによって異なるが，添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよい。等張化剤は，通常，ピレノキシン含有懸濁液と溶解液を混合して得られる点眼液の浸透圧比が約０．８〜約１．２となるように，ピレノキシン含有懸濁液若しくは溶解液又はこれら双方に添加する。緩衝剤は，約０．０１〜約５ｗ／ｖ％程度を，ピレノキシン含有懸濁液若しくは溶解液又はこれら双方に添加する。懸濁化剤は，約０．０００１〜約１ｗ／ｖ％程度を，ピレノキシン含有懸濁液に添加する。安定化剤は，約０．００１〜約１ｗ／ｖ％程度をピレノキシン含有懸濁液若しくは溶解液又はこれら双方に添加する。保存剤は，約０．０００５〜約０．５ｗ／ｖ％程度をピレノキシン含有懸濁液若しくは溶解液又はこれら双方に添加する。

本発明の用時混合型二液性点眼剤を構成するピレノキシン含有懸濁液と溶解液の各々は，当業者に周知の方法によって製造すればよく，例えば，第１５改正日本薬局方，製剤総則の点眼剤，懸濁剤あるいは液剤に記載された方法で，適宜製造することができる。

本発明のピレノキシン含有懸濁液および溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤は，ピレノキシン含有懸濁液と溶解液を用時混合することの可能な二収容部を備えた容器の各収容部にそれぞれ収容した形態とすることができる。そのような容器としては，例えば，特開平１１−２９２１５４号公報に記載されているような，外部から押すことで容易に層間が剥離して開き連通路を形成するように作られたシール部を介して連結された２又はそれ以上の収容部が一体成形されているタイプの容器等が挙げられる。そのようなタイプの容器に本発明のピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤を収容して提供した場合には，混合時における異物混入，点眼液のこぼれ，あるいは混合し忘れなどの事故を防ぐことができるという利点がある。但し，本発明の用時混合型二液性点眼剤は，ピレノキシン含有懸濁液および溶解液を別々の容器に収容した形で供給してもよい。

以下，実施例および試験例を示して本発明を具体的に説明するが，本発明がそれらに限定されることは意図しない。

試験例１．溶解性試験
（試験点眼剤の調製）
表１の処方に従い，各点眼剤を調製した。

（試験方法）
２０ｍＬビーカー中で，上記の各点眼剤につき，それぞれを構成しているピレノキシン含有の懸濁液，顆粒又は錠剤と溶解液とを混合し，円柱形撹拌子（長さ約２ｃｍ×直径約０．５ｃｍ）を用いて，約２５℃にて撹拌速度６００（ＶＡＲＩＯＭＡＧ，ＰＯＬＹ）で撹拌した。各混合液中においてピレノキシンが溶解するまでの時間を測定した。また，混合１０分後の点眼液のｐＨを測定した。混合後の各点眼液中のピレノキシンの濃度は，いずれも０．００５ｗ／ｖ％であった。

試験結果を表２に示す。

表２に示すように，実施例１の点眼剤では，ピレノキシンは，懸濁液と溶解液を混合した後，５秒以内に溶解した。また，混合１０分後の点眼液のｐＨは，５．７５であった。
一方，比較例１（顆粒）の点眼剤のピレノキシンの溶解時間は，１５秒であった。また比較例２（錠剤）の点眼剤では，ピレノキシンが溶解するのに６０秒以上の時間を要した。
これらの結果は，ピレノキシン含有懸濁液および溶解液からなる用時混合型二液性点眼剤とすることにより，ピレノキシン含有顆粒やピレノキシン含有錠剤と溶解液とからなる点眼剤の場合に比して，混合後のピレノキシンの溶解時間が短縮できることを示している。

試験例２．溶解性試験
（試験点眼剤の調製）
表３，表４及び表５に示す処方に従い，用時混合型二液性点眼剤を調製した。

試験方法は，試験例１と同様とした。

試験結果を表６及び表７に示す。

表６に示すように，溶解液がリン酸緩衝液である実施例２〜４の点眼剤及び溶解液がクエン酸緩衝液である実施例５〜７の点眼剤において，ピレノキシンは懸濁液と溶解液を混合した後，いずれも５秒以内に溶解した。
一方、表７に示すように、溶解液が酢酸緩衝液である比較例３〜５の点眼液では、ピレノキシンが溶解するのに６０秒以上の時間を要した。

試験例３．溶解性試験
（試験点眼液の調製）
表８に示す処方に従い，用時混合型二液性点眼液を調製した。

（試験方法）
試験方法は，試験例１と同様とした。

試験結果を表９に示す。

表９に示すように、実施例８および実施例９の点眼剤では，ピレノキシンは懸濁液と溶解液を混合した後，いずれも５秒以内に溶解した。

本発明によれば，ピレノキシン含有懸濁液および溶解液からなる用時混合型二液性点眼液とすることにより，従来の，ピレノキシンを含んでなる錠剤又は顆粒を溶解液により用時に溶液とするタイプの点眼剤と比較して，ピレノキシンの溶解時間を短縮した点眼剤を提供することができ，また，ピレノキシン溶解後の点眼液のｐＨを生理学的に許容できる弱酸性から中性付近の澄明な点眼液とすることができる。

Claims (7)

1. ピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる，用時混合型二液性点眼剤。
2. ピレノキシン含有懸濁液と溶解液を混合して得られる点眼液のｐＨが４．５〜６．５となるよう調整されているものである，請求項１記載の点眼剤。
3. ピレノキシン含有懸濁液と溶解液の混合比が，１：９〜９：１の容量比（ｖ／ｖ）である，請求項１又は２記載の点眼剤。
4. ピレノキシン含有懸濁液のピレノキシンの濃度が０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％である，請求項１ないし３の何れかに記載の点眼剤。
5. ピレノキシン含有懸濁液のｐＨが２〜４．５である，請求項１ないし４の何れかに記載の点眼剤。
6. 溶解液のｐＨが５〜８である，請求項１ないし５の何れかに記載の点眼剤。
7. ピレノキシン含有懸濁液及び溶解液からなる点眼剤であって，ピレノキシン含有懸濁液と溶解液とが，用時に連通させてそれぞれの内容物を混合することのできる２つ以上の収容部を備えた容器の各収容部に別個に収容されていることを特徴とする，用時混合型二液性点眼剤。