CN103211754A

CN103211754A - 无菌稳定的吡诺克辛钠滴眼液的生产方法

Info

Publication number: CN103211754A
Application number: CN2012100161606A
Authority: CN
Inventors: 肖学成; 袁文才; 肖思芮
Original assignee: WUHAN NUOAN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: WUHAN NUOAN PHARMACY CO Ltd
Priority date: 2012-01-19
Filing date: 2012-01-19
Publication date: 2013-07-24

Abstract

无菌稳定的吡诺克辛钠滴眼液的生产方法，生产的吡诺克辛钠滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，所述无菌固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为吡诺克辛钠。根据本发明的生产方法，是将活性成分吡诺克辛钠和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，临床使用中在无菌的专用溶剂中溶解，此种方法可提高吡诺克辛钠滴眼液的稳定性，并可生产无菌的吡诺克辛钠滴眼液，从而提高吡诺克辛钠滴眼液使用的安全性。

Description

无菌稳定的吡诺克辛钠滴眼液的生产方法

技术领域

无菌稳定的吡诺克辛钠滴眼液的生产方法。

背景技术

白内障是我国第一位的致盲眼病，其占致盲眼病构成比率超过了40％。

研究表明，白内障形成的原因之一是由于晶状体内可溶蛋白质受醌类物质作用，逐渐变成不溶性蛋白质所致。醌类物质系由体内重要功能氨基酸——色氨酸的异常代谢所形成。此种醌类物质对晶状体可溶蛋白质的作用可被吡诺克辛钠竞争性抑制。另外，吡诺克辛钠还可以对抗自由基对晶状体损害而导致的白内障。因此，吡诺克辛钠对白内障的发展具有一定的抑制功效。动物实验显示，吡诺克辛钠能减少白内障囊外摘除术后后囊膜混浊的发生率。在临床上吡诺克辛钠滴眼液主要治疗初期老年性白内障、轻度糖尿病性白内障或并发性白内障等。

由于吡诺克辛钠在水溶液中不稳定，易降解，所以，目前国内外已上市的该品种均采取分开包装的方式，即将吡诺克辛钠加上辅料制成固体制剂，再配以无菌专用溶剂，使用前将吡诺克辛钠固体制剂溶于专用溶剂中，等药物完全溶解后再使用。

随着现在制药技术的不断完善，滴眼液也逐渐向着无菌的方向发展，以提高患者临床用药的安全性，尤其对在溶液中不稳定的活性成分，更需要开发一种滴眼液的生产方法，使其在使用过程中的稳定性，以及临床上的安全性。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有的吡诺克辛钠滴眼液在生产过程中的不稳定性，以及临床上使用的不安全性，提供一种能够生产出无菌稳定的吡诺克辛钠滴眼液的生产方法。

本发明的技术方案是通过下述方式来实现的：

本发明的吡诺克辛钠滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，无菌固态药物含有具有活性成分的吡诺克辛钠和药学可接受的辅料。本发明是将活性成分的吡诺克辛钠和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，然后在临床使用中溶解在无菌的专用溶剂中；此法可生产出无菌的吡诺克辛钠滴眼液，亦提高了吡诺克辛钠滴眼液的稳定性，从而提高了吡诺克辛钠滴眼液使用的安全性。

本发明所涉及的药学可接受的辅料为明胶、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸等。所述专用溶剂含有注射用水、pH值调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、表面活性剂和抗氧剂，pH值调节剂的含量使每毫升溶剂中溶解吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液的pH值在4.0～7.0范围内；pH值调节剂为硼酸缓冲液、醋酸缓冲液、枸椽酸缓冲液、磷酸缓冲液等；渗透压调节剂为甘油、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇等；防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇等，其浓度范围为0.005％～1％；表面活性剂选自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20等；抗氧剂选自依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫钠等。

具体实施方式

所述固态药物的形式可以为各种固态剂型，优选为冻干粉针。

所述药学可接受的辅料可以为常规的各种用于制备冻干粉针的赋形剂。优选情况下，所述辅料为明胶、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中至少一种。

所述固态药物可以采用常规冻干方法制得。

所述专用溶剂可以为常规的专门用于溶解该固态药物的溶剂，只要溶解后的溶液的pH值在本发明的范围内即可。

所述专用溶剂的制备方法可以按常规的制备方法，将pH值调节剂和添加剂加入注射用水中，溶解之后除菌即可。

所述渗透压调节剂可以为常规的各种用于滴眼液的渗透压调节剂，例如，可以为甘油、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一种。

所述防腐剂可以为常规的各种用于滴眼液的防腐剂，例如，可以为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一种。

所述表面活性剂可以为常规的各种用于滴眼液的表面活性剂，例如，可以为聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一种。

所述抗氧剂可以为常规的各种用于滴眼液的抗氧剂，例如，可以为依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫钠中的至少一种。

所述固态药物和专用溶剂还可以含有其它不会影响滴眼液性质的药学可接受的辅料。

下面通过各实例更详细的阐明本发明。

实施例1

吡诺克辛钠冻干粉针配方：

吡诺克辛钠 0.08g

甘露醇 5g

注射用水加至100ml

专用溶剂配方：

制备方法：

(1)取处方量的吡诺克辛钠、甘露醇，加入处方量的注射用水中，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支1ml无菌分装，按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。

(2)取处方量的注射用水，加入硼酸、硼砂、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支15ml无菌分装。

实施例2

吡诺克辛钠冻干粉针配方：

吡诺克辛钠 0.08g

甘氨酸 5g

注射用水加至100ml

专用溶剂配方：

制备方法：

(1)取处方量的吡诺克辛钠、甘氨酸，加入处方量的注射用水中，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支1ml无菌分装，按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。

(2)取处方量的注射用水，加入硼酸、硼砂、氯化钾、羟苯乙酯、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支15ml无菌分装。

实施例3

吡诺克辛钠冻干粉针配方：

吡诺克辛钠 0.08g

甘露醇 5g

注射用水加至100ml

专用溶剂配方：

制备方法：

(2)取处方量的注射用水，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、羟苯乙酯、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支15ml无菌分装。

实施例4

吡诺克辛钠冻干粉针配方：

吡诺克辛钠 0.08g

甘露醇 5g

注射用水加至100ml

专用溶剂配方：

制备方法：

(2)取处方量的注射用水，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、三氯叔丁醇、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支15ml无菌分装。

实施例5

吡诺克辛钠冻干粉针配方：

吡诺克辛钠 0.08g

甘氨酸 5g

注射用水加至100ml

专用溶剂配方：

制备方法：

(2)取处方量的注射用水，加入硼酸、硼砂、氯化钾、羟苯乙酯、依地酸二钠、聚山梨酯-60，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支15ml无菌分装。

实施例6

吡诺克辛钠冻干粉针配方：

吡诺克辛钠 0.08g

甘露醇 5g

注射用水加至100ml

专用溶剂配方：

制备方法：

(2)取处方量的注射用水，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、聚山梨酯-20，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤，按每支15ml无菌分装。

性能测试

取实施例1～6和市售吡诺克辛钠滴眼液样品，按中国药典2010年版的要求进行影响因素实验考察稳定性，在40℃条件下放置5天，10天后用高效液相色谱法测定吡诺克辛钠的含量。

色谱条件：用辛烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以0.1mol/L磷酸二氢钠溶液(用氢氧化钠调节pH值至6.0)-甲醇-乙腈(70∶30∶10)为流动相；检测波长：435nm。

将吡诺克辛钠滴眼液按临床的使用方法配置成溶液，再精密量取溶液2ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取吡诺克辛钠对照品适量，用流动相溶解并稀释至5.0μg/ml，作为对照品溶液。量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。结果见下表。

	0天含量	5天含量	10天含量
				实施例1	98.9％	98.7％	99.1％
实施例2	99.3％	99.7％	98.9％
				实施例3	97.8％	98.1％	97.7％
实施例4	98.5％	98.7％	98.4％
				实施例5	99.7％	99.1％	99.2％

实施例6	99.3％	99.4％	99.1％
				市售样品	97.7％	97.4％	97.9％

从表可知，本发明生产的滴眼液在40℃下放置10天，含量与市售样品无明显区别。

Claims

1.无菌稳定的吡诺克辛钠滴眼液的生产方法，其特征在于，生产的吡诺克辛钠滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，所述无菌固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为吡诺克辛钠；根据本发明的生产方法，是将活性成分吡诺克辛钠和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，临床使用中在无菌的专用溶剂中溶解，此种方法可提高吡诺克辛钠滴眼液的稳定性，并可生产无菌的吡诺克辛钠滴眼液，从而提高吡诺克辛钠滴眼液使用的安全性。

2.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述辅料为明胶、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的生产方法，是将吡诺克辛钠和权利要求2中所述的辅料按冻干工艺制备成无菌的冻干粉未。

4.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂为无菌溶液。

5.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂溶解无菌固态药物后的溶液的pH值为4.0～7.0。

6.根据权利要求1、5所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂含有注射用水和pH值调节剂，pH值调节剂的含量使每毫升溶剂中溶解吡诺克辛钠的固态药物之后得到的溶液的pH值在权利要求5的范围内。

7.根据权利要求6所述的滴眼液，其中，所述pH值调节剂为硼酸缓冲液、醋酸缓冲液、枸椽酸缓冲液、磷酸缓冲液中的至少一种。

8.根据权利要求5所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂还含有添加剂，添加剂选自渗透压调节剂、防腐剂、表面活性剂和抗氧剂中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的滴眼液，其中，所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一种；防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一种；表面活性剂选自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一种；抗氧剂选自依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫钠中的至少一种。