CN101848715A - 含吡诺克辛的二液性滴眼剂 - Google Patents

含吡诺克辛的二液性滴眼剂 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂。该滴眼剂的特征在于,与以往的在使用时用溶解液将片剂或颗粒的吡诺克辛溶解的形态的滴眼液相比,吡诺克辛的溶解时间缩短,该滴眼剂的特征还在于,能获得吡诺克辛的溶解后的pH为生理学上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液。

Description

含吡诺克辛的二液性滴眼剂
技术领域
本发明涉及由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂。
背景技术
吡诺克辛(Pirenoxine)作为老年性白内障治疗剂以滴眼剂的形式使用。吡诺克辛在制成水溶液时的稳定性低,所以考虑到从制造到流通、保管、直至最终在患者手上开封为止的过程中的保存稳定性的确保,这些滴眼剂以在使用时用溶解液将含吡诺克辛的片剂或颗粒溶解而制成滴眼液的形态的滴眼剂的形式或者以悬浊滴眼剂的形式提供。为了将吡诺克辛稳定化,报道了pH为3~5.5且粒径分布的中心为0.1~75μm的吡诺克辛的悬浊型滴眼剂(专利文献1),吡诺克辛的粒径分布的中心为5~100nm、粒径分布的90%中值粒径在220nm以下且pH为3~6的悬浊滴眼剂(专利文献2)。
对于在使用时用溶解液将含吡诺克辛的片剂或颗粒溶解而制成滴眼液的形态的吡诺克辛滴眼剂,吡诺克辛的溶解需要时间。吡诺克辛悬浊型滴眼剂不仅在保存时需要将容器向上摆放,而且在使用时需要振荡。
专利文献1:日本专利特公平7-37386号公报
专利文献2:日本专利特开2007-77061号公报
发明的揭示
本发明的一个目的在于提供与以往的在使用时用溶解液将含吡诺克辛的片剂或颗粒溶解而制成滴眼液的形态的滴眼剂相比能缩短吡诺克辛的溶解时间的滴眼剂。
本发明的又一个目的在于提供一种含吡诺克辛的滴眼剂,其特征在于,该滴眼剂是吡诺克辛的溶解后的pH为生理学上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液(溶液)。
本发明人为解决上述问题进行了研究,结果发现,通过制成由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂,与以往的在使用时用溶解液将含吡诺克辛的片剂或颗粒溶解的形态的滴眼剂相比,吡诺克辛的溶解时间缩短,且能获得可提供吡诺克辛的溶解后的pH为生理学上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液的滴眼剂。本发明是基于上述发现进一步进行研究而完成的发明。
即,本发明提供以下技术方案。
(1)一种用时混合型二液性滴眼剂,该滴眼剂由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成。
(2)如上述(1)所述的滴眼剂,该滴眼剂被调整为使得将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液混合而得的澄清的滴眼液的pH达到4.5~6.5。
(3)如上述(1)或(2)所述的滴眼剂,其中,含吡诺克辛的悬浊液和溶解液的混合比以容量比(v/v)计为1∶9~9∶1。
(4)如上述(1)~(3)中的任一项所述的滴眼剂,其中,含吡诺克辛的悬浊液的吡诺克辛的浓度为0.005~0.05w/v%。
(5)如上述(1)~(4)中的任一项所述的滴眼剂,其中,含吡诺克辛的悬浊液的pH为2~4.5。
(6)如上述(1)~(5)中的任一项所述的滴眼剂,其中,溶解液的pH为5~8。
(7)一种用时混合型二液性滴眼剂,由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成,其特征在于,含吡诺克辛的悬浊液和溶解液被分别收容于具有2个以上的收容部的容器的各收容部,所述2个以上的收容部在使用时可以连通,将各自的内容物混合。
根据本发明,通过制成由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂的形态,与以往的在使用时用溶解液将含吡诺克辛的片剂或颗粒溶解的形态的滴眼剂相比,在使用时进行溶解时可缩短吡诺克辛的溶解时间。
实施发明的最佳方式
本发明的含吡诺克辛的悬浊液的吡诺克辛的含量约为0.005~0.05w/v%。本发明的含吡诺克辛的悬浊液的吡诺克辛的粒径分布的中心为0.005~75μm,优选0.1~20μm。
本发明的含吡诺克辛的悬浊液和溶解液的混合比以容量比(v/v)计较好是1∶9~9∶1。例如,以容量比(v/v)1∶9将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液混合时,相对于1容量份的吡诺克辛含量为0.05w/v%的含吡诺克辛的悬浊液,可将溶解液定为9容量份。
采用pH调整剂将本发明的含吡诺克辛的悬浊液和溶解液的pH调整为使得将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液混合而得的滴眼液的pH达到4.5~6.5。优选5.6~6.4的范围。此时,含吡诺克辛的悬浊液的pH通常在5.5以下,例如较好是在2~4.5的范围内,更好是在3~4的范围内。溶解液的pH较好是在5~8的范围内,更好是在5.5~6.5的范围内。要调整混合前的各组成物(本发明中为含吡诺克辛的悬浊液和溶解液)的pH以使混合后溶液的pH在目标范围内,例如可通过如下方法容易地进行:根据混合前的各组成物各自设定好的pH,将适量的使混合后的溶液成为上述具有合适的pH的溶液的各种成分(特别是缓冲剂、pH调整剂等)适当地分开添加(例如使缓冲剂包含于溶解液等)。
本发明的含吡诺克辛的悬浊液和溶解液中可掺入滴眼剂中常用的添加剂,例如缓冲剂、悬浮剂、等渗剂、稳定剂、保存剂、pH调整剂等。
作为缓冲剂,可例举例如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、ε-氨基己酸、氨基乙磺酸、谷氨酸、硼砂等。优选磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、硼酸缓冲液和氨基乙磺酸。
作为悬浮剂,可例举例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙基纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性高分子,聚山梨醇酯80、四丁酚醛、聚氧乙烯固化蓖麻油、单硬脂酸聚乙二醇酯、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂等。
作为等渗剂,可例举例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、丙二醇、硼酸、葡萄糖等。
作为稳定剂,可例举例如乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸等。
作为保存剂,可例举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、脱氢乙酸钠、硼酸、硼砂等。
作为pH调整剂,可例举例如盐酸、乙酸、柠檬酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。
这些添加剂的添加量根据所添加的添加剂的种类、用途等而不同,以能实现添加剂的目的的浓度添加即可。等渗剂通常添加于含吡诺克辛的悬浊液或溶解液或者同时添加于含吡诺克辛的悬浊液和溶解液,以使将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液混合而得的滴眼液的渗透压比达到约0.8~1.2。缓冲剂以约0.01~5w/v%左右的量添加于含吡诺克辛的悬浊液或溶解液或者同时添加于含吡诺克辛的悬浊液和溶解液。悬浮剂以约0.0001~1w/v%左右的量添加于含吡诺克辛的悬浊液。稳定剂以约0.001~1w/v%左右的量添加于含吡诺克辛的悬浊液或溶解液或者同时添加于含吡诺克辛的悬浊液和溶解液。保存剂以约0.0005~0.5w/v%左右的量添加于含吡诺克辛的悬浊液或溶解液或者同时添加于含吡诺克辛的悬浊液和溶解液。
构成本发明的用时混合型二液性滴眼剂的含吡诺克辛的悬浊液和溶解液分别用本领域技术人员所周知的方法制造即可,例如可通过日本药典第15次修订、制剂总则中的滴眼剂、混悬剂或液体制剂中记载的方法适当地制造。
本发明的由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂可制成将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液分别收容于具有在使用时能够混合的2个收容部的容器的各收容部的形态。作为上述容器,可例举例如日本专利特开平11-292154号公报中记载的通过密封部连结的2个或2个以上的收容部成形为一体的形式的容器等,其中所述密封部被制成通过从外部按压可容易地发生层间剥离而开启,从而形成连通路。将本发明的由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂收容于上述形式的容器来提供时,具有能防止混合时的异物混入、滴眼液的洒出或忘记混合等事故的优点。但是,本发明的用时混合型二液性滴眼剂也能以将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液分别收容于不同的容器的形式提供。
下面揭示实施例和试验例对本发明的进行具体说明,但并不意味着本发明被限定于此。
实施例
试验例1.溶解性试验
(试验滴眼剂的制备)
按照表1的配方制备各滴眼剂。
[表1]
Figure GPA00001017986400061
(试验方法)
在20mL烧杯中将构成上述各滴眼剂的含吡诺克辛的悬浊液、颗粒或片剂与溶解液混合,用圆柱形搅拌子(长约2cm×直径约0.5cm)在约25℃下以搅拌速度600(VARIOMAG,POLY)进行搅拌。测定了吡诺克辛在各混合液中溶解所需的时间。还测定了混合10分钟后的滴眼液的pH。混合后的各滴眼液中的吡诺克辛的浓度均为0.005w/v%。
试验结果示于表2。
[表2]
  实施例1   比较例1   比较例2
  溶解时间   5秒以内   15秒   60秒以上
  溶解后的pH   5.75   5.91   5.91
如表2所示,实施例1的滴眼剂中,将悬浊液和溶解液混合后,吡诺克辛在5秒以内溶解。混合10分钟后的滴眼液的pH为5.75。
另一方面,比较例1(颗粒)的滴眼剂的吡诺克辛的溶解时间为15秒。比较例2(片剂)的滴眼剂中,吡诺克辛的溶解需要60秒以上的时间。
这些结果表示,通过制成由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂,与由含吡诺克辛的颗粒或含吡诺克辛的片剂和溶解液构成的滴眼剂相比,可缩短混合后的吡诺克辛的溶解时间。
试验例2.溶解性试验
(试验滴眼剂的制备)
按照表3、表4及表5所述的配方制备用时混合型二液性滴眼剂。
[表3]
Figure GPA00001017986400081
[表4]
[表5]
Figure GPA00001017986400091
试验方法与试验例1相同。
试验结果示于表6和表7。
[表6]
  实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7
  溶解时间   5秒以内   5秒以内   5秒以内   5秒以内   5秒以内   5秒以内
  混合后的pH   5.75   5.67   5.89   5.93   5.90   6.17
[表7]
  比较例3   比较例4   比较例5
  溶解时间   60秒以上   60秒以上   60秒以上
  混合后的pH   5.82   5.72   5.68
如表6所示,溶解液为磷酸缓冲液的实施例2~4的滴眼剂以及溶解液为柠檬酸缓冲液的实施例5~7的滴眼剂中,将悬浊液和溶解液混合后,吡诺克辛均在5秒以内溶解。
另一方面,如表7所示,溶解液为乙酸缓冲液的比较例3~5的滴眼液中,吡诺克辛的溶解需要60秒以上的时间。
试验例3.溶解性试验
(试验滴眼液的制备)
按照表8所示的配方制备用时混合型二液性滴眼液。
[表8]
Figure GPA00001017986400101
(试验方法)
试验方法与试验例1相同。
试验结果示于表9。
[表9]
  实施例8   实施例9
  溶解时间   5秒以内   5秒以内
  混合后的pH   5.97   6.35
如表9所示,实施例8和实施例9的滴眼剂中,将悬浊液和溶解液混合后,吡诺克辛均在5秒以内溶解。
产业上利用的可能性
根据本发明,通过制成由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成的用时混合型二液性滴眼剂,可提供与以往的在使用时用溶解液将含吡诺克辛的片剂或颗粒溶解的形态的滴眼剂相比吡诺克辛的溶解时间缩短的滴眼剂,且能制成吡诺克辛溶解后的滴眼液的pH为生理学上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液。

Claims (7)

1.一种用时混合型二液性滴眼剂,其特征在于,由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成。
2.如权利要求1所述的滴眼剂,其特征在于,被调整为使得将含吡诺克辛的悬浊液和溶解液混合而得的滴眼液的pH达到4.5~6.5。
3.如权利要求1或2所述的滴眼剂,其特征在于,含吡诺克辛的悬浊液和溶解液的混合比以容量比(v/v)计为1∶9~9∶1。
4.如权利要求1~3中的任一项所述的滴眼剂,其特征在于,含吡诺克辛的悬浊液的吡诺克辛的浓度为0.005~0.05w/v%。
5.如权利要求1~4中的任一项所述的滴眼剂,其特征在于,含吡诺克辛的悬浊液的pH为2~4.5。
6.如权利要求1~5中的任一项所述的滴眼剂,其特征在于,溶解液的pH为5~8。
7.一种用时混合型二液性滴眼剂,由含吡诺克辛的悬浊液和溶解液构成,其特征在于,含吡诺克辛的悬浊液和溶解液被分别收容于具有2个以上的收容部的容器的各收容部,所述2个以上的收容部在使用时可以连通,将各自的内容物混合。
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