TW200914028A - Pirenoxine contented two liquid applying eye drop medicine - Google Patents

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200914028 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之 用時混合型二液性點眼劑。 【先前技術】 吡喏克辛（Pirenoxine)作爲老人性白內障治療劑以點眼劑 之形使用。吡喏克辛作成水溶液時之安定性低，故彼等之 點眼劑考慮確保製造至流通、保管、最終到達患者而開封 之間之保存安定性，於是吡喏克辛而成之錠劑或顆粒以溶 解液於用時溶解成點眼液型之點眼劑，或作成懸浮點眼劑 供給。爲使吡喏克辛安定化，有P Η爲3〜3.5而粒徑分布 之中心作成〇 . 1〜7 5 μ m之吡喏克辛之懸浮型點眼劑（專利 文獻1 )、吡喏克辛之粒徑分布之中心爲5〜1 〇 〇 n m而粒 徑分布之90 %中央徑爲220n m以下且pH爲3〜6之懸浮 點眼劑（專利文獻2)等報告。 令吡喏克辛而成之錠劑或顆粒以溶解液於用時溶解作成 點眼液型之吡喏克辛點眼劑，於吡喏克辛之溶解需要時間 。又吡喏克辛懸浮型點眼劑除於保存時需要容器朝上之外 ，更也有用時振動之必要。 【專利文獻1】特公平7 - 3 7 3 8 6號公報 【專利文獻2】特開2007-77061號公報 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明之一目的爲提供與習用之含有吡喏克辛之錠劑或 200914028 類粒以溶解液於用時作成溶液型之點眼劑比較，可縮短吡 喏克辛之溶解時間之點眼劑。 本發明之更一目的爲提供以吡喏克辛之溶解後之Ρ Η爲 生理容許之弱酸性〜中性附近之澄清點眼液（溶液）爲特徵 之含有吡喏克辛之點眼劑。 (解決課題之手段） 本發明者爲解決上述課題而硏究之結果，發現作成由含 有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之用時混合型二液性點 p 眼劑，則與習用之含有吡喏克辛而成之一錠劑或顆粒以溶 解液於用時溶解型之點眼劑比較，縮短吡喏克辛之溶解時 間，又可得吡喏克辛溶解後之Ρ Η作成生理容許之弱酸性 〜中性附近之澄清點眼液。本發明爲基於此等之知見，更 加檢討而完成者。 也即本發明提供： (1)含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之用時混合型二液 性點眼劑。 ϋ (2)含有吡喏克辛之懸浮液和溶解液混合而得之澄清點眼液 之pH調整爲4.5〜6.5之上述（1)記載之點眼液。 (3) 含有吡喏克辛之懸浮液和溶解液之混合比爲1: 9〜9: 1之容量比（v/v)之上述（1)或（2)記載之點眼劑。 (4) 含有吡喏克辛之懸浮液之吡喏克辛之濃度爲0.005〜 0.05w/v%之上述（1)至（3)中任一項記載之點眼劑。 (5) 含有吡喏克辛之懸浮液之PH爲2〜4.5之上述（1)至（4) 中任一項記載之點眼劑。 200914028 (6) 溶解液之pH爲5〜8之上述（1)至（5)中任一項記載之點 眼劑。 (7) 含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之點眼劑，且含有 吡喏克辛之懸浮液和溶解液分別收容於具備2以上收容部 之容器之各收容部而用時可連通使各內容物混合爲特徵之 用時混合型二液性點眼劑。 (發明之效果） 依本發明作成含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之用 時混合型二液性點眼劑之形態’則與習用之吡喏克辛而成 之錠劑或顆粒以溶解液於用時溶解之型之點眼劑比較，用 時溶解之際可縮短吡喏克辛之溶解時間。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 本發明之含有吡喏克辛之懸浮液之吡喏克辛之含有量爲 約0.005〜約0.05w/v %。本發明之含有吡暗克辛之懸浮液 之吡喏克辛之粒徑分布之中心爲0.005〜75//m、宜0.1〜 2 0 /z m。 本發明中含有吡喏克辛之懸浮液與溶解液之混合比以1 :9〜9 : 1之容量比（v/v)較佳。例如將含有吡喏克辛之懸 浮液和溶解液以1 : 9之容量比（v/v)混合時’對啦暗克辛 含量爲0.05w/v%之含有吡喏克辛之懸浮液1容量份’溶解 液可爲9容量份。 本發明之含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液之Ρ Η可用P H 調整劑調整成含有吡喏克辛之懸浮液和溶解液混合而得之 200914028 點眼液之pH爲4.5〜6.5。宜5.6〜6.4之範圍。此時含有 口比暗克辛之懸浮液之pH通常爲5.5以下，以例如2〜4.5 之範圍較佳，3〜4之範圍更佳。溶解液之pH以5〜8之 範圍較佳’ 5 · 5 ·〜6 · 5之範圍更佳。欲將混合前之各組成物 (本發明之場合，含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液）之p Η 調整成混合後溶液之ρ Η收至目標範圍，例如於混合後之 溶液將予以上述適切ρ Η之溶液之各種成分（尤其緩衝劑、 ρ Η調整劑等）依混合前之各組成物設定之ρ η來按適量適 宜地分配（例如緩衝劑含在溶解液等）則容易施行。 本發明之含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液可於點眼劑配 合通常使用之添加劑，例如緩衝劑、懸浮化劑、等張化劑 、安定化劑、保存劑、Ρ Η調整劑等。 緩衝劑可爲例如磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、硼酸緩衝 液、碳酸緩衝液、ε-己胺酸、胺乙磺酸、麩胺酸、硼砂等 。宜磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、硼酸緩衝液及胺乙磺酸 〇 懸浮化劑可爲例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素、丙基纖維素、羧甲基纖維素 、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇等水溶性高分子；聚山梨酸 醋80、Tyloxapol、聚氧乙嫌硬化蓖麻油、單硬脂酸聚乙一 醇、蔗糖脂肪酸酯等界面活性劑等。 等張化劑可爲例如氯化鈉' 氯化鉀、甘油、甘露糖醇、 山梨醇、丙二醇、硼酸、葡萄糖等。 安定化劑可爲例如乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉、亞硫酸 200914028 鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸等。 保存劑可爲例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對 羥苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄烷氯化銨、苄乙氧氯化銨、苄 醇、脫氫乙酸鈉、硼酸、硼砂等。 pH調整劑可爲例如鹽酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等。 此等添加劑之添加雖依添加之添加劑之種類、用途等而 異，但只要添加可達成添加劑之目的之濃度即可。等張化 劑通常於含有吡喏克辛之懸浮液或溶解液或此等雙方添加 、使含有吡喏克辛之懸浮液與溶解液混合而得之點眼液之 滲透壓比成約0.8〜約1.2。緩衝劑爲將約0.01〜約5w/v% 程度於含有吡喏克辛之懸浮液或溶解液或此等雙方添加。 懸浮化劑爲將約0.0001〜約lw/v%程度於含有吡喏克辛之 懸浮液添加。安定化劑爲將約0.001〜約lw/v%程度於含有 吡喏克辛之懸浮液或溶解液或此等雙方添加。保存劑爲將 約0.0005〜約0.5w/v%程度於含有吡喏克辛之懸浮液或溶 解液或此等雙方添加。 構成本發明之用時混合型二液性點眼劑之含有吡喏克辛 之懸浮液和溶解液各可依業者周知之方法製造，依例如第 1 5改正日本藥典，製劑總則之點眼劑、懸浮劑或液劑記載 之方法適宜地製造。 本發明之含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之用時混 合型二液性點眼劑可作成將含有吡喏克辛之懸浮液和溶解 液各收容於具備用時混合可能之二收容部之容器之各收容 200914028 部之形態。如此容器可爲例如於特開平1 1 -292 1 54號公報 記載之仲介由外部擠壓則容易層間剝離而形成打開連通路 來作成之封止部而連結之2或其以上之收容部一體成形之 型之容器等。於如此型之容器收容本發明之含有吡喏克辛 之懸浮液及溶解液而成之用時混合型二液性點眼劑來提供 時，有可防止混合中混入異物、點眼液之漏出、或忘記混 合等事故之特點。但本發明之用時混合型二液性點眼劑也 可將含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液以收容於分別之容器 之形供給。 以下舉實施例及試驗例具體的説明本發明，但本發明不 受彼等限定之意圖。 (實施例） 試驗例1.溶解性試驗 (試驗點眼劑之調製） 依表1之處方，調製各點眼劑。 -10- 200914028 表1

實施例1 比較例1 比較例2 <含吡暗克辛之懸浮液> <吡喏克辛顆粒*丨> <吡喏克辛錠劑+2> 含毗喏克辛 0.05 w/v% 含吡喏克辛0.75 w/v% 含吡喏克辛0.75 w/v% 鹽酸 適量 精製水 適量 pH 3.5 處 液量 1.5mL 方 <溶解液> <溶解液> <溶解液> 磷酸二氫鈉2水合物0.11 磷酸二氫鈉2水合物0.11 w/v% 磷酸二氫鈉2水合物0.11 w/v% w/v% 鹽酸 適量 鹽酸 適量 鹽酸 適量 精製水適量 精製水適量 精製水 適量 pH 6 pH 6 pH 6 液量 15mL 液量 15mL 液量 13.5mL * 1 :吡喏克辛顆粒爲市售之吡喏克辛點眼劑（卡他林（ 註冊商標）K點眼液、千壽製藥）之吡喏克辛顆粒（1包 * 2 ’·吡喏克辛錠劑爲市售之吡喏克辛點眼劑（卡他林（ 註冊商標）K點眼液、千壽製藥）之吡喏克辛錠劑（1包 ) (試驗方法） 於2 OmL燒杯中，就上述各點眼劑，混合各構成含有吡 喏克辛之懸浮液、顆粒或錠劑和溶解液，用圓柱形攪拌子 (長約 2cmx直徑約 0.5cm)，以約 2 5 °C攪拌速度 -11 - 200914028 600(VARIOMAG， P〇LY)攪拌。測定各混合液中吡喏克 辛至溶解之時間。又測定混合1 0分後之點眼液之P H。混 合後之各點眼液中之吡喏克辛之濃度皆爲〇.005 w/v%。 試驗結果如表2。 表2. 實施例1 比較例1 比較例2 溶解時間 5秒以内 15秒 60秒以上 溶解後之pH 5.75 5.91 5.91 如表2所示，於實施例1之點眼劑’吡喏克辛於懸浮液 和溶解液混合後，5秒以內溶解。又混合1 〇分後之點眼液 之 p Η 爲 5.75。 他方面，比較例1 (顆粒）之點眼劑之吡喏克辛之溶解時間 爲15秒。又於比較例2(錠劑）之點眼劑’吡喏克辛溶解需 要6 0秒以上之時間。 此等之結果乃示作成由含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液 而成之用時混合型二液性點眼劑’則比由含有吡喏克辛 之顆粒或含有吡喏克辛之錠劑和溶解液而成之點眼劑之場 合，可縮短混合後之吡喏克辛之溶解時間。 試驗例2.溶解性試驗 (試驗點眼劑之調製） 依表3、表4及表5所示處方’調製用時混合型二液性 點眼劑。 -12- 200914028 表3 處方 實施例2 實施例3 實施例4 懸浮液 吡喏克辛 0.05 w/v% 0.01 w/v% 0.0056 w/v% 鹽酸 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 PH 3.5 3.5 3.5 液量 1.5 mL 7.5 mL 13.5 mL 溶解液 磷酸二氫鈉2水合物 0.11 w/v% 0.2 w/v% 1.0 w/v% 氫氧化鈉 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 PH 6 6 6 液量 13.5 mL 7.5 mL 1.5 mL 混合比 懸浮液：溶解液 1:9 5:5 9:1 溶量比、v / V ) -13 - 200914028 表4 處方 實施例5 實施例6 實施例7 懸浮液 吡喏克辛 0.05 w/v% 0.01 w/v% 0.0056 w/v% 鹽酸 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 PH 3.5 3.5 3.5 液量 1.5 mL 7.5 mL 13.5 mL 溶解液 檸檬酸鈉 0.11 w/v% 0.2 w/v% 1.0 w/v% 氫氧化鈉 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 PH 6 6 6 液量 13.5 mL 7.5 mL 1.5 mL 混合比 懸浮液：溶解液 (容量比、v/v) 1:9 5:5 9:1 表5 處方 比較例3 比較例4 比較例5 懸浮液 吡喏克辛 0.05 w/v% 0.01 w/v% 0.0056 w/v% 鹽酸 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 PH 3.5 3.5 3.5 液量 1.5 mL 7.5 mL 13.5 mL 溶解液 乙酸鈉 0.11 w/v% 0.2 w/v% 1.0 w/v% 氫氧化鈉 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 PH 6 6 6 液量 13.5 mL 7.5 mL 1.5 mL 混合比 懸浮液：溶解液 1:9 5:5 9:1 (容量比、v/v) -14- 200914028 試驗方法與試驗例1同樣。 試驗結果如表6及表7。 表6. ^施例θ 實施例’ 實施例2 實施例3 實施例4 ηΜίί. 溶解時間 5秒以内 5秒以内 5秒以内 混合後之ρ Η 5秒以内 5.90 6·17 比較例3 比較例4__- 溶解時間 60秒以上 60秒以上 ____6ΦΜ±- 溶解後之pH 5.75 5.91 5,91 如表6所示，於溶解液爲磷酸緩衝液之實施例2〜4之點 眼劑及溶解液爲檸檬酸緩衝液之實施例5〜7之點眼劑， 吡喏克辛於懸浮液與溶解液混合後，皆於5秒以內溶解。 他方面，如表7所示’於溶解液爲乙酸緩衝液之比較例 3〜5之點眼液，吡喏克辛溶解需要60秒以上之時間。 試驗例3.溶解性試驗 (試驗點眼液之調製） 依如表8所示處方’調製用時混合型二液性點眼液。 -15 - 200914028 處方 實施例8 實施例9 懸浮液 吡喏克辛 0.05 w/v% 0.01 w/v% 鹽酸 適量 適量 精製水 適量 適量 PH 3.5 3.5 液量 1.5 mL 7.5 mL 溶解液 硼酸 1.43 w/v% 2. 56 w/v% 硼砂 0. 005 w/v% 0. 009 w/v% 氯化鉀 0. 224 w/v% 〇. 4 w/v% 對羥基苯甲酸丙酯 0. Oil w/v% 0. 02 w/v% 對羥基苯甲酸甲酯 0. 022 w/v% 0. 04 w/v% 胺乙磺酸 0. 55 w/v% 0. 98 w/v% 氫氧化鈉 適量 適量 磷酸 適量 適量 精製水 適量 適量 PH 6 6 液量 13.5 mL 7.5 mL 混合比 懸浮液：溶解液 (容量比、v/v) 1:9 5:5 (試驗方法） 試驗方法與試驗例1同樣。 試驗結果如表9。 -16 - 200914028 表9· 實施例8 實施例9 溶解時間 5秒以内 5秒以内 混合後之pH 5.97 6.35 如表9所示，於實施例8及實施例9之點眼劑，吡喏克 辛於懸浮液和溶解液混合後，皆於5秒以內溶解。 〔產業上之利用可能性〕 依本發明可作成含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之 用時混合型二液性點眼液，來提供與習用之將由吡喏克辛 而成之錠劑或顆粒以溶解液作成用時呈溶液型之點眼劑比 較縮短吡喏克辛之溶解時間之點眼劑，又可作成吡喏克辛 溶解後之點眼液之ρ Η爲生理容許之弱酸性〜中性附近之 澄清點眼液。 【圖式簡單說明】 ΛΕ 〇 【主要元件符號說明】 te 〇 -17-

Claims (1)

1. 200914028 * 十、申請專利範圍： 1· 一種含有吡喏克辛之懸浮液及溶解液而成之用時混合型 二液性點眼劑。 2. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中含有吡喏克辛之 懸浮液和溶解液混合而得之澄清點眼液之Ρ Η調整爲4.5 〜6.5 〇 3. 如申請專利範圍第1或2項之點眼液，其中含有吡喏克 辛之懸浮液和溶解液之混合比爲1 : 9〜9 : 1之容量比 (ν/ν)。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之點眼液，其中含 有吡喏克辛之懸浮液之吡喏克辛之濃度爲 0.005〜 0 · 0 5 w / ν %。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之點眼液，其中含 有吡喏克辛之懸浮液之Ρ Η爲2〜4.5。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之點眼液，其中溶 解液之pH爲5〜8。 ^ 7.—種用時混合型二液性點眼劑，其特徵爲含有吡喏克辛 之懸浮液及溶解液而成之點眼劑，且含有吡喏克辛之懸 浮液和溶解液分別收容於具備2以上收容部之容器之各 收容部而用時可連通使各內容物混合。 -18- 200914028 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 盤。 / 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: