JPH01299230A - ピロキシカムの医薬組成物水溶液およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピロキシカムの医薬組成物水溶液に関し、更
に詳しくは注射剤組成物の製造に適したピロキシカムの
医薬組成物水溶液に関する。

ピロキシカムは、化学名がＮ−（２−ピリジル）−２−
メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキシドであり
、関節リエウマチ性諸疾患の治療に広く使用されている
非ステロイド系抗炎症薬である。これらの適応症に対し
て、通常はピロキシカムを経口投与または直腸投与する
。

ピロキシカムは、他方では顕著な鎮痛作用を有している
ので、関節リエウマチ性疾患に関連した痛みと、これと
は異なる種類の痛み（頭痛１、月経困難症、異なる種類
の疼痛発現）との両方の治療にも効果的に使用される。

治療の目的が主として鎮痛でらるときには、有効成分の
血中レベルをより急速に高め、従って痛みを急速に緩粕
させることができる非経口投与に使用できる組成物を調
製するのが特に有効である。

水溶性がよくないピロキシカムは、注射剤組成物の製造
に適した水溶液を処方することができない。

この欠点に対処するために、これまで二・三の試みがな
されて来た。

ヨーロッパ特許第６６４５８号公報には、アルギニンと
リジンとのピロキシカム塩が開示されているが、これは
非経口投与組成物の製造に使用することができる。

同様にヨーロッパ特許第６６４５９号には、エチレンジ
アミン、モノエタノールアミンおよびジェタノールアミ
ンとのピロキシカム塩が開始されている。

ヨーロッパ特許出願公開第１７７８７０号公報には、５
０％の水、４０％のエタノールおよびこれに溶液の安定
化剤として加えた準化学量論的量のＮ−メチルグルカミ
ンからなる、ピロキシカムの水−有機溶媒溶液が開示さ
れている。

本発明者らは、有効成分がアルカリ金属塩ｔたはアルカ
リ土類金属塩として、好ましくはナトリウム塩として存
在し、注射用蒸溜水に溶解する、非経口用ピロキシカム
組成物を見いだした。

この組成物は、筋肉内、静脈または関節用の注射剤溶液
の製造以外に、点眼剤ま虎は洗眼剤の製造にも用いるこ
とができ、既知の組成物に比して下記の利点を有する。

ｔ　製造が容易である。

この製造方法は、有効成分が分離または晶出することな
く、少なくて簡単な工程により最終処方剤を得ることが
できるからである。

２、総体的または局所的トレラビリティ（ｔｏ−１ｅｒ
ａｂｉｌｉｔｙ　）の問題を生じさせるおそれがあるア
ルコール類ま良はグリコール類のような補助溶剤管全く
含有しない。

五　第２項で述べたことの結果として、生理的諸条件に
ついて配慮が十分になされ、従って特にトレラビリティ
が高くなる。

４、　最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に関する限り、市販
のピロキシカム注射用製剤と比べて薬物動態的行動が良
好である。

本発明の第２の対象は、１〜４Ｗ／Ｖ％の範囲の濃度で
活性成分を水に分散させた後、攪拌しながらアルカリ金
属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液、
好ましくは１Ｎ水酸化ナトリウムを化学量論的量を加え
、完全に溶解することからなるピロキシカムの水溶液の
製造方法である。

このようにして製造したピロキシカムの水溶液は、すぐ
に使用できる溶液の形態で、または使用前に注射用蒸溜
水に溶解する凍結乾燥の状態で、一回の投与量中に１０
〜３０ｇ９の活性成分を含有する注射用医薬組成物であ
るか、または活性成分の濃度が０．２〜１％である眼科
用医薬組成物である。

前記溶液に、ｐＨ安定化剤として８〜１ｏＷ／Ｖ％の範
囲の量のグリココールを加える。

このようにして製造した最終溶液をバイアルに分与した
後、オートクレーブ中で殺菌するか、別法として一過に
より無菌とした後、バイアルにはかっていれ、無菌室で
凍結乾燥することができる。

凍結乾燥物は、使用直前に注射用蒸溜水に容易に再溶解
して透明な水溶液となる。

後者の調合剤は、その活性成分が凍結乾燥粉末の形Ｓを
とり、保存期間中その化学的安定性を変えることなく保
持するから、好ましい。

次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、この実施例
は本発明をいかなる意味でも限定するものではない。

実施例　１ （凍結乾燥物バイアルの組成） ピロキシカム　　　　　　　　　　　　２０１９１Ｎ−
水酸化ナトリウム　　　　　　　　０．１２　ｍグリコ
コール　　　　　　　　　　　１００ｍ９注射用蒸溜水
　　　　　　十分量ないし１ｄ（製造方法） ピロキシカムを注射用蒸溜水に分散し、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて透明な溶液を得る。

グリココールを加えて、液が透明になるまでその液を攪
拌する。

この溶液を、Ｆ孔０．２μｍのメンプランにより無菌濾
過する。

その後引き続いて、バイアルへの分与、凍結乾燥および
バイアルの密封の操作を無菌室内で、公知の標準化され
た方法により行なう。

この凍結乾燥物をその使用直前に２１Ｌｌの注射用蒸溜
水に溶解し、ｐＨが８〜８．５の透明な溶液を調製する
。

実施例　２ すぐに使用できる溶液の製造 ピロキシカムの注射剤組成物をすぐに使用できる溶液と
して、実施例１と同様にして製造する。

好都合なことに、この溶液に保存剤としてのベンジルア
ルコールと局所麻酔剤を配合することができる。

二つの興なる組成物を次に示す。

組成物　ａ ピロキシカム　　　　　　　　　　　２０１９１Ｎ−水
酸化ナトリウム　　　　　　　　０．１−７２ゴグリコ
コール　　　　　　　　　　８０岬注射用蒸溜水　　　
　　　　　十分量〜２！ｌ１組成物　ｂ ピロキシカム　　　　　　　　　　　２０岬１Ｎ−水酸
化ナトリウム　　　　　　　α１７２−グリココール　
　　　　　　　　　　　８０１１９ベンジルアルコール
　　　　　　　　　２０１１ｑ注射用蒸溜水　　　　　
　　　十分量〜２−無菌化は、Ｆ孔α２μｍのメンプラ
ンにより濾過し、続いて無菌室内でバイアルに分与する
ことにより行なわれる。別法として、無菌化は、溶液を
バイアルに分与した後、オートクレーブ内で加熱するこ
とによシ行なうことができる。

前記ピロキシカムの水溶液は、必要に応じて、念とえは
第４級アンモニウム塩のような抗菌化合物成分を添加し
て点眼剤として使用することもできる。

本発明の医薬組成物の動態比較を、下、記組成の、市販
されていて利用できる標準的な注射処方剤との比較にお
いて、人間−ついて評価した。

（処　方） ピロキシカム　　　　　　　　　　　２０岬ベンジルア
ルコール　　　　　　　２（１１Ｆニコチンアミド　　
　　　　　　　ｓａｗｉプロピレングリコール　　　　
　　　　４００１９注射用蒸溜水　　　　　　　　　　
　１−後はどＣＨＦ１２５１と称する実施例１の注射剤
組成物を用い、クロス・オーバー工程成績表に従って、
６人の健康なボランティアに対して試験を行なう念。

対照組成物および本発明の組成物は、ともに２０岬の活
性成分を含有した。投与は筋肉内ルートによって行なっ
た。投与以後の、経時的な活性成分の血漿中濃度の定量
は、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって行
なった。

経時的血漿中濃度の平均値として表わされた定量の結果
、人ＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）、ＭＲＴ　（平
均残存時間）、Ｃｍａｘ　（最大血漿中濃度）およびＴ
ｍａｘ　（最大血漿中濃度に達するに要する時間）を表
１に示す Ｗａｇｎｅｒ　　　Ｊ、　　Ｇ、　　著　、　　　　”
Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　　　ｏｆ　　Ｃ１ｉｎｉｃａ
ｌＰｈａｒＣ１１ｎｉｃａｌＰｈａｒ　＠、　　（Ｈａ
ｍｉｌｔｏｎ　３°、　　ＤｒｕｇＩｎｔｃｌｌ、　Ｐ
ｕｂｌ、　２９１〜４．１９７５年）によッテＡＵＣ値
およびＣｍａｘ値を比較し友。

Ｔｍａｘ値を、８ｉｅｇｅｌ　　Ｓ、著、　”　５ｔａ
ｔｉｓｔｉｃａｎｏｎ　ｐａｒａｍｅｔｒｉｃａ　ｐｅ
ｒ　ｌｅ　５ｃｉｅｎｚｅ　ｄｅｌ　ｃｏｍｐｏｒｔａ
−ｍｅｎｔｏ　＠、　（Ｅｄ、　０８．　Ｆｉｒｅｎｚ
ｅ　　６５−７０．１９６６年）に記載された、ｎｏｎ
　−ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ　Ｗｉ　１ｃｏｘｏｎｔｅｘ
ｔによって比較した。

表１に示したデータから明らかなように、ピロキシカム
の注射処方剤ＣＨＦ　１２５１　Ｑ投与した後の吸収は
極めてすみやかである。血中濃度のピークは２．１４〜
５．１４μｔ７ｗｔの範囲（平均値２．６１μｆ／−）
であり、それは投与後平均１５８時間で達成されている
。−万、市販組成物は、平均最大濃度が２．２０μｔ／
ｄであり、投与後平均五５８時間で達成した。

更に、ＣＨＦ　１２５１の血漿プロフィルは、薬物が血
漿区分に長時間とどまっていることを示している。この
ことは、４３〜７４時間の範囲（平均値は６０時間２０
分である。）にあるＭＲＴ値から明らかである。

ＣＨＦ　　１２５１投与後の、血漿におけるピロキシカ
ムの持続時間は、市販のピロキシカム注射処方剤の持続
時間よシ長くて、その平均値は約５４時間３０分である
。

対照薬物として市販のピロキシカム標準注射剤を使用し
たこの比較試験に゛よって得られ穴結果によれば、本発
明の組成物は特に好ましい血漿の薬物動態プロフィール
を示す。

このプロフィルの特徴は吸収が速いことであり、ま九就
中、対照処方剤の最大血漿中濃度に比して有意に高い最
大血漿濃度（約５％高い。）が得られることである。

このような結果は、速く効果的な鎮痛作用による治療効
果が望まれる場°合には極めて重要なことである。

実際、極めて激しい急性の痛みがある場合には、急速な
鎮痛効果を述めて非経口ルートによる投与が佇なわれる
。□　　　　” 異なる病因による急性の痛みの治療に臨床的に用いられ
る非ステロイド系の抗炎症薬の場合には、胃腸炭痘路レ
ベルにおける好ましくない副作用に関するかぎｐ１非経
口投与は経口投与に比べるとはるかに耐性がよい。非経
口投与は、胃腸炭痘病におかされた患者に対して行なう
のが好ましい。

本発明の組成物は、経口ルートに比べて総体的トレラビ
リティがすぐれているのに加えて、すでに動態試験に使
用した、市販の椋準的注射処方剤に比べて局所的トレラ
ビリティもすぐれている。

通常、筋肉内ルートで投与される非ステロイド系抗炎症
薬のほとんどは、他の活性成分と同様に局所的トレラビ
リティがわるい。それはそれらの薬物に組織障害作用が
おるため、神経液の放出と細胞内消化蛋白分解酵素の放
出を起し、その結果、注射部位において灼熱痛、発赤お
よび硬結のような、局所的なイントレラビリティの症状
を発現するからである。

組織障害の定量的評価の一つは、筋線維の酵素特性であ
るクレアチン・ホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の血清レベル
の定量である。クレアチン・ホスホキナーゼは、通常は
血液中に低濃度（２５０ｍμ〜以下）で存在する。しか
しながら、クレアチン・ホスホキナーゼの濃度は、筋肉
内ルートによる薬物膜のような異種の原因により筋変性
や細胞壊死が起る場合には、数時間でかなり増大する。

それ故、筋肉内注射製剤の局所トレラビリティを評価し
なければならないときはいつでも、ＣＰＫの血清レベル
の投与が、便利な生化学的試験の役割をはたす（Ｃｉｎ
ｇｏｌａｎｉ：　Ｅ、他：　ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅ
ｄ。

Ｐｒ、　４１１３　）、　８９．１９８６年）。

本発明の組成物の評価は、血清レベルのＣＰＫの測定と
６人の健康なボランティアの注射部位におけるイントレ
ラビリティの症状と徴候の直接検知により行なった。

ボランティアは一連の試験に適合したものが選ばれ、６
バイアルのＣＨＰ　　１２５１　ｔ−用いるサイクル（
第１日月は８時間の間隔をおいて２バイアルを用い、後
の４日間は１日に１バイアルを用いる。）の治療を受は
念。

対照薬、すなわち市販のピロキシカム注射処方剤のトレ
ラビリティを同一の方法で、同時に評価した。

血清中のＣＰＫレベルの経時的結果を表２に示す。

表２のデータから判るように、組織障害の影響は、ＣＨ
Ｆ　　１２５１については全く認められないにもかかわ
らず、対照処方剤についてはＳｔり多くない量であって
も認められる。

二つの処方剤は同一の活性成分を含んでいるから、前記
の結果はおそらく市販製品の溶媒（プロピレングリコー
ル−ベンジルアルコール−水）混合液）の作用によるも
のであろう。

完全に水性の担体を使用するＣＨＦ　　１２５１は、実
施した試験によって検知することができるような、いか
なる組織障害を全くひきおこさなかった。

本発明の組成物の局所的トレラビリティについてのこの
客観的評価は、更にボランティアの主観的評価によって
真実であることが立証された。注射部位に灼熱痛を感ん
すると訴えたのは、僅か数例にすぎなかつ喪。

代之人弁、ワ士高野武和賀

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ピロキシカムの注射用または眼科用医薬組成物水溶
   液 ２）すぐに使用できる溶液の形態で、または使用前に注
   射用蒸溜水に溶解する凍結乾燥の状態で、一回の投与量
   中に１０〜３０ｍｇの活性成分を含有する請求項１に記
   載の注射用医薬組成物 ３）活性成分の濃度が０．２〜１％である請求項１に記
   載の眼科用医薬組成物 ４） ａ）活性成分を１〜４Ｗ／Ｖ％の濃度で水に分散させる
   こと； ｂ）化学量論的量のアルカリ金属水酸化物またはアルカ
   リ土類金属水酸化物の水溶液を攪拌しながら完全に溶解
   するまで加えること； ｃ）ｐＨ安定剤として、８〜１０％の範囲の量のグリコ
   コールを加えること からなる請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物を
   製造する方法