CN101511184A - 用于口服给药cgrp拮抗剂的液体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

包含化合物1－[1－({[(3R，6S)－6－(2，3－二氟苯基)－2－氧代－1－(2，2，2－三氟乙基)氮杂环庚烷－3－基]氨基}羰基)哌啶－4－基]－2－氧代－1，2－二氢咪唑并[4，5－b[4，5－b]吡啶－3－化物的液体制剂具有令人惊奇提高的生物利用度和稳定性，其中包含聚乙二醇、Tween(聚山梨醇酯80)、CremophorEL(polyoxyl 35蓖麻油)、丙二醇和任选水，并且可以填充到软或硬明胶胶囊中，用于治疗包括偏头痛和群集性头痛的病症。

Description

用于口服给药CGRP拮抗剂的液体药物制剂
发明背景
制药工业面临着这样的挑战，即开发用于数量不断增加的具有低水溶解度和/肠上皮透过性的活性分子的制剂。在某些情况下，例如对于CGRP拮抗剂1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)(化合物I)，通过传统的片剂或胶囊制剂不能容易地达到可接受的生物利用度。因此，需要开发出能将暴露量最大化并且提供更快暴露开始的化合物I的稳定口服制剂。容许每粒胶囊呈送大剂量的制剂也是所期望的结果。本发明提供了是化合物I的液体溶液的药物组合物，所述溶液可通过口服给药。所述活性溶液可以例如作为在包囊剂型中的填充物、例如液体填充且密封的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的填充液来给药。典型地，探究了常用于作为口服制剂递送弱水溶性化合物的其他技术，例如减小粒径、非晶形制剂制备(热熔化挤出或喷雾干燥)，正如化合物I，是如此情况。然而，由于物理化学限制，发现这些供选择的制剂方法是不可行的。
发明概述
化合物1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(化合物I)
Figure A200780033097D00071
是一种CGRP受体拮抗剂。
于2007年4月6日提交的国际专利申请PCT/US07/008703和于2004年10月28日出版的公布的国际专利申请WO04/092166中描述了化合物I、其游离碱形式以及各种盐和溶剂化物形式。
本发明涉及用于哺乳动物，尤其是人的化合物I(及其盐和化合物I的溶剂化物形式和游离碱形式)的液体制剂，特别涉及包括硬和软明胶胶囊在内的包囊制剂。化合物I的一种盐是乙醇钾盐。
对于吸收，这些液体制剂提供了化合物I及其盐的提高的溶解性，以及由此提供了较高的生物利用度。包含化合物I及其盐的制剂的本发明组合物可用于治疗通过拮抗CGRP受体而介导的疾病，包括偏头痛和群集性头痛。
附图简述
图1是在实施例6中所描述的实施方案所产生的化合物1的平均血浆浓度随时间变化的图，其中给年龄在18-45岁之间的健康男性口服给药在液体填充明胶胶囊以及几种不同载体制剂中的400mg剂量的化合物I。
发明详述
本发明涉及用于口服给药1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(化合物I)或其盐—一种具有低的水溶解度(<0.05mg/mL)的化合物的药物组合物。本发明是制剂，如通过提高的药物血浆水平所确定的，所述制剂提高了口服生物利用度，同时在长期贮存后保持了化合物I的化学完整性。
当在与赋形剂的干燥混合物中作为细研磨的结晶固体给药时，发现所述化合物在狗中具有不良的生物利用度。已经发现，通过使用液体制剂(参见下表)，生物利用度得到显著提高，在所述制剂中，化合物是在一些液体赋形剂组合中的溶液：
Figure A200780033097D00081
然而，在通常用于低水溶性化合物的制剂中的绝大部分载体中，化合物I的低溶解度和/或化学不稳定性必须需用广泛的研究和设计以达到令人惊奇的本文公开的发明。
本发明制剂具有以下优点：提高的生物利用度、优良的稳定性、每单位剂量提高的效力、良好的安全性和耐受性以及易于加工性。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了液体制剂，所述制剂包含化合物I或其任何可药用盐或溶剂化物，表面活性剂组分，溶剂组分和其他任选存在的组分例如溶剂水。在该实施方案中，表面活性剂组分可以包括一种或多种表面活性剂。类似地，溶剂组分可包括一种或多种溶剂。
用于本发明的合适的表面活性剂包括聚乙氧基化蓖麻油(例如
Figure A200780033097D00082
 EL(polyoxyl 35蓖麻油)、
Figure A200780033097D00083
 RH60、
Figure A200780033097D00084
RH40)；聚山梨醇酯(例如Tween-80、Tween-20)；聚乙二醇酯甘油酯(例如
Figure A200780033097D00091
Figure A200780033097D00092
 1944)；脱水山梨醇单油酸酯(例如Span 
Figure A200780033097D00093
Figure A200780033097D00094
Vitamin E-TPGS(维生素E d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)；饱和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(例如
Figure A200780033097D00095
 44/14和
Figure A200780033097D00096
 50/13)；聚丙氧基硬脂醇(例如
Figure A200780033097D00097
 MC-8、
Figure A200780033097D00098
CC-6)。优选用于本发明的表面活性剂包括
Figure A200780033097D00099
 EL、Tween-80、Tween-20和
Figure A200780033097D000910
最优选用于本发明的表面活性剂包括Tween 80(聚山梨醇酯80)和
Figure A200780033097D000911
 EL(polyoxyl 35蓖麻油)。表面活性剂可以单独使用或者联合使用。最优选地，Tween 80和
Figure A200780033097D000912
 EL彼此联合使用。
适用于本发明的溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(例如PEG200、PEG 400、PEG 600、PEG 900和PEG 1000)、DMSO、乙氧基二甘醇
Figure A200780033097D000913
二甘醇、聚氧化丙烯嵌段共聚物(例如Polaxamer)和水。用于本发明的优选溶剂包括乙醇和丙二醇(PEG 400和PEG 600)。用于本发明的最优选溶剂包括聚乙二醇400(PEG-400)和丙二醇(PG)。溶剂可以单独使用或者联合使用。最优选地，PEG-400和PG彼此联合使用。
在本发明第一个实施方案内，存在一个次方案(genus)，其中液体制剂包含以下量的化合物I、PEG-400、聚山梨醇酯80、
Figure A200780033097D000914
 EL、PG和任选的水：
Figure A200780033097D000915
在该次方案内，存在一个亚次方案(sub-genus)，其中液体制剂包含以下量的化合物I、PEG-400、聚山梨醇酯80、
Figure A200780033097D000916
 EL、PG和任选的水：
Figure A200780033097D00101
在该亚次方案内，存在进一步的亚次方案，其中液体制剂包含以下量的化合物I、PEG-400、聚山梨醇酯80、
Figure A200780033097D00102
EL、PG和水：
本发明还涉及口服药物组合物，所述组合物包含上述液体制剂。
在本发明的第二个实施方案中，提供了包含第一个实施方案的液体制剂的胶囊，其中所述胶囊填充50-1200mg，且优选333-1050mg本发明第一个实施方案的液体制剂。填充量相当于存在100-300mg活性剂化合物I或其可药用盐或溶剂化物、81.6-245mg PEG-400、47.5-190mg聚山梨醇酯80、47.5-190mg 
Figure A200780033097D00104
 EL、25-75mg丙二醇和最高达50mg水；优选300mg活性剂化合物I、245mg PEG-400、190mg聚山梨醇酯80、190mg 
Figure A200780033097D00105
 EL、75mg丙二醇和50mg水；或150mg活性剂化合物I、122.5mg PEG-400、95mg聚山梨醇酯80、95mg
Figure A200780033097D00106
 EL、37.5mg丙二醇和25mg水。
在第二个实施方案中，存在一个次方案，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
在本发明的第二个实施方案中，存在一个次方案，其是口服药物组合物，所述组合物包含液体填充的胶囊，所述胶囊包含化合物I。
在本发明的第三个实施方案中，提供了制备第一个实施方案的液体制剂的方法，和制备本发明第二个实施方案的液体填充的胶囊的方法，其中所述制备液体制剂的方法包括将药物有效量的化合物I与一种或多种溶剂和一种或多种表面活性剂合并的步骤，且制备液体填充的胶囊的方法还包括用液体制剂填充胶囊，并且将胶囊密封。在该实施方案的优选方面，将化合物I与一种或多种溶剂和一种或多种表面活性剂合并，所述溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG900、PEG 1000、DMSO、
Figure A200780033097D00111
二甘醇、Polaxamer、水，所述表面活性剂选自
Figure A200780033097D00112
 EL、Tween-80、Tween-20、
Figure A200780033097D00114
 1944、
Figure A200780033097D00115
 RH60、
Figure A200780033097D00116
 RH40、
Figure A200780033097D00117
Vitamin E-TPGS、Geluicire 44/14、 MC-8、
Figure A200780033097D00119
Figure A200780033097D001110
CC-6、
Figure A200780033097D001111
 50/13，且将所得液体制剂填充到软胶囊(softgel)内，并密封。在更优选的方面，将化合物I与表面活性剂
Figure A200780033097D001112
 EL和聚山梨醇酯80与溶剂PEG 400和丙二醇以及任选的水合并，并将所得液体制剂填充到软胶囊(softgel)内，并密封。
在本发明的第四个实施方案中，提供了使用本发明第二个实施方案的胶囊来治疗一种或多种选自偏头痛和群集性头痛的病症的方法，所述胶囊是本发明的填充胶囊(含有化合物I)。所述方法包括给有此需要的患者给药一个或多个胶囊，以治疗或预防偏头痛或群集性头痛或者二者。
本文中提及了软明胶胶囊，“softgel”是软明胶胶囊的缩写。应当理解，当单独提及术语“softgel”时，其应当被理解为本发明同样地适用于所有类型的明胶和非明胶胶囊，无论其是硬的、软的等等。在本发明的一个实施方案中，软明胶胶囊含有增塑剂，例如甘油和山梨醇。在包囊之前，可以将着色剂加到凝胶混合物中以产生所需具有所需色彩的软明胶胶囊。
在提及本文中描述的一些表面活性剂时，术语
Figure A200780033097D001113
 EL和polyoxyl 35蓖麻油可互换地使用。同样，在本申请中，术语Tween-80和聚山梨醇酯80也可互换地使用。
在提及本文中描述的一些溶剂时，术语聚乙二醇、聚乙二醇400和PEG 400可互换地使用。类似地，丙二醇有时称为PG。
除非另有说明，提及的“活性组分”或化合物I的具体重量或百分比是基于游离碱重量，存在的任何抗衡离子或溶剂的重量不计在内。例如，用语“1mg1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物”或“1mg化合物I”是指所选化合物的量是基于1mg游离碱形式的化合物I，溶剂化物中存在的溶剂的重量不计在内。
本文所用术语“治疗”是指本发明化合物的任何给药，并且包括(1)抑制经历或表现出疾病的病变或症状的动物中的疾病(即抑制病变和/或症状的进一步发展)，或(2)改善经历或表现出疾病的病变或症状的动物中的疾病(即逆转病变和/或症状)。术语“控制”包括预防治疗、根除、改善所控制病症或减轻所控制病症的严重程度。
本发明的液体制剂是化合物I、一种或多种溶剂和任选一种或多种表面活性剂的溶液。“溶液”是指澄清液态，其中药物以分子水平分散，溶解在由溶剂提供的液体环境中，而没有任何表观固体颗粒。
本发明不限于特定作用机制。然而，据信，在释放到胃肠道液体内后，制剂的表面活性剂将形成胶束装配和微乳液，所述胶束装配和微乳液能够将上面化合物1的溶解度提高到没有表面活性剂存在情况下的溶解度限度以上。对于经由肠膜的吸收，以及由此的体内系统暴露，能够获得增溶的药物。在没有表面活性剂存在的情况下，药物从胃液中沉淀出来，并且不良溶解的药物不能被生物利用。
通过本领域常用的方法，组合物可以配制成包囊在具有适当明胶组成的明胶胶囊，具有适当封闭的硬明胶胶囊，非明胶胶囊例如羟丙基甲基纤维素胶囊，或者口服液体或乳液中的填充物。在本发明的一个实施方案中，将填充物包囊在含有增塑剂例如甘油和山梨醇的密封的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中。在该实施方案的一个类别中，使用明胶带通过带式密封或者通过LEMS(即使用水醇溶液喷雾以局部熔化和密封明胶胶囊片)将硬明胶胶囊密封。通过将赋形剂与化合物I混合，如果需要的话采用加热，来制备填充物。
除了上述主要softgel胶囊组分以外，可以按照需要引入，通常以较小量引入如softgel制剂领域中通常已知的稳定添加剂，例如抗氧化剂(BHA(丁基化羟基苯甲醚)、BHT(叔丁基羟基甲苯)、生育酚、没食子酸丙酯等)，以及其他防腐剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸酯。优选地，抗氧化剂或防腐剂以0.01％-0.1％的重量百分比存在。通过本领域常用的方法，组合物可以配制成包囊在软明胶胶囊，具有适当封闭的硬明胶胶囊，非明胶胶囊例如羟丙基甲基纤维素胶囊，或者口服液体或乳液中的填充物。
化合物I的口服递送是特别困难的，因为其水溶解度非常低，通常小于5ug/mL。通过口服给药特定量的药物而在血液中达到治疗药物水平一般需要药物在胃肠液中的浓度有很大提高，以及所致生物利用度有很大提高。本发明制剂以能使患者服用有效剂量的化合物I的量给药。化合物I的量通常是已知的，或者通过临床医生来确定。因此，给药剂量的量或体积将由化合物I的处方量决定和/或由所期望的制剂中化合物I的剂量和溶解度来确定。通常，化合物I的有效剂量为100mg-约1000mg/天，单次给药或分几次给药；优选约200mg-约800mg/天，更优选约100mg-约600mg/天，甚至更优选约150或300mg/天，单次给药或分几次给药。对于口服给药，组合物优选以一个或多个液体填充的胶囊形式提供，所述胶囊含有(如果总共服用一个以上的液体填充的胶囊)100-1000mg，优选100、200、300、400、500、600、700、800、900和1000，最优选200、300、400、500和600毫克活性组分，根据欲治疗患者的症状来调节剂量。
本发明的液体制剂是预浓缩物，其通常在软或硬明胶胶囊中口服给药，所采用的明胶包囊技术是药物领域众所周知的。
本发明液体制剂可用于治疗、预防、改善、控制或降低一种或多种以下病症或疾病的危险：头痛；偏头痛；群集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性疼痛；神经性疼痛；眼睛疼痛；牙疼；糖尿病；非胰岛素依赖性糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管过敏、哮喘；休克；脓毒症；阿片剂戒断综合征；吗啡耐受性；男人和妇女中的热潮红；变应性皮炎；脑炎；脑创伤；癫痫症；神经变性疾病；皮肤病；神经原性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑；耳鸣；炎性肠病、肠易激综合征、膀胱炎；以及可通过CGRP受体拮抗来治疗或预防的其他病症。特别重要的是急性或预防性治疗头痛。包括偏头痛和群集性头痛。
本发明化合物还可用于预防、治疗、控制、改善本文所述疾病、障碍和病症或者降低其危险性的方法中。本发明化合物还可以与其他活性剂联合用于预防、治疗、控制、改善本文所述疾病、障碍和病症或者降低其危险性的方法中。
应当理解，术语“给药”或“服用”是指给需要治疗的个体提供本发明的组合物。
为了实施本发明方法而给药本发明组合物是通过将有效量的式I化合物给予需要治疗或预防的患者来进行的。需要根据本发明方法来进行预防性给药是通过使用众所周知的危险因素来确定的。在最终的分析中，由临床医生确定单一化合物的有效量，但是有效量取决于因素例如所治疗的确切疾病、该疾病以及患者所患有的其他疾病或病症的严重程度、选择的给药途径、患者可伴随需要的其他药物和治疗以及医生判断中的其他因素。
下面提供代表性实验程序。这些只是举例说明，并且不应当被理解为对于本发明新组合物和方法的限制。
实施例1—液体制剂
Figure A200780033097D00141
将水浴在35℃(5℃偏差)预热。将液体PEG 400、丙二醇、
Figure A200780033097D00142
 EL和聚山梨醇酯80直接置于不锈钢容器(直径是51/4英寸)内，并且使用2英寸混合器叶片以600RPM搅拌。将化合物I(粉末)加到该涡旋物中。加入化合物I之后，将该混合物以600rpm混合大约2小时，同时将温度保持在35℃(5℃偏差)。在将制剂混合期间，通过目视检查来检测未溶解的颗粒。混合2小时后，仅存在气泡(这是由于高水平的表面活性剂所致)，并且化合物I完全溶解。将该溶液在真空下脱气约2.5小时，在40℃(5℃偏差)放置过夜，然后在真空下再放置1小时以完全脱气。制剂已准备好用于包囊。
实施例2—液体制剂
Figure A200780033097D00151
将液体PEG 400、丙二醇、Cremophor EL、聚山梨醇酯80和水置于51/4英寸容器中，该容器装配有2英寸叶片并且在600 RPM混合。将化合物I加到该混合物中，并且在25℃±5℃继续混合2.5小时。该混合物每小时取样一次，并且在显微镜下检查以确定视觉终点(不存在固体颗粒)。将该溶液再混合1小时。将该溶液经由～100微米滤器过滤，并且脱气直至获得不含泡沫和气泡的浅黄色澄清溶液。
实施例3—软明胶胶囊填充
将在实施例2中获得的填充溶液(1050mg)和由Banner Pharmacaps供给的明胶组分进料到包囊机器内。为了包囊填充溶液，将明胶制剂在两个冷却的滚柱上浇铸成片。让这些片通过一系列轧辊，其中施加食品级润滑剂。然后将这些片经由旋转模轧辊进料，其中形成了软胶囊(softgel)。在形成了软胶囊的下边缘时，使用往复泵将1050mg填充溶液注射到软胶囊的中央，然后加上模的上边缘，以密封软胶囊。将新形成的软胶囊从片上取下来，并且气动运送到滚筒干燥器中，在其中停留45-60分钟。在离开干燥器后，将软胶囊铺在托盘上，放置在烘道(低湿度室)并且干燥。在干燥过程完成之后，目视检查软胶囊的缺损。然后，将胶囊按照尺寸选择，以除去尺寸过大和尺寸不足的胶囊，并且抛光。所得填充的软胶囊分别含有300mg化合物I。
实施例4—硬明胶胶囊填充
使用蠕动泵将实施例1的溶液泵送到漏斗内以用于包囊。将液体制剂配送到1号、白色、不透明的硬明胶胶囊(CAPSUGEL，含有明胶和二氧化钛)内，以达到667mg的目标填充量。将填充的胶囊转移到LEMS30胶囊密封器中，并且通过用1:1(重量:重量)水:乙醇(脱水的，190验证)溶液的混合物喷雾来密封。喷雾后，通过轻微加热至大约45℃来将胶囊干燥。将密封的胶囊置于包衬有托盘纸的托盘上，并且放置在抑制室(ZANASI 40E真空捕集器)内。在真空循环完成之后，目视检查胶囊的泄露情况。让可接受的胶囊通过ZANASI胶囊分类器以除去空的胶囊。然后将最终的胶囊包装到合适的容器内。所得填充的胶囊分别含有200mg化合物I。
实施例5—稳定性
 
周 条件 Mg/胶囊 复合分析％存在
0 - 208.0mg 104.0％
14 5C/Amb 207.3mg 103.6％
14 25C/60％RH 205.1mg 102.5％
39 25C/60％RH 201.2mg 100.6
制备含有化合物I的液体制剂的200mg硬明胶胶囊(按照类似于实施例1和4中描述方法制备的胶囊和液体填充物)，并且在以下条件下贮存：5℃，周围环境湿度，和25℃，60％相对湿度。在14和39周的复合分析表现出优良稳定性。
实施例6—生物利用度400mg单口服剂量的化合物I之后的平均(S.D.)药动学参数值(n＝20)
Figure A200780033097D0017155724QIETU
调节，制剂测试效能
Figure A200780033097D0017155727QIETU
平均(范围)
Figure A200780033097D0017155732QIETU
Haemonic mean
在开放标记、随机、5-周期交叉实验中，将化合物I的五种不同胶囊制剂(参见上表)以400mg单剂量对年龄在18到25岁之间的20名健康男性个体口服给药。在每一周期中，在禁食过夜后，用一杯240mL水给个体服用单口服剂量的5种制剂中的一种，然后保持72小时的最小清除期。在给药之前以及在给药后20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时之后，在作为抗凝剂的肝素钠存在下取血样。通过离心分离出血浆，并且在-70℃保持冷冻直至通过LC-MS/MS进行分析。
使用在快速洗脱模式下与液相色谱/串联质谱偶联的Cohesive高湍流液相色谱(HTLC)，开发并且验证用于测定人血浆中化合物I浓度的在线萃取试验法。使用稳定同位素标记的D5-化合物I作为内标。在PackardMultiPROBE II液体-处理系统上制备血浆样本，并且直接注射到Cohesive TX1or TX2Flux 2300系统上(该TX2系统容许两组提取和分析的平行操作以提高样本通过量)。将分析物及其内标用Cohesive C18柱(0.5×50mm，60u)在线萃取，使用10:90乙腈:0.1％甲酸洗脱，使用50:50乙腈:0.1％甲酸进行反洗脱，并且在Thermo-Keystone FluophaseRP柱(100×2.1mm，5u)上进行分析，使用50:50至70:30乙腈:0.1％甲酸进行梯度洗脱。在Sciex API4000质谱仪上以多反应监测(MRM)模式，使用具有涡轮离子喷雾界面的正离子化完成检测。在这些条件下，非对映体与化合物I良好地分离开，并且没有观察到人血浆的内源性成分对化合物I或内标有干扰。基于0.05-mL等份试样的人血浆，测定具有5nM的定量下限(LOQ)。标准曲线范围是5-5000nM。在TX1系统上，每份样本的分析时间是10.0分钟。
实施例7—溶解度
化合物I的钾盐乙醇化物在常用于制备胶囊制剂的液体组分和混合物中的溶解度如下所示。单位以游离酸当量(未离子化药物)表示，并且用光学显微镜通过目视检查来确定值。研究这些组合，是因为在这些各别的赋形剂中发现了最高溶解度。
Figure A200780033097D00181
实施例8—相稳定性
因为PEG 400和表面活性剂例如聚山梨醇酯80的混合物在所有比例下都不是混溶的，所以需要相当的独创性来开发出可使用的表面活性剂/溶剂系统。当两种液体溶剂是不混溶的，并且该混合物变得浑浊时，相分离是常用术语。为了获得完全混溶的PEG 400/聚山梨醇酯80混合物，表面活性剂必须具有大于40％重量。然而，表面活性剂的该水平高于对人患者给药所容许的限度。因此，在制剂中需要另一种表面活性剂来容许PEG与表面活性剂的适当平衡。在保持单液相的基础上，测试了多种有潜力的组分来替代大约1/2的聚山梨醇酯80。在相分离方面，优选的组分包括乙醇、聚山梨醇酯20、
Figure A200780033097D00191
EL和
Figure A200780033097D00194
虽然已经用一些具体实施方案描述和举例说明了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质和范围的情况下可以作出各种改变、修饰和替换。因此，本发明由权利要求书的范围限定，并且这样的权利要求书应当在合理基础上做宽的解释。

Claims (19)

1.液体制剂，所述制剂包含
(1)1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)或其可药用盐或溶剂化物，
(2)一种或多种表面活性剂，
(3)一种或多种溶剂，和
(4)任选水，
其中每一所述一种或多种表面活性剂选自聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚乙二醇酯甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、饱和聚乙二醇化甘油酯和聚丙氧基化硬脂醇，并且其中每一所述一种或多种溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、DMSO、乙氧基二甘醇、二甘醇和聚氧化丙烯嵌段共聚物。
2.权利要求1的液体制剂，其中所述一种或多种表面活性剂选自
Figure A200780033097C00021
 EL、吐温-80、吐温-20、
Figure A200780033097C00022
Figure A200780033097C00023
 1944、
Figure A200780033097C00024
 RH60、
Figure A200780033097C00025
 RH40、
Figure A200780033097C00026
Vitamin E-TPGS、
Figure A200780033097C00027
 44/14、
Figure A200780033097C00028
 MC-8、
Figure A200780033097C00029
Figure A200780033097C000210
 CC-6和
Figure A200780033097C000211
 50/13。
3.权利要求1的液体制剂，其中每一所述一种或多种表面活性剂选自
Figure A200780033097C000212
 EL、吐温-80、吐温-20和
Figure A200780033097C000213
并且其中每一所述一种或多种溶剂选自乙醇、丙二醇、PEG 400和PEG 600。
4.权利要求1的液体制剂，其中所述制剂包含1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)或其可药用盐或溶剂化物、
Figure A200780033097C000214
 EL、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇和水。
5.权利要求3的液体制剂，其中所述制剂包含：
(a)5％至40％1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-jde)；
(b)0％至95％聚乙二醇400；
(c)0％至95％聚山梨醇酯80；
(d)0％至95％ 
Figure A200780033097C00031
 EL；
(e)0％至95％丙二醇；和任选
(f)0％至20％水。
6.权利要求3的液体制剂，其中所述制剂包含：
(a)20％至35％1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)；
(b)0％至50％聚乙二醇400；
(c)0％至50％聚山梨醇酯80；
(d)0％至50％ 
Figure A200780033097C00032
 EL；
(e)0％至50％丙二醇；和任选
(f)0％至10％水
7.权利要求3的液体制剂，其中所述制剂包含大约：
(a)28.5％1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)；
(b)23.3％聚乙二醇400；
(c)18.1％聚山梨醇酯80；
(d)18.1％ 
Figure A200780033097C00033
 EL；
(e)7％丙二醇；和任选
(f)5％水。
8.权利要求3的液体制剂，其中所述制剂包含：
(a)28.5％1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)；
(b)23.3％聚乙二醇400；
(c)18.1％聚山梨醇酯80；
(d)18.1％ 
Figure A200780033097C00034
 EL；
(e)7％丙二醇；和任选
(f)5％水。
9.权利要求3的液体制剂，其中所述制剂包含：
(a)28.5％1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)；
(b)23.3％聚乙二醇400；
(c)18.1％聚山梨醇酯80；
(d)18.1％  EL；
(e)7％丙二醇；和
(f)5％水。
10.包含权利要求7的液体制剂的胶囊，其中所述液体制剂包含：100mg至300mg1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)。
11.包含权利要求7的液体制剂的胶囊，其中1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)的量选自100mg、150mg、200mg、250mg和300mg。
12.包含权利要求7的液体制剂的胶囊，其中所述液体制剂包含：150或300mg活性剂钾1-[1-({[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[4，5-b[4，5-b]吡啶-3-化物(-ide)。
13.治疗头痛的方法，所述方法包括给有此需要的患者服用权利要求7的液体制剂的步骤。
14.治疗头痛的方法，所述方法包括给有此需要的患者服用权利要求8的液体制剂的步骤。
15.治疗偏头痛、群集性头痛或二者的方法，所述方法包括给有此需要的患者服用权利要求7的液体制剂的步骤。
16.治疗偏头痛、群集性头痛或二者的方法，所述方法包括给有此需要的患者服用权利要求8的液体制剂的步骤。
17.治疗头痛的方法，所述方法包括给有此需要的患者服用一个或多个权利要求11的液体填充胶囊的步骤。
18.包含微乳液系统和胶束系统或二者的重新构成的组合物，其中所述组合物是通过将权利要求7的液体制剂引入到水系统内而形成的。
19.权利要求18的组合物，其中所述水系统是人消化道。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113966223A (zh) * 2019-04-11 2022-01-21 R·P·舍勒科技有限责任公司 用于有不良渗透性的蛋白质、肽和小分子的口服递送的制剂

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2728547A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dosage formulations of telcagepant potassium
CN101756900B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 谢恬 一种榄香烯微乳
EP3915561A1 (en) * 2013-09-16 2021-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cgrp receptor antagonists
WO2015164657A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Bcs Business Consulting Services Pte Ltd Incorporation of water soluble component(s) into anhydrous formulations
WO2023220109A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191105B1 (en) * 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113966223A (zh) * 2019-04-11 2022-01-21 R·P·舍勒科技有限责任公司 用于有不良渗透性的蛋白质、肽和小分子的口服递送的制剂

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