BR112018000613B1 - Método para melhorar a solubilidade aquosa de fármacos insolúveis em água ou levemente solúveis em água - Google Patents

Abstract

Trata-se de um método para aumentar a solubilidade de um composto orgânico hidrofóbico insolúvel em água ou levemente solúvel em água em um solvente aquoso que compreende adicionar um componente de saponina selecionado a partir do grupo que consiste em escina, glicirrizina e extrato de Quilaia saponaria ao solvente aquoso em uma quantidade suficiente para acionar a formação de micelas, em que em uma primeira etapa o composto orgânico hidrofóbico é pré-dissolvido em um solvente orgânico, enquanto que em uma segunda etapa o solvente orgânico que compreende o composto pré-dissolvido é misturado por adição ao solvente aquoso; de modo que pelo menos uma parte do composto orgânico hidrofóbico insolúvel ou levemente solúvel fique solubilizada e dissolvida no solvente aquoso, produzindo uma composição aquosa que tem uma concentração aumentada do dito composto orgânico dissolvido na mesma. A invenção também se refere a composições farmacêuticas ou cosméticas que compreendem um composto orgânico insolúvel em água ou levemente solúvel em água dissolvido em um solvente aquoso em concentrações substancialmente aumentadas.

Description

Campo

[001] O presente pedido é primariamente no campo de química orgânica e refere-se a um método para aumentar substancialmente a solubilidade de compostos orgânicos insolúveis em água ou levemente solúveis em água, particularmente de fármacos ou agentes úteis terapêutica ou cosmeticamente, em solventes aquosos. O pedido se refere adicionalmente a composições farmacêuticas ou cosméticas aquosas que compreendem concentrações aumentadas de compostos orgânicos insolúveis ou levemente solúveis em água dissolvidos de valor terapêutico ou cosmético.

Introdução

[002] Na maior parte dos casos em que um agente ou fármaco farmacêutico ativo precisa ser biodisponível sistemicamente, o mesmo deve ser facilmente solúvel em fluidos de corpo de mamíferos. Como esses fluidos são à base de água, solubilidade aquosa insatisfatória de compostos orgânicos fisiologicamente ativos tem sido sempre e ainda é uma questão desafiadora para desenvolvedores de fármacos.

[003] Os esteroides constituem uma classe proeminente e importante de compostos fisiologicamente ativos e terapeuticamente importantes, cuja solubilidade aquosa é tão insatisfatória que os mesmos são classificados entre os lipídios. Os esteroides são frequentemente reformulados em novas preparações de fármaco, que são destinadas primariamente a tratar desequilíbrios hormonais ou condições inflamatórias que podem provocar sintomas respiratórios, dermatológicos ou oftalmológicos patológicos mais ou menos severos. Os desenvolvedores de fármacos têm, portanto, procurado formas adequadas para melhorar entrega de esteroides de baixa solubilidade à pele, a tecidos de mucosa ou à circulação sistêmica. Como um resultado disso, diversas soluções práticas têm sido sugeridas e implantadas.

[004] Propileno glicol tem sido usado como um solubilizador para vários esteroides de interesse médico, especialmente para esteroides anti-inflamatórios. A Patente canadense 1.119.957 revela uma solução de hidrocortisona em propileno glicol aquoso em pH levemente ácido, em que o propileno glicol é fornecido em concentrações que variam de 15% a 50% em peso e o esteroide é fornecido em concentrações de entre 0,025% e 0,4% em peso da composição.

[005] Polietileno glicol (PEG) também tem sido usado juntamente com propileno glicol para criar solventes para esteroides. A Patente Europeia EP 246652 ensina flunisolida e beclometasona em formulações de pulverizador nasal em concentrações de até 0,05% em peso por volume da composição. A Patente U.S. 4.868.170 revela loções que contêm tipredano (um esteroide que tem uma solubilidade aquosa de menos do que 0,2 mg/l) em concentrações de até 0,15% em peso, em um sistema portador que contém PEG (peso molecular 350 a 500 Dalton) em 62 a 70% em peso mais propileno glicol em 10 a 20% em peso e água em 15 a 25% em peso.

[006] O Pedido de Patente Internacional WO 2006/029013 reivindica combinações de propileno glicol (tipicamente 2,5 a 15% em peso) e carbonato de propileno (tipicamente 2,5 a 7,5% em peso) para aumentar a concentração de esteroide em formulações tópicas de androstanos, em particular propionato de fluticasona que está presente em concentrações até 0,1% em peso.

[007] Tem sido constatado que dimetil isossorbida aumenta a solubilidade de prednisona, dexametasona e prednisolona quando adicionado a um sistema solvente que compreende propileno glicol, polietileno glicol, e água, sendo que uma solubilidade máxima de cada fármaco é alcançada em ou próxima a uma razão de concentração de dimetil isossorbida/água ou dimetil isossorbida/propileno glicol de 1:2, o que implica em que concentrações altas de dimetil isossorbida são exigidas.

[008] A maior parte dos sistemas solventes para esteroides, incluindo aqueles mencionados acima, podem ser adequados para aplicações dermatológicas para a pele externa, mas não atendem suficientemente as exigências de entrega oral ou na mucosa de esteroides em várias aplicações terapêuticas, e, particularmente, no tratamento de condições inflamatórias do trato respiratório ou dos olhos. Sendo que o motivo é que a concentração aquosa eficaz do esteroide é distante de ótima para o propósito a que se destina, e/ou a viscosidade da solução é muito alta para permitir uma aplicação conveniente, por exemplo, para pulverizar gotículas muito pequenas dentro do nariz. Ademais, composições altamente viscosas podem criar uma sensação pegajosa no nariz de uma pessoa, o que é usualmente considerado desconfortável. Ainda pior, gotas altamente viscosas no olho têm a possibilidade de interferir com a visão. Ademais, a tensão de cisalhamento produzida por agitação mecânica vigorosa que é exigida para produzir suspensões ou emulsões finamente dispersas em sistemas solventes ou portadores viscosos pode ser prejudicial para compostos de peso molecular alto presentes simultaneamente nos sistemas solventes ou portadores como adjuvantes ou aditivos, tal como, por exemplo, carrageninas. E, finalmente, muitas dessas preparações usualmente encontram problemas de estabilidade devido ao fato de que os esteroides tendem a precipitar após armazenamento prolongado.

[009] Em geral, os tecidos de mucosa são extremamente sensíveis e efeitos colaterais indesejados ocorrem facilmente mesmo com compostos bem tolerados de outra forma. Por exemplo, mesmo a administração de água pura dentro do nariz pode provocar espirro e sintomas de uma constipação. Consequentemente, existem opções limitadas para desenvolver formulações aquosas de compostos insolúveis em água que seriam adequadas para administração em mucosa.

[0010] Vários fármacos antimaláricos vêm com uma solubilidade aquosa extremamente limitada. Por exemplo, artemisinina e seus derivados químicos são apenas levemente solúveis em água. Lumefantrina, que é frequentemente usado em combinação com arteméter, é praticamente insolúvel (solubilidade 0,002%) em água. Curcumina, outro fármaco antimalárico potencial, também é afetado com deficiências importantes em termos de solubilidade aquosa, estabilidade de solução e biodisponibilidade oral.

[0011] Ainda outra classe de compostos para os quais a solubilidade aquosa é um fator limitante em muitas preparações farmacêuticas abrange compostos cíclicos que têm atividade imunossupressora e anti-inflamatória, tal como ciclosporina A, que é um peptóide cíclico grande; tacrolimo, também denominado FK-506, que é uma lactona macrocíclica; e sirolimo, outra lactona macrocíclica, que também é conhecida como rapamicina. Esses compostos têm pesos moleculares que ainda excedem aqueles de muitos esteroides, e são estruturalmente diferentes de maneira distinta tanto de esteroides como de antimaláricos comuns. Muitas soluções de preparações aquosas têm sido descritas na técnica que se assemelham proximamente àquelas mencionadas antes. No entanto, em todos esses casos as preparações são ou complicadas para fabricar, não têm estabilidade de armazenamento apropriada e/ou não são soluções pelo menos quase homogêneas.

[0012] Portanto, pode ser inferido a partir do supraexposto que ainda existe uma necessidade de aumentar a solubilidade aquosa de compostos terapêutica ou cosmeticamente úteis insolúveis em água ou levemente solúveis em água a fim de permitir melhor biodisponibilidade tópica ou sistêmica, bem como para melhorar estabilidade física e química de armazenamento.

Breve descrição da invenção

[0013] Os inventores descobriram surpreendentemente que a solubilidade insatisfatória de muitos compostos orgânicos em mídias aquosas pode ser superada com sucesso e a solubilidade de tais compostos aumentada incrivelmente várias vezes e em muitos casos até diversas ordens de magnitude pela adição de um componente de saponina em concentrações muito baixas a uma dita mídia aquosa, tipicamente um solvente ou sistema solvente aquoso farmacêutica ou cosmeticamente aceitável, e mistura por adição ao solvente aquoso ou sistema solvente de uma porção de um composto orgânico hidrofóbico insolúvel em água ou levemente solúvel em água desejado pré-dissolvido em um solvente orgânico não aquoso convencional.

[0014] Experimentos conduzidos pelos presentes inventores provaram que o efeito de solubilização das saponinas adequadas para realizar modalidades descritas no presente documento não é limitado à interação com uma classe particular de compostos insolúveis ou levemente solúveis em água que compartilham uma similaridade química, fisiológica ou estrutural próxima, mas, em vez disso, parece ser amplamente aplicável a uma vasta variedade de compostos orgânicos hidrofóbicos que incluem os compostos úteis terapeuticamente referenciados no presente documento.

[0015] Além disso, os inventores descobriram que a adição de dexpantenol pode auxiliar e, em alguns casos, até mesmo melhorar o efeito solubilizante das saponinas. Talvez mais importante, foi reconhecido que o dexpantenol também é capaz de estabilizar as soluções que contêm saponina durante armazenamento prolongado à temperatura ambiente.

[0016] Composições farmacêuticas ou cosméticas que compreendem um sistema solvente conforme descrito no presente documento, com ou sem a adição de dexpantenol como um solubilizador e/ou estabilizador, são, tipicamente, compatíveis com superfícies mucosas. Quando contêm dexpantenol as mesmas são estáveis à temperatura ambiente por pelo menos um mês, muitas das mesmas até mesmo por pelo menos 3 meses, isto é, as mesmas não se desintegram em sistemas de múltiplas fases tais como, por exemplo, fases líquida-líquida (gorduroso/aquoso) ou líquida-sólida (particulado/aquoso) e/ou não perdem mais do que 5% de atividade farmacêutica ou fisiológica durante esse período de armazenamento. Tipicamente, há soluções claras, transparentes que podem ser filtradas de modo estéril com o uso de métodos convencionais, mas também podem ser formuladas em preparações não transparentes tais como hidrocoloides, emulsões, suspensões, cremes, géis ou pomadas, para aplicações específicas.

Breve descrição das figuras

[0017] A Figura 1 representa a solubilidade do glucocorticoide budesonida em tampão Mcllvaine 0,25x (ajustado para pH 6,0) contendo 0%, 5%, 10% e 15% (em peso por volume) de propileno glicol, sem a adição de um componente de saponina e na ausência de dexpantenol.

[0018] As Figuras 2a e 2b se referem às concentrações de budesonida ainda dissolvida após um mês de armazenamento à temperatura ambiente (T ~ 20 a 25 °C) em tampão Mcllvaine 0,25x contendo 5% (Figura 2a) e 10% (Figura 2b) de propileno glicol (concentração máxima 550 μg/ml de budesonida).

[0019] As Figuras 3a e 3b têm como base conjuntos de dados idênticos àqueles das Figuras 2a/2b, mas após 3 meses de armazenamento à temperatura ambiente (T ~ 20 a 25 °C).

[0020] A Figura 4 representa que 0,03% p/v de escina e 5% v/v de dexpantenol aumenta independentemente a solubilidade de budesonida em tampão Mcllvaine na ausência de propileno glicol.

[0021] A Figura 5 representa que glicirrizina e saponinas a partir de extrato de Quilaia saponária permanecem sem efeito substancial em solubilidade de esteroide na ausência de dexpantenol.

[0022] A Figura 6 representa dados de solubilidade para o glucocorticoide propionato de fluticasona em tampão Mcllvaine 0,25x (ajustado para pH 6) contendo combinações de propileno glicol (0%, 5% e 10%), escina (0%, 0,03% 0,1%) e dexpantenol (0%, 2%, 5%).

[0023] A Figura 7 representa o impacto de concentração de dexpantenol e saponina na dissolução de propionato de fluticasona em tampão Mcllvaine 0,25x contendo 5% de propileno glicol (concentração máxima alcançada = 5 μg/ml). A... 0% de Dexpantenol; B ... 5% de Dexpantenol; eixo geométrico x ... % de Glicirrizina

[0024] A Figura 8a representa a relação entre budesonida dissolvida (eixo geométrico y) em tampão Mcllvaine contendo 5% de propileno glicol e 1,2 g/l de iota carragenina, e concentrações de dexpantenol e escina variadas após 3 meses de armazenamento à temperatura ambiente (T * 20 a 25 °C): concentrações de dexpantenol em 0% (série A), 2% (série B) ou 5% v/v (série C); eixo geométrico x = concentrações de escina.

[0025] A Figura 8b representa dados análogos obtidos a partir de uma configuração experimental idêntica à Figura 8a exceto pelo fato de que a solução experimental continha adicionalmente 0,4 g/l de kappa carragenina.

[0026] A Figura 9a representa a relação entre as concentrações de budesonida dissolvida (eixo geométrico y) em tampão Mcllvaine contendo 10% de propileno glicol, 1,2 g/l de iota carragenina, e opcionalmente, dexpantenol por um lado, e a concentração de saponina por outro lado após um mês de armazenamento à temperatura ambiente; eixo geométrico x = concentração de escina.

[0027] A Figura 9b representa dados análogos obtidos a partir de uma configuração experimental idêntica à Figura 9a exceto pelo fato de que a solução experimental continha adicionalmente 0,4 g/l de kappa carragenina.

[0028] A Figura 10 representa as concentrações de propionato de fluticasona dissolvido (eixo geométrico y) em tampão Mcllvaine contendo 5% de propileno glicol, 7,5 g/l de ácido hialurônico, e, opcionalmente, dexpantenol, em relação a concentrações variadas de escina (eixo geométrico x) após um mês de armazenamento à temperatura ambiente; A ... 0% de Dexpantenol; B ... 2% de Dexpantenol; C ... 5% de Dexpantenol; eixo geométrico x ... Escina% p/v; eixo geométrico y ... μg/ml de Propionato de fluticasona.

[0029] As Figuras 11a e 11b representam a relação das concentrações de escina (Figura 11a) ou glicirrizina (Figura 11b) na formação de micelas, como determinado com o uso de um corante fluorescente (Hoechst 33342) em água à temperatura ambiente como um indicador adequado; eixo geométrico x = % de escina ou % de glicirrizina; eixo geométrico y = unidades fluorescentes relativas (RFU).

[0030] A Figura 12 representa um estudo de estabilidade em FK-506 dissolvido; 300 μg/ml de FK-506 foram dissolvidos em uma formulação contendo escina e ou nenhum dexpantenol (A) ou 60 mg/ml de dexpantenol (B) e armazenados a 4 graus C por 3 meses.

[0031] A Figura 13 representa os resultados de experimentos de liofilização com FK- 506 dissolvido em duas concentrações diferentes, isto é, 100 μg/ml (A, C) e 300 μg/ml (B, D); as colunas escuras à esquerda representam a concentração de FK-506 dissolvido antes da liofilização; as colunas à direita representam concentrações de FK-506 24 horas após a reconstituição em água complementada com 50 mg/ml de dexpantenol e 30 mg/ml (A, B) ou 50 mg/ml (C, D) de propileno glicol; o eixo geométrico y mostra μg/ml de FK-506 dissolvido.

[0032] A Figura 14 representa cinética de penetração de propionato de fluticasona ex vivo em mucosa nasal de suíno; A (linha superior) 5 μg/ml de propionato de fluticasona preparada de acordo com a invenção; B (linha inferior) 5 μg/ml preparados como uma suspensão comparativa sem saponina; eixo geométrico x = tempo de incubação em minutos; eixo geométrico y = ng de propionato de fluticasona/g de tecido.

[0033] A Figura 15 representa níveis de TNF-alfa em percentual de controle não tratado (100%) mediante a administração de budesonida em um modelo de inflamação de pulmão aguda induzida por LPS; A = suspensão de budesonida comparativa em 1,28 mg/ml; B = suspensão de budesonida comparativa em 0,3 mg/ml; C = suspensão de budesonida experimental em 0,3 mg/ml.

Definições

[0034] O termo "esteroide" como usado no presente documento deve significar qualquer e todo composto (ou compostos) que tem como base a estrutura de núcleo esterol de quatro carbociclos, conforme representado abaixo na fórmula A.Fórmula A

[0035] Os esteroides que exercem ação hormonal são divididos em duas classes principais: glucocorticoides, os quais controlam metabolismo de carboidrato, gordura e proteína e frequentemente têm ação anti-inflamatória, e mineralocorticoides, os quais controlam os níveis de eletrólito e água. Os esteroides referenciados no presente documento são tipicamente corticosteroides e podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em glucocorticoides e mineralocorticoides. Exemplos adequados compreendem qualquer um dentre budesonida, fluticasona, propionato de fluticasona e furoato de mometasona.

[0036] O termo "antimalárico“ ou "fármaco antimalárico" como usado no presente documento deve significar quaisquer e todos os compostos que são atualmente conhecidos ou serão conhecidos no futuro por terminarem, reduzirem, ou impedirem infecções com parasitas intracelulares transmitidos por mosquito do gênero Plasmodium, e que são insolúveis ou apenas levemente solúveis em água. Representantes típicos dessa categoria de compostos são as artemisininas e lumefantrina.

[0037] O termo "imunossupressores" ou "imunossupressores macrocíclicos" como usado no presente documento deve significar quaisquer e todas as moléculas macrocíclicas que são atualmente conhecidas ou serão conhecidas no futuro por reduzirem ou suprimirem reações imunológicas em mamíferos, preferencialmente aquelas que ligam imunofilinas, e que são insolúveis ou apenas levemente solúveis em água. Exemplos representativos de tais moléculas macrocíclicas compreendem ciclosporina, tacrolimo e sirolimo (rapamicina), e suas modificações químicas, bem como compostos tais como biolimo A9, zotarolimo, everolimo, miolimo, novolimo, pimecrolimo, ridaforolimo e temsirolimo.

[0038] O termo "saponina" como usado no presente documento deve significar glicosídeos que compreendem um triterpenóide ou uma estrutura de núcleo de aglicona esteroidal (a sapogenina) e um ou mais resíduos ou cadeia (ou cadeias) de monossacarídeo ou oligossacarídeo fixados à sapogenina. As saponinas particularmente preferenciais no presente documento são escina, glicirrizina e extrato de Quilaia saponaria.

[0039] O termo "escina" como usado no presente documento deve abranger quaisquer e todas as saponinas referenciadas na literatura sob as expressões alfa- e beta- escina, ou alfa- e beta-aescina, respectivamente; suas misturas; seus sais que compreendem cátions mono-, bi- ou trivalentes; e ésteres formados com ácidos e/ou álcoois orgânicos, particularmente com baixo peso molecular, ácidos e/ou álcoois orgânicos, primariamente ácidos e/ou álcoois monovalentes.

[0040] O termo "glicirrizina" como usado no presente documento deve ser compreendido como sendo equivalente ao termo ácido glicirricínico em suas formas tanto 18-alfa como 18-beta.

[0041] O termo extrato de Quilaia saponaria como usado no presente documento deve se referir ao produto disponível comercialmente Quilaia Saponaria (Soapbark Extract) que é aprovado como um ingrediente para uso em alimentos e bebidas (GRAS) pelo FDA dos Estados Unidos da América sob a Denominação 21 CFR 172-510, FEMA número 2973. O mesmo também é aprovado como um ingrediente para uso análogo na União Europeia sob o código E 999, número de CAS Atual: 068990-67-0 ou EPA Lista 4A número de CAS: 1393-03-9 (Quilaia saponina).

[0042] O termo "condição inflamatória” como usado no presente documento deve abranger todas as condições agudas ou crônicas em que tecido de corpo de mamífero é afetado por pelo menos um sintoma selecionado a partir do grupo que consiste em edema, inchaço, temperatura elevada localmente, sensibilidade e dor, e/ou por níveis elevados de indicadores de inflamação tais como proteína C reativa, ou citocinas pró-inflamatórias, ou por qualquer combinação de tais sintomas e níveis elevados de indicadores de inflamação.

[0043] O termo "esteroide anti-inflamatório” deve abranger todos os esteroides que sejam capazes de reduzir qualquer dos sintomas de inflamação acima em um corpo de mamífero. Os membros mais importantes desse grupo são os glucocorticoides.

Descrição detalhada

[0044] Foi reconhecido pelos presentes inventores que mesmo pequenas quantidades de saponinas, quando adicionadas a um solvente aquoso, são capazes de aumentar dramaticamente a solubilidade aquosa de compostos orgânicos hidrofóbicos que incluem inúmeros compostos relevantes terapeuticamente. As concentrações de material de composto orgânico hidrofóbico dissolvido eficazmente em solventes aquosos obteníveis de acordo com a invenção são pelo menos diversas vezes e até diversas ordens de magnitude superiores às concentrações dos mesmos compostos em sistemas solventes sem saponina convencionais aquosos, por exemplo água/propileno glicol.

[0045] Os dados experimentais produzidos até agora sugerem que o componente de saponina nas concentrações exigidas para a melhoria de solubilização forma estruturas de micelas ou semelhantes à micela específicas com os compostos orgânicos hidrofóbicos e, ao fazê-lo, reduz a área de contato das partes hidrofóbicas de tais compostos com o ambiente aquoso, consequentemente, reduz a hidrofobicidade e aumenta a solubilidade em água.

[0046] Além do efeito da saponina, adicionar dexpantenol às composições preparadas de acordo com a invenção em concentrações usualmente superiores àquelas das saponinas e em algumas modalidades em concentrações dentro de uma faixa de 1 a 5% v/v, pode impedir precipitação do composto orgânico hidrofóbico dissolvido, especialmente de esteroides, durante o armazenamento. Isso pode, adicionalmente, impedir a desintegração da mistura de ingredientes de tais composições em sistemas de múltiplas fases durante armazenamento de longo prazo à temperatura ambiente. Além disso, a presente invenção permite ajustar as concentrações das saponinas e de dexpantenol para atender plenamente às exigências para aplicação às superfícies mucosas sensíveis do nariz, da boca, dos olhos, do trato respiratório, do trato intestinal, das regiões genital e anorretal, e de outras partes do corpo de mamífero.

[0047] Consequentemente, em uma modalidade a invenção se refere a um método para melhorar a estabilidade de armazenamento de soluções aquosas de compostos orgânicos hidrofóbicos insolúveis em água ou apenas levemente solúveis em água solubilizados, em que além do componente de saponina, dexpantenol é adicionado como um intensificador de solubilização e/ou como um agente de estabilização.

[0048] Deve ser destacado nessa ocasião que o princípio da presente invenção também pode ser aplicado a soluções, suspensões, emulsões ou hidrocoloides que contém água, existentes, de tais compostos insolúveis ou levemente solúveis em água, em particular de compostos aplicados terapêutica ou cosmeticamente, adicionando-se qualquer um ou ambos dentre um componente de saponina e um componente de dexpantenol a essa solução, suspensão, emulsão ou hidrocoloide. O resultado é um aumento substancial na concentração de material de composto hidrofóbico dissolvido de modo eficaz, isto é, de material de composto hidrofóbico não dissolvido previamente convertido em um estado dissolvido.

[0049] Isso terá como efeito o fato de que a biodisponibilidade desses compostos também será aumentada melhorando, desse modo, a farmacocinética e dinâmica de reação dos compostos hidrofóbicos no corpo do receptor, e também acionará um início precoce da ação farmacológica desejada em caso de compostos ativos farmaceuticamente.

[0050] Além disso, deve ser enfatizado que soluções livres de partículas e usualmente claras e transparentes preparadas de acordo com um método da presente invenção são suscetíveis à filtração estéril direta. Isso é o contrário de métodos do estado da técnica para obter preparações de duas fases filtradas estéreis, isto é, suspensões, emulsões ou hidrocoloides, cujos métodos compreendem, tipicamente, filtragem estéril de uma solução puramente orgânica que compreende o composto hidrofóbico desejado, e, independentemente, filtragem estéril de um tampão aquoso, e mistura do tampão aquoso com a solução orgânica. No entanto,esse procedimento faz com que a maior parte das moléculas do composto hidrofóbico dissolvidas na fase orgânica precipitem mediante o contato com o tampão aquoso resultando, desse modo, em uma suspensão, emulsão ou um hidrocoloide que contém apenas uma quantidade muito baixa de composto solubilizado de modo eficaz juntamente com uma quantidade muito maior de matéria não dissolvida, opcionalmente, particulada, do dito composto.

[0051] Tais métodos para a produção de preparações estéreis também podem ser usados em modalidades da presente invenção, em que a diferença, no entanto, é que o componente de tampão aquoso compreende adicionalmente uma saponina e, opcionalmente, também dexpantenol, o que resulta em preparações similares àquelas conhecidas na técnica, em que a concentração de composto hidrofóbico dissolvido é, no entanto, substancialmente aumentada em relação às preparações correspondentes conhecidas na técnica sem os componentes saponina e o dexpantenol opcional.

[0052] Consequentemente, uma modalidade no presente documento se refere a preparações de duas fases aquosas, isto é, preparações selecionadas a partir do grupo que consiste em suspensões, emulsões e hidrocoloides, que compreendem uma saponina e, opcionalmente, também um componente de dexpantenol, em que a concentração de composto orgânico hidrofóbico dissolvido de modo eficaz é substancialmente aumentada em relação a uma alcançada em uma preparação convencional correspondente sem a saponina e o componente de dexpantenol opcional.

[0053] Dado que muitas preparações do estado da técnica que compreendem compostos hidrofóbicos têm como base sistemas solventes que compreendem um ou mais solventes orgânicos juntamente com uma quantidade adequada de água, também é um objetivo no presente documento fornecer um método para reduzir o compartilhamento do solvente orgânico não aquoso ou mistura solvente em uma composição que compreende um composto orgânico hidrofóbico levemente solúvel em água ou insolúvel em água, e, simultaneamente, aumentar o compartilhamento do sistema de solvente ou tampão aquoso puramente naquela composição. Isso superará várias desvantagens de preparações do estado da técnica conforme discutido em mais detalhes acima e permitirá expandir amplamente o escopo de aplicações terapêuticas ou cosméticas, e particularmente em relação às aplicações profilática ou terapêutica oral bem como parenteral, por exemplo, transdérmica e transmucosal, de tais compostos ou fármacos orgânicos hidrofóbicos.

[0054] Consequentemente, outra modalidade no presente documento se refere a um sistema solvente à base de água para compostos insolúveis ou levemente solúveis em água que compreende uma solução aquosa e uma ou mais saponinas,e, opcionalmente, dexpantenol, além de convencional solventes ou solubilizadores orgânicos usados na técnica para dissolver tais compostos.

[0055] O termo "melhorar a solubilidade de compostos hidrofóbicos" como usado no presente documento deve ser compreendido como apresentar compostos hidrofóbicos mais bem solúveis em água sem modificação química dos compostos. Mais especificamente, isso abrange aumentar significativamente a concentração de um composto insolúvel ou solúvel de modo limitado em água em seu estado não particulado dissolvido em um solvente aquoso em relação à concentração do composto no estado dissolvido que poderia ter sido alcançada sem aplicar o princípio da presente invenção.

[0056] O termo "melhorar a estabilidade" de uma solução aquosa de compostos hidrofóbicos como indicado no presente documento deve ser compreendido como aumentar significativamente a estabilidade de armazenamento de uma solução aquosa de um composto hidrofóbico em relação à estabilidade de armazenamento que poderia ter sido alcançada sem a adição de dexpantenol. Mais especificamente, "estabilidade de armazenamento" deve ser compreendido como uma capacidade da composição farmacêutica ou cosmética de permanecer substancialmente inalterada por um período de tempo predeterminado, isto é, sem a ocorrência de quaisquer sinais de precipitação do composto (ou compostos) dissolvido de interesse, sem quaisquer sinais de desintegração da composição em duas ou mais fases tais como fases líquida- líquida (emulsão) ou fases líquida-sólida (suspensão), e, preferencialmente, sem uma perda significativa em atividade fisiológica da composição.

[0057] As várias classes ou categorias de agentes farmaceuticamente ativos, quimicamente diversos e fisiologicamente diferentes de modo distinto, referenciados no presente documento, têm em comum que as mesmas são de natureza altamente hidrofóbica e, consequentemente, apenas levemente, se de alguma forma, solúveis em água. Consequentemente, embora os compostos hidrofóbicos referenciados explicitamente no presente documento sejam exemplos adequados para uso de acordo com a presente invenção, ficará evidente as pessoas de habilidade comum na técnica que a invenção pode ser aplicada a qualquer dessas classes ou categorias de compostos químicos hidrofóbicos e solúveis em água de modo limitado, sejam ou não fisiologicamente ativos ou cosmeticamente úteis. Assim, os exemplos de compostos orgânicos hidrofóbicos insolúveis ou levemente solúveis em água referenciados explicitamente no presente documento como sendo elegíveis para melhoramento em solubilidade aquosa não são exaustivos e, portanto, não devem ser interpretados como limitantes ao escopo da presente invenção estabelecido nas reivindicações.

[0058] Um representante do componente de saponina mais útil no presente documento é a escina. A escina é um produto de saponina triterpena bem conhecido que pode ser obtido a partir de castanhas da índia (os frutos de Aesculus hippocastanum) por extração com álcool e outros solventes orgânicos. O mesmo é uma mistura de derivados triterpenos altamente hidroxilados relacionados proximamente nos quais ácido tíglico ou ácido acético são ligados como ésteres enquanto duas moléculas de ácido glucurônico são fixadas através de ligações glicosídicas. Os componentes na mistura que constitui a escina diferem em relação a seus resíduos de açúcar, e também em relação à acetila substituinte da aglicona. O glicosídeo principal na escina tem a estrutura química a seguir (fórmula B):Fórmula B

[0059] Formulações à base de escina têm sido usadas para tratar várias condições de insuficiência venosa e permeabilidade microvascular excessiva por diversas décadas. Géis tópicos contendo escina são comercialmente disponíveis para o tratamento de edema local de veias varicosas ou hemorroidas os quais, tipicamente, contêm propileno glicol, isopropanol e carbômeros. Preparações de escina orais também são disponíveis.

[0060] A Patente Europeia EP 1 090 629 ensina combinações de escina e sulfato de dextrano para impedir ou tratar irritações ao redor de um olho do indivíduo.

[0061] A glicirrizina, uma saponina de alcaçuz (Glycyrrhiza glabra), consiste na aglicona de ácido glicirretínico triterpeno e ácido glucurônico. A mesma é o componente de sabor adocicado de alcaçuz, e tem muitos usos na indústria de alimentos e cosméticos. A glicirrizina tem alegadamente propriedades anti-inflamatórias, antidiabéticas, antioxidantes, antitumorais, antimicrobianas, antivirais e hepatoprotetoras. Sua estrutura é como a seguir (fórmula C):Fórmula C

[0062] O Pedido de Patente Internacional WO2002/074238 revela o uso de glicirrizina na preparação de complexos altamente solúveis em água de uma ampla variedade de compostos solúveis de modo limitado que contêm pelo menos um átomo de nitrogênio. Os complexos são, preferencialmente, iônicos e a razão molar entre glicirrizina e agente ativo é, preferencialmente, 1: 1 a 1:3.

[0063] Por outro lado, as modalidades da presente invenção não exigem nenhum átomo de nitrogênio nos compostos a serem solubilizados, não exigem que nenhum estado iônico esteja presente, e exigem apenas baixas quantidades de saponinas, isto é, quantidades que são muito abaixo daquelas ensinadas no documento WO2002/074238 para glicirrizina e que são tipicamente em uma faixa apenas de frações das quantidades dos compostos a serem solubilizados. Entretanto, a glicirrizina pode ser aplicada, de acordo com a invenção, como uma base livre ou em forma de seus sais, particularmente, seus sais de potássio ou amônio, e, opcionalmente, em combinação com outra saponina, seguindo o protocolo descrito no presente documento. Surpreendentemente, sua aglicona, isto é, ácido glicirretínico ou enoxolona, não pode ser usado como um intensificador de solubilização, de acordo com a invenção.

[0064] O componente de saponina, como usado no presente documento, é fornecido tipicamente em concentrações que variam de 0,01% a 10% em peso por volume (p/v) da preparação cosmética ou farmacêutica final que contém o composto orgânico insolúvel ou levemente solúvel em água desejado. Em várias modalidades, a concentração do componente de saponina será em uma faixa de 0,02% a 0,1% ou de 0,5 a 5% em peso por volume da solução ou preparação aquosa final, respectivamente, dependendo da espécie de saponina usada em uma dada modalidade para um propósito específico.

[0065] Dexpantenol, o enentiômero D(ou estereoquimicamente, a forma R) de pantotenol, é a amida de ácido pantóico e β-alanina. Devido ao fato de que o mesmo é um nutriente essencial exigido para sintetizar a coenzima A, o mesmo também é conhecido como vitamina B5. Sua estrutura é como a seguir (fórmula D):Fórmula D

[0066] O dexpantenol é usado amplamente como um emoliente e umectante em produtos cosméticos e cuidados pessoais tópicos e também tem utilidade médica. Mais especificamente, o mesmo pode auxiliar a cicatrização de pequenas abrasões dérmicas, queimaduras de primeiro grau locais e dermatoses.

[0067] Foi constatado que o dexpantenol poderia ser útil como um estabilizador para soluções de compostos insolúveis ou solúveis de modo limitado em água preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica ou de acordo com o presente pedido.

[0068] O componente dexpantenol, como usado no presente documento, é, tipicamente, fornecido em concentrações que variam de 0,5% a 10% em volume por volume (v/v) da preparação final, por exemplo, uma composição cosmética ou farmacêutica que contém o composto orgânico insolúvel ou levemente solúvel em água desejado. Em várias modalidades, a concentração do componente dexpantenol será em uma faixa de 1% a 5% em volume por volume da solução ou composição final.

[0069] Várias composições farmacêuticas que compreendem como um ingrediente fisiologicamente ativo um composto orgânico solúvel em água de modo limitado estão sendo usadas atualmente no tratamento de condições inflamatórias, no tratamento de doenças tais como malária, e também no tratamento de distúrbios autoimunes e no curso de imunossupressão pós-operatória em conexão com cirurgia de enxerto. Por exemplo, fármacos imunossupressores com ligação à ciclofilina estão sendo usados atualmente para tratar distúrbios autoimunes que provocam condições tais como dermatite atópica, psoríase, vitiligo, colite ulcerativa, artrite reumatoide, lúpus sistêmico e uveíte autoimune. Imunossupressores específicos desse grupo também podem ser administrados a fim de impedir reações imunológicas indesejadas tais como uma rejeição de um transplante de órgão alogênico, que inclui doença de enxerto contra hospedeiro de transplantes de medula óssea. Todas essas composições podem ser substancialmente melhoradas de acordo com modalidades da invenção descritas no presente documento.

[0070] As soluções aquosas preparadas de acordo com a invenção compreendem, tipicamente, um ou mais solventes, portadores e/ou excipientes não aquosos farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis, e, de forma opcional, compreendem adicionalmente conservantes e/ou outros aditivos. Os solventes, portadores e/ou excipientes podem ser selecionados a partir do grupo que compreende polietileno glicóis tal como PEG-400; álcoois de ácido graxo tais como álcool estearílico, cetílico ou oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etileno glicol, monoestearato de glicerila, monoestearato de propileno glicol e álcool polivinílico; carbômeros tal como carboxi polimetileno; DMSO; detergentes polietoxilados não iônicos obtidos por reação de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno tal como aqueles conhecidos sob o nome comercial Cremophor®; e derivados de celulose modificados quimicamente tais como carboxi-metilcelulose e hidroxipropil celulose.

[0071] Os outros aditivos podes compreender detergentes, emulsificantes e/ou surfactantes selecionados opcionalmente a partir do grupo que compreende ésteres de ácido graxo sorbitano tais como polioxyetileno sorbitano e seus monolauratos e monooleatos (por exemplo, Tween 20, Tween 60 ou Tween 80), palmitatos, oleatos e estearatos sorbitanos (por exemplo, Span 40, Span 60, Span 65 ou Span 80); ésteres de polioxetileno; ésteres de ácido graxo glicol polietileno tais como Cremophor®; dietileno glicol monolaurato, oleato de trietanolamina, etil laurato, lauril sulfato de sódio, Pluronic F68, Poloxamer 188; e os conservantes podem ser selecionados a partir do grupo que compreende brometo de cetrimônio, cloreto de cerilpiridínio, cloreto de benzalcônio e/ou misturas dos compostos acima.

[0072] As composições farmacêuticas de modalidades descritas no presente documento podem ser ajustadas para vários modos de administração. Por exemplo, as mesmas podem ser ajustadas para absorção sistêmica com o uso uma dentre as vias oral, parenteral ou transmucosal; ou as mesmas podem ser ajustadas para uso tópico em tecidos dérmicos ou de mucosa.

[0073] As composições para uso parenteral podem ser adaptadas especificamente para infusão intravascular ou para injeção de bolus.

[0074] As composições de fármaco oral destinadas a serem engolidas podem ser formuladas como xaropes doces, mas também podem ser formuladas em cápsulas macias ou duras ou outras formas galênicas adequadas.

[0075] As composições para administração em mucosa ou transmucosal serão, tipicamente, formuladas como géis, cremes, pomadas, pulverizações, colutórios, soluções de gargarejo, soluções para inalação ou supositórios, de acordo com as circunstâncias.

[0076] As composições descritas no presente documento também podem conter carrageninas. As carrageninas usadas mais frequentemente são iota, kappa e lambda carragenina, em que iota e kappa carrageninas têm atividades antiviral e antialérgica específicas.

[0077] Os exemplos a seguir têm propósitos ilustrativos e devem facilitar a compreensão da invenção sem limitar a invenção aos exemplos revelados explicitamente doravante.

Exemplo 1: Pulverizador nasal com budesonida (concentração de propileno glicol final de 5%) Preparação de soluções A. Pré-solução de budesonida

[0078] 1 g de budesonida foi pesado em um frasco de vidro, dissolvido sob agitação suave e aquecimento em propileno glicol, e preenchido até 100 ml com propileno glicol. A concentração de budesonida realmente dissolvida medida por HPLC foi 10 mg/ml.

B. Tampão Mcllvaine

[0079] As seguintes substâncias foram pesadas e dissolvidas em água destilada para produzir 1 x tampão Mcllvaine pH 6: 22,52 g Na2HPO4 x 2H20, 7,73 g ácido cítrico monohidratado, 4,0 g EDTA de sódio. Água destilada foi adicionada para dar 1000 ml de solução de pH 6, que foi filtrada de modo estéril e armazenada à temperatura ambiente.

C. Escina contendo tampão Mcllvaine

[0080] 0,5 g de escina foram pesados e dissolvidos em 1 x tampão Mcllvaine, preenchidos até 250 ml e filtrados de modo estéril (doravante chamado Mcllvaine 0,05%, devido ao fato de que essa solução foi usada para preparar amostras contendo uma concentração final de 0,05% escina). Outras concentrações de escina em tampão Mcllvaine foram preparadas misturando-se partes diferentes de tampão Mcllvaine e Mcllvaine 0,05% conforme descrito na Tabela 1 .Tabela 1; Preparação de tampões com concentrações de Escina diferentes D. Solução de reserva de carragenina a) 2,4 g de iota carragenina foram pesados e dissolvidos em água destilada sob aquecimento e agitação suaves e preenchidos até 1000 ml com água destilada. b) 2,4 g de iota carragenina e 0,8 mg/ml de kappa carragenina foram pesados e dissolvidos em água destilada sob aquecimento e agitação leves e preenchidos até 1000 ml com água destilada.

[0081] As soluções foram colocadas por 1 h a 80 °C seguida por filtração estéril quente.

[0082] Produtos de carragenina disponíveis comercialmente são frequentemente misturas de iota, kappa e/ou lambda carragenina. Para a maior parte das modalidades referenciadas no presente documento o componente de carragenina usado para a fabricação das várias preparações deve ser compreendido como compreendendo pelo menos 50% em peso, usualmente pelo menos 80% em peso, e tipicamente pelo menos 90% em peso de iota carragenina ou de uma combinação de iota e kappa carragenina, em relação ao total de todas as carrageninas presentes no produto de carragenina usado no presente documento.

E. Preparação de composições experimentais

[0083] Amostras de série A (0% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 5 ml de solução de reserva de carragenina e 0,5 ml de pré-solução de budesonida e preenchidos até 10 ml com água destilada.

[0084] Amostras de série B (2% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 0,2 ml de dexpantenol, 5 ml de solução de reserva de carragenina e 0,5 ml de pré-solução de budesonida e preenchidos até 10 ml com água destilada. Amostras de série C (5% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 0,5 ml de dexpantenol, 5 ml de solução de reserva de carragenina e 0,5 ml de pré- solução de budesonida e preenchidos até 10 ml com água destilada. As formulações resultantes foram colocadas a 80 °C por 1 h antes de filtração estéril quente. As amostras foram preenchidas em ampolas de vidro e armazenadas por 3 meses à temperatura ambiente.

Análise de composições experimentais

[0085] Após 3 meses de armazenamento à temperatura ambiente, amostras foram retiradas e centrifugadas por 11 min a 15.700 rcf. O sobrenadante claro foi preenchido em ampolas de vidro e a concentração de budesonida dissolvida (máximo 500 μg/ml) foi medida em duplicatas por HPLC.

Método HPLC:

[0086] A budesonida foi analisada por RP-HPLC (detecção de absorvência de UV em 244 nm) com o uso de eluição isocrática com 55% de acetonitrila 0,01% TFA/45% água 0,01% TFA em 1 ml/min por 7 min em um Agilent Zorbax SB C18 3,5 μm coluna 4,6x150 mm com pré-coluna 4x4 mm RP8. Das amostras contendo budesonida 40 μl foram injetados e analisados.

[0087] O sistema foi calibrado com dez diluições na faixa de 20 a 640 ng/μl de budesonida em acetonitrila/água 2:8. Das amostras de calibração, 25 μl de cada uma foram injetados em triplicatas, cobrindo uma faixa de 0,5 a 16 μg de budesonida por análise.

[0088] Os resultados obtidos a partir dos experimentos de aumento de solubilidade são descritos abaixo e são representados nas Figuras 8a e 8b. As soluções experimentais reveladas no Exemplo 1 podem ser ajustadas como composições farmacêuticas para uso tópico, particularmente, para administração percutânea ou transmucosal. Em uma modalidade, as soluções são adaptadas como pulverizadores nasais.

[0089] É preferencial no presente documento que pulverizadores nasais contenham não mais do que 0,05% p/v de escina a fim de evitar efeitos colaterais indesejados na mucosa nasal sensível. A fim de otimizar a atividade de aumento de solubilidade do componente de saponina, a glicirrizina e/ou o extrato de Quilaia saponaria podem ser complementados para escina em concentrações aceitáveis apresentadas doravante.

[0090] As carrageninas presentes opcionalmente nas composições juntamente com o esteroide anti-inflamatório podem contribuir como adjuvantes ativos antialérgicos e/ou antivirais para a eficácia terapêutica geral das composições.

Exemplo 2: Pulverizador nasal com budesonide (concentração de propileno glicol final 10%) Preparação de soluções

[0091] As soluções foram preparadas conforme descrito no Exemplo 1, parágrafos à D

Preparação de composições experimentais

[0092] Amostras de série A (0% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 5 ml de solução de reserva de carragenina, 0,5 ml propileno glicol e 0,5 ml de pré-solução de budesonida e preenchidos até 10 ml com água destilada.

[0093] Amostras de série B (2% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 0,2 ml dexpantenol, 5 ml de solução de reserva de carragenina, 0,5 ml propileno glicol e 0,5 ml de pré- solução de budesonida e preenchidos até 10 ml com água destilada.

[0094] Amostras de série C (5% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 0,5 ml dexpantenol, 5 ml de solução de reserva de carragenina, 0,5 ml propileno glicol e 0,5 ml de pré- solução de budesonida e preenchidos até 10 ml com água destilada.

[0095] As formulações resultantes foram aquecidas até e mantidas a 80 °C por 1 h antes de filtração estéril quente. As amostras foram preenchidas em ampolas de vidro e armazenadas por 1 mês à temperatura ambiente.

Análise de composições experimentais

[0096] Após 1 mês armazenamento à temperatura ambiente, amostras foram retiradas e centrifugadas por 11 min a 15.700 rcf. O sobrenadante claro foi preenchido em ampolas de vidro de análise de HPLC e a concentração de budesonida dissolvida (máximo 500 μg/ml) foi medida em duplicatas por HPLC. Método HPLC conforme descrito no Exemplo 1.

[0097] Os resultados obtidos a partir dos experimentos de aumento de solubilidade são descritos abaixo e são representados nas Figuras 9a e 9b. As soluções experimentais reveladas no Exemplo 2 podem ser ajustadas como composições farmacêuticas para uso tópico, particularmente, para administração percutânea ou transmucosal. Em uma modalidade, as soluções podem ser adaptadas como pulverizadores nasais.

Exemplo 3: Formulação de colírio com propionato de fluticasona Preparação de soluções A. Pré-solução de propionato de fluticasona

[0098] 1 mg de propionato de fluticasona foi pesado em um frasco de vidro e dissolvido em propileno glicol e preenchido até 10 ml com propileno glicol. A concentração de propionato de fluticasona determinada por HPLC foi 100 μg/ml.

B. tampão Mcllvaine

[0099] Conforme descrito no Exemplo 1

C. Tampão Mcllvaine contendo escina

[00100] Conforme descrito no Exemplo 1

D. Solução de reserva de ácido hialurônico

[00101] 2,5 g de ácido hialurônico foram pesados e dissolvidos em água destilada sob suave aquecimento, preenchidos até 120 ml com água destilada, e mantidos a 80°C por uma hora antes de filtração estéril quente.

Preparação de composições experimentais

[00102] Amostras de série A (0% dexpantenol): 2,5 de ml solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 3,6 ml de solução de reserva de ácido hialurônico e 0,5 ml de pré-solução de propionato de fluticasona e preenchidos até 10 ml com água destilada. Amostras de série B (2% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 0,2 ml de dexpantenol, 3,6 ml de solução de reserva de ácido hialurônico e 0,5 ml de pré-solução de propionato de fluticasona e preenchidos até 10 ml com água destilada.

[00103] Amostras de série C (5% dexpantenol): 2,5 ml de solução contendo a respectiva concentração de escina (Mcllvaine 0,01%, 0,02%, 0,03% ou tampão Mcllvaine) foram misturados com 0,5 ml dexpantenol, 3,6 ml solução de reserva de ácido hialurônico e 0,5 ml de pré-solução de propionato de fluticasona e preenchidos até 10 ml com AD.

[00104] As formulações resultantes foram colocadas a 80 °C por 1 h antes de filtração estéril quente. As amostras foram preenchidas em ampolas de vidro e armazenadas por 1 mês à temperatura ambiente.

Análise de composições experimentais

[00105] Após 1 mês armazenamento à temperatura ambiente, amostras foram retiradas e centrifugadas por 11 min a 15.700 rcf. O sobrenadante claro foi preenchido em ampolas de vidro e a concentração de FP dissolvido (máximo 5 μg/ml) foi medida em duplicatas por HPLC.

Método HPLC:

[00106] O propionato de fluticasona na presença de ácido hialurônico foi analisada por RP-HPLC (detecção de absorvência de UV em 235 nm) com o uso de um gradiente de 5% de acetonitrila a 90% de acetonitrila em água contendo 0,01% de TFA (consultar descrição detalhada de gradiente abaixo).

[00107] Solvente A: grau de gradiente HPLC de água 0,01% de ácido trifluoroacético. Solvente B: grau de gradiente HPLC de acetonitrila 0,01% ácido trifluoroacético, fluxo 1 ml/min. Um gradiente de 5 a 90% de solvente B por 10 min, 90% de solvente B por 2 min, 90 a 5% de solvente B por 2 min e 5% de solvente B por 1 min foi passado em uma coluna HPLC Thermo Aquastar 4,6x150 mm, S/N 0202797K com uma pré- coluna 4x4 RP-8 Merck a 25 °C. Das amostras contendo propionato de fluticasona 40 μl de cada uma foram injetados e analisados. O propionato de fluticasona eluiu como pico simétrico em cerca de 9,95 min.

[00108] O sistema foi calibrado com sete diluições na faixa de 0,1 a 80 ng/μl de propionato de fluticasona em acetonitrila/água 4:6 contendo uma faixa de 0,5 a 2.000 ng por análise.

[00109] Os resultados obtidos a partir dos experimentos de aumento de solubilidade são descritos abaixo e são representados na Figura 10. As soluções experimentais reveladas no Exemplo 3 podem ser ajustadas como composições farmacêuticas para uso tópico, particularmente, para administração percutânea ou transmucosal. Em uma modalidade, as soluções são adaptadas como colírio.

Exemplo 4: Aumento de solubilidade de fármacos diferentes Tampão Mcllvaine contendo escina como o componente de saponina:

[00110] 1 g de escina foi pesado e dissolvido em um pequeno volume de tampão Mcllvaine (composição de tampão: 22,52 g de Na2HPO4 x 2 H20, 7,73 g de ácido cítrico monohidratado e 4,0 g de EDTA dissolvidos em 1 L de água destilada; pH 6,0), preenchido até 250 ml com tampão Mcllvaine, e filtrado de modo estéril para produzir uma solução de reserva contendo 0,4% (p/v) de escina. Essa solução de reserva de escina foi usada para preparar amostras contendo uma concentração final de 0,1% de escina, doravante referenciada como "Mcllvaine 0,1%".

Soluções de composto de amostra

[00111] Para preparar 1 ml de soluções dos compostos experimentais em uma solvente tamponado contendo 10% de propileno glicol, 0,1% de escina e 5% de dexpantenol os compostos a seguir foram fornecidos em um pequeno recipiente:

[00112] 250 μl de "Mcllvaine 0,1%" foram misturados com 50 μl de solução de reserva de dexpantenol, trazidos para 900 μl com água destilada, e combinados e misturados vigorosamente com 100 μl de pré-dissolvido de composto experimental resp. pré-suspenso em propileno glicol.Soluções alternativas com pré-diluições/pré-suspensões de composto em DMSO foram preparadas. Amostras foram centrifugadas por 10 min a 15.800 rcf.

[00113] Alíquotas dos sobrenadante claros foram transferidas para ampolas de vidro com amostrador automático e o conteúdo dos compostos experimentais dissolvidos foi analisado por HPLC com o uso de eluição isocrática com 70% ou 80% de acetonitrila 0,01% TFA / 10% ou 30% de água 0,01% TFA em 1 ml/min e 50°C por 10 min em um Agilent Zorbax Eclipse mais coluna C18 (3,5 μm, 4,6 x 150 mm) e detecção de absorvência de UV nos comprimentos de onda apropriados para o respectivo composto experimental.Tabela 2: Concentrações de saturação de soluções de reserva em tampões diferentes * 0,03% de escina; ** 2% de glicirrizina em vez de escina; *** 1% de glicirrizina em vez de escina

Exemplo 5 (exemplo comparativo): Solubilidade de budesonida em solução aquosa na ausência de um componente de saponina

[00114] A Figura 1 representa a solubilidade do glucocorticoide budesonida em tampão Mcllvaine 0,25x (ajustado para pH 6,0) contendo 0%, 5%, 10% e 15% (em peso por volume) de propileno glicol, sem a adição de um componente de saponina e na ausência de dexpantenol. A... Tampão B ... 5% de propileno glicol C ... 10% de propileno glicol D ... 15% de propileno glicol eixo geométrico y ... concentração de budesonida dissolvida

[00115] Mesmo em uma concentração de propileno glicol de 15% em peso, que é farmacologicamente inaceitável para a maior parte das aplicações além de aplicações tópicas para a pele, a concentração de budesonida dissolvida é tão baixa quanto 175 μg/ml.

Exemplo 6: Solubilidade de budesonida em solução aquosa na presença de um componente de saponina

[00116] As Figuras 2a e 2b se referem às concentrações de budesonida ainda dissolvida após um mês de armazenamento à temperatura ambiente (T ~ 20 a 25 °C) em tampão Mcllvaine 0,25x contendo 5% (Figura 2a) e 10% (Figura 2b) de propileno glicol (concentração máxima 550 μg/ml de budesonida). Os resultados indicam que a adição de apenas 0,01 a 0,02% p/v de escina aumenta dramaticamente a solubilidade do esteroide. O aumento adicional de concentração de escina permanece substancialmente sem benefício adicional. Adicionar dexpantenol como um componente adicional não interfere com a solubilidade do esteroide.

[00117] Figura 2a: 5% de propileno glicol; Figura 2b: 10% de propileno glicol A ... 0% de Dexpantenol B ... 1% de Dexpantenol C ... 2% de Dexpantenol D ... 5% de Dexpantenol eixo geométrico y ... budesonida dissolvida μg/ml eixo geométrico x ... Escina% p/v

Exemplo 7: Efeito de dexpantenol na estabilidade de armazenamento

[00118] As Figuras 3a e 3b são com base em conjuntos de dados idênticos àqueles das Figuras 2a/2b, mas após 3 meses de armazenamento à temperatura ambiente (T ~ 20 a 25 °C).

[00119] Figura 3a: 5% de propileno glicol; Figura 3b: 10% de propileno glicol A ... 0% de Dexpantenol B ... 1% de Dexpantenol C ... 2% de Dexpantenol D ... 5% de Dexpantenol eixo geométrico y ... budesonida dissolvida μg/ml eixo geométrico x ... Escina% p/v

[00120] A adição de dexpantenol parece melhorar a estabilidade das soluções experimentais, particularmente em concentrações inferiores de propileno glicol (Figura 3a) e em concentrações muito baixas de escina. Além disso, em 10% de propileno glicol na solução experimental a adição de 2 a 5% (v/v) de dexpantenol parece aumentar a solubilidade do esteroide na ausência de escina (Figura 3b). Pode ser mencionado nessa ocasião que as composições experimentais referenciadas nesse exemplo podem ser vantajosamente formuladas como colírio.

Exemplo 8: Efeito de dexpantenol em solubilidade de budesonida

[00121] A Figura 4 representa que 0,03% p/v de escina e 5% v/v de dexpantenol aumentam independentemente a solubilidade de budesonida em tampão Mcllvaine na ausência de propileno glicol. Em 0,03% de escina e 5% de dexpantenol (consultar a Figura 4, col. D) parece ocorrer sinergia, isto é, a solubilidade do esteroide parece ser aumentada além de um mero efeito de aditivo. Contudo, a solubilidade de budesonida nesse sistema de tampão, isto é, na ausência de propileno glicol, permanece em ou abaixo dos valores correspondentes alcançados na presença de propileno glicol isoladamente, isto é, na ausência de escina e dexpantenol (consultar as Figuras 2a, b e 3a, b). A única exceção é o valor na coluna D que excede moderadamente os valores de solubilidade alcançados com propileno glicol isoladamente. A ... 0% de Escina / 0% de Dexpantenol B ... 0% de Escina / 5% de Dexpantenol C ... 0,03% de Escina / 0% Dexpantenol D ... 0,03% de Escina / 5% de Dexpantenol eixo geométrico y ... concentração de budesonida dissolvida em [μg/ml]

Exemplo 9: Efeitos de glicirrizina e extrato de Quilaia saponaria na solubilidade do esteroide

[00122] A Figura 5 representa que glicirrizina e saponinas de extrato de Quilaia saponária permanecem sem efeito substancial na solubilidade do esteroide na ausência de dexpantenol. No entanto, na presença de dexpantenol essas saponinas quando fornecidas em concentrações de 0,03% ou 0,05%, respectivamente, nas soluções experimentais, são capazes de melhorar a solubilidade de budesonida até certo ponto comparável à alcançada com escina nas mesmas concentrações na ausência ou presença de 5% dexpantenol. Para saponinas de Quilaia, mas não para glicirrizina, isso também se aplica em uma concentração de saponina de 0,1% . A escina exibe o desempenho mais consistente através de todas as concentrações de saponina e dexpantenol, alcançado um aumento de até dez vezes na solubilidade de budesonida. A ... Escina B ... Glicirrizina C ... Extrato de Quilaia * ...componente de saponina% p/v (escina, glicirrizina ou ext. de Quilaia) # ... Dexpantenol% v/v eixo geométrico y ... concentração de budesonida dissolvida

Exemplo 10: Solubilidade de propionato de fluticasona em várias configurações

[00123] A Figura 6 representa dados de solubilidade para o glucocorticoide propionato de fluticasona em tampão Mcllvaine 0,25x (ajustado para pH 6) contendo combinações de propileno glicol (0%, 5% e 10%), escina (0%, 0,03%, 0,1%) e dexpantenol (0%, 2%, 5%). A ... 0% de Propileno glicol B ... 5% de Propileno glicol C ... 10% de Propileno glicol * ... Escina% p/v # ... Dexpantenol% v/v eixo geométrico y ... concentração de propionato de fluticasona dissolvido

[00124] Parece que a melhor dissolução do composto experimental é alcançada nas concentrações mais altas de propileno glicol e dexpantenol na presença de pelo menos 0,03% do componente de saponina. É adicionalmente derivável a partir dos dados que a solubilidade de propionato de fluticasona aumenta independentemente com o aumento de concentrações de PG bem como com o aumento de concentrações de dexpantenol, mesmo sem qualquer componente de saponina. No entanto, sem saponina a melhor concentração alcançada é apenas cerca de 50% da concentração máxima obtida na presença de pelo menos 0,03% de saponina, isto é, a escina nesse exemplo.

Exemplo 11: Efeito de concentrações de dexpantenol e glicirrizina na solubilidade de propionato de fluticasona

[00125] A Figura 7 representa o impacto de concentração de dexpantenol e saponina na dissolução de propionato de fluticasona em tampão Mcllvaine 0,25x contendo 5% de propileno glicol (concentração máxima alcançada = 5 μg/ml). Os resultados demonstram que um conteúdo adicional de 0,5 a 1% de glicirrizina como um componente de saponina aumentam solubilidade até nove vezes. A presença de 5%

[00126] de dexpantenol parece comunicar efeitos de reforço de solubilidade. A ... 0% de Dexpantenol B ... 5% de Dexpantenol eixo geométrico y ... concentração de propionato de fluticasona dissolvido eixo geométrico x ... % de Glicirrizina

Exemplo 12: Solubilidade de budesonida na presença de um componente de carragenina

[00127] A Figura 8a representa a relação entre budesonida dissolvida (eixo geométrico y) em tampão Mcllvaine contendo 5% de propileno glicol e 1,2 g/l de iota carragenina, e variando-se as concentrações de dexpantenol e escina, após 3 meses de armazenamento à temperatura ambiente (T « 20 a 25 °C): concentrações de dexpantenol em 0% (série A), 2% (série B), ou 5% v/v (série C); eixo geométrico x = concentrações de escina.

[00128] A Figura 8b representa dados análogos obtidos a partir de uma configuração experimental idêntica à Figura 8a exceto pelo fato de que a solução experimental continha adicionalmente 0,4 g/l de kappa carragenina. A ... 0% de Dexpantenol B ... 2% de Dexpantenol C ... 5% de Dexpantenol eixo geométrico x ... Escina% p/v eixo geométrico y ... Budesonida μg/ml

[00129] Parece que as concentrações mais altas de fármaco observadas após 3 meses de armazenamento vêm das preparações que compreendem pelo menos 0,03% de escina, bem como das preparações que compreendem pelo menos 0,02% de escina juntamente com a concentração mais alta testada de dexpantenol, isto é, 5% de dexpantenol. As composições experimentais usadas nesse exemplo e no exemplo 13 doravante podem ser, vantajosamente, adaptadas para uso como um pulverizador nasal.

Exemplo 13:Solubilidade e estabilidade de armazenamento de budesonida na presença de carragenina

[00130] A Figura 9a representa a relação entre as concentrações de budesonida dissolvida (eixo geométrico y) em tampão Mcllvaine contendo 10% de propileno glicol, 1,2 g/l de iota carragenina, e opcionalmente, dexpantenol por um lado, e a concentração de saponina por outro lado, após um mês de armazenamento à temperatura ambiente; eixo geométrico x = concentração de escina.

[00131] A Figura 9b representa dados análogos obtidos a partir de uma configuração experimental idêntica à Figura 9a exceto pelo fato de que a solução experimental continha adicionalmente 0,4 g/l de kappa carragenina. A ... 0% de Dexpantenol B ... 2% de Dexpantenol C ... 5% de Dexpantenol eixo geométrico x ... Escina% p/v eixo geométrico y ... Budesonida μg/ml

[00132] Dos resultados representados nas Figuras 8 e 9, pode ser inferido que a presença de carrageninas nas soluções experimentais não interferem substancialmente com a solubilidade do composto de esteroide experimental. Em concentrações inferiores de propileno glicol (por exemplo, 5%), pode ser útil aumentar levemente o componente de saponina de 0,01 a 0,02 ou 0,03%.

Exemplo 14: Efeito de variação de concentrações escina e dexpantenol na solubilidade de fluticasona na presença de ácido hialurônico

[00133] A Figura 10 representa as concentrações de propionato de fluticasona dissolvido (eixo geométrico y) em tampão Mcllvaine contendo 5% de propileno glicol, 7,5 g/l de ácido hialurônico, e, opcionalmente, dexpantenol, em relação a concentrações variadas de escina (eixo geométrico x) após um mês de armazenamento à temperatura ambiente. A ... 0% de Dexpantenol B ... 2% de Dexpantenol C ... 5% de Dexpantenol eixo geométrico x ... Escina% p/v eixo geométrico y ... μg/ml de Propionato de fluticasona

[00134] O dexpantenol parece reforçar sinergisticamente a atividade de aumento de solubilidade de escina em propionato de fluticasona sob as dadas circunstâncias, isto é, na presença de ácido hialurônico. A ausência do componente de saponina e adição de dexpantenol nas concentrações testadas não exerce qualquer efeito significativo na solubilidade de fluticasona.

Exemplo 15: Correlações de solubilização com a presença de micelas

[00135] Em água e tampões aquosos contendo um detergente abaixo da concentração de micela crítica a fluorescência do corante Hoechst 33342 é quase indetectável. Mediante o aumento da concentração de detergente até a concentração de micela crítica ser alcançada as micelas começam a se formar e o corante começa a ficar incorporado nas micelas, de modo que um aumento de um sinal de fluorescência pode ser detectado. Para os experimentos desse exemplo, o corante foi misturado em uma concentração final de 7μM com tampão aquoso que compreende diferentes concentrações de saponina em placas de 96 poços pretas, planas e de fundo transparente e espectros de emissão foram medidos com o uso de um leitor de microplaca (filtros usados: ex = 355 nm e em = 460 nm). Finalmente, os dados foram corrigidos quanto às condições de fundo.

[00136] Conforme mostrado nas Figuras 11a e 11b a fluorescência do corante Hoechst 33342 aumenta com o aumento da concentração de saponina. Para a escina uma concentração de 0,02% é suficiente para acionar a formação de micelas. Para alcançar o mesmo nível de fluorescência (RFU = unidades fluorescentes relativas) com glicirrizina uma concentração mínima de 0,5% (isto é, aumento de 25 vezes) é exigido. Os experimentos conduzidos até agora fornecem evidência clara de que micelas estão sendo formadas nas concentrações de saponina necessárias para substancialmente receber os vários compostos hidrofóbicos na solução. Muito provavelmente, a formação de micela é chave para melhorar a solubilização de tais compostos solúveis de modo limitado.

[00137] Além disso, integrar os compostos orgânicos hidrofóbicos em estruturas de micela também contribuirá para proteger tais compostos de hidrólise indesejada e em caso de fármacos auxiliará a manter a atividade fisiológica.

[00138] Portanto, é preferencial que o método de solubilização realizado de acordo com a presente invenção seja realizado de uma forma que resulte na formação de estruturas de micela na preparação final. A formação de micela também é considerada quando se usa glicirrizina como um componente de saponina, ao contrário de alguma literatura do estado da técnica que ensina a formação de complexos fármacos de glicirrizina especiais. Consequentemente, é vantajoso dissolver, em uma primeira etapa, o composto orgânico hidrofóbico insolúvel ou levemente solúvel em um solvente orgânico farmacêutica ou cosmeticamente aceitável adequado, em uma concentração alta e inserir essa solução, em uma segunda etapa, em um sistema de solvente aquoso aceitável igualmente que compreende um componente de saponina, e opcionalmente, dexpantenol, usualmente sob agitação suave a uma temperatura de entre 20 e 80 graus C, particularmente entre 30 e 40 graus C, e em um pH de 4 a 8. Comutar as etapas de mistura por adição de soluções orgânicas e aquosas para inserir a fase aquosa na fase orgânica dificultaria substancialmente a formação de estruturas de micela e, desse modo, reduziria substancialmente os efeitos vantajosos da invenção, e, portanto, não é preferencial.

[00139] As temperaturas acima 50 graus C tendem a destruir as estruturas de micela, e a temperaturas de 80 graus C ou acima nenhuma micela será formada, mesmo que superaquecimento temporário possa não ser sempre prejudicial para o produto final, pelo menos onde o composto experimental não é sensível ao calor. Os experimentos mostraram que o resfriamento subsequente de preparações superaquecidas brevemente para uma temperatura abaixo de 50 graus C na maior parte dos casos restaurará pelo menos as estruturas de micela.

[00140] Aplicar valores de pH fora da faixa preferencial de pH 4 a 8 irá gerar efeitos colaterais indesejados, por exemplo, coceira, dor e outros, mediante a administração das composições farmacêuticas a superfícies mucosais de, por exemplo, o nariz, os olhos, o trato respiratório, os pulmões ou as áreas genital e anorretal. Além disso, em valores de pH abaixo de 4 a escina tende a se decompor enquanto a glicirrizina tende a solidificar. Além disso, valores de pH acima de 8 são inaceitáveis para preparações que são destinadas a vários tipos contemplados de injeção incluindo, por exemplo, injeções subcutâneas, intracutâneas, intradérmicas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intratecais, intraespinais, intracardíacas, intraperitoneais ou intrapulmonares.

[00141] Também é contemplado no presente documento que o corante fluorescente possa ser usado como uma ferramenta analítica para confirmar a dissolução de um composto orgânico hidrofóbico em um sistema solvente com formação de micela. O mesmo poderia ser aplicado em um método rápido e simples para determinar a elegibilidade de um composto orgânico hidrofóbico insolúvel ou levemente solúvel em água para melhoramento de sua solubilidade em um sistema de solvente aquoso, isto é, em que fluorescência detectável indica, pelo menos qualitativamente, se não quantitativamente, no início da formação de micela, consequentemente, a solubilização do respectivo composto. O mesmo poderia, desse modo, fornecer orientação para determinar os limites e fronteiras da presente invenção por meio de uma definição funcional em vez de estrutural dos compostos elegíveis para solubilização melhorada de acordo com os métodos da presente invenção.

Exemplo 16: Liofilização permite formulações decas que podem ser reconstituídas sem perdas substanciais

[00142] Experimentos de liofilização foram conduzidos com FK-506 dissolvido contendo etanol como um solvente e trealose como um intensificador de liofilização. Mais especificamente, o FK-506 dissolvido em etanol 100% foi diluído em 1:20 para uma solução final que compreende 5% de etanol, tampão de citrato com pH 6,0, 1% (10 mg/ml) de glicirrizina, 0,03% (0,3 mg/ml) de escina e 150 mM de trealose. As formulações líquidas foram ultracongeladas em nitrogênio líquido e, então, liofilizadas em um sistema de liofilização alfa 1-4 LSCplus. Após a liofilização as formulações foram reconstituídas em água contendo 50 mg/ml de dexpantenol e 30 mg/ml ou 50 mg/ml de propileno glicol. As concentrações de FK-506 dissolvido antes da liofilização e 24 horas após a reconstituição foram determinadas por HPLC.

[00143] Na Figura 13 as letras maiúsculas se referem a: A ••• FK-506 (100 μg/ml); reconstituído em 30 mg/ml (3%) de propileno glicol B ••• FK-506 (300 μg/ml); reconstituído em 30 mg/ml (3%) de propileno glicol C ••• FK-506 (100 μg/ml); reconstituído em 50 mg/ml (5%) de propileno glicol D ••• FK-506 (300 μg/ml); reconstituído em 50 mg/ml (5%) de propileno glicol 1 ••• FK-506 antes da liofilização; 2 ••• FK-506 após a liofilização e reconstituição; eixo geométrico y mostra FK-506 dissolvido em μg/ml.

[00144] Como pode ser deduzido a partir da Figura 13 que o princípio da presente invenção também pode ser aplicado para produzir em uma primeira etapa uma composição líquida do composto de interesse solubilizado de acordo com a presente invenção, e liofilizar a dita composição em uma segunda etapa. De modo que, em uma terceira etapa, a reconstituição do material liofilizado em uma composição aquosa aceitável cosmeticamente ou farmaceuticamente pode ser realizada sem perdas substanciais do respectivo composto. Isso significa que o composto de interesse não precisa necessariamente ser armazenado em sua forma líquida, de creme, de gel ou de pomada final etc., mas, em vez disso, pode ser armazenado como um liofilizado e ser reconstituído para a forma final com o uso de um sistema de tampão aquoso adequado complementado, opcionalmente, com dexpantenol, mais aditivos adicionais caso desejado. Isso pode ser particularmente benéfico para armazenamento de longo prazo de substâncias ativas de curta duração, facilmente decomponíveis, ou de outra forma de deterioração rápida, entre as quais muitos fármacos hidrofóbicos úteis.

Exemplo 17: Administração em mucosa - ensaio de biodisponibilidade

[00145] A fim de testar a biodisponibilidade de composições preparadas de acordo com a presente invenção, experimentos foram conduzidos ex vivo em que uma composição experimental que compreende propionato de fluticasona como um composto de interesse foi comparada a uma composição que compreende o mesmo composto na mesma concentração, mas sem uma saponina como um intensificador de solubilização.

[00146] A Figura 14 representa as concentrações de propionato de fluticasona penetradas ex vivo na mucosa nasal de porcino em diferentes pontos no tempo. A composição experimental compreendia 5 μg/ml de propionato de fluticasona dissolvido em tampão aquoso compreendendo 0,03% de escina, 3% de propileno glicol e 5% de dexpantenol. O espécime comparativo foi uma suspensão compreendendo o mesmo tampão aquoso e nenhuma saponina nem dexpantenol. Ambas as formulações foram adicionadas ex vivo em mucosa nasal porcina extraída cirurgicamente. Após 15, 30, 45 e 60 minutos de incubação a mucosa foi lavada e a quantidade de propionato de fluticasona permeada foi determinada por HPLC-MS/MS. A - composição experimental; B - suspensão de propionato de fluticasona comparativa; eixo geométrico x = tempo de incubação em minutos; eixo geométrico y = ng de propionato de fluticasona/g de tecido.

[00147] Os resultados mostraram muito bem que a concentração de fármaco ativo que permeou com sucesso no tecido mucosal é por volta de cinco vezes superior quando com o uso da composição experimental preparada em linha com a invenção quando comparada à suspensão de fármaco não experimental.

Exemplo 18: Comparação de atividade fisiológica in vivo de budesonida

[00148] Experimentos foram conduzidos em um modelo de rato para comparar a biodisponibilidade e a atividade fisiológica de budesonida administrada por meio de suspensão do estado da técnica em duas concentrações diferentes, contra uma composição experimental que compreende 0,03% de escina, 5% de dexpantenol e 5% de propileno glicol em um tampão aquoso.

[00149] Em um modelo de inflamação de pulmão aguda induzida por LPS, ratos anestesiados foram tratados por via intranasal 3 horas antes de desafio com LPS ou com placebo, ou com uma solução experimental que compreende 300 μg/ml de budesonida dissolvida, ou com composições comparativas de budesonida formuladas como dispersões em concentrações de 300 μg/ml e de 1,28 mg/ml, respectivamente. O LPS induziu liberação de TNF-alfa no lavado broncoalveolar (BAD foi avaliado 2 horas pós-desafio como um parâmetro alternativo para inflamação com um kit ELISA disponível comercialmente. Os resultados são representados na Figura 15.

[00150] A Figura 15 representa as respectivas concentrações de TNF-alfa liberadas no BAL, em percentual de um controle de placebo (= 100%). A - Suspensão de budesonida (1,28 mg/ml), B - suspensão de budesonida (300 μg/ml); C - budesonida dissolvida em solvente experimental (300 μg/ml); eixo geométrico x = amostras testadas; eixo geométrico y = TNF-alfa liberado em BAL em % de controle de placebo (100%).

[00151] Pode ser deduzido a partir da Figura 15 que no modelo de rato in vivo as formulações de budesonida comparativas são muito menos eficazes em reduzir os níveis de TNF alfa mediante o desafio de LPS, mesmo nas concentrações mais altas testadas, quando comparadas à preparação de budesonida experimental fornecida em linha com a invenção.

[00152] Pode ser inferido a partir dos dados obtidos a partir dos experimentos revelados nos exemplos 1 a 18 acima e representados nas Figuras correspondentes que a adição de um componente de saponina tal como escina, e, opcionalmente, dexpantenol, pode aumentar e, opcionalmente, estabilizar a concentração de um composto orgânico hidrofóbico dissolvido insolúvel ou levemente solúvel de interesse em um sistema de solvente aquoso até uma ou mais ordens de magnitude. No entanto, deve ser enfatizado nessa ocasião que para fornecer composições adequadas para aplicações em mucosa ou transmucosais a concentração máxima de escina, preferencialmente, não deve exceder 0,5% p/v, a concentração máxima de glicirrizina preferencialmente, não deve exceder 5% p/v, a concentração máxima de dexpantenol, preferencialmente, não deve exceder 5%, e a concentração máxima de propileno glicol, preferencialmente, não deve exceder 10% p/v, da composição final pronta para uso.

[00153] Além disso, os resultados experimentais revelados no presente documento fornecer evidência clara de que a escina como um componente mais adequado de saponina não apenas aumenta substancialmente a solubilidade de diversas classes de compostos orgânicos hidrofóbicos, mas também permite a conclusão de que, para um dado composto selecionado a partir de uma dessas classes, é possível ajustar especificamente as concentrações de escina e dexpantenol a fim de obter o melhor melhoramento na solubilidade e a melhor estabilização da solução resultante para armazenamento de longo prazo. Também pode ser deduzido a partir dos dados que um resultado bem sucedido conforme descrito no presente documento não depende da presença de qualquer estrutura química particular no composto orgânico a ser solubilizado, desde o mesmo seja de natureza hidrofóbica e insolúvel ou apenas levemente solúvel em água.

[00154] Uma pessoa de habilidade comum na técnica compreenderá a partir da presente revelação que inclui as Figuras referenciadas no presente documento que o princípio da invenção pode ser aplicado para melhorar a solubilização de qualquer composto orgânico hidrofóbico que é insolúvel ou apenas levemente solúvel em água ou solventes aquosos, independentemente do mesmo ser um fármaco farmaceuticamente ativo, um ingrediente cosmético desejado ou outra substância química.

[00155] Compostos de interesse particular em conexão com a presente invenção compreendem vários fármacos cujo uso ótimo é frequentemente impedido devido a restrições de solubilidade. A presente invenção pode não apenas oferecer um melhoramento em levando muitos dos mesmos para solução em níveis substancialmente aumentados, mas além disso pode até mesmo expandir suas utilidades em campos inovadores de terapia médica ou aplicabilidade cosmética, de acordo com as circunstâncias.

[00156] Exemplos de compostos de interesse não ainda mencionados antes no presente documento dos quais uma solubilidade aquosa insatisfatória poderia ser melhorada com o uso da presente invenção compreendem entre outros:

a. Analgésicos e antirreumáticos

[00157] Tais como, por exemplo, morfina, codeína, piritramida, fentanila, levometadona, tramadol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam;

b. Antialérgicos

[00158] Tais como, por exemplo, feniramina, dimetindeno, terfenadina, astemizol, loratidina, doxilamina e meclozina;

c. Antibióticos e quimioterapêuticos

[00159] Tais como, por exemplo, rifampicina, etambutol, tiacetazona;

d. Antiepiléticos

[00160] Tais como, por exemplo, carbamazepina, clonazepam, mesuximide, fenitoína, ácido valpróico;

e. Antimmicóticos

[00161] Tais como, por exemplo, natamicina, amfotericina B, miconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, bifonazol, cetoconazol, tolnaftato;

f. Antimaláricos

[00162] Tais como, por exemplo, cloroquina, mefloquina, artemisinina, primaquina, lumefantrina, halofantrina;

g. Corticoides

[00163] Tais como, por exemplo, aldosterona, budesonida, fludrocortisona, betametasona, dexametasona, triamcinolona, fluocortolona, propionato de flucticasona, hidroxicortisona, prednisolona, prednilideno, cloprednol, metilprednisolona

h. Dermáticos

[00164] Tais como, por exemplo, antibióticos do grupo que compreende tetraciclina, eritromicina, framicetina, tirotricina, ácido fusídico; virostáticos tais como vidarabina; corticoides do grupo que compreende amcinonida, fluprednideno, alclometasona, clobetasol, diflorasona, halcinonida, fluocinolona, clocortolona, flumetasona, diflucortolona, fludroxicortida, halometasona,desoximetasona, fluocinolida, fluocortina butil, fluprednideno, prednicarbato, desonida;

i. Hipnóticos e sedativos

[00165] Tais como, por exemplo, ciclobarbital, pentobarbital, metaqualona, benzodiazepinas do grupo que compreende flurazepam, midazolam, nitrazepam, lormetazepam, flunitrazepam, triazolam, brotizolam, temazepam, loprazolam;

j. Imunoterapêuticos e citocinas

[00166] Tais como, por exemplo, azatioprina, ciclosporina, pimecrolimo, sirolimo, tacrolimo, rapamicina;

k. Anestésicos locais

[00167] Tais como butanilicaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, lidocaína, articaína, oxibuprocaína, tetracaína, benzocaína;

l. Agentes antienxaqueca

[00168] Tais como, por exemplo, lisurida, metisergida, dihidroergotamina, ergotamina;

m. Anestésicos

[00169] Tais como, por exemplo, metoexital, propofol, etomidato, cetamina, tiopental, droperidol, fentanil;

n. Hormônios da paratireoide, reguladores de metabolismo de cálcio tais como, por exemplo, dihidrotachisterol o. Oftálmicos

[00170] Tais como, por exemplo, ciclodrina, ciclopentolato, homatropina, tropicamida, foledrina, edoxudina, aciclovir, acetazolamida, diclofenamida, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, bupranolol, levobununol, carbachol;

p. Psicotrópicos

[00171] Tais como, por exemplo, benzodiazepinas que incluem lorazepam e diazepam, clometiazol;

q. Hormônios sexuais e seus inibidores

[00172] Tais como, por exemplo, anabólicos, andrógenos, antiandrógenos, gestágenos, estrogénios, antiestrogénios;

r. Citostáticos e inibidores de metástase

[00173] Tais como, por exemplo, agentes alquilantes do grupo que compreende melfalano, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, busulfano, prednimustina, tiotepa; antimetabólitos do grupo que compreende fluorouracil, metotrexata, mercaptopurina, tioguanina; alcaloides do grupo que compreende vimblastina, vincristina, vindesina; antibióticos tais como dactinomicina; taxol e compostos relacionados ou análogos; dacarbazina, oestramustina, etoposida.

[00174] Embora os experimentos revelados no presente documento tenham sido realizados principalmente com o uso de escina como o componente de saponina, deve ser reiterado que também foi constatado que glicirrizina e extrato de Quilaia saponaria exercem atividades de reforço de solubilidade, particularmente na presença de dexpantenol, conforme revelado acima no presente documento.

Claims (14)

1. Método para aumentar a solubilidade de um composto orgânico hidrofóbico insolúvel em água ou levemente solúvel em água em um sistema de solvente aquoso , na fabricação de uma composição farmacêutica ou cosmética, o método caracterizado pelo fato de que compreende: - ajustar o pH de um solvente aquoso para um valor dentro de uma faixa de pH 4 a pH 8; - adicionar um componente de saponina selecionado a partir do grupo que consiste em escina e glicirrizina ao solvente aquoso em uma quantidade suficiente para causar a formação de micelas; - ajustar a concentração do componente de saponina para um valor de 0,01 a 0,5% p/v no caso de escina, e para um valor de 0,5 a 5% p/v no caso de glicirrizina; e - adicionar dexpantenol ao solvente aquoso a uma concentração de 0,5% a 5% v/v; em que o composto orgânico hidrofóbico já está presente no solvente aquoso antes da adição do componente de saponina; ou em que o composto orgânico hidrofóbico é pré-dissolvido em um solvente orgânico farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável, em que o solvente orgânico que compreende o composto orgânico hidrofóbico pré-dissolvido é misturado por adição ao solvente aquoso compreendendo o componente de saponina; em que pelo menos uma parte do composto orgânico hidrofóbico insolúvel em água ou levemente solúvel em água é solubilizada e dissolvida no solvente aquoso através de interação com o componente de saponina para formar estruturas de micela comuns em que o dito composto orgânico hidrofóbico é fixado a ou preso dentro das micelas formadas.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende secar a composição por liofilisação.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a adição do componente de saponina é realizada a uma temperatura entre 20 e 80 graus C, ou entre 35 e 50 °C, ou dentro de uma faixa de 30 a 40 °C.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente aquoso compreende propileno glicol em uma concentração de 1 a 15% v/v.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em DMSO, propileno glicol, polietileno glicol, carbonato de propileno, dimetil isossorbida, álcoois de ácido graxo, monoestearato de triacetina, diestearato de etileno glicol, monoestearato de glicerila, monoestearato de propileno glicol, álcool polivinílico, carbômeros, detergentes polietoxilados não iônicos derivados de óleo de rícino hidrogenado e derivados de celulose modificados quimicamente.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um ingrediente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em carragenina, derivados de celulose e ácido hialurônico é adicionado ao solvente aquoso.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, na fabricação de uma composição farmacêutica ou cosmética, o método caracterizado pelo fato de que o composto orgânico hidrofóbico insolúvel ou levemente solúvel em água é um fármaco farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em analgésicos, antirreumáticos, antialérgicos, antibióticos, quimioterapêuticos, antiepiléticos, antimicóticos, antimaláricos, corticoides, dermáticos, hinóticos, sedativos, imunoterapêuticos, imunossupressores, citocinas, anestésicos, fármacos antienxaqueca, hormônios da paratireoide, reguladores de metabolismo de cálcio, oftálmicos, psicotrópicos, hormônios sexuais, inibidores de hormônios sexuais, citostáticos e inibidores de metástase.

8. Composição farmacêutica ou cosmética que compreende um composto orgânico hidrofóbico insolúvel em água ou levemente solúvel em água em um sistema de solvente aquoso, caracterizada pelo fato de que o sistema de solvente aquoso tem um pH na faixa de pH 4 a 8 e compreende um componente de saponina selecionado a partir do grupo que consiste em escina e glicirrizina em uma concentração crítica de micela ou acima da mesma, em que - a concentração de saponina está em um valor de 0,01 a 0,5% p/v no caso de escina, e um valor de 0,5 a 5% p/v no caso de glicirrizina; em que - o solvente aquoso compreende ainda dexpantenol em uma concentração de 0,5% a 5% v/v; e em que pelo menos uma parte do composto orgânico insolúvel ou levemente solúvel em água é dissolvido através de solubilização por meio de fixação ou aprisionamento dentro das micelas presentes no solvente aquoso.

9. Composição farmacêutica ou cosmética, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente propileno glicol a uma concentração de 1 a 15% v/v.

10. Composição farmacêutica ou cosmética, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o sistema de solvente aquoso compreende uma porção de um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em DMSO, propileno glicol, polietileno glicóis, carbonato de propileno, dimetil isossorbida, álcoois de ácido graxo, monoestearato de triacetina, diestearato de etileno glicol, monoestearato de glicerila, monoestearato de propileno glicol, álcool polivinílico, carbômeros, detergentes polietoxilados não iônicos derivados de óleo de rícino hidrogenado e derivados de celulose modificados quimicamente.

11. Composição farmacêutica ou cosmética, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um ingrediente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em iota carragenina, kappa carragenina e ácido hialurônico.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o composto orgânico hidrofóbico insolúvel em água ou levemente solúvel em água é um fármaco farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em analgésicos, antirreumáticos, antialérgicos, antibióticos, quimioterapêuticos, antiepiléticos, antimicóticos, antimaláricos, corticoides, dermáticos, hinóticos, sedativos, imunoterapêuticos, imunossupressores, citocinas, anestésicos, fármacos antienxaqueca, hormônios da paratireoide, reguladores de metabolismo de cálcio, oftálmicos, psicotrópicos, hormônios sexuais, inibidores de hormônios sexuais, citostáticos, e inibidores de metástase.

13. Composição farmacêutica ou cosmética, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração a uma superfície mucosa, particularmente, uma superfície mucosa do nariz, da boca, dos olhos, do trato respiratório, dos pulmões, da região genital e da região anorretal.

14. Composição farmacêutica ou cosmética, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é formulada como um gel, um creme, uma pomada, um spray, um enxaguante bucal, uma solução de gargarejo, uma solução para inalação, ou um supositório.