CN101711739B

CN101711739B - 卡马西平的口服药物组合物

Info

Publication number: CN101711739B
Application number: CN2008101671987A
Authority: CN
Inventors: 全东琴; 张楠
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2008-10-08
Filing date: 2008-10-08
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2028-10-08
Also published as: CN101711739A

Abstract

本发明涉及卡马西平的口服药物组合物。该药物组合物包含至多10％的卡马西平以及适量的油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和的物质。本发明还提供包含该药物组合物的制剂特别是软胶囊或硬胶囊。本发明卡马西平药物组合物的生物利用度高，使卡马西平的口服剂量降低，并因此在一定程度上降低了毒副作用。

Description

卡马西平的口服药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及卡马西平口服药物组合物，以及制备所述药物组合物的方法和含有该卡马西平口服药物组合物的制剂特别是硬胶囊或软胶囊制剂。

背景技术

卡马西平是一种临床上常用的疗效确切的药物，是用于治疗癫痫的首选药物，也用于治疗三叉神经痛、躁狂抑郁和心率失常等症。现有的卡马西平口服制剂有片剂和胶囊。卡马西平几乎不溶于水(113μg/ml，25℃)，具有多晶型，并且不同晶型在胃肠道中的溶出速率不同，因此该药经口服后在胃肠道中的吸收慢且不规则，血药浓度个体差异大，而且治疗窗狭窄(4～12μg/ml)，容易产生毒副作用。

自微乳化药物传递系统(SMEDDS，下文简称自微乳)是由表面活性剂、油相、助表面活性剂、有时还含有促过饱和物质等形成的固体或液体释药体系，该系统可以在胃肠道内或在轻微搅拌(37℃下)的情况下自发形成水包油型微乳(粒径≤100nm)。自微乳的将难溶性药物包裹于o/w型微乳中，以增加药物的溶解性，自微乳处方在体内经过轻微的搅拌后能自发形成粒径小于100nm的微乳。水相能够很快的渗透到处方中最终分散成有巨大的表面积的微粒，使得疏水性药物的释放速度大大加快。此外，自微乳处方中的脂质在体内能够在一定程度上，通过刺激产生脂蛋白和乳糜微粒增强淋巴药物转运，避免药物肝门静脉的首过效应。

因此，提供一种卡马西平自微乳制剂能够满足临床上未满足的医疗需求。

发明内容

本发明目的是提供卡马西平的口服药物组合物和含有该卡马西平药物组合物的硬胶囊或软胶囊制剂。

本发明人经研究发现，通过自乳化制剂技术，将卡马西平与油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和的物质混合，可得到卡马西平的呈透明自微乳形式的药物组合物。经体外溶出实验证明，与现有技术中的卡马西平制剂比较，本发明的药物组合物中卡马西平的溶出效果明显提高。经动物实验证明，与现有技术中的卡马西平制剂比较，本发明药物组合物中卡马西平的生物利用度明显提高。基于上述发现，本发明人实现了本发明。

一方面，本发明涉及卡马西平的口服药物组合物，其包含占该药物组合物重量的至多10％的卡马西平以及适量的油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和的物质。

在一个实施方案中，本发明的卡马西平的药物组合物，以该药物组合物的重量计，其中卡马西平的含量为0.1％～10％，油的含量为10％～80％，表面活性剂的含量为5％～60％，助表面活性剂的含量为5％～60％以及促过饱和的物质的含量为0.1％～20％。在本文的上下文中，提及物质的重量百分数时，除非另有说明，所述百分数(％)是各物质重量占药物组合物总重量的百分数为基础计算的。

在另一个实施方案中，本发明的卡马西平的药物组合物，以该药物组合物的重量计，其中卡马西平的含量为0.1％～10％，油的含量为20％～60％，表面活性剂的含量为10％～50％，助表面活性剂的含量为10％～40％以及促过饱和的物质的含量为0.1％～10％。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述的油可以是适用于本发明目的的各种药用的油，包括但不限于植物油如大豆油、花生油、棉子油、橄榄油；不饱和脂肪酸如油酸、亚油酸；含8～18个碳原子的中长链脂肪酸甘油酯，优选中链脂肪酸甘油酯，更优选中链脂肪酸甘油三酯(MCT)；或它们的混合物，优选油酸与中链脂肪酸甘油酯的混合物，例如油酸与辛酸/癸酸甘油酯不同比例的混合物，其中油酸与中链脂肪酸甘油酯的重量比可以为1:3至1:0.5。所述油在本发明卡马西平药物组合物中的含量为10％～80％，优选20％～60％。如用于本文的，术语“中链脂肪酸甘油酯”通常是指具有C₆～C₁₄链长的脂肪酸甘油酯，更优选地是指C₈～C₁₂的脂肪酸甘油酯；如以具有C₈～C₁₂饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链脂肪酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain PartialGlycerides。更优选地可用中链脂肪酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium Chain Triglycerides；日本药典名Caprylic/CapricTriglyceride)。中链脂肪酸甘油部分酯可选用德国SASOL公司的产品

742。中链脂肪酸甘油三酯可用购自德国CONDEA化学品公司(CONDEA Chemie GmbH)的产品

812或

810等；或购自法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC等；或购自美国LONZA公司的产品

MCT等。这些不同品牌的产品在辛酸(C₈)和癸酸(C₁₀)的比例方面稍有差别，如

812含辛酸50～65％、癸酸30～45％；

810含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、癸酸20～50％；

MCT含辛酸65～80％、癸酸20～35％。但它们在酸值、皂化值、碘值、羟值、粘度、凝固点、水分等理化性质方面基本相同，并且两种脂肪酸比例的差别不会对制剂性质产生明显的影响。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述的表面活性剂可以是适用于口服制剂的各种表面活性剂，包括但不限于吐温20、吐温60、吐温80、吐温40、聚氧乙烯蓖麻油如EL-35(即聚氧乙烯(35)蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油如RH-40(即聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、泊洛沙姆如F68或F108。所述表面活性剂在本发明卡马西平药物组合物中的含量为5％～60％，优选10％～50％。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述的助表面活性剂(cosurfactant)通常是指能够提高液体的表面活性的物质，其通常还能增强界面膜的流动性，使界面膜的弯曲更加容易，有利于微乳液的形成。本发明所述的助表面活性剂可以使用适用于口服给药的各种助表面活性剂，其包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、异丙醇、1，2-丙二醇和乙醇。所述助表面活性剂在本发明卡马西平药物组合物中的含量一般为5％～60％，优选10％～40％。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述的促过饱和的物质又称沉淀抑制剂(precipitation inhibitors)，其通常是指在处方中对药物的析出起抑制作用的物质。本发明所述的促过饱和的物质是适用于口服制剂的各种聚合纤维素类如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。所表述的促过饱和的物质在本发明卡马西平药物组合物中的含量为0.1％～20％，优选0.1％～10％。

根据本发明的卡马西平药物组合物，根据需要其还可以含有少量选自矫味剂类、防腐剂类、抗氧剂类、增粘剂类的添加剂。所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors & Fragrances公司产品)、山梨醇等。所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。本领域中的技术人员可以轻易地确定这些添加剂的用量。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述油为棉籽油，表面活性剂为泊洛沙姆，助表面活性剂为异丙醇，以及促过饱和的物质为聚乙烯吡咯烷酮。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述油为油酸与辛酸/癸酸甘油酯的混合物，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油，助表面活性剂为聚乙二醇400，以及促过饱和的物质为羟丙基甲基纤维素。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述油为大豆油，表面活性剂为吐温80，助表面活性剂为聚乙二醇400，以及促过饱和的物质为甲基纤维素。

根据本发明的卡马西平药物组合物，其中所述油为辛酸/癸酸甘油酯，表面活性剂为吐温60，助表面活性剂为1，2-丙二醇，以及促过饱和的物质为羟丙基甲基纤维素。

另一方面，本发明涉及卡马西平制剂，例如但不限于，溶液剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴剂等，所述的制剂包含本发明任一项所述的卡马西平药物组合物。所述的制剂可以是单剂量形式，或者呈多剂量形式。

可以使用本领域中用于制备药物制剂的技术特别是自微乳技术的常规方法，制备本发明的卡马西平的具有自微乳功能的药物组合物以及进一步的如上文所述的制剂。例如，将卡马西平或其类似物与适合的所述油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和的物质混合，制备得到本发明的卡马西平药物组合物。将该卡马西平药物组合物装入硬胶囊或软胶囊，可进一步得到本发明的卡马西平硬胶囊或软胶囊制剂。

除非另外明确指出，否则本申请中出现的“百分比(％)”是指重量百分比，并且在本发明的一个具体制剂中，活性成分和辅料的重量百分比之和等于100％。

本发明卡马西平自微乳的溶出效果好，生物利用度高，因此口服剂量较小，在一定程度上降低了毒副作用。

附图说明

图1为本发明卡马西平药物组合物与对照品的体外溶出结果比较图。

图2为本发明卡马西平药物组合物与对照品的的体内药时曲线图。

具体实施方式

下面的实施例用于进一步说明本发明，但不意味着对本发明的任何限制。

实施例1.本发明卡马西平药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂) 的组成及制备

成分量/粒

卡马西平 50毫克

辛酸/癸酸甘油酯 200毫克

1，2-丙二醇 150毫克

吐温60 200毫克

羟丙基甲基纤维素 10毫克

制备方法：

将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯、1，2-丙二醇、吐温60和羟丙基甲基纤维素混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的卡马西平，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

实施例2.本发明卡马西平药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂) 的组成及制备

成分量/粒

卡马西平 30毫克

大豆油 250毫克

聚乙二醇400 200毫克

吐温80 250毫克

甲基纤维素 30毫克

制备方法：

将上面所述的大豆油、聚乙二醇400、吐温80和甲基纤维素混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的卡马西平，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

实施例3.本发明卡马西平药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂) 的组成及制备

成分量/粒

卡马西平 50毫克

油酸和辛酸/癸酸甘油酯 200毫克

(1:2，w/w)混合物

聚乙二醇400 150毫克

聚氧乙烯蓖麻油 200毫克

聚乙烯吡咯烷酮 10毫克

制备方法：

将上面所述的油酸和辛酸/癸酸甘油酯(1:2，w/w)、聚乙二醇400、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的卡马西平，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

实施例4.本发明卡马西平药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂) 的组成及制备

成分量/粒

卡马西平 30毫克

棉籽油 180毫克

异丙醇 160毫克

F68 200毫克

聚乙烯吡咯烷酮 10毫克

制备方法：

将上面所述的棉籽油、异丙醇、F68和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的卡马西平，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

实施例5.本发明卡马西平自微乳制剂的体外溶出实验

实验样品：实施例3制备得到的本发明的卡马西平自微乳制剂(软胶囊)。

对照品：市售卡马西平片剂(规格200毫克/粒，北京诺华制药有限公司)。

溶出条件及溶出介质：900ml，0.1mol/L盐酸，37℃。

方法：篮法；搅拌速度：50r/m。

溶出结果见图1(n＝6)。

由图1可见，与市售片剂相比，以0.1mol/L盐酸为溶出介质，本发明的卡马西平自微乳制剂15分钟可以溶出75％以上，而市售片剂60分钟溶出不到75％。

实施例6.本发明口服制剂的犬体内生物利用度

采用双周期交叉给药，雄性beagle犬6只(10-12kg)分为两组，A为本发明制剂(根据实施例3制得)，B为市售卡马西平片剂作为参比制剂。给药剂量为200毫克/只犬，清洗周期为7天。给药前禁食12小时，分别于口服药物后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24小时在后肢静脉取血4毫升，置于涂有肝素的塑料试管中，3000转/分钟，离心15分钟，分离血浆样品，置于-20℃冰柜中保存，待测。

血浆卡马西平浓度的测定方法参考文献(冯惠平，反相高效液相色谱法同时测定苯妥英钠、卡马西平的血药浓度，中国药业，2008(17)：54-55)所述进行：采用高效液相色谱法，以地西泮为内标，流动相为甲醇：水：磷酸(57:43:0.05)，流速为1毫升/分钟，检测波长为285纳米，进样20微升。市售对照品及本发明制剂体内药时曲线见图2。

所测数据采用DAS2.0软件处理得出AUC_(0-∞)。

制剂	AUC_(0-∞)
		本发明制剂A	10.187
参比制剂B	1.821

用SAS软件分析：本发明制剂与参比片剂的AUC之间存在显著差异；本发明制剂的AUC提高了450％以上。

Claims

1.卡马西平的口服药物组合物，其由占该药物组合物重量的至多10％的卡马西平以及适量的油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和的物质组成，其中，所述油选自大豆油、花生油、棉籽油、油酸、亚油酸和含8～18个碳原子的中长链脂肪酸甘油酯或其混合物；所述表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆；所述助表面活性剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、异丙醇、1，2-丙二醇和乙醇；以及所述促过饱和的物质选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

2.根据权利要求1的药物组合物，以该药物组合物的重量计，其中卡马西平的含量为0.1％～10％，油的含量为10％～80％，表面活性剂的含量为5％～60％，助表面活性剂的含量为5％～60％以及促过饱和的物质的含量为0.1％～20％。

3.根据权利要求1的药物组合物，以该药物组合物的重量计，其中卡马西平的含量为0.1％～10％，油的含量为20％～60％，表面活性剂的含量为10％～50％，助表面活性剂的含量为10％～40％以及促过饱和的物质的含量为0.1％～10％。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述油为大豆油、棉籽油、中链脂肪酸甘油酯、或油酸与中链脂肪酸甘油酯的混合物，其中所述混合物中油酸与中链脂肪酸甘油酯的重量比为1∶3至1∶0.5。

5.根据权利要求1～3任一项的药物组合物，其中所述油为棉籽油，表面活性剂为泊洛沙姆，助表面活性剂为异丙醇，以及促过饱和的物质为聚乙烯吡咯烷酮。

6.根据权利要求1～3任一项的药物组合物，其中所述油为油酸与辛酸/癸酸甘油酯的混合物，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油，助表面活性剂为聚乙二醇400，以及促过饱和的物质为羟丙基甲基纤维素。

7.根据权利要求1～3任一项的药物组合物，其中所述油为大豆油，表面活性剂为吐温80，助表面活性剂为聚乙二醇400，以及促过饱和的物质为甲基纤维素。

8.根据权利要求1～3任一项的药物组合物，其中所述油为辛酸/癸酸甘油酯，表面活性剂为吐温60，助表面活性剂为1，2-丙二醇，以及促过饱和的物质为羟丙基甲基纤维素。

9.卡马西平的制剂，其包含根据权利要求1～8任一项的药物组合物。

10.根据权利要求9的制剂，其中所述的制剂为溶液剂、滴剂、硬胶囊剂或软胶囊剂。