JP2008094779A

JP2008094779A - 眼科用剤

Info

Publication number: JP2008094779A
Application number: JP2006279883A
Authority: JP
Inventors: Isao Hatakeyama; 勇生畠山; Hiroaki Takahashi; 洋明高橋; Takuya Kakiuchi; 拓也垣内
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2008-04-24
Anticipated expiration: 2026-10-13
Also published as: JP5623684B2

Abstract

【課題】
本発明は、水溶液中で光照射により著しく分解するアズレン誘導体の光分解を顕著に改善した眼科用剤を提供することを目的とする。

【解決手段】
本発明は、アズレン誘導体にサルファ剤を配合することにより、アズレン誘導体の光安定性を著しく向上させるものである。さらに、眼科用剤として使用しうる保存効力を保持させるため、外観変化（濁り、沈殿および色調変化）を起こさないパラベン類をさらに配合するものである。これにより、長期にわたり保存してもアズレン誘導体またはサルファ剤と他の成分との配合に起因する外観変化を生じることなく使用することができ、サルファ剤及びアズレン誘導体の両成分の残存率を高く維持する極めて安定な眼科用剤を提供することを可能としたものである。

【選択図】なし

Description

本発明は、アズレン誘導体を含有した眼科用剤に関する。

グアイアズレン、アズレンスルホン酸ナトリウムなどのアズレン誘導体は、消炎作用、抗アレルギー作用等の広範な作用を有する薬物である。そして、主として抗炎症剤として経口剤、点眼剤等に用いられている。しかし、アズレン誘導体は光に対して不安定であり、製造や流通の段階で光照射により著しく分解する。特に眼科用剤等の水性液剤中では光に極めて不安定となるため、製造工程、市場流通工程での安定性を担保することが課題となっている。

一般に、光に対して不安定な薬理活性物質を含有する組成物を安定に保持する方法としては、光を物理的に遮光する手段が採用されている。具体的には、製剤を収容する容器を遮光する補助的な遮光袋を使用したり、製剤を収容する容器自体を、着色容器やアルミニウム容器にしたりするなどの遮光手段である。しかし、補助的遮光袋を使用する場合には、使用者が遮光袋に入れて保存することを忘れたり、遮光袋を紛失したりするなどの問題があり、使用者の注意力に頼らざるを得ず効果的な方法ではない。また、製造工程においても、光による分解が進行する恐れもある。

これまでにアズレン誘導体を含有する水性液剤において、アズレン誘導体の光安定性を改善する方法が種々検討されている。具体的には、多価アルコール存在下で、水溶液中でのアズレンスルホン酸ナトリウムを安定化させる方法（特許文献１）、キサンチン誘導体の存在下で、水溶液中でのアズレン類を安定化させる方法（特許文献２）、アズレンスルホン酸塩を含む水溶性液剤にジブチルヒドロキシトルエンと、チオ硫酸塩及び非イオン性界面活性剤が配合されている点眼剤（特許文献３）、アズレン類、ベルベリン類、緩衝剤および非イオン性界面活性剤を含有する水性液剤（特許文献４）などが知られている。
しかし、これらの特許ではアズレン誘導体の安定化という面では未だ不十分であるか、眼科用剤として使用する上では不十分な問題点を抱えていた。

特許文献１では、多価アルコールの濃度が２０〜８０重量％と非常に高く、希釈して使用するうがい薬等では使用可能であるが、眼科用剤として使用する場合には刺激性が問題となり、許容できない濃度である。
特許文献２では、眼科用剤として実質的に使用前例のないキサンチン類を含有しており、安全性の面で疑問があり、薬事法の許認可を得る必要上、適切な解決法ではない。さらに、キサンチン誘導体の配合だけでは、アズレン誘導体の光安定性が眼科用剤としての使用に充分耐えられる域に向上していない。
特許文献３および特許文献４においても、アズレン誘導体の光安定性が眼科用剤として充分耐えられる域にまで向上しているとはいえない。さらに、使用されている非イオン性界面活性剤は長期間の保存により劣化し、可溶化能の低下を起こすことから、可溶化目的の場合には相当量を配合する必要がある。しかし、非イオン界面活性剤は連用すると溶血作用、粘膜刺激作用等の副作用があることが知られている。特に、眼科領域においては、角膜障害の原因となることが示唆（非特許文献１）されているため、点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。

他に、水溶性アズレンの製剤に水溶性着色物質を配合した水性液剤（特許文献５）、アズレン類、ベルベリン類を含む水性液剤にポリビニルピロリドンおよび／またはコンドロイチン類を含有する水性液剤（特許文献６）など、アズレン類を含む水性液剤の安定化を主題とした技術が開示されている。
しかしながら、上述の技術においても、アズレン誘導体の安定性は眼科用剤として使用する上では充分ではなく、安定化のために添加した成分自体の安定性に問題がある。さらに、当該成分は固有の有色成分であるため、アズレン誘導体由来の紫の色調が損なわれ、眼科用剤を使用する者に品質の劣化等の懸念を抱かせる可能性がある。

以上のとおり、アズレン誘導体の安定性の観点からは完成された技術ではなく、容器・包材の工夫により安定性を確保しているのが現状である。特に、眼科用剤として使用する上では製剤設計上の更なる改良が望まれていた。

特許第２７２４９４３号特開２００３−１２８５３７号公報特開２００４−１９６６７１号公報特開２００５−２９８４４８号公報特開２００５−００２０４８号公報特開２００５−２９８３６４号公報日本コンタクトレンズ学会誌３８（２）８２−８５１９９６

本発明は、水溶液中で光照射により著しく分解するアズレン誘導体の光分解を顕著に改善した眼科用剤に関する。

本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アズレン誘導体にサルファ剤を配合することにより、アズレン誘導体の光安定性を顕著に向上させることを見出した。すなわち、アズレン誘導体の残存率を極めて高く維持した眼科用剤が得られることを見出した。
さらに本発明者らは、パラベン類を同時に配合することで外観変化（濁り、沈殿および色調変化）を起こさず、眼科用剤として使用する上で充分な保存効力を有する眼科用剤が得られることを見出した。
これにより、長期にわたり保存してもアズレン誘導体またはサルファ剤と他の成分との配合に起因する外観変化を生じることなく使用でき、サルファ剤及びアズレン誘導体の両成分の残存率を高く維持する極めて安定な眼科用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記［１］〜［６］に掲げる眼科用剤である。
［１］アズレン誘導体にサルファ剤又はその薬理学的に許容される塩を配合することを特徴とした、ｐＨ８．０〜ｐＨ８．４である眼科用剤。
［２］アズレン誘導体、サルファ剤又はその薬理学的に許容される塩、およびパラベン類を含有することを特徴とした、ｐＨ７．８〜ｐＨ９．０である眼科用剤。
［３］アズレン誘導体が、グアイアズレン、アズレンスルホン酸塩およびこれらの水和物である［１］または［２］に記載の眼科用剤。
［４］非イオン性界面活性剤を含まないことを特徴とする［１］から［３］に記載の眼科用剤。
本発明はまた、
［５］アズレン誘導体の水溶液に、サルファ剤を配合することにより、アズレン誘導体を安定化する方法である。この安定化方法においては、さらにパラベン類を配合することで、アズレン誘導体またはサルファ剤と他の成分との配合に起因する外観変化を生じることなく安定化することが可能である。

本発明で用いられるアズレン誘導体としては、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば、グアイアズレン、アズレンスルホン酸塩およびこれらの水和物が好ましく、日本薬局方外医薬品規格収載のアズレンスルホン酸ナトリウムが特に好ましい。これらの成分の濃度は、通常０．００１〜０．０４％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）が好ましい。

本発明で用いられるサルファ剤としては、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のスルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、日本薬局方外医薬品規格収載のスルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウムが好ましく、これらの１種あるいは２種以上を混合したものも使用することができる。これらの成分の濃度は、通常０．１〜８．０％（ｗ／ｖ）である。アズレン誘導体の安定性に対しより高い効果を期待するためには、０．５〜８．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、１．０〜５．０％（ｗ／ｖ）がより好ましい。特に２．０〜４．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。

本発明で用いられるパラベン類としては、例えば日本薬局方収載のパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、これらの１種あるいは２種以上を混合したものも使用することができる。また、本発明におけるパラベン類の濃度は、通常０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましい。

本発明の眼科用剤は、例えば、点眼薬、洗眼薬として用いる場合、通常点眼することが可能な範囲内のｐＨとする必要がある。すなわち、ｐＨ７．８未満では、サルファ剤由来の濁りや沈殿を生じ、ｐＨ９．０より高いとアルカリによる眼刺激が懸念される。より光安定化を向上させ、濁りや沈殿を防止する観点からｐＨ７．８〜９．０が好ましく、ｐＨ８．０〜８．６がより好ましい。特に、ｐＨ８．０〜８．４が好ましい。

本発明の眼科用剤は、本発明の効果を妨げない限り、アズレン誘導体、サルファ剤、およびパラベン類の他に、種々の成分を組み合わせて使用してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、例えばメチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症・収斂成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、パンテノール等のビタミン類、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、エリソルビン酸等の抗酸化剤、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、エタノール、プロピレングリコール等の溶剤、メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤、ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。

次に、実施例および比較例をもって本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［試験例１］
光に対するアズレン誘導体の安定性を試験するため、表１に示す各種の試験液（実施例１〜９及び比較例１〜４）を常法により調製し、無色透明のポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填し、密栓した。
これらの検体を明るさ２５００ｌｘに調整した蛍光灯下に１０日間放置して積算照度６０万ｌｘ・ｈに曝光し、アズレンスルホン酸ナトリウムの定量を逆相クロマトグラフ法により実施し、以下の式より残存率を算出した。

アズレンスルホン酸ナトリウムの残存率％＝試験後のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量／試験前のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量×１００

試験検体および試験結果を示した表である。

表１において、サルファ剤を含有しない比較例と、サルファ剤を含有する実施例との比較から明らかなように、サルファ剤がアズレンスルホン酸ナトリウムの光による分解を抑制し、濃度依存的にアズレンスルホン酸ナトリウムの光安定性を改善した。

［実施例１０］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびホウ酸０．２gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００７５gを溶解させた。これに、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１１］
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびホウ酸０．３gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを溶解させた。これに、イプシロンアミノカプロン酸１．０ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１２］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１３］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．５ｇおよびスルファメトキサゾール２．０ｇを加えて溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１４］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．３ｇおよびスルファメトキサゾール１．０ｇを加えて溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１５］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．２ｇおよびスルファメトキサゾール０．５ｇを加えて溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１６］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１７］
パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、グリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させた。さらに、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１８］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルフイソキサゾール４．０ｇを適量の滅菌精製水に溶解させた。これに、エデト酸ナトリウム０．１gおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを加えて溶解させた。次いで、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたＬ−メントール０．００４gおよびｄ−ボルネオール０．００１gを添加し、よく混和させた。さらに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例１９］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．２５gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルフイソミジンナトリウム５．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０５gを溶解させた。これに、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２０］
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびホウ酸０．２gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム０．５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。これに、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．６として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２１］
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇを溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１５ｇ、塩化カリウム０．１ｇおよび塩化ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させた。次いで、予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２２］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ、およびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、エデト酸ナトリウム０．００５ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２３］
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを適量の滅菌精製水に溶解させた。これに、アミノエチルスルホン酸０．５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、エデト酸ナトリウム０．１gおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．６として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２４］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、Ｌ−アスパラギン酸カリウム０．４ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２５］
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、エデト酸ナトリウム０．００５ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２６］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、およびリン酸水素二ナトリウム１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇを溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。次いで、予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２７］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ、ホウ酸０．２gおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させた。これに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２８］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ、ホウ酸０．２gおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させた。これに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［実施例２９］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ、ホウ酸０．２gおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させた。これに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

実施例の組成を示した表である。

［比較例５］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびホウ酸０．２gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００７５g、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例６］
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびホウ酸０．３gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．０１g、イプシロンアミノカプロン酸１．０ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例７］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、ホウ砂０．４ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例８］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、ホウ砂０．４ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例９］
パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、ホウ砂０．４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させた。さらに、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１０］
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、ホウ砂０．４ｇ、エデト酸ナトリウム０．１gおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを加えて溶解させた。次いで、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたＬ−メントール０．００４gおよびｄ−ボルネオール０．００１gを添加し、よく混和させた。さらに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１１］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．２５gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．０５g、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１２］
ホウ酸０．２gを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム０．５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．６とし、１０％塩化ベンザルコニウム液０．０７５ｍＬを添加し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１３］
リン酸水素二ナトリウム０．５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇを溶解させた。これに、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１５ｇ、塩化カリウム０．１ｇおよび塩化ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させた。予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、１０％塩化ベンゼトニウム液０．０５ｍＬを添加し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１４］
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、エデト酸ナトリウム０．００５ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇを加えて溶解させた。次いで、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、２０％グルコン酸クロルヘキシジン液を０．０４ｍＬ添加し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１５］
水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを適量の滅菌精製水に溶解させた。これに、アミノエチルスルホン酸０．５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。これに、ポリソルベート８００．２ｇおよびプロピレングリコール０．２ｇに１０％塩化ベンザルコニウム液０．１ｍＬを混和した液を加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．６として、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１６］
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、Ｌ−アスパラギン酸カリウム０．４ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。これに、ポリソルベート８００．２ｇおよび加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．１ｇに２０％グルコン酸クロルヘキシジン液０．０５ｍＬを混和した液を加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１７］
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．７ｇおよびスルファメトキサゾール４．０ｇを加えて溶解させた。これに、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、ポリソルベート８００．２ｇおよび加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１８］
スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５g、無水カフェイン０．５ｇ、塩化ナトリウム０．０５ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。これに、ポリソルベート８００．０５ｇに５０％濃塩化ベンザルコニウム液０．０２ｍＬを混和した液を加え、塩酸、水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例１９］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させた。これに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例２０］
パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させた。これに、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させ、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを７．７に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

［比較例２１］
ポリビニルピロリドンＫ２５０．０９ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１ｇ、ヒアルロン酸ナトリウム０．０５ｇ、ホウ酸０．２ｇ、ホウ砂０．２ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させた。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、イプシロンアミノカプロン酸０．５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５g、塩化ナトリウム０．０２ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させた。これに、予め加温したポロクサマー４０７０．０５ｇに酢酸トコフェロール０．０５ｇ、Ｌ−メントール０．００５ｇ、ｄ−カンフル０．００３ｇおよびクールミント０．００３ｇを混和した液を加え、予め滅菌精製水に溶解させた硫酸ベルベリン０．０１ｇを加えた。次いで、塩酸、水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

比較例の組成を示した表である。

［試験例２］
実施例１０〜２９及び比較例５〜２１のうち、濁りや沈殿が認められなかった眼科用剤をそれぞれ無色透明のポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器にメンブレンフィルタを使用して無菌的に充填し、施栓して試験検体とした。これらの検体を明るさ２５００ｌｘに調整した蛍光灯下に１０日間放置して積算照度６０万ｌｘ・ｈに曝光し、安定性試験を行った。この安定性試験の項目は、１）外観評価（濁り、沈殿の有無）、２）色調変化の観察、３）アズレンスルホン酸ナトリウムの定量とした。これらの試験基準を表４に示す。また、これらの結果を元に総合判定を行った。試験前から濁りや沈殿が認められた検体に関しては、眼科用剤として使用不可能であるため総合判定を×とした。安定性試験後に、濁りまたは沈殿、および色調変化の評価が＋以上の検体も眼科用剤として使用不可能であるため、総合判定×とした。濁りまたは沈殿、および色調変化の評価が−あるいは±でかつアズレンスルホン酸ナトリムの残存率が９０％以上の眼科用剤を◎、８０％以上の眼科用剤を○、７０％以上の眼科用剤を△、７０％以下の眼科用剤を×の総合判定とした。これらの結果をまとめて表５および表６に示した。アズレンスルホン酸ナトリウムの定量を逆相クロマトグラフ法により実施し、以下の式より残存率を算出した。

アズレンスルホン酸ナトリウムの残存率％＝試験後のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量／試験前のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量×１００

判定基準を示した表である。

実施例における試験結果を示した表である。

比較例における試験結果を示した表である。

表５及び表６より明らかなように、実施例の眼科用剤は、比較例の眼科用剤に比べてアズレンスルホン酸ナトリウムの光安定性が極めて高いだけでなく、外観変化（濁り、沈殿および色調変化）も認められず、非常に安定な眼科用剤であることが確認された。

Claims

アズレン誘導体にサルファ剤又はその薬理学的に許容される塩を配合することを特徴とした、ｐＨ８．０〜ｐＨ８．４である眼科用剤。
アズレン誘導体、サルファ剤又はその薬理学的に許容される塩、およびパラベン類を含有することを特徴とした、ｐＨ７．８〜ｐＨ９．０である眼科用剤。
アズレン誘導体が、グアイアズレン、アズレンスルホン酸塩およびこれらの水和物である請求項１または請求項２記載の眼科用剤。
非イオン性界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１から請求項３記載の眼科用剤。
アズレン誘導体の水溶液に、サルファ剤を配合することにより、アズレン誘導体を安定化する方法。