JP2005068111A - プラノプロフェン含有組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 プラノプロフェン類を含む組成物の光安定性を改善する。
【解決手段】 プラノプロフェン又はその塩を含有する組成物に、ベルベリン又はその塩を配合することにより、組成物の光安定性を改善する。このような組成物は、特に、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ用剤として有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェン又はその塩を含有しても、長期間に亘り光に対する安定性が改善された組成物に関する。

プラノプロフェンはプロピオン酸系の酸性非ステロイド性抗炎症剤として経口剤、点眼剤として広く利用されている。しかし、プラノプロフェン又はその塩は光に対して不安定であり、特に水溶液中では光に極めて不安定となるため、製造工程、市場流通工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが重要である。

一般に、光に対して不安定な薬理活性物質を含有する組成物を安定に保持する手段としては、組成物を収容する包装材料による遮光手段、例えば、製剤を収容する容器を遮光するための補助的な遮光袋を付随的に使用する方法、製剤を収容する容器を、褐色容器やアルミニウム容器にする方法などの遮光手段が採用されている。しかし、補助的遮光袋を使用者が使用しない場合も多く、また、容器や包材を使用できない製造過程では、光により物質が分解する恐れがある。

そこで、これまでに組成物のプラノプロフェン又はその塩の光安定性を改善する方法が検討されている。例えば、非イオン性界面活性剤存在下で、アルキルフェノール類、ベンゾピラン誘導体、チオ硫酸ナトリウムおよびアミノ酸から選ばれる少なくとも１種の酸化防止剤を配合することを特徴とする、光安定化が向上したプラノプロフェン水溶液が開示されている（特許文献１）。また、サルファ剤を配合することにより光安定化が向上したプラノプロフェン水溶液が開示されている（特許文献２）。しかしながら、プラノプロフェンの光安定性を十分に改善することはできなかった。

特許３０２１３１２号公報 ＷＯ０１／８７３０３号公報

従って、本発明の目的は、プラノプロフェン又はその塩を含有しても、光安定性が高度に改善された組成物を提供することにある。本発明の別の目的は、プラノプロフェン又はその塩の光に対する安定性を改善できる方法を提供することにある。また、プラノプロフェン又はその塩を含む組成物の光安定性を改善する方法を提供することである。

本発明は、プラノプロフェン又はその塩（以下、単にプラノプロフェン類と称する場合がある）と、ベルベリン又はその塩（以下、単にベルベリン類と称する場合がある）を含有する安定化された組成物である。また、本発明はプラノプロフェン類と、ベルベリン類を含有する水性の組成物である。

すなわち、本発明は下記に掲げる組成物または光安定化方法である。
（１）プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を含有する安定化された組成物、
（２）プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を含有する水性の組成物、
（３）ベルベリン又はその塩を、組成物中に０．０００１〜２Ｗ／Ｖ％で含有する（２）に記載の組成物、
（４）プラノプロフェン又はその塩が１重量部に対して、ベルベリン又はその塩を０．００１〜５００重量部で含有する（１）及至（３）のいずれかに記載の組成物、
（５）点眼剤、洗眼剤、点鼻剤又はコンタクトレンズ用剤である（１）及至（４）のいずれかに記載の組成物、
（６）さらに、非イオン性界面活性剤を含む（１）及至（５）のいずれかに記載の組成物、
（７）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーから選択された少なくとも一種である（６）に記載の組成物、
（８）プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を配合することで、組成物中のプラノプロフェン又はその塩の光安定性を改善する方法、
（９）プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を含有する組成物の光安定性を改善する方法。

なお、本明細中、「塩」には薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。また、本明細書中の化合物は水和物の形態で使用することができる。

本発明では、プラノプロフェン類を含有する組成物にさらにベルベリン類を配合するので、プラノプロフェン類を含有する組成物であっても、光安定性を高度に改善できる。さらに、水性の組成物であっても光に対する安定性を改善できる。また、本発明の方法では、プラノプロフェン類の光に対する安定性を改善できる。さらに、プラノプロフェン類を含む組成物の光安定性を改善できる。

本発明のプラノプロフェン、すなわち、２−（５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸 (２−（５Ｈ−〔１〕benzopyrano〔２,３−ｂ〕pyridin−７−yl）propionic acid)は、公知化合物であり、プラノプロフェン又はその塩は、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。本発明のプラノプロフェンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペラジン等の有機塩基との塩などが開示できる。プラノプロフェン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

本発明の組成物中におけるプラノプロフェン類の含有量は、例えば、プラノプロフェン類の１日の投与量が成人（１５歳以上）一日量に換算して０．００５〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜２５０ｍｇ程度となるように製剤設計することができ、また、かかる投与量は使用者の体重、症状、投与回数、投与方法等によって増減できる。例えば、水性の組成物である場合、プラノプロフェン類の組成物中の含有量は、通常、０．０００１〜２Ｗ／Ｖ％（以下、特に言及しない限り「Ｗ／Ｖ％」を単に「％」で示す）、好ましくは、０．００１〜２％、より好ましくは０．０１〜０．５％、さらに好ましくは０．０１〜０．１％程度である。

本発明のベルベリン又はその塩は、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。ベルベリン類を組成物中に含有するのに、単離または合成されたベルベリン類を用いてもよいが、ベルベリン類を含有するオウバクやオウレンといった生薬の抽出物やエキス等を用いてもよい。ベルベリンの塩としては、塩酸塩や硫酸塩などが開示できる。ベルベリン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

本発明の組成物中におけるベルベリン類の含有量は、例えば、ベルベリン類の１日の投与量が成人（１５歳以上）一日量に換算して０．００１〜３００ｍｇ、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜１５０ｍｇ程度となるように製剤設計することができ、また、かかる投与量は使用者の体重、症状、投与回数、投与方法等によって増減できる。例えば、水性の組成物である場合、ベルベリン類の水性の組成物中の含有量は、通常、０．０００１〜１％、０．００１〜１％、好ましくは０．００５〜０．１％、より好ましくは０．０１〜０．０５％程度である。オウバク・オウレンの抽出物やエキス等を用いる場合も、組成物中のベルベリン類の含有量が上記になるように調製して使用することができる。

本発明において、プラノプロフェン類に対するベルベリン類の割合は、通常、プラノプロフェン類１重量部に対して、ベルベリン類０．００１〜５００重量部、好ましくは０．０１〜１００重量部、さらに好ましくは０．１〜１０重量部程度の範囲から選択できる。

本発明では、非イオン性界面活性剤を添加することにより、プラノプロフェン類を含む組成物の光に対する安定性をさらに改善できる。かかる非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール（ポロクサマー407）、ポロクサマー235、ポロクサマー188など)；モノラウリン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ(60)ヒマシ油、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド(60E.O.)(ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油)などのＰＯＥヒマシ油又は硬化ヒマシ油；ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが使用できる。なお、括弧内の数字は付加モル数（平均付加モル数）を示す。これらの非イオン性界面活性剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記非イオン性界面活性剤のうち、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド(60E.O.)、モノラウリン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールが特に好ましい。

本発明の組成物中、非イオン性界面活性剤の含有量は、通常、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％、さらに好ましくは０．０５〜１％程度である。

本発明の組成物は、種々の担体（水性担体、親水性担体、油性担体や、液状担体、粉粒状担体など）と組み合わせて製剤化でき、非水性の組成物であってもよい。特に、本発明の組成物は水性媒体中でも高い光安定性が得られるため、水性の組成物として有用である。

本発明の組成物は、目的に応じて種々の形態、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などの様々な剤形で提供することができる。例えば、固形剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤など）、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、液剤［点眼剤、ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤（用時調製型の注射剤を含む）、エアゾール剤、軟カプセル剤、ドリンク剤など］などの形態で利用できる。さらに、本発明の組成物は、医薬組成物に限らず、コンタクトレンズ用剤などの非医薬組成物としても利用できる。

本発明は、プラノプロフェンが水溶液中で光に不安定になりやすいことから、特に水性の組成物として有用である。このような水性の組成物としては、液剤の他、軟膏剤、クリーム剤などの水性半固形剤であってもよく、例えば、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻薬（点鼻剤）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬などが挙げられる。

本発明の組成物は、光に対する安定性が高いので、複数回に亘り投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用する組成物、例えば、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、点眼薬、洗眼薬、点鼻薬、含嗽薬、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューション）などにも有用である。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。

本発明の組成物は、光安定性などを損なわない限り、上記した成分のほかに、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、解熱鎮痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、潰瘍治療薬成分、抗菌薬又は殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質又はペプチド類、アミノ酸類、ビタミン類などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。

充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など。例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学的又は生理学的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）。

眼筋調節薬成分：メチル硫酸ネオスチグミンなど。

抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam）、グリチルリチン酸、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、アズレンスルホン酸およびこれらの薬理学的に許容される塩（例えば、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウムなど）など。

収斂薬成分：硫酸亜鉛、乳酸亜鉛など。

抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。

抗菌薬又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）など）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]、パラベン類（アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）など。

ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。

アミノ酸類：例えば、モノアミノモノカルボン酸［ロイシン（２−アミノ−４−メチル吉草酸）、イソロイシン（２−アミノ−３−メチル吉草酸）、バリン（２−アミノ−３−メチル酪酸）、メチオニン（２−アミノ−４−メチルチオ酪酸）、トレオニン（２−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸）、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、チロシン、システインなど］、ジアミノモノカルボン酸（リシン、ヒドロキシリシン、アスパラギン、グルタミン、オルニチンなど）、モノアミノジカルボン酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、ヒスチジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。

糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸など）およびその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。

局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。

ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。

これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。

より具体的には，本発明において好ましい水性組成物において、各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。

充血除去成分（血管収縮剤又は交感神経興奮剤）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％程度
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％程度
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％程度
抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％程度
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜１０％程度
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％程度
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％程度
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％程度
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％程度
高分子糖類又はその塩：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．００１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜２％（例えば、０．０１〜１％）程度
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％程度。

本発明の組成物は、必要に応じて、発明の効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。

例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムなど）などを使用できる。また、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコールなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤としての溶剤又は水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤又は乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。

また、これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料などを添加してもよい。

以下に、本発明の一態様である水性の組成物に用いる代表的な成分を例示するが、これらの成分に限定されるものではない。

糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類など。

増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダンマルゴム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース又はその誘導体（セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニル（メタ）アクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学的に許容される塩類など。

界面活性剤：前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤、例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン性界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン性界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]など、及びその薬理学的に許容される塩類など。

ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など。

等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖、マンニトール、ソルビトールなど）など。

無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。

さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油など）などを加えることができる。

水性の組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧比に調節する必要がある。許容されるｐＨは、内服用ドリンクでは、通常、酸性〜中性（例えば、ｐＨ３．０〜７．５程度）であることが好ましい。外皮用組成物では、通常、ｐＨ２．０〜７．５程度の範囲から選択でき、皮膚に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０〜７．５、より好ましくは弱酸性〜中性（例えばｐＨ３．０〜６．５程度）であるのが好ましい。粘膜適用組成物では、例えば、点眼薬、洗眼薬の場合、通常、ｐＨ５．０〜８．５，好ましくはｐＨ６．０〜８．５，さらに好ましくはｐＨ７．０〜８．０程度であり、点鼻薬の場合、通常、ｐＨ３．０〜７．５、好ましくはｐＨ３．５〜８．０、さらに好ましくはｐＨ３．５〜７．５程度である。生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類などを用いて行うことができる。

緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。このグッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。前記ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）などが挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の水性組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。

本発明の組成物は、公知の方法により製造できる。固形製剤は、例えば、各成分を練合又は造粒し、必要により添加剤を添加して打錠することにより調製できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、必要により、ろ過滅菌処理し、容器に充填することにより調製できる。より具体的には、組成物が点眼剤であれば、例えば、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いてプラノプロフェン類とベルベリン類とを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。

本発明の組成物は、光に対する安定性が高いとともに、長期間に亘り高い光安定性を維持できるので、光透過性の容器、ガラス又はプラスチック製の容器、特に、スクイズ性及び携帯性に優れるプラスチック製容器などに、繰り返し使用可能な形態で、包装又は収容できる。さらに、本発明の組成物では、プラスチック製容器などの光に対する透過性の高い容器に包装又は収容することができるので、容器の外部から異物混入を確実に判別でき、異物確認試験を容易に行うことができると共に、組成物の製造工程管理及び品質管理を確実に行うことができる。

前記組成物を収容できるプラスチック容器の樹脂としては、例えば、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。

ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ_2-4アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ_2-4アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）、ポリカーボネート系樹脂が好ましい。ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。

本発明においてプラスチック製容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）などに実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。また、樹脂は、スクイズ性が良好で、繰り返しの押圧に対して耐久性を有する樹脂、透明性または半透明性の樹脂であることが好ましく、必要に応じて着色してもよい。そして、光の透過を阻害できる成分（紫外線吸収剤、赤外線吸収剤など）を樹脂に含有させたり、前記成分を含むコーティング剤を樹脂表面に塗布したりすることにより、本発明の効果と協働させて、さらに光安定性を向上させてもよい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１
プラノプロフェン ０．１０ｇ
塩化ベルベリン ０．０１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．０３ｇ
ホウ酸 １．１ｇ
ホウ砂 ０．２ｇ
塩化ナトリウム 適量
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを７．０に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．０）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、容器に充填して点眼剤を得た。

実施例２
プラノプロフェン ０．０５ｇ
塩化ベルベリン ０．０２５ｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
ホウ酸 １．１ｇ
ホウ砂 ０．２ｇ
塩化ナトリウム 適量
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．０）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、容器に充填して点眼剤を得た。

実施例３
プラノプロフェン ０．０２５ｇ
塩化ベルベリン ０．０２５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ０．０１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ｇ
ホウ酸 １．１ｇ
ホウ砂 ０．２ｇ
塩化ナトリウム 適量
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを８．０に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．１）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、容器に充填して点眼剤を得た。

実施例４
プラノプロフェン ０．１０ｇ
硫酸ベルベリン ０．０１ｇ
塩酸ナファゾリン ０．００１ｇ
ポロクサマー４０７ ０．１ｇ
ホウ酸 １．１ｇ
ホウ砂 ０．２ｇ
塩化ナトリウム 適量
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを７．０に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．２）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、容器に充填して点眼剤を得た。

実施例５
プラノプロフェン ０．００１ｇ
硫酸ベルベリン ０．００１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．００３ｇ
塩酸ピリドキシン ０．０１ｇ
アスパラギン酸カリウム ０．１ｇ
ｌ−メントール ０．０１ｇ
ｄ−カンフル ０．０１ｇ
ｄ−ボルネオール ０．００２ｇ
ポリオキシ硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇ
ソルビン酸カリウム ０．１ｇ
ホウ酸 １．０ｇ
ホウ砂 ０．０２ｇ
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ナトリウム 適量
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．１）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、容器に充填して洗眼剤を得た。

実施例６
プラノプロフェン ０．０００１ｇ
硫酸ベルベリン ０．０００１ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．３ｇ
ｌ−メントール ０．００２ｇ
ポリオキシ硬化ヒマシ油６０ ０．０５ｇ
ポロクサマー４０７ ０．０５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０２ｇ
ホウ酸 ０．４ｇ
ホウ砂 ０．０５ｇ
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム ０．００４ｇ
塩化ナトリウム 適量
塩化カリウム 適量
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．１）とした後、容器に充填してコンタクトレンズ用保存剤を得た。

実施例７
プラノプロフェン ０．１０ｇ
硫酸ベルベリン ０．０２５ｇ
ｌ−メントール ０．０２ｇ
リドカイン ０．１ｇ
グリセリン ５．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
上記の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを５．５に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．３）とした後、点鼻容器に充填して点鼻剤を得た。

試験例 光安定化試験
試験溶液（実施例８〜９び比較例１）の調製した。精製水に、プラノプロフェン、硫酸ベルベリン、ポリソルベート８０、ホウ酸及びホウ砂を、表１に示す処方に従い溶解し、水酸化ナトリウム及び／または塩酸でｐＨ＝７．５に調整し、試験溶液の全量を１００ｍｌとした。それぞれの試験溶液を無色透明のガラス瓶に充填した。

各試験溶液について、以下の手順により、光に対する安定性の試験を行った。光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用い、得られた各試験溶液に、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、０．１万ｌｕｘの光を２５時間連続照射し、試験溶液を積算照射量２．５万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した。プラノプロフェンは光によって分解し、試験溶液が混濁するため、光照射後の試験溶液を分光光度計（「Ｕ−３３００」、株式会社日立製作所製）を用いて吸光度法により６５０ｎｍの吸光度を測定した。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、硫酸ベルベリンを用いた実施例８〜９では、光照射によるプラノプロフェンの分解を顕著に抑制することができた。また、非イオン性界面活性剤を添加した実施例９は、より高い抑制効果を得ることができた。

Claims (6)

1. プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を含有する安定化された組成物。
2. プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を含有する水性の組成物。
3. 点眼剤、洗眼剤、点鼻剤又はコンタクトレンズ用剤である請求項１又は２記載の記載の組成物。
4. さらに、非イオン性界面活性剤を含む請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーから選択された少なくとも一種である請求項４に記載の組成物。
6. プラノプロフェン又はその塩と、ベルベリン又はその塩を配合することで、組成物中のプラノプロフェン又はその塩の光安定性を改善する方法。