UA77736C2 - Pharmaceutical composition based on azetidine derivatives - Google Patents
Pharmaceutical composition based on azetidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA77736C2 UA77736C2 UA20040706001A UA20040706001A UA77736C2 UA 77736 C2 UA77736 C2 UA 77736C2 UA 20040706001 A UA20040706001 A UA 20040706001A UA 20040706001 A UA20040706001 A UA 20040706001A UA 77736 C2 UA77736 C2 UA 77736C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azetidine derivative
- composition according
- general formula
- pharmaceutical composition
- azetidine
- Prior art date
Links
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 113
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 14
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 13
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- -1 methylene azetidine Chemical compound 0.000 description 5
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- KTEBZVJGMARTOQ-GCJKJVERSA-N adrogolide Chemical compound CC(=O)OC1=C(OC(C)=O)C=C2[C@H]3C(C=C(S4)CCC)=C4CN[C@@H]3CCC2=C1 KTEBZVJGMARTOQ-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950007871 adrogolide Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до стабільних рецептур похідних азетидину. 2 Похідні азетидину, що використовуються в фармацевтичних композиціях згідно з винаходом, можуть бути позначені приведеною нижче загальною формулою (Іа) або (ІБ): а 70 З зоме о же -This invention relates to stable formulations of azetidine derivatives. 2 Azetidine derivatives used in pharmaceutical compositions according to the invention can be designated by the following general formula (Ia) or (IB):
Ф чу або го а (ів) а (в) з 19 в яких Аг є ароматичною або гетероароматичною групою, можливо заміщеною одним або декількома (С1-С/)алкілами, галогеном, МО», СМ, (С4-Су)алкокси або ОН.Ф чу or го а (ив) а (c) from 19 in which Ag is an aromatic or heteroaromatic group, possibly substituted by one or more (C1-C/)alkyls, halogen, MO», CM, (C4-C6)alkyl or ON.
У даному вище визначенні похідних азетидину під ароматичною групою розуміється, зокрема, фенільна, нафтильна групи, під гетероароматичною групою розуміється піридилова, фурилова, тієнілова, тіазолілова, імідазолілова, оксазолілова група, а під галогеном - фтор, хлор, бром або йод.In the above definition of azetidine derivatives, the aromatic group is understood, in particular, phenyl, naphthyl groups, the heteroaromatic group is the pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl group, and the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
ЇУ заявках на патент ММО 00/15609, М/о 01/64633, МО 01/64634, УМО 99/01451) описані похідні азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), а також їх застосування. Зокрема ці похідні азетидину особливо цікаві своєю сильною спорідненістю до канабіоїдних рецепторів і, зокрема до рецепторів типу СВ1.In patent applications MMO 00/15609, M/o 01/64633, MO 01/64634, UMO 99/01451) azetidine derivatives of the general formula (Ia) or (IB) are described, as well as their use. In particular, these azetidine derivatives are particularly interesting due to their strong affinity for cannabinoid receptors and, in particular, for receptors of the CB1 type.
На жаль, похідні азетидину є дуже малорозчинними у воді продуктами. До цього часу похідні азетидину загальної формули (Іа) або (Ів) призначалися для прийому, зокрема пероральним шляхом, у вигляді таблеток в с лікарських формах, що містять, крім іншого, целюлозу, лактозу, а також інші ексципієнти. Однак такі рецептури ге) не завжди досить добре узгоджуються з цими малорозчинними у воді продуктами через дуже слабку доступність.Unfortunately, azetidine derivatives are very poorly soluble in water. Until now, azetidine derivatives of the general formula (Ia) or (Iv) were intended for administration, in particular orally, in the form of tablets in dosage forms containing, among other things, cellulose, lactose, as well as other excipients. However, such formulations are not always sufficiently compatible with these poorly water-soluble products due to very poor availability.
У багатьох документах описані системи, здатні солюбілізувати і/або поліпшити біодоступність активних гідрофобних компонентів. Однак, досліджені системи до цього часу виявлялися неефективними для приготування фармацевтичних композицій, що містять визначені вище похідні азетидину, стабільних, біодоступних і в яких і-й похідне азетидину розчинено в ефективній концентрації. соMany documents describe systems capable of solubilizing and/or improving the bioavailability of active hydrophobic components. However, the investigated systems have so far been ineffective for the preparation of pharmaceutical compositions containing the above-defined azetidine derivatives, which are stable, bioavailable and in which the i-th azetidine derivative is dissolved in an effective concentration. co
Зокрема, |в журналах У. РІагт зЗсіепсез, 89(8), 967 (2000) і Рпаптасешіса! Тесппоіїоду Еипгоре, р.20, вересень, 2000| згадуються рецептури з діючими речовинами, малорозчинними у воді, в тригліцеридах із - середніми довжинами ланцюгів. Однак, практичні тести з рецептурними формами на основі Мідіуок! показали ря незадовільні результати з точки зору їх біодоступності.In particular, in the journals U. RIagt zZsiepsez, 89(8), 967 (2000) and Rpaptaseshisa! Tesppoiodu Eipgore, r. 20, September, 2000| recipes with active substances, poorly soluble in water, in triglycerides with medium chain lengths are mentioned. However, practice tests with prescription forms based on Midiwok! showed unsatisfactory results from the point of view of their bioavailability.
Зо У той же час |в міжнародній заявці МУО 95/24893) описані композиції, що містять легкозасвоювану олію, - поверхнево-активну ліпофільну речовину і поверхнево-активну гідрофільну речовину, призначені для рецептур з активними гідрофобними компонентами для поліпшення їх біодоступності. На жаль, вказані вище похідні азетидину продемонстрували дуже низьку біодоступність в цьому типі рецептури. Зокрема, лікарська форма таких «ф похідних азетидину в системі Мідіуо(в/Саргуокв/Стеторпомкею також виявилася незадовільною іп мімо з З 70 фармакокінетичної точки зору. с Авторами виявлено, і це є метою даного винаходу, що можна приготувати хімічно і фізично стабільні у» фармацевтичні композиції, що містять похідне загальної формули (Іа) або (ІБ), за необхідності разом з іншою діючою речовиною, здатною потенціювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), в системі, що містить не більше 2 основних ексципієнтів, вибраних з неіонної поверхнево-активної речовини гідрофільного типу, здатного солюбілізувати похідне азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і, у разі необхідності, і діючої речовини, яка потенціює дію похідного азетидину і здатної спричиняти утворення колоїдної системи, з -І доданням, за необхідності, другого ексципієнта ліпофільної природи, що стабілізує склад.At the same time |in the international application MUO 95/24893) compositions containing an easily digestible oil, a surface-active lipophilic substance and a surface-active hydrophilic substance, intended for formulations with active hydrophobic components to improve their bioavailability, are described. Unfortunately, the above-mentioned azetidine derivatives showed very low bioavailability in this type of formulation. In particular, the dosage form of such "f derivatives of azetidine in the Midiuo (v/Sarguokv/Steterpomkei system) also turned out to be unsatisfactory from a pharmacokinetic point of view. The authors discovered, and this is the purpose of this invention, that it is possible to prepare chemically and physically stable u" pharmaceutical compositions containing a derivative of the general formula (Ia) or (IB), if necessary, together with another active substance capable of potentiating the effect of an azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), in a system containing no more than 2 main excipients, selected from a nonionic surfactant of a hydrophilic type, capable of solubilizing an azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB) and, if necessary, and an active substance that potentiates the effect of the azetidine derivative and capable of causing the formation of a colloidal system, with -I addition, if necessary, a second excipient of a lipophilic nature that stabilizes the composition.
Згідно з винаходом, переважні композиції містять: 7 щонайменше одну діючу речовина загальної формули (Іа) або (ІБ), оз 20 за необхідності іншу діючу речовину, здатну потенціювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), с одну неіонну поверхнево-активну речовину гідрофільного типу, здатну солюбілізувати похідне азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), ії, у разі необхідності, діючу речовину, яка потенціює дію похідного азетидину і здатна спричиняти утворення колоїдної системи, за необхідності, поверхнево-активну речовину ліпофільного типу, що має ГЛБ нижче 10 і стабілізуєAccording to the invention, preferred compositions contain: 7 at least one active substance of the general formula (Ia) or (IB), or 20, if necessary, another active substance capable of potentiating the effect of an azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), with one nonionic surface - an active substance of a hydrophilic type, capable of solubilizing an azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), and, if necessary, an active substance that potentiates the effect of an azetidine derivative and is capable of causing the formation of a colloidal system, if necessary, a lipophilic surfactant , which has a HLB below 10 and stabilizes
ГФ) композицію, за необхідності, додаткові домішки, вибрані з стабілізаторів, консервантів, агентів, що дозволяють о регулювати в'язкість, або агентів, здатних модифікувати, наприклад органолептичні властивості.GF) composition, if necessary, additional impurities selected from stabilizers, preservatives, agents that allow to regulate viscosity, or agents capable of modifying, for example, organoleptic properties.
Згідно з винаходом, неіонна поверхнево-активна речовина гідрофільного типу, здатна солюбілізувати похідне 60 азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і, у разі необхідності, діюча речовина, яка потенціює дію похідного азетидину і здатна спричиняти утворення колоїдної системи, можуть бути вибрані з твердих або напівтвердих агентів з низькою температурою плавлення (Т2С«602С), або з рідких агентів, ГЛБ яких складає від 10 до 20, таких, як гліцериди поліетиленгліколю і насичених жирних кислот.According to the invention, a nonionic surfactant of the hydrophilic type capable of solubilizing the azetidine derivative 60 of the general formula (Ia) or (IB) and, if necessary, an active substance that potentiates the action of the azetidine derivative and is capable of causing the formation of a colloidal system can be selected from solid or semi-solid agents with a low melting point (Т2С«602С), or from liquid agents whose HLB is from 10 to 20, such as glycerides of polyethylene glycol and saturated fatty acids.
У вказаному вище визначенні мається на увазі, що насичені жирні кислоти можуть містити від 6 до 18 атомів бо вуглецю, і що вказані гліцериди поліетиленгліколю (ПЕГ) і насичених жирних кислот можуть мати натуральне або синтетичне походження. Як приклад, неіонна поверхнево-активна речовина гідрофільного типу може бути вибрана з таких агентів, як І абгазокю І(каприлкапроїл макрогол-8 гліцериді, СеїЇисіге?: гелюцир 44/14, гелюцир 50/13,In the above definition, it is meant that saturated fatty acids can contain from 6 to 18 carbon atoms, and that the specified glycerides of polyethylene glycol (PEG) and saturated fatty acids can be of natural or synthetic origin. As an example, a nonionic surfactant of the hydrophilic type can be selected from such agents as I abgazoku I(caprylcaproyl macrogol-8 glycerides, Seiyisige?: Gelucir 44/14, Gelucir 50/13,
Ілауроїл (або стеароїл, пальмітоїл)макрогол-32 гліцериді.Ilauroyl (or stearoyl, palmitoyl) macrogol-32 glycerides.
Згідно з однією переважною формою винаходу, композиція може також містити поверхнево-активну речовину ліпофільного типу, що має ГЛБ нижче 10 і стабілізує композицію. Ця речовина може бути вибрана з агентів, здатних поліпшити солюбілізацію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і, якщо необхідно, пов'язаної з ним діючої речовини. Згідно з винаходом, цей агент може бути вибраний з гліцеридів поліетиленгліколю і жирних кислот, зокрема ненасичених жирних кислот, з ефірів поліетиленгліколю і жирних 7/0 КИСЛОТ, або з ефірів жирних кислот і сорбітолу. Мається на увазі, що вказані вище жирні кислоти можуть містити від 6 до 18 атомів вуглецю.According to one preferred form of the invention, the composition may also contain a surfactant of the lipophilic type, which has a HLB lower than 10 and stabilizes the composition. This substance can be selected from agents capable of improving the solubilization of the azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB) and, if necessary, the active substance associated with it. According to the invention, this agent can be selected from glycerides of polyethylene glycol and fatty acids, in particular unsaturated fatty acids, from ethers of polyethylene glycol and fatty 7/0 ACIDS, or from esters of fatty acids and sorbitol. It is understood that the above fatty acids can contain from 6 to 18 carbon atoms.
Наприклад, цей агент може бути вибраний з олеїнової кислоти, з Іаргапйк! |олеоїл (або лінолеоїл)макрогол-8 гліцериди), наприклад, лабрафіл М1944С5, Саргуо1909 (поліетиленгліколь монокаприлат), або Зрап 209 (монолаурат сорбітол). Цей список даний як необмежувальний.For example, this agent can be selected from oleic acid, from Iargapyk! | oleoyl (or linoleoyl) macrogol-8 glycerides), for example, Labrafil M1944C5, Sarguo1909 (polyethylene glycol monocaprylate), or Zrap 209 (sorbitol monolaurate). This list is provided as non-limiting.
З названих вище ексципієнтів найбільш переважні, зокрема, І абгазо!Ф), (зеІюсігеє або пара І абгайФ/| абгазо!Ф).Of the excipients mentioned above, the most preferred are, in particular, I abgazo!F), (zeIusigeye or a pair of I abgaiF/| abgazo!F).
Також було виявлено (але не опубліковано до моменту подачі даної заявки), що для лікування певних видів захворювань, як, наприклад ожиріння, може бути корисним введення похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) одночасно з сибутраміном, що викликає синергічний ефект відносно зменшення кількості споживання їжі.It has also been discovered (but not published prior to the filing of this application) that for the treatment of certain types of diseases, such as obesity, the administration of azetidine derivatives of the general formula (Ia) or (IB) simultaneously with sibutramine may be beneficial, causing a synergistic effect relative to reducing the amount of food consumption.
Сибутрамін і ці ефекти були (описані в нижченаведених посиланнях: МО 90/061110; О.Н. КУАМ і ін., Обезйу 2о Кезеагсп, З (4), 553 (1995); Н.С. ЗАСКЗОМ ї ін. Вийвп Уошгпа! ої РІНаптасоюоду, 121, 1758 (1997); 0.Sibutramine and these effects were (described in the following references: MO 90/061110; O.N. Kuam et al., Obezyu 2o Kezeagsp, Z (4), 553 (1995); N.S. Zaskzom et al. Vyyvp Washgpa! oi RINAptasasoyodu, 121, 1758 (1997); 0.
ЕАМОНАМЕЇ і ін., Іпбег. У. Обев., 24 (2), 144 (2000); С.А. ВРЕАХМ і ін., Обев. РКез., 7(2), 189(1999)|.EAMONAMEI and others, Ipbeg. U. Obev., 24 (2), 144 (2000); S.A. VREAKHM and others, Obev. RKez., 7(2), 189(1999)|.
Крім того, для лікування інших захворювань, таких як шизофренія, або лікування неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, може бути корисним введення похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) одночасно з одним або декількома агентами, які активують дофамінергічну передачу нервового сигналу в мозку. сIn addition, for the treatment of other diseases such as schizophrenia or the treatment of neurological disorders such as Parkinson's disease, administration of azetidine derivatives of general formula (Ia) or (IB) simultaneously with one or more agents that activate dopaminergic neurotransmission may be useful in the brain with
Ці поєднання дозволяють посилювати дію дофамінергічної монотерапії (леводопа, дофамінергічні агоністи і інгібітори ферментів) і дозволяє знизити побічні ефекти, зокрема дискінезію. о);These combinations make it possible to enhance the effect of dopaminergic monotherapy (levodopa, dopaminergic agonists and enzyme inhibitors) and reduce side effects, in particular dyskinesia. at);
З дофамінергічних агоністів можна, зокрема, відзначити наступні продукти: бромокриптин (Момагіїв), каберголін (РІагтасіа Согр.), адроголід (АБррой І арогайгіев) ВАМ-1110 (Магико Зеізуаки Со ЦО),Among the dopaminergic agonists, in particular, the following products can be noted: bromocriptine (Momagiiv), cabergoline (RIagtasia Sogr.), adrogolide (ABrroi I arogaigiev), VAM-1110 (Magiko Zeizuaki So TSO),
Омподораф(Меорнагта), І-допа, допадоза (Меорпагта), СНЕ1512 (Спіеві), МеигоСеїІ-РО (Оіасгіп Іпс), РМО-95666 (о зо (Рпаптасіа 5 Оріонпп), ропінірол (СіахозтіййКіїпе Вееспат), праміпексол (Воепйгіпдег ІпдеїІНеїйт), ротиготин (Оівсомегу Тпегареціісв, Іопйтапп Тпегаріе Бувіет), сферамін (Тійап РвНагтасеціїсаів), ТМ 1203 (Тема о рпаптасеціїсаї), уридин (РоїїГагта). МOmpodoraf (Meornagta), I-dopa, dopadose (Meorpagta), SNE1512 (Spievi), MeigoSeiI-RO (Oiaship Ips), RMO-95666 (o zo (Rpaptasia 5 Orionpp), ropinirole (SiachostiyKiipe Veespat), pramipexole (Voepyipdeg IpdeiiINEiit) , rotigotine (Oivsomegu Tpegaretsiisv, Iopytapp Tpegarie Buviet), spheramine (Tiyap RvNagtaseciisaiv), TM 1203 (Tema o rpaptaseciisai), uridine (RoiiGagta). M
Мається на увазі, що композиції, що містять, крім іншого, іншу діючу речовину, крім похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і здатну потенціювати його дію, можуть містити такий продукт, який ї- визначений в попередніх абзацах, і що вказані композиції входять в рамки даного винаходу. ї-It is understood that compositions containing, among other things, another active substance, except for the azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), and capable of potentiating its effect, may contain such a product, which is defined in the previous paragraphs, and that the specified compositions are within the scope of this invention. uh-
Згідно з винаходом, діюча речовина загальної формули (Іа) або (ІБ) складає від 0,01 до 7Оваг.9о від загальної ваги композиції. Переважно вона складає від 0,05 до 5Оваг.9о і, зокрема від 0,1 до 20Оваг.9о від загальної ваги композиції.According to the invention, the active substance of the general formula (Ia) or (IB) is from 0.01 to 7Owag.9o of the total weight of the composition. Preferably, it is from 0.05 to 5Owag.9o and, in particular, from 0.1 to 20Owag.9o of the total weight of the composition.
Мається на увазі, що дозування може мінятися в залежності від ступеня або природи захворювання. Так, «It is understood that the dosage may change depending on the degree or nature of the disease. So, "
Кількість активного продукту в композиції згідно з винаходом буде визначатися таким чином, щоб могло бути шо с прописано належне дозування. Тому кількість похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) варіює в залежності від його розчинності в суміші і також в залежності від дозування, відповідного для лікування пацієнтів. )» У людини добові дози, що вводяться перорально, звичайно складають від 0,1 до 100мг похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ). Зрозуміло, для того, щоб вибрати найбільш відповідну дозу, треба враховувати вагу хворого, його загальний стан здоров'я, його вік і всі чинники, які можуть вплинути на ефективність -І лікування. Переважно композиції готують так, щоб разова доза містила від 0,1 до 5Омг активної речовини.The amount of active product in the composition according to the invention will be determined in such a way that the proper dosage can be prescribed. Therefore, the amount of azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB) varies depending on its solubility in the mixture and also depending on the dosage appropriate for the treatment of patients. )" In humans, daily doses administered orally usually range from 0.1 to 100 mg of the azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB). Of course, in order to choose the most appropriate dose, it is necessary to take into account the weight of the patient, his general state of health, his age and all factors that can affect the effectiveness of the treatment. Preferably, the compositions are prepared so that a single dose contains from 0.1 to 5 mg of the active substance.
З похідних азетидину загальної формули (Іа) або (Ір), найбільш переважні наступні продукти:Of the azetidine derivatives of the general formula (Ia) or (Ir), the following products are most preferred:
Ш- 1-(біс(4-хлорфеніл)метил)|-3-(3,5-дифторфеніл)хметилсульфоніл)метилені азетидин; -І М-11-Ібіс-(4-хлорфеніл)метил)азетидин-3-ілІ-М-пірид-3-ил-метилсульфонамідSh- 1-(bis(4-chlorophenyl)methyl)|-3-(3,5-difluorophenyl)xmethylsulfonyl)methylene azetidine; -I M-11-Ibis-(4-chlorophenyl)methyl)azetidin-3-ylI-M-pyrid-3-yl-methylsulfonamide
М-11-Ібіс-(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл) метилсульфонамід; о М-11-Ібіс-(4-хлорфеніл)метил)-азетидин-3-іл)-М-(в-хлорпірид-2-ил)-метилсульфонамід;M-11-Bis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-(3,5-difluorophenyl)methylsulfonamide; o M-11-Bis-(4-chlorophenyl)methyl)-azetidin-3-yl)-M-(β-chloropyrid-2-yl)-methylsulfonamide;
Ф М-11-Ібіс-(4-хлорфеніл)метил)|азетидин-3-іл)-М-хінол-6-іл-метилсульфонамідF M-11-Ibis-(4-chlorophenyl)methyl)|azetidin-3-yl)-M-quinol-6-yl-methylsulfonamide
Мається на увазі, що композиції згідно з винаходом, які містять ці продукти, особливо переважні.It is understood that compositions according to the invention containing these products are particularly preferred.
В альтернативі, коли вводять другу діючу речовину, композиції можуть містити від 0,2 до 15мг у випадку, дв Коли доданим продуктом є сибутрамін. Однак за необхідності ця кількість може бути меншою і варіювати від 0,2 до 1Омг.Alternatively, when the second active ingredient is administered, the compositions may contain from 0.2 to 15 mg in the case where the added product is sibutramine. However, if necessary, this amount can be smaller and vary from 0.2 to 1 Ohm.
Ф) У випадку, коли доданим продуктом є І-допа, композиції можуть містити від 100 до ЗООмг цієї другої діючої ка речовини, переважно 250мг.F) In the case when the added product is I-dopa, the compositions may contain from 100 to 100 mg of this second active substance, preferably 250 mg.
Неїонна поверхнево-активна речовина гідрофільного типу, здатна спричиняти утворення колоїдної системи, бр Може складати від 20 до 100905 від загальної ваги ексципієнтів, присутніх в композиції, переважно від 40 до 10095 і, зокрема, від 60 до 10095.A nonionic surfactant of a hydrophilic type, capable of causing the formation of a colloidal system, br It can be from 20 to 100905 of the total weight of excipients present in the composition, preferably from 40 to 10095 and, in particular, from 60 to 10095.
За необхідності, коли композиція містить також ліпофільний агент з ГЛБ нижче 10, кількість цього агента з низьким ГЛБ може складати від 0,1 до 6б09о від загальної ваги ексципієнтів, присутніх в композиції, зокрема, від 1 до 4095. 65 Коли композиція містить також певні додаткові домішки, ці останні можуть бути стабілізаторами, консервантами, агентами, що дозволяють регулювати в'язкість, або агентами, здатними, наприклад, змінювати органолептичні властивості.If necessary, when the composition also contains a lipophilic agent with a HLB below 10, the amount of this low HLB agent can be from 0.1 to 609% of the total weight of the excipients present in the composition, in particular from 1 to 4095. 65 When the composition also contains certain additional impurities, these last can be stabilizers, preservatives, agents that allow to regulate viscosity, or agents that can, for example, change the organoleptic properties.
Стабілізуючі агенти можуть, наприклад, бути антиоксидантами, зокрема, вибраними з А-токоферолу, пальмітату аскорбілу, БГТ (бутил гідрокситолуол), БГА (бутилгідроксіанізол), пропілгалату або, наприклад яблучної кислоти.Stabilizing agents can, for example, be antioxidants, in particular, selected from A-tocopherol, ascorbyl palmitate, BHT (butyl hydroxytoluene), BHA (butyl hydroxyanisole), propyl gallate or, for example, malic acid.
Стабілізатори можуть бути вибрані, як приклад, з метабісульфату натрію, пропіленгліколю, етанолу або гліцерину;Stabilizers can be selected, for example, from sodium metabisulfate, propylene glycol, ethanol or glycerin;
З агентів, здатних регулювати в'язкість, можна указати, наприклад, лецитини, фосфоліпіди, альгінат пропіленгліколю, альгінат натрію або гліцерин. 70 Агентами, здатними змінювати органолептичні властивості композиції, є, наприклад яблучна кислота, фумарова кислота, гліцерин, ванілін або ментол.Among the agents capable of regulating viscosity, you can specify, for example, lecithins, phospholipids, propylene glycol alginate, sodium alginate or glycerin. 70 Agents capable of changing the organoleptic properties of the composition are, for example, malic acid, fumaric acid, glycerin, vanillin or menthol.
Коли використовують такі домішки, вони можуть складати від 0,001 до 5ваг.95 від загальної ваги композиції.When such impurities are used, they can be from 0.001 to 5.95% of the total weight of the composition.
Згідно з винаходом, фармацевтична композиція може бути отримана змішуванням за необхідності основних ексципієнтів (якщо необхідно, після нагрівання, у випадку твердих або напівтвердих ексципієнтів), потім, якщо необхідно, змішуванням з додатковими домішками, потім доданням похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і, у разі необхідності, діючої речовини, здатної потенціювати ефекти похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), далі перемішуванням для отримання однорідної суміші.According to the invention, the pharmaceutical composition can be obtained by mixing, if necessary, the main excipients (if necessary, after heating, in the case of solid or semi-solid excipients), then, if necessary, mixing with additional impurities, then adding an azetidine derivative of the general formula (Ia) or ( IB), and, if necessary, an active substance capable of potentiating the effects of the azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), further mixing to obtain a homogeneous mixture.
Здійснення цього способу більш детально описано нижче в прикладах.The implementation of this method is described in more detail below in the examples.
Композиції згідно з винаходом можуть знаходитися в рідкому, твердому стані або бути напівв'язкими.Compositions according to the invention can be in a liquid, solid state or be semi-viscous.
Зокрема вони можуть бути оформлені у вигляді желатинових або м'яких капсул або у вигляді розчину для пиття.In particular, they can be designed in the form of gelatin or soft capsules or in the form of a solution for drinking.
Композиції згідно з винаходом особливо цікаві завдяки своїй хорошій фізичній і хімічній стабільності і поліпшенню біодоступності, яку вони забезпечують при пероральному введенні похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ). сThe compositions according to the invention are particularly interesting due to their good physical and chemical stability and improved bioavailability, which they provide when the azetidine derivatives of the general formula (Ia) or (IB) are administered orally. with
Особливо переважні композиції, що містять: щонайменше одну діючу речовину загальної формули (Іа) або (ІБ), о); неіонну поверхнево-активну речовину гідрофільного типу, здатну солюбілізувати похідне азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і здатну спричиняти утворення колоїдної системи, за необхідності поверхнево-активну речовину ліпофільного типу, що має ГЛБ нижче 10 і стабілізує композицію, Ге зо за необхідності, додаткові домішки, вибрані з стабілізаторів, консервантів, агентів, що дозволяють регулювати в'язкість, або агентів, здатних змінювати, наприклад органолептичні властивості. іParticularly preferred compositions containing: at least one active substance of the general formula (Ia) or (IB), o); nonionic surfactant of the hydrophilic type, capable of solubilizing the azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), and capable of causing the formation of a colloidal system, if necessary, a surfactant of the lipophilic type, which has a HLB below 10 and stabilizes the composition, Gezo for if necessary, additional impurities selected from stabilizers, preservatives, agents allowing to regulate viscosity, or agents capable of changing, for example, organoleptic properties. and
Згідно з іншим варіантом винаходу, переважні композиції, такі як визначені вище, що містять принаймні М одну діючу речовину загальної формули (Іа) або (ІБ), можуть вводитися до, одночасно або після введення діючої речовини, здатної потенціювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ). ї-According to another variant of the invention, preferred compositions, such as those defined above, containing at least M one active substance of the general formula (Ia) or (IB) can be administered before, simultaneously or after the administration of an active substance capable of potentiating the effect of an azetidine derivative of the general formula ( Ia) or (IB). uh-
Зрозуміло, готові набори, що містять, з одного боку, переважну композицію згідно з винаходом, таку, як ї- визначена вище, і, з іншого боку, композицію, що містить діючу речовину, здатну потенціювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), також знаходяться в рамках даного винаходу. Зрозуміло також, що готові набори можуть містити як композицію, здатну потенціювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), композиції, що містять сибутрамін, або містять агент, що активує дофамінергічну передачу « 70 нервового сигналу в мозку. шо с Наступні приклади, дані як необмежувальні, ілюструють композиції згідно з даним винаходом.Of course, ready-made kits containing, on the one hand, a preferred composition according to the invention, as defined above, and, on the other hand, a composition containing an active substance capable of potentiating the action of an azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), are also within the scope of this invention. It is also clear that the ready-made kits can contain as a composition capable of potentiating the effect of an azetidine derivative of the general formula (Ia) or (IB), compositions containing sibutramine, or containing an agent that activates the dopaminergic transmission of the nerve signal in the brain. The following non-limiting examples illustrate compositions according to the present invention.
Приклад 1 )» Суміш лабразол/лабрафіл М1944С5, відношення 60/40(м/м) готують при кімнатній температурі (20 2С), перемішуючи на магнітній мішалці 14,4г лабразолу і 9,бг лабрафілу М1944С5 протягом 15 хвилин в хімічній склянці Виявлена дуже хороша змішуваність. 200мг 1-І(біс(4-хлорфеніл)метил|)-3-(3,5-дифторфеніл) -І (метилсульфоніл)уметиленідзетидину вводять в іншу хімічну склянку і доповнюють до 20г сумішшю лабразол/лабрафіл Мм194405 60/40, щоб отримати кінцеву концентрацію і 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-((3,5-дифторфеніл)метилсульфоніл) метилен| азетидину 1Омг/г. Трикомпонентну -і суміш витримують при перемішуванні на магнітній мішалці (З0боб./хв.) при кімнатній температурі протягом 2Example 1)» Labrazol/labrafil M1944C5 mixture, ratio 60/40 (m/m) is prepared at room temperature (20 2С) by mixing 14.4 g of labrazol and 9.bg of labrafil M1944C5 on a magnetic stirrer for 15 minutes in a chemical beaker It was found that very good miscibility. 200 mg of 1-I(bis(4-chlorophenyl)methyl|)-3-(3,5-difluorophenyl)-I(methylsulfonyl)umethyleneidezidine is introduced into another chemical beaker and supplemented to 20g with a mixture of labrazol/labrafil Mm194405 60/40 to obtain final concentration and 1-Ibis(4-chlorophenyl)methyl-3-((3,5-difluorophenyl)methylsulfonyl)methylene| azetidine 1Omg/g. The three-component mixture is kept under stirring on a magnetic stirrer (30 rpm) at room temperature for 2
ГОДИН для отримання повного розчинення о 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен|азетидину. Отриманий розчин 4») розливають на фракції по 1г в запаяні скляні колби і зберігають при 52С.HOURS to obtain complete dissolution of 1-Bis(4-chlorophenyl)methyl-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene|azetidine. The obtained solution 4") is poured into fractions of 1 g each in sealed glass flasks and stored at 52C.
Задовільна хімічна і фізична стабільність спостерігається протягом 1 місяця при 59С.Satisfactory chemical and physical stability is observed for 1 month at 59C.
Спостерігалося поліпшення фармакокінетичних параметрів принаймні в 2,5 рази в порівнянні з композицією 1-Ібіс(4-хлор-феніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)-(метилсульфоніл)метилені азетидину в Мідіусо! 8129). о Приклад 2There was an improvement in pharmacokinetic parameters by at least 2.5 times compared to the composition of 1-Ibis(4-chloro-phenyl)methyl-3-(3,5-difluorophenyl)-(methylsulfonyl)methylene azetidine in Midiuso! 8129). o Example 2
Діючи, як раніше в прикладі 1, але виходячи з 16,8г лабразолу і 7,2г лабрафілу М1944С5, щоб отримати їмо) суміш лабразол/лабрафіл М1944С5 при відношенні 70/30(м/м), готують композицію, що містить 200мг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен|азетидину, доповнену до 20г сумішшю бо лабразол/лабрафіл М1944065 70/30 для отримання кінцевої концентрації 1-(біс(4-хлорфеніл)метил/)-3-(3,5-дифторфеніл)-(метилсульфоніл)метилені|іазетидину 1Омг/м.Acting as before in example 1, but starting from 16.8 g of labrazole and 7.2 g of labrafil M1944C5 to obtain i) a mixture of labrazol/labrafil M1944C5 at a ratio of 70/30 (m/m), prepare a composition containing 200 mg of 1- Ibis(4-chlorophenyl)methyl-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene|azetidine, supplemented up to 20 g with a mixture of bo labrazol/labrafil M1944065 70/30 to obtain the final concentration of 1-(bis(4-chlorophenyl)methyl /)-3-(3,5-difluorophenyl)-(methylsulfonyl)methylene|iazetidine 1Omg/m.
Задовільна хімічна і фізична стабільність спостерігається протягом 1 місяця при 59С.Satisfactory chemical and physical stability is observed for 1 month at 59C.
Цю композицію тестували на моделі іп міго в порівнянні з композицією за прикладом 1. 400мг композиції вводили в 20мл середовища, що моделює шлунковий сік (стандарт О5Р). Після інкубації протягом 2 годин при бо 372С, після фільтрації на фільтрі 2мкм проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ для визначення колоїдної стабільності складів.This composition was tested on the ip migo model in comparison with the composition according to example 1. 400 mg of the composition was injected into 20 ml of medium simulating gastric juice (O5R standard). After incubation for 2 hours at 372C, after filtering on a 2-μm filter, quantitative analysis was performed by HPLC to determine the colloidal stability of the compositions.
Характеристики цієї композиції еквівалентні характеристикам композиції за прикладом 1.The characteristics of this composition are equivalent to the characteristics of the composition according to example 1.
Приклад ЗExample C
Діючи, як раніше в прикладі 1, але виходячи з 19,2г лабразолу і 4,8г лабрафілу М1І944С5 для отримання суміші лабразол/лабрафіл М1944С5 при відношенні 80/20(м/м), готують композицію, що містить 200мг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен|азетидину, доповнену до 20г сумішшю лабразол/лабрафіл Мм194405 80/20 для отримання кінцевої концентрації 1-(біс(4-хлорфеніл)метил/)-3-(3,5-дифторфеніл)-(метилсульфоніл)метилені|іазетидину 1Омг/м. 70 Задовільна хімічна і фізична стабільність спостерігається протягом 1 місяця при 52С.Acting as before in example 1, but starting from 19.2 g of labrazole and 4.8 g of labrafil M1I944C5 to obtain a mixture of labrazol/labrafil M1944C5 at a ratio of 80/20 (m/m), prepare a composition containing 200 mg of 1-Ibis(4 -chlorophenyl)methyl-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene|azetidine, supplemented up to 20 g with a mixture of labrazol/labrafil Mm194405 80/20 to obtain the final concentration of 1-(bis(4-chlorophenyl)methyl/)-3 -(3,5-difluorophenyl)-(methylsulfonyl)methylene|iazetidine 1Omg/m. 70 Satisfactory chemical and physical stability is observed for 1 month at 52C.
Цю композицію тестували на моделі іп міго в порівнянні з композицією за прикладом 1. 400мг композиції вводять в 20мл середовища, що моделює шлунковий сік (стандарт ОБР). Після інкубації протягом 2 годин при 372С, після фільтрації на фільтрі 2мкм проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ для визначення колоїдної стабільності складів.This composition was tested on the ip migo model in comparison with the composition according to example 1. 400 mg of the composition is injected into 20 ml of medium simulating gastric juice (OBR standard). After incubation for 2 hours at 372C, after filtering on a 2μm filter, quantitative analysis was performed by HPLC to determine the colloidal stability of the formulations.
Характеристики цієї композиції еквівалентні характеристикам композиції за прикладом 1.The characteristics of this composition are equivalent to the characteristics of the composition according to example 1.
Приклад 4Example 4
Діючи, як раніше в прикладі 1, але виходячи з 21,6г лабразолу і 2,4г лабрафілу М1І944С5 для отримання суміші лабразол/лабрафіл М1944С5 при відношенні 90/10(м/м), готують композицію, що містить 200мг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен|азетидину, доповнену до 20г сумішшю лабразол/лабрафіл М1944065 90/10, щоб отримати кінцеву концентрацію 1-(біс(4-хлорфеніл)метил/)-3-(3,5-дифторфеніл)-(метилсульфоніл)метилені|іазетидину 1Омг/м.Acting as before in example 1, but starting from 21.6 g of labrazole and 2.4 g of labrafil M1I944C5 to obtain a mixture of labrazol/labrafil M1944C5 at a ratio of 90/10 (m/m), prepare a composition containing 200 mg of 1-Ibis (4 -chlorophenyl)methyl-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene|azetidine, supplemented up to 20g with a mixture of labrazole/labrafil M1944065 90/10 to obtain the final concentration of 1-(bis(4-chlorophenyl)methyl/)- 3-(3,5-difluorophenyl)-(methylsulfonyl)methylene|iazetidine 1Omg/m.
Задовільна хімічна і фізична стабільність спостерігається протягом 1 місяця при 52С.Satisfactory chemical and physical stability is observed for 1 month at 52C.
Цю композицію тестували на моделі іп міго в порівнянні з композицією за прикладом 1. 400мг композиції вводили в 20мл середовища, що моделює шлунковий сік (стандарт О5Р). Після інкубації протягом 2 годин при с 372С, після фільтрації на фільтрі 2мкм проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ для визначення колоїдної о стабільності складів.This composition was tested on the ip migo model in comparison with the composition according to example 1. 400 mg of the composition was injected into 20 ml of medium simulating gastric juice (O5R standard). After incubation for 2 hours at 372C, after filtering on a 2μm filter, quantitative analysis was performed by HPLC to determine the colloidal stability of the compositions.
Характеристики цієї композиції еквівалентні характеристикам композиції за прикладом 1.The characteristics of this composition are equivalent to the characteristics of the composition according to example 1.
Приклад 5Example 5
Діючи, як раніше в прикладі 1, але виходячи тільки з 24г лабразолу, готують композицію, що містить 200мг ее, 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен| азетидину, доповнену до 20г «95 лабразолом, для отримання кінцевої концентрації /1-Ібіс(4-хлорфеніл)метил|/|-3-(3,5-дифторфеніл) (метилсульфоніл)метилен| азетидину 1Омг/м. вActing as before in example 1, but starting only from 24 g of labrazole, prepare a composition containing 200 mg of ee, 1-Bis(4-chlorophenyl)methyl-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene| of azetidine, supplemented with 20 g of "95 labrazol, to obtain the final concentration of /1-Ibis(4-chlorophenyl)methyl|/|-3-(3,5-difluorophenyl) (methylsulfonyl)methylene| azetidine 1Omg/m. in
Задовільна хімічна і фізична стабільність спостерігається протягом 1 місяця при 59С. чаSatisfactory chemical and physical stability is observed for 1 month at 59C. Cha
Цю композицію тестували на моделі іп міго в порівнянні з композицією за прикладом 1. 400мг композиціїThis composition was tested on the ip migo model in comparison with the composition according to example 1. 400mg of the composition
Зо вводили в 20мл середовища, що моделює шлунковий сік (стандарт О5Р). Після інкубації протягом 2 годин при - 372С, після фільтрації на фільтрі 2мкм проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ для визначення колоїдної стабільності складів.Zo was injected into 20 ml of a medium simulating gastric juice (O5R standard). After incubation for 2 hours at -372C, after filtering on a 2μm filter, quantitative analysis was performed by HPLC to determine the colloidal stability of the compositions.
Характеристики цієї композиції еквівалентні характеристикам композиції за прикладом 1. « 20 Приклад 6 шв с Діють, як раніше в прикладі 1, але виходячи з 24г гелюциру 44/14 замість суміші лабразол/лабрафілThe characteristics of this composition are equivalent to the characteristics of the composition according to example 1. « 20 Example 6 sv s They act as before in example 1, but based on 24 g of Gelucir 44/14 instead of the Labrazol/Labrafil mixture
М1944С5. Гелюцир 44/14 заздалегідь розпрямляють при 55 об. 200мг )» 1-(біс(4-хлорфеніл)метил|д-3-(3,5-дифторфеніл)хметилсульфоніл) метилен|азетидину вводять в хімічну склянку і доповнюють до 20г гелюциром 44/14 для отримання кінцевої концентрації 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-((3,5-дифторфеніл)хметилсульфоніл)метилен| азетидину ЛОмг/м. Двокомпонентну -І суміш витримують при перемішуванні на магнітній мішалці (З00об./хв.) при 50-5592С7 протягом 1 години для отримання повного розчинення 1-І|біс(4-хлорфеніл)метил|/|-3-(3,5-дифторфеніл)/метилсульфоніл)метилені і азетидину. Масу розкладають в желатинозні капсули, які тримають ніч в холодильнику при -202С Потім оболонку -І капсул відділяють від твердої маси, що міститься всередині, за допомогою леза. Зразки зберігають в запаяних с 50 скляних колбах при 526.M1944S5. Gelucir 44/14 is straightened in advance at 55 rpm. 200 mg of )» 1-(bis(4-chlorophenyl)methyl|d-3-(3,5-difluorophenyl)xmethylsulfonyl)methylene|azetidine is introduced into a chemical beaker and supplemented to 20g with Gelucir 44/14 to obtain the final concentration of 1-Ibis( 4-chlorophenyl)methyl-3-((3,5-difluorophenyl)xmethylsulfonyl)methylene| azetidine LOmg/m. The two-component mixture -I is maintained with stirring on a magnetic stirrer (300 rpm) at 50-5592С7 for 1 hour to obtain complete dissolution of 1-I|bis(4-chlorophenyl)methyl|/|-3-(3,5- difluorophenyl)/methylsulfonyl)methylene and azetidine. The mass is laid out in gelatinous capsules, which are kept overnight in the refrigerator at -202C. Then, the shell of the capsules is separated from the solid mass contained inside with the help of a blade. Samples are stored in sealed s 50 glass flasks at 526.
Задовільна хімічна стабільність спостерігається протягом 1 місяця при 526. 4» Цю композицію тестують на моделі іп міго в порівнянні з композицією за прикладом 1. 400мг композиції вводили в 20мл середовища, що моделює шлунковий сік (стандарт О5Р). Після інкубації протягом 2 годин при 372С, після фільтрації на фільтрі 2мкм проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ для визначення колоїдної 22 стабільності складів.Satisfactory chemical stability is observed for 1 month at 526. 4" This composition is tested on the ip migo model in comparison with the composition according to example 1. 400 mg of the composition was injected into 20 ml of medium simulating gastric juice (O5R standard). After incubation for 2 hours at 372C, after filtering on a 2μm filter, quantitative analysis was performed by HPLC to determine the colloidal 22 stability of the compositions.
ГФ) Характеристики цієї композиції еквівалентні характеристикам композиції за прикладом 1.GF) The characteristics of this composition are equivalent to the characteristics of the composition according to example 1.
Приклад 7 о Суміш лабразол/лабрафіл М1944С5, відношення 60/40(м/м), готують при кімнатній температурі (20 2С) перемішуванням на магнітній мішалці протягом 15 хвилин ЗОг лабразолу і 20г лабрафілу М1944С5 в хімічній 60 склянці. Виявлена дуже хороша змішуваність. 20мМг 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-((3,5-дифторфеніл)хметилсульфоніл)метилен|іазетидину вводять в мірну колбу об'ємом 1Омл. Після доповнення до 1їОмл необхідною кількістю суміші лабразол/лабрафіл М1944С5 60/40, трикомпонентну суміш витримують при перемішуванні на магнітній мішалці (500о6./хв.) при кімнатній температурі протягом 2 годин, щоб отримати повне розчинення бо 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен|азетидину. Отриманий розчин розливають фракціями по 2,5мл в запаяні скляні колби і зберігають при 52С.Example 7 o Labrazol/labrafil M1944C5 mixture, ratio 60/40 (m/m), is prepared at room temperature (20 2C) by stirring on a magnetic stirrer for 15 minutes 30 g of labrazol and 20 g of labrafil M1944C5 in a chemical 60 beaker. Very good miscibility was found. 20 mg of 1-bis(4-chlorophenyl)methyl-3-((3,5-difluorophenyl)xmethylsulfonyl)methylene|iazetidine is injected into a volumetric flask with a volume of 1 Oml. After adding the necessary amount of Labrazol/Labrafil M1944C5 60/40 mixture to 1 Oml, the three-component mixture is kept under stirring on a magnetic stirrer (500o6/min) at room temperature for 2 hours to obtain complete dissolution of 1-Ibis(4-chlorophenyl) methyl-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene|azetidine. The resulting solution is poured in fractions of 2.5 ml into sealed glass flasks and stored at 52C.
Цю рецептуру при концентраціях 1-|біс(4-хлорфеніл)метил/)-3-(3,5-дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилені азетидину 2мг/мл використовують для вивчення фармакокінетики у мавп при пероральному введенні в дозі мг/кг.This formulation at concentrations of 1-|bis(4-chlorophenyl)methyl/)-3-(3,5-difluorophenyl)(methylsulfonyl)methylene azetidine 2mg/ml is used to study pharmacokinetics in monkeys when administered orally at a dose of mg/kg.
Для цього даний розчин був розбавлений в десять разів яблучним соком, щоб полегшити введення тварині.For this, this solution was diluted ten times with apple juice to facilitate administration to the animal.
Емульсія, отримана після розбавлення, фізично і хімічно стабільна протягом принаймні однієї години.The emulsion obtained after dilution is physically and chemically stable for at least one hour.
Приклад 8Example 8
Суміш лабразол/лабрафіл М1944С5, відношення 60/40(м/м), готують при кімнатній температурі (20 2С) перемішуванням З0г лабразолу і 20г лабрафілу М1944С5 на магнітній мішалці протягом 15 хвилин в хімічній 70 склянці. Виявлена дуже хороша змішуваність. 20мМгLabrazol/labrafil M1944C5 mixture, ratio 60/40 (m/m), is prepared at room temperature (20 2C) by mixing 30g of labrazol and 20g of labrafil M1944C5 on a magnetic stirrer for 15 minutes in a chemical 70 beaker. Very good miscibility was found. 20mMg
М-11-(біс-(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-ІМ-І-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду вводять в мірну колбу об'ємом 1Омл. Після доповнення до 1їОмл необхідною кількістю суміші лабразол/лабрафіл М1944С5 60/40, трикомпонентну суміш витримують при перемішуванні на магнітній мішалці (500о6./хв.) при кімнатній температурі протягом 2 годин, щоб отримати повне розчинення 15... М-11-Ібіс-(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонаміду. Отриманий розчин розливають фракціями по 2,5мл в запаяні скляні колби і зберігають при 52С.M-11-(bis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-IM-I-(3,5-difluorophenyl)methylsulfonamide is introduced into a volumetric flask with a volume of 10 ml. After adding the necessary amount of Labrazol/Labrafil M1944C5 60/40 mixture to 1 Oml, the three-component mixture is kept under stirring on a magnetic stirrer (500o6/min) at room temperature for 2 hours to obtain complete dissolution of 15... M-11-Ibis -(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-(3,5-difluorophenyl)methylsulfonamide. The resulting solution is poured in fractions of 2.5 ml into sealed glass flasks and stored at 52C.
Цю лікарську форму при концентраціїThis medicinal form at concentration
М-(1-(біс-(4-хлорфеніл)метилІ|азетидин-3-іл)-М-(3,5-дифторфеніл)-метилсульфонаміду 2мг/мл використовують для фармакокінетичних досліджень у мавп при пероральному введенні дози мг/кг. Для цього даний розчин був розбавлений в десять разів яблучним соком, щоб полегшити введення тварині. Емульсія, отримана після розбавлення, фізично і хімічно стабільна протягом принаймні однієї години.M-(1-(bis-(4-chlorophenyl)methylI|azetidin-3-yl)-M-(3,5-difluorophenyl)-methylsulfonamide 2 mg/ml is used for pharmacokinetic studies in monkeys at the oral dose of mg/kg. For this, this solution was diluted ten times with apple juice to facilitate administration to the animal.The emulsion obtained after dilution is physically and chemically stable for at least one hour.
Приклад 9Example 9
Суміш лабразол/лабрафіл М1944С5, відношення 60/40(м/м), готують при кімнатній температурі (20 2С) перемішуванням З0г лабразолу і 20г лабрафілу М1944С5 на магнітній мішалці протягом 15 хвилин в хімічній с склянці. Виявлена дуже хороша змішуваність. 10мг оLabrazol/labrafil M1944C5 mixture, ratio 60/40 (m/m), is prepared at room temperature (20 2C) by mixing 30g of labrazol and 20g of labrafil M1944C5 on a magnetic stirrer for 15 minutes in a chemical beaker. Very good miscibility was found. 10 mg o
М-(1-(біс-(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду вводять в мірну колбу об'ємом 10мл. Після додання до 1Омл необхідною кількістю суміші лабразол/лабрафіл М1944С5 60/40, трикомпонентну суміш витримують при перемішуванні на магнітній мішалці (500об./хв.) при кімнатній температурі протягом 2 годин, щоб отримати повне розчинення М-41-(біс-(4-хлорфеніл)метилі) іс), азетидин-3-іл)-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду. Отриманий розчин розливають фракціями по 2,5мл в запаяні со скляні колби і зберігають при 59С.M-(1-(bis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide is introduced into a volumetric flask with a volume of 10 ml. After adding the required amount of labrazol mixture to 1 Oml /labrafil M1944C5 60/40, the three-component mixture is kept under stirring on a magnetic stirrer (500 rpm) at room temperature for 2 hours to obtain complete dissolution of M-41-(bis-(4-chlorophenyl)methyl)is), azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide. The resulting solution is poured in fractions of 2.5 ml into sealed glass flasks and stored at 59C.
Цю рецептуру при концентраціях ї-This formulation at concentrations of
ІМ-41-(біс-(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду мг/мл використали для вивчення М фармакології у щурів при пероральному введенні в дозі 1мг/кг.IM-41-(bis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide mg/ml was used to study M pharmacology in rats when administered orally at a dose of 1 mg/kg .
Зо Приклад 10 в.From Example 10 c.
Діючи, як раніше в прикладі 9, але виходячи Кк! ЗОмМгActing as before in example 9, but leaving Kk! ZOmMg
М-(1-(біс-(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду, доповненого до 1Омл сумішшю лабразол/лабрафіл М1944065 60/40, готують розчин «фM-(1-(bis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide, supplemented to 1 Oml with a mixture of labrazol/labrafil M1944065 60/40, prepare a solution "f
М-11-Ібіс-(4-хлорфеніл)метил)|азетидин-3-ілІ-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду концентрацією Змг/мл.M-11-Ibis-(4-chlorophenyl)methyl)|azetidin-3-ylI-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide concentration Zmg/ml.
Цю рецептуру при концентраціях З с М-41-Ібіс-(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду Змг/мл використали для у» проведення вивчення фармакології у щурів при пероральному введенні в дозі Змг/кг.This formulation at concentrations of 3 s M-41-Ibis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide Zmg/ml was used to study pharmacology in rats at oral administration in a dose of Zmg/kg.
Приклад 11Example 11
Діючи, як раніше в прикладі 9, але виходячи з БбБОмго/М-1-І(біс-(4-хлорфеніл)метил) азетидин-3-іл)-М-пірид-З3-ил-метилсульфонаміду, доповненого до бмл сумішшю лабразол/лабрафіл М1944С5 ш- 60/40, готують розчин М-41-(біс--4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-іл)-М-пірид-3-ил-метил-сульфонаміду -І концентрацією 1Омг/мл.Acting as before in Example 9, but starting from BbBOmgo/M-1-I(bis-(4-chlorophenyl)methyl)azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methylsulfonamide supplemented to bml with a mixture of labrazole /labrafil M1944C5 sh- 60/40, prepare a solution of M-41-(bis--4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide -I concentration 1Omg/ml.
Цю рецептуру при концентраціяхThis recipe at concentrations
Ш- М-41-(біс-(4-хлорфеніл)метил|азетидин-3-іл)-М-пірид-З3-ил-метил-сульфонаміду ЛОмг/мл використали для 2) 20 проведення вивчення фармакології у щурів при пероральному введенні в дозі 1Омг/кг.Sh-M-41-(bis-(4-chlorophenyl)methyl|azetidin-3-yl)-M-pyrid-3-yl-methyl-sulfonamide LOmg/ml was used for 2) 20 studies of pharmacology in rats with oral administration in a dose of 1Omg/kg.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0116638A FR2833842B1 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON AZETIDINE DERIVATIVES |
| PCT/FR2002/004514 WO2003053431A2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77736C2 true UA77736C2 (en) | 2007-01-15 |
Family
ID=8870824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040706001A UA77736C2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Pharmaceutical composition based on azetidine derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1458413B1 (en) |
| JP (1) | JP5021887B2 (en) |
| KR (1) | KR20040068308A (en) |
| CN (1) | CN100388918C (en) |
| AP (1) | AP1754A (en) |
| AR (1) | AR037687A1 (en) |
| AU (1) | AU2002364866B2 (en) |
| BR (1) | BR0215048A (en) |
| CA (1) | CA2470443A1 (en) |
| CO (1) | CO5590911A2 (en) |
| DE (1) | DE60233071D1 (en) |
| DK (1) | DK1458413T3 (en) |
| EA (1) | EA006510B1 (en) |
| EC (1) | ECSP045162A (en) |
| FR (1) | FR2833842B1 (en) |
| HK (1) | HK1070840A1 (en) |
| HR (1) | HRP20040575A2 (en) |
| HU (1) | HUP0402586A3 (en) |
| IL (1) | IL162563A0 (en) |
| MA (1) | MA27086A1 (en) |
| ME (1) | MEP16608A (en) |
| MX (1) | MXPA04005558A (en) |
| MY (1) | MY138172A (en) |
| NO (1) | NO20042781L (en) |
| NZ (1) | NZ533225A (en) |
| OA (1) | OA12750A (en) |
| PL (1) | PL203248B1 (en) |
| RS (1) | RS55504A (en) |
| TW (1) | TWI256304B (en) |
| UA (1) | UA77736C2 (en) |
| WO (1) | WO2003053431A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200404338B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024091213A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Maksymov Andrii Valeriiovych | Cup for preparing a beverage |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1498122A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Semi-solid systems containing azetidine derivatives |
| EP1498123A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Emulsifying systems containing azetidine derivatives |
| RU2006133258A (en) | 2004-02-17 | 2008-04-10 | Лабораториос Дель Др. Эстеве С.А. (Es) | SUBSTITUTED AZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND APPLICATION AS MEDICINES |
| FR2879932B1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-03-23 | Aventis Pharma Sa | FORMULATIONS INJECTABLE OR ORALLY ADMINISTRATIVE OF AZETIDINE DERIVATIVES |
| CA2613235A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
| AR064736A1 (en) | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | GPCR AGONISTS |
| WO2008081208A1 (en) | 2007-01-04 | 2008-07-10 | Prosidion Limited | Piperidine gpcr agonists |
| PT2114933E (en) | 2007-01-04 | 2011-12-20 | Prosidion Ltd | Piperidine gpcr agonists |
| AR064735A1 (en) | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | GPCR AGONISTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON THE COMPOUND |
| GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
| GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
| GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
| FR2923719B1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-11-20 | Sanofi Aventis | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON AZETIDINE DERIVATIVES |
| FR2928149B1 (en) | 2008-02-29 | 2011-01-14 | Sanofi Aventis | AZETIDINE-DERIVED COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| FR2946650B1 (en) * | 2009-06-16 | 2011-08-19 | Sanofi Aventis | ESTERS DERIVED FROM AZETIDINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR73668B (en) * | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| HRP980026A2 (en) * | 1998-01-20 | 1999-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 1-izothiazolydinone derivatives of azetidine-2-ones, processes for the preparation and use thereof |
| CN1273526A (en) * | 1998-07-14 | 2000-11-15 | Em工业股份有限公司 | Microdisperse drug delivery systems |
| FR2783246B1 (en) * | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | AZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINES CONTAINING THEM |
| FR2805810B1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 3- AMINO-AZETIDINE DERIVATIVES, THE NEW DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
| FR2805817B1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AZETIDINE DERIVATIVES, NOVEL AZETIDINE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
| FR2805818B1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | AZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| FR2814678B1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | COMBINATION OF AN ANTAGONIST OF THE CB1 RECEPTOR AND SIBUTRAMINE, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF OBESITY |
-
2001
- 2001-12-21 FR FR0116638A patent/FR2833842B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-02 AR ARP020104646A patent/AR037687A1/en unknown
- 2002-12-03 TW TW091135077A patent/TWI256304B/en active
- 2002-12-20 JP JP2003554188A patent/JP5021887B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 EA EA200400843A patent/EA006510B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 NZ NZ533225A patent/NZ533225A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 CN CNB028248406A patent/CN100388918C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 AP APAP/P/2004/003066A patent/AP1754A/en active
- 2002-12-20 DE DE60233071T patent/DE60233071D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 ME MEP-166/08A patent/MEP16608A/en unknown
- 2002-12-20 PL PL372708A patent/PL203248B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 AU AU2002364866A patent/AU2002364866B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 UA UA20040706001A patent/UA77736C2/en unknown
- 2002-12-20 DK DK02801165T patent/DK1458413T3/en active
- 2002-12-20 RS YUP-555/04A patent/RS55504A/en unknown
- 2002-12-20 EP EP02801165A patent/EP1458413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 KR KR10-2004-7009708A patent/KR20040068308A/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 HU HU0402586A patent/HUP0402586A3/en unknown
- 2002-12-20 MX MXPA04005558A patent/MXPA04005558A/en active IP Right Grant
- 2002-12-20 MY MYPI20024828A patent/MY138172A/en unknown
- 2002-12-20 CA CA002470443A patent/CA2470443A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 WO PCT/FR2002/004514 patent/WO2003053431A2/en active IP Right Grant
- 2002-12-20 IL IL16256302A patent/IL162563A0/en unknown
- 2002-12-20 BR BR0215048-4A patent/BR0215048A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 OA OA1200400178A patent/OA12750A/en unknown
-
2004
- 2004-05-21 MA MA27694A patent/MA27086A1/en unknown
- 2004-06-02 ZA ZA200404338A patent/ZA200404338B/en unknown
- 2004-06-17 CO CO04056913A patent/CO5590911A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-06-18 EC EC2004005162A patent/ECSP045162A/en unknown
- 2004-06-18 HR HR20040575A patent/HRP20040575A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-07-01 NO NO20042781A patent/NO20042781L/en not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-04 HK HK05103765A patent/HK1070840A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024091213A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Maksymov Andrii Valeriiovych | Cup for preparing a beverage |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060166959A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives | |
| UA77736C2 (en) | Pharmaceutical composition based on azetidine derivatives | |
| OA13190A (en) | Emulsifying systems containing azetidine derivatives. | |
| ZA200600490B (en) | Semi-solid systems containg azetidine derivatives | |
| KR20070092970A (en) | Injectable or orally deliverable formulations of azetidine derivatives | |
| JP5567909B2 (en) | Capsules containing tacrolimus |