KR100849758B1 - 비경구 투여용 드로네다론 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 활성 성분으로서의 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종, 조성물의 pH를 3 내지 5로 유지시킬 수 있는 생리학적으로 허용 가능한 완충 용액, 및 생리학적으로 허용 가능한 수용성 β-시클로덱스트린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.

드로네다론, 드로네다론 염산염, 완충 용액, β-시클로덱스트린 유도체, 활성 성분.

Description

비경구 투여용 드로네다론 제약 조성물 {Pharmaceutical Dronedarone Composition for Parenteral Administration}

본 발명은, 활성 성분으로서 벤조일벤조푸란 유도체를 포함하는 신규 제약 조성물에 관한 것이다.

특히 본 발명은, 활성 성분으로서 드로네다론 (dronedarone)으로도 알려진 2-부틸-3-(4-[[3-(디부틸아미노)프로폭시]]벤조일)-5-(메탄술폰아미도)벤조푸란, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종 (바람직하게는, 염산염)을 포함하는 비경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 (메탄술폰아미도)벤조푸란 유도체 및 이의 제약상 허용 가능한 염은, 그의 치료 용도와 함께 유럽특허 제0 471 609호에 개시되어 있다.

상기 화합물은 특히 항부정맥제로서 심장 혈관계에 매우 유용한 것으로 알려져 있다.

염산염 형태의 드로네다론은 수성 매질에서 제한된 용해도를 나타낸다 (상온, pH 4.85에서 0.5 mg/㎖). 상기 용해도는 pH 1.5 내지 5의 범위 내에서 사실상 일정하며, pH 값이 5.5를 초과할 경우에는 거의 용해되지 않는다.

그러나, 제1인산나트륨 완충액 (NaH₂PO₄)의 존재하에서는 드로네다론 염산염 의 용해도가 증가한다: 상온에서 상기 용해도는 pH 범위 1.5 내지 5의 범위 내에서 2 mg/㎖ 내지 2.25 mg/㎖로 변하는 반면, pH 5.5에서는 용해도가 급감하여 사실상 0이 된다.

그러나 인산염 완충액의 존재 하에 드로네다론 염산염 1.065 mg/㎖을 포함하는 수성 제제를 래트 (rat)에게 수 일간 지속적으로 투여하여 시험한 결과, 상기 조성물은 염산염이 없는 동일한 제제와 대조적으로 불량한 국소적 내약성 (local tolerance)을 나타내었다.

또한 드로네다론은, 수용액 내에서 표면 장력을 현저히 감소시키는 강력한 이온성 계면 활성제 성질을 갖고 있다. 이러한 계면 활성제 성질은 또한, 인산염 완충액이 없는 경우에도 인산염 완충액이 있는 경우와 마찬가지로 강력한 것으로 밝혀졌고, 이것은 드로네다론 분자가 수용액 내에서 자기-응집되는 것에 대한 부분적인 원인이 될 수 있다. 실제로, 용액 내에서의 이러한 초분자 구성은 머리-꼬리 (head to tail) 방향으로 위치하며 포개진 층으로 쌓인 이량체들이 형성되기 때문이다. 주사로 상기 이량체를 투여할 경우에는 세포 막이 파열되고, 그 결과로서 주사 부위에 염증이 발생한다. 일반적으로 드로네다론의 이러한 계면 활성제 성질은, 이들이 포함된 조성물의 낮은 내약성에 대한 원인이 될 수 있다.

미국특허 제4,727,064호에는, 시클로덱스트린 유도체 (특히, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린)의 수용액이 의약 활성 성분의 용해도를 증가시킬 수 있으며, 이러한 시클로덱스트린 유도체의 용액은 국소자극을 유발하지 않는다는 것이 기재되어 있다. 그러나 상기 특허에는, 의약 활성 성분을 포함한 상기 β-시클로덱스트린 유도체 용액의 국소적 내약성에 관한 언급이 없다.

상기 발명에 따라서, 수성 드로네다론 제제 (예를 들면, 드로네다론의 염산염 형태)에 존재하는 시클로덱스트린 유도체가 비경구 투여시 상기 활성 성분의 내약성을 향상시킬 수 있을 것으로 가정하였다.

상기의 관점에서, 시클로덱스트린 유도체 (본 시험에서는, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린)의 존재 하에 드로네다론 염산염 1.065 mg/㎖을 포함하는 수성 제제를 래트에게 수 일간 투여하는 시험을 수행하였다. 그러나, 드로네다론 염산염이 없는 동일한 제제의 경우 내약성이 높은 반면에, 상기 조성물은 투여시 주사 부위에서 현저히 불량한 내약성을 보였다.

결론적으로, 치료용으로 적합하게 충분히 농축되고 상기 불리한 점이 없는, 바람직하게는 제약상 허용 가능한 염 1종 (예를 들면, 염산염) 형태의 드로네다론이 포함된 주사 가능한 드로네다론 제제를 찾아내는 것은 확실히 흥미로운 것이다.

놀랍게도 본 발명에서는, 농축되고 투여시 허용 가능한 내약성을 갖는 유용한 드로네다론 (특히, 염산염 형태) 수용액의 제조가 가능하다는 것이 밝혀졌다.

실제로, β-시클로덱스트린 유도체를 적절한 완충 매질과 함께 사용할 경우에 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 용해도를 증가시킬 수 있고, 이들의 자기-응집을 방지할 수 있음이 증명될 수 있다.

따라서, 본 발명은

. 활성 성분으로서의 드로네다론, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종,

. 조성물의 pH를 3 내지 5로 유지시킬 수 있는, 생리학적으로 허용 가능한 완충 용액, 및

. 생리학적으로 허용 가능한 수용성 β-시클로덱스트린 유도체

를 포함하는 비경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.

이 후의 명세서 및 청구범위에서 별도의 지시가 없는 한, 본 발명의 조성물을 구성하고 있는 다양한 성분 (즉, 활성 성분, 완충 매질, β-시클로덱스트린 유도체 또는 임의의 부가 성분)들의 백분율은 모두 최종 조성물에 대한 중량비 (즉, 중량％)를 나타낸다.

드로네다론, 바람직하게는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종 (예를 들면, 염산염)은 본 발명의 조성물 내에 0.01 ％ 내지 4 ％의 비율 (예를 들면, 0.01 ％ 내지 0.8 ％의 비율)로 존재한다. 그러나, 바람직한 조성물은 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종을 0.4 ％ 내지 0.8 ％ 포함한다.

일반적으로 상기 완충 용액은 활성 성분을 용해시킬 수 있고, 상기 조성물의 pH를 3 내지 5로 유지시킬 수 있는, 생리학적으로 허용 가능한 수용액 중에서 선택된다.

따라서 본 발명에 사용될 수 있는 완충 용액은, 예를 들면

. 아세트산/알칼리 금속 아세테이트,

. 푸마르산/알칼리 금속 푸마레이트,

. 숙신산/알칼리 금속 숙시네이트,

. 시트르산/알칼리 금속 시트레이트,

. 타르타르산/알칼리 금속 타르트레이트,

. 젖산/알칼리 금속 락테이트,

. 말레산/알칼리 금속 말레에이트,

. 메탄술폰산/알칼리 금속 메탄술포네이트,

. 모노알칼리 금속 포스페이트

로부터 선택된 완충 시스템을 포함하는 수용액일 수 있으며, 상기 염들 각각에서의 알칼리 금속은, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨이다.

바람직하게는 모노알칼리 금속 포스페이트, 예를 들면 제1인산나트륨 또는 제1인산칼륨을 완충액으로서 사용한다. 이 완충액은 상기 조성물의 pH를 4.5로 유지시킬 수 있으며, pH가 이 값보다 증가할 경우에는 드로네다론 (특히, 이것의 염산염)의 수용해도가 급감하게 된다.

대부분의 경우에서, 완충 용액의 이온 강도는 0.005 M 내지 0.5 M, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 M (예를 들면, 0.05 내지 0.15 M)일 것이다. 이온 강도가 0.5 M을 초과하는 경우에는, 매질 내의 높은 염 농도로 인해 본 발명의 조성물의 안정성이 방해받을 위험이 있고 상기 제제를 고장성 (hypertonic)으로 만드는 반면에, 0.005 M 미만의 농도에서는 완충 효과가 없어진다.

0.05 내지 0.15 M의 모노알칼리 금속 포스페이트 (예를 들면, 제1인산나트륨 또는 제1인산칼륨) 완충 수용액을 예로 들 수 있다.

수용성 β-시클로덱스트린 유도체는 상기 유형의 생리학적으로 허용 가능한 화합물로부터 선택된 것이며, 이 유도체는 일반적으로 β-시클로덱스트린 그 자체보다 수용해도가 높다. 또한, β-시클로덱스트린은 낮은 수용해도와 독성으로 인 해 사용될 수 없음이 밝혀졌다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 β-시클로덱스트린 유도체의 예로는, β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 유도체, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 그러나, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다.

일반적으로, β-시클로덱스트린 유도체는 상기 비경구 투여용 조성물에 0.5 ％ 내지 50 ％, 바람직하게는 1 ％ 내지 10 ％ (예를 들면, 5 ％)의 비율로 포함되며, 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종의 중량에 대해 5 내지 20 배, 바람직하게는 10 내지 15 배, 더욱 바람직하게는 12 내지 13 배의 중량비로 포함된다.

상기한 바와 같이, 적절한 완충액 (예를 들면, 인산염 완충액)과 함께 상기 β-시클로덱스트린 유도체를 본 발명의 조성물에 사용할 경우, 특히 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들면 드로네다론 염산염의 경우, 100 밀리몰의 인산염 완충액과 5 ％의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 존재할 때, 용해도가 상기 조건하에서 약 6.5 mg/㎖까지 증가될 수 있다.

또한, 상기 β-시클로덱스트린 유도체 (특히, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린)는 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 분자와 캡슐화된 복합체를 형성하여, 상기 활성 성분의 자기-응집을 방지할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 분자적 캡슐화 복합체는 이후에 원상태를 그대로 유지하면서 세포막을 통과할 수 있 고, 따라서 적절한 완충액 또는 β-시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물에서 나타난 불량한 국소적 내약성의 문제점을 극복할 수 있음이 밝혀졌다.

필요할 경우, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 부가 성분, 특히 보존제 또는 보호제 (예를 들면, 살균제), 또는 상기 조성물의 등장성을 유지시킬 수 있는 화합물 (예를 들면, 만니톨)을 포함할 수 있다.

이와 같이 제조된 본 발명의 조성물은 높은 안정성을 특징으로 하기 때문에 장기간 보존이 가능하고, 주사 투여에 효과적으로 이용될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 일반적으로, 적절한 완충 시스템, 가용성 β-시클로덱스트린 유도체 및 임의의 추가 부형제로 구성된 수성 매질을 50 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 55 ℃의 온도로 가열한 후, 이 온도에서 활성 성분을 상기 수성 매질에 도입함으로써 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 특성 및 이점은, 예로 든 조성물로부터 시작하는 하기 설명에서 분명해질 것이다.

I. 동물에서의 국소적 내약성

드로네다론 염산염, 또는 위약 (placebo)으로서의 상응 매체만을 포함하는 다양한 수성 조성물의 국소적 내약성을 평가하기 위해 시험을 수행하였다.

상기 목적으로, 수성 조성물 각각의 하기 투여량을 5마리의 수컷 래트로 구성된 군에 정맥 주사로 5일 동안 매일 투여하였다. 꼬리쪽 정맥, 바람직하게는 원위부에 주사하였고, 그 후 정중부에 주사하였고, 최종적으로 근위부에 주사하였다. 이 동물을 투여 8일째에 희생시켜, 현미경 검사 목적으로 꼬리를 제거하였다.

하기의 결과를 얻었다.

a) 드로네다론 주약 (主藥) 0.1 ％를 포함하는 조성물

. 투여량 : 5 ㎖/㎏ (즉, 5 ㎎/㎏/일)

. 시험 조성물

	조성물 (㎎)
성분	A	B	C	D	E	F
드로네다론 염산염 (드로네다론 주약 1 ㎎에 상응함)	1.065	-	1.065	-	1.065	-
히드록시프로필-β-시클로덱스트린	50	50	50	50	-	-
제1인산나트륨 무수물	12	12	-	-	12	12
발열물질-비함유 만니톨	8	8	45	45	20	20

최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양의 물에 상기 성분들을 첨가하였다.

조성물 A, B, E 및 F의 pH는 4.5이고, 조성물 C 및 D의 pH는 4.5 내지 6.5이다.

1) 조성물 A (즉, β-시클로덱스트린 유도체와 인산염 완충액을 포함하는 조성물)

임상적 국소증상이 나타나지 않았다. 이 제제의 국소적 내약성은 매우 양호한 것으로 볼 수 있다.

2) 조성물 B, D 및 F (즉, 위약 조성물)

임상적 국소증상이 나타나지 않았다.

3) 조성물 C (즉, β-시클로덱스트린 유도체를 포함하지만, 인산염 완충액은 포함되지 않은 조성물)

첫번째 주사 후 모든 동물의 꼬리에서 국소적인 붉은 반점이 나타났으며, 꼬리가 경화되는 것이 관찰되었다. 두번째부터 그 후의 주사가 곤란하여 꼬리의 정중부에 주사하고, 그 다음에 근위부 (기저부)에 주사하였다.

꼬리의 상태로 인해, 그 후 주사 투여를 계속할 수 없었다. 따라서, 2마리에서는 단지 3회의 주사가 가능하였고, 다른 2마리에서는 단지 4회만 주사되었으며, 단지 1마리만이 5일 동안 처치가 가능하였다. 제5일째에, 4마리의 꼬리가 검게 보였다 (괴사로 추정됨).

이 화합물의 불량한 국소적 내약성은 심각한 것으로 보였다.

4) 조성물 E (즉, 인산염 완충액을 포함하지만, β-시클로덱스트린 유도체는 포함되지 않은 조성물)

1회 또는 3회의 주사 후, 동물의 꼬리 전체에서 국소적인 붉은 반점이 나타났다. 제4일째에, 2마리는 정중부에 주사해야만 했다 (더이상 원위부에 주사하지 않음). 제5일째에는, 꼬리 상태 불량으로 인한 기술적 어려움으로 4마리 동물에 대한 처치가 불가능하였고, 모든 동물의 꼬리가 경화되었다.

이 화합물의 불량한 국소적 내약성은 현저하였다.

결론적으로 상기의 모든 결과는, 드로네다론 염산염을 포함하고 있는 조성물 중에서 완충액과 β-시클로덱스트린 유도체 둘 다를 포함하고 있는 제제만이 만족할 만한 국소적 내약성을 갖고 있음을 분명히 나타내고 있다.

b) 드로네다론 주약 0.4 ％를 포함하는 조성물

. 투여량 : 2 ㎖/㎏ (즉, 2 ㎎/㎏/일)

. 시험 조성물

	조성물 (㎎)
성분	G	H	I	J
드로네다론 염산염 (드로네다론 주약 4 ㎎에 상응함)	4.260	0	4.260	-
히드록시프로필-β-시클로덱스트린	50	50	-	-
β-시클로덱스트린의 메틸화된 유도체들의 혼합물	-	-	50	50
제1인산나트륨 무수물	12	12	12	12
발열물질-비함유 만니톨	8	8	8	8

최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양의 물에 상기 성분들을 첨가하였다.

상기 4개 조성물의 pH는 4.5이다.

1) 조성물 G 및 I (즉, β-시클로덱스트린 유도체와 인산염 완충액을 포함하는 조성물)

임상적 국소증상이 나타나지 않았다.

2) 조성물 H 및 J (즉, 위약 조성물)

임상적 국소증상이 나타나지 않았다. 이 제제들의 국소적 내약성은 매우 양호하며 서로 균등한 것으로 볼 수 있다.

이러한 결과는, 적절한 완충액과 β-시클로덱스트린 유도체가 모두 포함된, 드로네다론 염산염을 포함하는 조성물의 매우 양호한 국소적 내약성을 또다시 보여주는 것이다.

II. 사람에서의 국소적 내약성

인산염 완충액을 포함하나 β-시클로덱스트린 유도체는 포함하지 않은 드로네다론 염산염 제제 (조성물 E)와, 인산염 완충액과 β-시클로덱스트린 유도체를 둘 다 포함하는 드로네다론 염산염 제제 (즉,

성분	조성물 K (㎎)
드로네다론 염산염 (드로네다론 염기 4 ㎎에 상응함)	4.26
발열물질-비함유 만니톨	8.0
히드록시프로필-β-시클로덱스트린	50.0
제1인산나트륨 2수화물	15.6

)의 국소적 내약성을 평가하기 위해 비교 시험을 수행하였다.

최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양의 물에 상기 성분들을 첨가하였다.

A) 일련의 시험 중 첫번째에서는, 28명의 건강한 남성 피험자들을 4명씩 7개 군으로 나누어 시험하였다:

. 각 군마다 3명에게는 드로네다론 주약 5, 10, 20 또는 40 ㎎에 상응하는 드로네다론 염산염 분량 (투여시간 30분 소요), 또는 드로네다론 주약 40, 60 또는 80 ㎎에 상응하는 드로네다론 염산염 분량 (투여시간 60분 소요)의 조성물 E를 관류로 전주정맥에 투여하였고, 각 군마다 1명에게는 위약을 동일하게 관류로 투여함.

각각의 시험에서 활성 성분의 농도를 0.333 ㎎/㎖로 만들기 위해, 상기 조성물 E를 사용 전에 5 ％ 덱스트로스 용액으로 희석시켰다. 따라서, 관류 부피 및 분당 투여 속도는 시험에 사용된 개별 투여량마다 상이하였다.

관류 투여 후, 30분에 걸쳐 해당 투여량을 투여받은 2명에게서 정맥염이 발생 후 없어졌지만, 이로 인한 정맥 경화는 8일 후에도 여전히 지속되었다.

이와 유사하게, 60분에 걸쳐 해당 투여량을 투여받은 3명에게서 화학물질-유 발성 정맥염이 발생하였다. 이 정맥염은 그 후 없어졌지만, 이로 인한 정맥 경화는 8일 후에도 여전히 지속되었다.

위약을 투여받은 피험자들의 경우에는 관류 부위에서 어떠한 반응도 나타나지 않았다.

B) 일련의 시험 중 두번째에서는, 32명의 건강한 남성 피험자들을 5개 군으로 나누어 시험하였다:

. 2개 군에서 3명에게는 드로네다론 주약 10 또는 20 ㎎에 상응하는 드로네다론 염산염 분량의 조성물 K를 관류로 전주정맥에 투여하였고 (30분 소요), 상기 각 군에서 1명에게는 위약을 동일하게 관류로 투여함.

. 나머지 3개 군에서 6명에게는 드로네다론 주약 40, 60, 또는 80 ㎎에 상응하는 드로네다론 염산염 분량의 조성물 K를 관류로 전주정맥에 투여하였고 (30분 소요), 상기 각 군에서 2명에게는 위약을 동일하게 관류로 투여함.

상기 조성물 K는 5 ％ 덱스트로스 용액으로 희석한 후에 사용하였다. 또한, 관류 부피를 120 ㎖로 맞추고, 투여 속도를 1분당 4 ㎖로 맞추었다.

따라서, 관류액 내의 드로네다론 염산염의 농도는 투여될 활성 성분의 투여량에 따라 0.083 ㎎/㎖ (투여량 10 ㎎의 경우)에서 0.666 ㎎/㎖ (투여량 80 ㎎의 경우)로 증가하였다.

관류 투여 후, 시험된 모든 투여량에 대해 정맥염 또는 화학물질-유발성 정맥염이 발생하지 않기 때문에, 조성물 K의 국소적 내약성은 조성물 E보다 양호한 것으로 판단되었다.

조성물 E와 비교시, 조성물 K에서 나타난 결과는 투여량 40, 60 및 80 ㎎에서 특히 주목할만 한데, 이것은 관류 지속시간이 조성물 E보다 짧고 (조성물 E 경우에서의 60분 대신 30분) 투여된 관류액의 농도가 더 높기 때문이다.

실제로 투여량 80 ㎎의 경우, 관류 투여된 조성물 K에서의 드로네다론 염산염 농도는, 조성물 E에서의 0.333 ㎎/㎖ 대신 0.666 ㎎/㎖이었다.

상기 결과는, 완충액이 없는 유사 조성물에 비해 드로네다론 염산염, 적절한 완충액 및 β-시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물이 사람에 대해 매우 양호한 내약성을 갖고 있음을 나타낸다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 주사용 드로네다론 염산염 조성물

하기 제제에 상응하는 주사용 제약 조성물을 하기 방법으로 제조하였다:

드로네다론 염산염 (드로네다론 주약 4 ㎎에 상응) 4.26 ㎎,

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 50.00 ㎎,

제1인산나트륨 2수화물 15.60 ㎎,

만니톨 8.00 ㎎,

물 (주사용) 최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양

주사용 물 총 부피의 75 ％ 양에 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 50 ㎎, 제1인산나트륨 2수화물 15.6 ㎎ 및 만니톨 8 ㎎을 용해시켰다. 얻어진 용액을 55 ℃로 가열한 후, 자기교반하면서 드로네다론 염산염 4.26 ㎎을 첨가하였다. 30분 동안 계속 자기교반한 후, 주사용 물을 첨가하여 용액 부피를 최종 부피의 100 ％ 로 만들었다. 드로네다론 염산염 용액을 기공크기 0.22 ㎜의 막으로 여과한 후, 이 용액의 투명도, pH 및 삼투몰농도를 확인하였다.

하기 결과를 얻었다.

혼탁도 : 1.1 NTU (네펠로법 혼탁도 단위)

pH : 4.5

삼투몰농도 : 311 mosmol/㎏

이와 같이 수득한 용액은 투명하였고 등장액이었다. 이 용액은 121 ℃에서 35분 동안 오토클레이빙될 수 있다. 이 용액은 5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃에서 6개월 동안 안정하고, 5 ％ 글루코스 및 0.9 ％ 염화나트륨 용액 중에 희석될 수 있다.

실시예 2 내지 4

실시예 1의 방법과 동일하게 하기 조성물을 제조하였다.

실시예 2

드로네다론 염산염 (드로네다론 주약 4 ㎎에 상응) 4.26 ㎎,

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 50.00 ㎎,

제1인산나트륨 무수물 12.00 ㎎,

만니톨 8.00 ㎎,

물 (주사용) 최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양.

실시예 3

드로네다론 염산염 (드로네다론 주약 1 ㎎에 상응) 1.065 ㎎,

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 50.00 ㎎,

제1인산나트륨 무수물 12.00 ㎎,

만니톨 8.00 ㎎,

물 (주사용) 최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양.

실시예 4

드로네다론 염산염 (드로네다론 주약 4 ㎎에 상응) 4.26 ㎎,

β-시클로덱스트린의 메틸화된 유도체들의 혼합물 50.00 ㎎,

만니톨 8.00 ㎎,

물 (주사용) 최종 부피를 1 ㎖로 만들기에 충분한 양.

실시예 5 : 주사 투여용 드로네다론 염산염의 투여 단위

실시예 1에서 제조한 드로네다론 염산염 조성물 1 ㎖을 포함하고 있는 총 부피 3 ㎖의 유리병을 121 ℃에서 35분 동안 오토클레이빙하여 멸균시켰다.

그 후 유리병을 무균상태하에서 밀봉하여, 드로네다론 염산염 4.26 ㎎ (드로네다론 주약 0.4 ％와 동등량)을 포함하는 투여 단위를 만들었다.

Claims (19)

1. 활성 성분으로서의 드로네다론 (dronedarone), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종,

   조성물의 pH를 3 내지 5로 유지시킬 수 있는, 생리학적으로 허용 가능한 완충 용액, 및

   히드록시프로필-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 유도체, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물로부터 선택된, 생리학적으로 허용 가능한 수용성 β-시클로덱스트린 유도체

   를 포함하는 것을 특징으로 하는 비경구 투여용 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 활성 성분을 0.01 ％ 내지 4 ％로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
3. 제2항에 있어서, 활성 성분을 0.4 ％ 내지 0.8 ％로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 완충 용액이

   아세트산/알칼리 금속 아세테이트,

   푸마르산/알칼리 금속 푸마레이트,

   숙신산/알칼리 금속 숙시네이트,

   시트르산/알칼리 금속 시트레이트,

   타르타르산/알칼리 금속 타르트레이트,

   젖산/알칼리 금속 락테이트,

   말레산/알칼리 금속 말레에이트,

   메탄술폰산/알칼리 금속 메탄술포네이트, 및

   모노알칼리 금속 포스페이트

   중에서 선택된 완충 시스템을 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 완충 시스템이 모노알칼리 금속 포스페이트인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
6. 제4항에 있어서, 모노알칼리 금속 포스페이트 완충 용액이 pH를 4.5로 유지시키는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
7. 제1항에 있어서, 완충 용액의 이온 강도가 0.005 M 내지 0.5 M인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
8. 제7항에 있어서, 완충 용액의 이온 강도가 0.01 M 내지 0.2 M인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
9. 제7항에 있어서, 완충 용액의 이온 강도가 0.05 M 내지 0.15 M인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
10. 제1항에 있어서, 완충 용액이 0.05 M 내지 0.15 M의 모노알칼리 금속 포스페이트 수용액인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
11. 제4항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨 또는 칼륨인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
12. 삭제
13. 제1항에 있어서, 수용성 β-시클로덱스트린 유도체가 히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
14. 제1항에 있어서, 수용성 β-시클로덱스트린 유도체가 0.5 ％ 내지 50 ％의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
15. 제1항에 있어서, 수용성 β-시클로덱스트린 유도체가 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종의 5 내지 20 배 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
16. 제15항에 있어서, 수용성 β-시클로덱스트린 유도체가 드로네다론 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 1종의 12 내지 13 배 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
17. 제1항에 있어서, 보존제 또는 보호제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
18. 제1항에 있어서, 등장성을 유지시킬 수 있는 화합물인 만니톨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
19. 제1항에 있어서, 활성 성분이 드로네다론 염산염인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.