PL199846B1 - Kompozycja farmaceutyczna dronedaronu do podawania pozajelitowego - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna dronedaronu do podawania pozajelitowegoInfo
- Publication number
- PL199846B1 PL199846B1 PL362788A PL36278801A PL199846B1 PL 199846 B1 PL199846 B1 PL 199846B1 PL 362788 A PL362788 A PL 362788A PL 36278801 A PL36278801 A PL 36278801A PL 199846 B1 PL199846 B1 PL 199846B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- alkali metal
- cyclodextrin
- dronedarone
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 81
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical group CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 30
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 25
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical group CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical class OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- DWKVCQXJYURSIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-yl]methanesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 DWKVCQXJYURSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010054996 Infusion site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzofuran-2-yl)methanesulfonamide Chemical class C1=CC=C2OC(NS(=O)(=O)C)=CC2=C1 VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, cha- rakteryzuj aca si e tym, ze zawiera dronedaron lub jedn a z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancj e czynn a; fizjologicznie dopuszczalny roztwór buforowy umo zliwiaj acy utrzymanie pH kompozycji w zakresie 3-5; fizjologicznie dopuszczaln a rozpuszczalna w wodzie pochodn a ß-cyklodekstryny. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy ogólnie nowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną pochodną benzoilobenzofuranu.
W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego zawierającej jako substancję czynną 2-butylo-3-(4-[[3-(dibutyloamino)propoksy]]benzoilo)-5-(metanosulfonamido)benzofuran, znany również jako dronedaron, lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystnie chlorowodorek.
Wspomnianą pochodną (metanosulfonamido)benzofuranu i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EP 0471609 wraz z jej zastosowaniami terapeutycznymi.
Stwierdzono, iż związek ten jest szczególnie użyteczny w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, zwłaszcza jako środek przeciwarytmiczny.
Dronedaron w postaci chlorowodorku wykazuje ograniczoną rozpuszczalność w środowisku wodnym: w temperaturze otoczenia wynosi ona 0,5 mg/ml przy pH = 4,85. Przy pH 1,5 - 5 rozpuszczalność jest zasadniczo stała, a przy wartościach pH wyższych niż 5,5 staje się zasadniczo pomijalna.
Jednakże rozpuszczalność chlorowodorku dronedaronu zwiększa się w obecności buforu, diwodorofosforanu sodu (NaH2PO4): w temperaturze otoczenia wynosi ona od 2 mg/ml do 2,25 mg/ml przy pH 1,5 - 5, a nagle zmniejsza się zasadniczo do zera przy pH = 5,5.
Kilkudniowe badania przeprowadzone na szczurach przy użyciu wodnego preparatu zawierającego 1,065 mg/ml chlorowodorku dronedaronu w obecności buforu fosforanowego wykazały jednak gorszą miejscową tolerancję tej kompozycji w odróżnieniu od identycznego preparatu bez chlorowodorku.
Ponadto dronedaron charakteryzuje się silnymi właściwościami jonowego środka powierzchniowo czynnego co prowadzi, w przypadku roztworu wodnego, do znaczącego zmniejszenia napięcia powierzchniowego. Ponadto okazało się, iż ten charakter środka powierzchniowo czynnego jest równie silny w obecności jak i pod nieobecność buforu fosforanowego, przy czym uważa się, iż jest on częściowo odpowiedzialny za samoistną agregację cząsteczek dronedaronu w roztworze wodnym. W rzeczywistości przyczyną tej ponadcząsteczkowej organizacji w roztworze jest tworzenie się dimerów usytuowanych „głowa do ogona i ułożonych w nakładające się na siebie warstwy. Te dimery po podaniu drogą iniekcji powodują rozerwanie błony komórkowej, a co za tym idzie pojawienie się odczynu zapalnego w miejscu iniekcji. Ogólnie te właściwości środka powierzchniowo czynnego wykazywane przez dronedaron można uważać za odpowiedzialne za słabą tolerancję jego kompozycji.
Jak doniesiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4727064, wodne roztwory pochodnych cyklodekstryn, w szczególności hydroksypropylo-e-cyklodekstryna, mają zdolność do zwiększania rozpuszczalności cząstek substancji czynnych o właściwościach leczniczych, przy czym te roztwory pochodnych cyklodekstryny nie powodują powstawania miejscowego podrażnienia. Jednakże we wskazanej publikacji brak jest informacji dotyczących miejscowej tolerancji w przypadku takich roztworów pochodnych β-cyklodekstryny zawierających także substancję czynną o właściwościach leczniczych.
W przypadku niniejszego wynalazku postawiono hipotezę, iż pochodne cyklodekstryny obecne w wodnym preparacie dronedaronu, przykładowo w postaci jego chlorowodorku, mogą poprawić tolerancję tej substancji czynnej po podaniu pozajelitowym.
Mając na względzie powyższe, przeprowadzono kilkudniowe badania na szczurach przy użyciu wodnego preparatu zawierającego 1,065 mg/ml chlorowodorku dronedaronu w obecności pochodnej cyklodekstryny, w tym przypadku hydroksypropylo-e-cyklodekstryny. Jednakże okazało się, iż podawanie takiej kompozycji wiąże się z wyraźną nietolerancją w miejscu iniekcji, podczas gdy podawanie identycznego preparatu bez chlorowodorku dronedaronu jest dobrze tolerowane.
Poszukiwania preparatu dronedaronu do iniekcji, w którym dronedaron korzystnie występuje w postaci jednej w jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takiej jak chlorowodorek, w stężeniu wystarczającym dla zastosowania leczniczego, lecz bez występowania wyżej wspomnianych cech niekorzystnych są zatem przedmiotem niekwestionowanego zainteresowania.
Obecnie nieoczekiwanie odkryto, iż zgodnie z wynalazkiem można wytworzyć wodne roztwory dronedaronu, zwłaszcza w postaci chlorowodorku, które zarówno są stężone, jak i charakteryzują się dopuszczalną tolerancją po podaniu.
PL 199 846 B1
Rzeczywiście można wykazać, iż pochodne β-cyklodekstryny, stosowane w połączeniu z odpowiednim buforem, mają zdolność zwiększania rozpuszczalności dronedaronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i zapobiegania ich samoistnej agregacji.
Zatem wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego zawierającej:
• dronedaron lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancję czynną, • fizjologicznie dopuszczalny roztwór buforowy zdolny do utrzymania pH kompozycji 3-5, • fizjologicznie dopuszczalną rozpuszczalną w wodzie pochodną β-cyklodekstryny.
W dalszej części opisu i w zastrzeżeniach, o ile nie wskazano inaczej, zawartość procentowa różnych składników kompozycji według wynalazku, to znaczy substancji czynnej, buforu, pochodnej β-cyklodekstryny lub jakiejkolwiek innego dodatkowego składnika, wyrażona jest w postaci udziałów wagowych, to jest w procentach wagowych w przeliczeniu na masę końcowej kompozycji.
Zawartość dronedaronu w kompozycji według wynalazku, korzystnie w postaci jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przykładowo chlorowodorku, wynosi 0,01% - 4%, przykładowo 0,1% - 0,8%. Jednakże korzystne kompozycje zawierają 0,4% - 0,8% dronedaronu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Ogólnie roztwór buforu jest wybrany spośród fizjologicznie dopuszczalnych roztworów wodnych zdolnych zarówno do rozpuszczania substancji czynnej, jak i utrzymywania pH kompozycji 3 - 5.
Zatem roztwory buforowe, które można stosować zgodnie z wynalazkiem mogą przykładowo stanowić roztwory wodne zawierające układ buforowy wybrany spośród następujących układów:
kwas octowy/octan metalu alkalicznego, kwas fumarowy/fumaran metalu alkalicznego, kwas bursztynowy/bursztynian metalu alkalicznego, kwas cytrynowy/cytrynian metalu alkalicznego, kwas winowy/winian metalu alkalicznego, kwas mlekowy/mleczan metalu alkalicznego, kwas maleinowy/maleinian metalu alkalicznego, kwas metanosulfonowy/metanosulfonian metalu alkalicznego, diwodorofosforan metalu alkalicznego, przy czym metalem alkalicznym w każdej z wyżej podanych soli jest przykładowo sód lub potas.
Korzystnie jako bufor stosuje się diwodorofosforan metalu alkalicznego, przykładowo diwodorofosforan sodu lub diwodorofosforan potasu. Bufor ma zdolność utrzymywania pH kompozycji wynoszącego 4,5, przy czym zwiększenie pH w górę od tej wartości prowadzi do silnego zmniejszenia rozpuszczalności dronedaronu, a zwłaszcza jego chlorowodorku, w roztworze wodnym.
W większości przypadków siła jonowa roztworu buforu odpowiada stężeniu 0,005 - 0,5 mol., a korzystnie 0,01 - 0,2 mol., przykładowo 0,05 - 0,15 mol. Przy stężeniu powyżej 0,5 mol. występuje ryzyko, że stężenie soli w środowisku zakłóci trwałość kompozycji według wynalazku nadając jej hipertoniczność, podczas gdy przy stężeniu niższym niż 0,005 mol. bufor przestaje oddziaływać.
Przykładowo można tu wymienić wodne roztwory diwodorofosforanu metalu alkalicznego jako buforu, np. diwodorofosforanu sodu lub diwodorofosforanu potasu.
Rozpuszczalna w wodzie pochodna β-cyklodekstryny jest wybrana spośród fizjologicznie dopuszczalnych związków tego rodzaju, przy czym ta pochodna jest zasadniczo bardziej rozpuszczalna w wodzie niż sama β-cyklodekstryna. Co więcej, okazało się, iż ta ostatnia jest bezużyteczna ze względu na niską rozpuszczalność w wodzie i toksyczność.
Należy wspomnieć, iż przykładowymi pochodnymi β-cyklodekstryny, które można stosować w kompozycjach według wynalazku są β-cyklodekstryna w postaci pochodnej eteru sulfobutylowego, dimetylo-β-cyklodekstryna, trimetylo-β-cyklodekstryna i ich mieszaniny. Jednak korzystnie stosuje się hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę.
Ogólnie zawartość pochodnej β-cyklodekstryny w kompozycjach do podawania pozajelitowego wynosi 0,5% - 50%, a korzystnie 1% - 10%, przykładowo 5%, i stanowi 5- do 20-krotność masy dronedaronu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystnie 10- do 15-krotność tej masy, a szczególnie 12- do 13-krotność tej masy.
Jak wspomniano powyżej, powyższe pochodne β-cyklodekstryny stosowane w połączeniu z odpowiednim buforem, przykładowo z buforem fosforanowym, w kompozycjach według wynalazku w szczególności umożliwiają zwiększenie rozpuszczalności dronedaronu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w wodzie. Przykładowo w przypadku chlorowodorku dronedaronu w tych
PL 199 846 B1 warunkach rozpuszczalność można zwiększać w przybliżeniu do 6,5 mg/ml w obecności 100 mmolowego buforu fosforanowego i 5% hydroksypropylo-e-cyklodekstryny.
Ponadto stwierdzono, iż te pochodne β-cyklodekstryny, w szczególności hydroksypropylo-β-cyklodekstryna, mają zdolność zapobiegania samoistnej asocjacji cząsteczek dronedaronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli poprzez tworzenie kompleksu kapsułkującego tej substancji czynnej. Okazało się, iż ten cząsteczkowy kompleks kapsułkujący ma zdolność przechodzenia przez błonę komórkową bez naruszania jej, a co za tym idzie pozwala na przezwyciężenie problemów z miejscową nietolerancją jaką powodowały kompozycje zawierające albo odpowiedni bufor, albo pochodną β-cyklodekstryny.
W razie takiej potrzeby kompozycje według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę składników dodatkowych, w szczególności środek konserwujący lub zabezpieczający, taki jak bakteriobójczy, lub związek umożliwiający utrzymanie izotoniczności kompozycji, taki jak mannitol.
Tak sformułowane kompozycje według wynalazku charakteryzują się wysoką trwałością, co umożliwia zarówno ich przechowywanie przez długi czas, jak i skuteczne stosowanie poprzez podawanie drogą iniekcji.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można otrzymać w znany sposób, przez ogrzewanie do temperatury 50 - 60°C, a korzystnie do 55°C, wodnego ośrodka wytworzonego z użyciem odpowiedniego układu buforowego, rozpuszczalnej pochodnej β-cyklodekstryny i ewentualnie dodatkowych zaróbek, a następnie wprowadzenie w wyżej podanej temperaturze substancji czynnej.
Właściwości i zalety kompozycji według wynalazku będą oczywiste w świetle poniższego opisu rozpoczynającego się od podanych dla przykładu kompozycji.
I. Miejscowa tolerancja u zwierząt
Przeprowadzono badania w celu określenia miejscowej tolerancji różnych wodnych kompozycji zawierających chlorowodorek dronedaronu lub jedynie odpowiedni nośnik lub placebo.
W tym celu przez 5 dni 5 samcom szczura podawano dożylnie dawkę jednej z kompozycji wodnych opisanej poniżej. Iniekcji dokonywano do żyły ogonowej, korzystnie w obszarze dystalnym, następnie w obszarze przyśrodkowym i wreszcie w obszarze proksymalnym.
Następnie 8. dnia zwierzęta uśmiercano i usuwano ogony w celu przeprowadzenia badania mikroskopowego.
Otrzymano następujące wyniki:
a) Kompozycje zawierające 0,1% dronedaronu w postaci zasady
Dawka podawana: 5 ml/kg, tj. 5 mg/kg/dobę
Badane kompozycje
| Kompozycja (w mg) | ||||||
| Składniki | A | B | C | D | E | F |
| Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 1 mg dronedaronu w postaci zasady) | 1,065 | - | 1,065 | - | 1,065 | - |
| Hydroksypropylo-p-cyklodekstryna | 50 | 50 | 50 | 50 | - | - |
| Bezwodny diwodorofosforan sodu | 12 | 12 | - | - | 12 | 12 |
| Niegorączkotwórczy mannitol | 8 | 8 | 45 | 45 | 20 | 20 |
Te składniki dodaje się do ilości wody wystarczającej do uzyskania objętości 1 ml.
Kompozycje A, B, E i F mają pH wynoszące 4,5, a kompozycje C i D mają pH 4,5 - 6,5.
1) Kompozycja A (czyli kompozycja zawierająca pochodną β-cyklodekstryny i bufor fosforanowy) Nie stwierdzono żadnych miejscowych oznak klinicznych.
Miejscową tolerancję tej kompozycji można uważać za bardzo dobrą.
2) Kompozycje B, D i F (czyli kompozycje placebo)
Nie stwierdzono żadnych miejscowych oznak klinicznych.
3) Kompozycja C (czyli kompozycja zawierająca pochodną β-cyklodekstryny ale bez buforu fosforanowego)
Po pojedynczej iniekcji ogony wszystkich zwierząt wykazywały miejscowe czerwone plamki i twardość w dotyku. Począwszy od drugiej iniekcji następne iniekcje wywoływały stres i trzeba je było prowadzić w obszarze przyśrodkowym, a następnie w obszarze proksymalnym (podstawa) ogona.
PL 199 846 B1
Ze względu na stan ogona dalsze prowadzanie iniekcji okazało się niemożliwe. Zatem dwa zwierzęta mogły otrzymać jedynie trzy iniekcje, 2 inne otrzymały jedynie 4 iniekcje, podczas gdy tylko jedno ze zwierząt mogło być poddane leczeniu przez 5 dni. Piątego dnia ogony 4 zwierząt były czarne (możliwa martwica).
Miejscową nietolerancję tej kompozycji uznano za ostrą.
4) Kompozycja E (czyli kompozycja zawierająca bufor fosforanowy ale bez pochodnej β-cyklodekstryny).
Po 1 lub 3 iniekcjach ogony zwierząt wykazywały na całej długości miejscowo czerwone plamki. Czwartego dnia 2 zwierzętom trzeba było dokonać iniekcji w rejon przyśrodkowy (nie było dalszej możliwości w obszarze dystalnym). Piątego dnia trudności techniczne wynikające ze złego stanu ogonów uniemożliwiły leczenie 4 zwierząt, a ogony wszystkich zwierząt były twarde w dotyku.
Miejscową nietolerancję tego preparatu uznano za wyraźną.
Podsumowując, zebrane wyniki wyraźnie wskazywały, iż pośród kompozycji zawierających chlorowodorek dronedaronu jedynie kompozycja zawierająca zarówno bufor, jak i pochodną β-cyklodekstryny wykazywała zadowalającą tolerancję miejscową.
b) Kompozycje zawierające 0,4% dronedaronu w postaci zasady • Podawana dawka: 2 ml/kg, tj. 2 mg/kg/dobę
Badane kompozycje
| Kompozycja (w mg) | ||||
| Składniki | G | H | I | J |
| Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 4 mg dronedaronu w postaci zasady) | 4,260 | 0 | 4,260 | - |
| Hydroksypropylo-p-cyklodekstryna | 50 | 50 | - | - |
| Mieszanina metylowanych pochodnych p-cyklodekstryny | - | - | 50 | 50 |
| Bezwodny diwodorofosforan sodu | 12 | 12 | 12 | 12 |
| Niegorączkotwórczy mannitol | 8 | 8 | 8 | 8 |
Te składniki dodano do wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1 ml.
Wartość pH czterech kompozycji wynosiła 4,5.
1) Kompozycje G i l (czyli kompozycje zawierające pochodną β-cyklodekstryny i bufor fosforanowy)
Nie stwierdzono żadnych miejscowych oznak klinicznych.
2) Kompozycje H i J (czyli kompozycje placebo)
Nie stwierdzono żadnych miejscowych oznak klinicznych.
Można uznać, iż miejscowa tolerancja tych preparatów jest bardzo dobra i równoważna.
Wyniki te jeszcze raz wskazują na znakomitą miejscową tolerancję kompozycji zawierających chlorowodorek dronedaronu w przypadku gdy zawierają one zarówno odpowiedni bufor, jak i pochodną β-cyklodekstryny.
II. Miejscowa tolerancja u ludzi
Przeprowadzono testy porównawcze w celu określenia miejscowej tolerancji dwóch kompozycji chlorowodorku dronedaronu, z których jedna, w tym przypadku kompozycja E, zawierała bufor fosforanowy, ale bez pochodnej β-cyklodekstryny, a druga zawierała obydwa te składniki, a mianowicie:
| Składniki | Kompozycja K (w mg) |
| Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 4 mg dronedaronu w postaci zasady) | 4,26 |
| Niegorączkotwórczy mannitol | 8,0 |
| Hydroksypropylo-p-cyklodekstryna | 50,0 |
| Dihydrat diwodorofosforanu sodu | 15,6 |
PL 199 846 B1
Te składniki dodano do wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1 ml.
A) Pierwszą serię testów przeprowadzono na 28 zdrowych pacjentach, których podzielono na grup po 4 pacjentów:
• 3 pacjentów płci męskiej z każdej grupy otrzymywało kompozycję E podawaną wlewem do żyły zgięcia łokciowego w dawce chlorowodorku dronedaronu odpowiadającej 5, 10, 20 lub 40 mg dronedaronu w postaci zasady, w czasie 30 minut, lub w dawce chlorowodorku dronedaronu odpowiadającej 40, 60 lub 80 mg dronedaronu w postaci zasady w czasie 60 minut, przy czym jeden pacjent z grupy otrzymywał placebo, także podawane wlewem.
Kompozycji E użyto po rozcieńczeniu w 5% roztworze dekstrozy, w taki sposób, iż dla każdego z testów otrzymano stężenie substancji czynnej wynoszące 0,333 mg/ml. Zatem objętość wlewu i szybkość podawania na minut ę zmieniał a się dla każ dej badanej dawki.
Po wykonaniu wlewów u dwóch pacjentów, którzy otrzymali dawkę w czasie 30 minut stwierdzono zapalenie żył, które zniknęło pozostawiając zgrubienie na żyle, obecne jeszcze po 8 dniach.
Podobnie u 3 pacjentów, którzy otrzymali dawkę w czasie 60 minut stwierdzono indukowane chemicznie zapalenie żył. To ostatnie zniknęło, lecz pozostawiło zgrubienie na żyle, obecne jeszcze po 8 dniach.
U żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali placebo nie stwierdzono jakiejkolwiek reakcji w miejscu wykonania wlewu.
B) Drugą serię testów przeprowadzono na 32 zdrowych pacjentach płci męskiej, których podzielono na 5 grup:
• 3 pacjentów w 2 grupach otrzymywało kompozycję K podawaną wlewem do żyły zgięcia łokciowego w dawce chlorowodorku dronedaronu odpowiadającej, 10 lub 20 mg dronedaronu w postaci zasady w czasie 30 minut, 1 pacjent na grupę otrzymywał placebo, także podawane wlewem.
• 6 pacjentów w 3 grupach otrzymywało kompozycję K podawaną wlewem do żyły zgięcia łokciowego w dawce chlorowodorku dronedaronu odpowiadającej 40, 60 lub 80 mg dronedaronu w postaci zasady w czasie 30 minut, 2 pacjentów na grupę otrzymywało placebo, także podawane wlewem.
Kompozycji K użyto po rozcieńczeniu w 5% roztworze dekstrozy. Ponadto objętość wlewu ustalono na 120 ml, a szybkość podawania na 4 ml/minutę.
W rezultacie stężenie chlorowodorku dronedaronu zwiększało się w płynie do wlewów zgodnie z dawką podawanej substancji czynnej, zmieniają c się od 0,083 mg/ml dla dawki 10 mg do 0,666 mg/ml dla dawki 80 mg.
Po wykonaniu wlewów stwierdzono, iż miejscowa tolerancja była lepsza niż w przypadku kompozycji E, gdyż nie zaobserwowano żadnego zapalenia żył lub zapalenia żył indukowanego chemicznie dla żadnej z badanych dawek.
W porównaniu z kompozycją E, wyniki otrzymane dla kompozycji K są szczególnie godne uwagi w przypadku dawek 40, 60 i 80 mg, gdyż czas trwania wlewu był krótszy (30 minut zamiast 60 minut dla kompozycji E) a stężenie w podawanym płynie do wlewu było wyższe.
W rzeczywistości w przypadku dawki 80 mg stężenie chlorowodorku dronedaronu w podawanej wlewem kompozycji K wynosiło 0,666 mg/ml zamiast 0,333 mg/ml, jak to miało miejsce w przypadku kompozycji E.
Wyniki te potwierdzają w odniesieniu do ludzi bardzo dobrą tolerancję kompozycji zawierających chlorowodorek dronedaronu, odpowiedni bufor i pochodną β-cyklodekstryny w porównaniu z analogicznymi kompozycjami bez buforu.
Poniższe przykłady służą ilustracji wynalazku i nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Kompozycja chlorowodorku dronedaronu przeznaczona do iniekcji.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną chlorowodorku dronedaronu przeznaczoną do iniekcji o następującym składzie:
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 4 mg dronedaronu w postaci zasady) 4,26 mg Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 50,00 mg
Dihydrat diwodorofosforanu sodu 15,60 mg
Mannitol 8,00 mg
Woda (do iniekcji) ilość wystarczająca do uzyskania objętości 1 ml według sposobu opisanego poniżej.
PL 199 846 B1 mg Hydroksypropylo-e-cyklodekstryny, 15,6 mg dihydratu diwodorofosforanu sodu i 8 mg mannitolu rozpuszczono w 75% całkowitej ilości wody do iniekcji. Otrzymany roztwór ogrzano do 55°C i następnie podczas mieszania mieszadłem magnetycznym dodano 4,26 mg chlorowodorku dronedaronu. Mieszanie z użyciem mieszadła magnetycznego kontynuowano przez 30 minut, a następnie roztwór doprowadzono do 100% całkowitej końcowej objętości wodą do iniekcji. Roztwór chlorowodorku dronedaronu przesączono przez błonę o porowatości 0,22 mm i sprawdzono klarowność roztworu, pH i osmolowość.
Otrzymano następujące wyniki:
Zmętnienie: 1,1 NTU (nefelometryczna jednostka zmętnienia) pH: 4,5
Osmolowość: 311 mosmol/kg
Otrzymany w ten sposób roztwór jest klarowny i izotoniczny. Roztwór ten można doprowadzać w autoklawie do 121°C przez 35 minut. Cechuje się trwałością przez 6 miesięcy przy 5°C, 25°C i 40°C i można go rozcieńczać 5% roztworem glukozy i 0,9% roztworem chlorku sodu.
P r z y k ł a d y 2 - 4
Stosując ten sam sposób jak w przykładzie 1 sporządzono następujące kompozycje:
Prz. 2 Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 4 mg 4,26 mg dronedaronu w postaci zasady)
Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 50,00 mg
Bezwodny diwodorofosforan sodu 12,00 mg
Mannitol 8,00 mg
Woda (do iniekcji) ilość wystarczająca do uzyskania objętości 1 ml
Prz. 3
| Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 1 mg | 1,065 mg |
| dronedaronu w postaci zasady) | |
| Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna | 50,00 mg |
| Bezwodny diwodorofosforan sodu | 12,00 mg |
| Mannitol | 8,00 mg |
Woda (do iniekcji) ilość wystarczająca do uzyskania objętości 1 ml
Prz. 4 Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 1 mg dronedaronu w postaci zasady)
Mieszanina metylowanych pochodnych β-cyklodekstryny
Bezwodny diwodorofosforan sodu
Mannitol
Woda (do iniekcji) ilość wystarczająca do uzyskania objętości 1 ml
4,26 mg
50,00 mg 12,00 mg 8,00 mg
P r z y k ł a d 5
Jednostka dawkowana do podawania chlorowodorku dronedaronu drogą iniekcji
Szklaną probówkę o całkowitej objętości 3 ml, zawierającą 1 ml kompozycji chlorowodorku dronedaronu wytworzonej jak w przykładzie 1, wyjaławiano w autoklawie przy 121°C przez 35 minut.
Probówkę zamknięto szczelnie w warunkach aseptycznych, otrzymując w ten sposób jednostkę dawkowaną zawierającą 4,26 mg chlorowodorku dronedaronu, równoważną 0,4% dronedaronu w postaci zasady.
Claims (19)
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, znamienna tym, że zawiera: dronedaron lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancję czynną, fizjologicznie dopuszczalny roztwór buforowy zdolny do utrzymania pH kompozycji 3-5, fizjologicznie dopuszczalną rozpuszczalną w wodzie pochodną β-cyklodekstryny.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,01% - 4% substancji czynnej.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 0,4% - 0,8% substancji czynnej.
4. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że roztwór buforowy stanowi roztwór wodny zawierający układ buforowy wybrany spośród następujących układów:
PL 199 846 B1 kwas octowy/octan metalu alkalicznego, kwas fumarowy/fumaran metalu alkalicznego, kwas bursztynowy/bursztynian metalu alkalicznego, kwas cytrynowy/cytrynian metalu alkalicznego, kwas winowy/winian metalu alkalicznego, kwas mlekowy/mleczan metalu alkalicznego, kwas maleinowy/maleinian metalu alkalicznego, kwas metanosulfonowy/metanosulfonian metalu alkalicznego, diwodorofosforan metalu alkalicznego.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że układ buforowy stanowi diwodorofosforan metalu alkalicznego.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że buforowy roztwór diwodorofosforanu metalu alkalicznego utrzymuje pH na poziomie 4,5.
7. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienna tym, że siła jonowa roztworu buforu wynosi 0,005 mol. - 0,5 mol.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że siła jonowa roztworu buforu wynosi 0,01 mol. - 0,2 mol.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że siła jonowa roztworu buforu wynosi 0,05 - 0,15 mol.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-9, znamienna tym, że roztworem buforowym jest 0,05 - 0,15 mol. wodny roztwór diwodorofosforanu metalu alkalicznego.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, 5, 6 albo 10, znamienna tym, że metalem alkalicznym jest sód lub potas.
12. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-11, znamienna tym, że rozpuszczalna w wodzie pochodna β-cyklodekstryny jest wybrana spośród hydroksypropylo-e-cyklodekstryny, β-cyklodekstryny w postaci pochodnej eteru sulfobutylowego, dimetylo-e-cyklodekstryny, trimetylo-β-cyklodekstryny i ich mieszanin.
13. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-12, znamienna tym, że rozpuszczalną w wodzie pochodną β-cyklodekstryny jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
14. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-13, znamienna tym, że zawartość rozpuszczalnej w wodzie pochodnej β-cyklodekstryny wynosi 0,5 - 50%.
15. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-14, znamienna tym, że zawartość rozpuszczalnej w wodzie pochodnej β-cyklodekstryny odpowiada 5- do 20-krotności masy dronedaronu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawartość rozpuszczalnej w wodzie pochodnej β-cyklodekstryny odpowiada 12- do 13-krotności masy dronedaronu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
17. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-16, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek konserwujący lub zabezpieczający.
18. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-17, znamienna tym, że dodatkowo zawiera związek umożliwiający utrzymanie izotoniczności.
19. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 1-18, znamienna tym, że substancją czynną jest chlorowodorek dronedaronu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016071A FR2817750B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
| PCT/FR2001/003903 WO2002047660A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362788A1 PL362788A1 (pl) | 2004-11-02 |
| PL199846B1 true PL199846B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=8857483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362788A PL199846B1 (pl) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Kompozycja farmaceutyczna dronedaronu do podawania pozajelitowego |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6939865B2 (pl) |
| EP (1) | EP1343473B1 (pl) |
| JP (1) | JP4399161B2 (pl) |
| KR (1) | KR100849758B1 (pl) |
| CN (1) | CN1235566C (pl) |
| AR (1) | AR031649A1 (pl) |
| AT (1) | ATE348599T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002217229B2 (pl) |
| BG (1) | BG66187B1 (pl) |
| BR (1) | BR0116060B1 (pl) |
| CA (1) | CA2427375C (pl) |
| CZ (1) | CZ297788B6 (pl) |
| DE (1) | DE60125411T2 (pl) |
| EA (1) | EA005314B1 (pl) |
| FR (1) | FR2817750B1 (pl) |
| HK (1) | HK1055906A1 (pl) |
| HU (1) | HU229372B1 (pl) |
| IL (2) | IL155428A0 (pl) |
| IS (1) | IS2349B (pl) |
| MA (1) | MA26969A1 (pl) |
| ME (2) | ME00083B (pl) |
| MX (1) | MXPA03005221A (pl) |
| NO (1) | NO332294B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525661A (pl) |
| OA (1) | OA12416A (pl) |
| PL (1) | PL199846B1 (pl) |
| RS (1) | RS50348B (pl) |
| SK (1) | SK287115B6 (pl) |
| TW (1) | TWI246926B (pl) |
| WO (1) | WO2002047660A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200303406B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070191442A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-16 | Wyeth | Aqueous Pharmaceutical Formulations of ER-beta Selective Ligands |
| GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| TWI519298B (zh) * | 2008-04-17 | 2016-02-01 | 賽諾菲 安萬特公司 | 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途 |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| FR2959132A1 (fr) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| US20120005128A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| CN102342907A (zh) | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
| KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
| CN102908307A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
| CA2878500A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Sanofi | Anti-tumoral composition comprising the compound 1-(6-{[6-(4-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea |
| WO2022083636A1 (zh) * | 2020-10-20 | 2022-04-28 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用 |
| WO2023019993A1 (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 盐酸决奈达隆注射组合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
| JP2004327321A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Jst Mfg Co Ltd | コネクタ |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016071A patent/FR2817750B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 OA OA1200300152A patent/OA12416A/fr unknown
- 2001-12-10 BR BRPI0116060-5B1A patent/BR0116060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 TW TW090130522A patent/TWI246926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ME MEP-2008-204A patent/ME00083B/me unknown
- 2001-12-10 CA CA2427375A patent/CA2427375C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 AR ARP010105716A patent/AR031649A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 SK SK726-2003A patent/SK287115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 EA EA200300406A patent/EA005314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 IL IL15542801A patent/IL155428A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-10 PL PL362788A patent/PL199846B1/pl unknown
- 2001-12-10 HU HU0500842A patent/HU229372B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 CN CNB018203884A patent/CN1235566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 ME MEP-204/08A patent/MEP20408A/xx unknown
- 2001-12-10 JP JP2002549234A patent/JP4399161B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 RS YUP-465/03A patent/RS50348B/sr unknown
- 2001-12-10 US US10/450,320 patent/US6939865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003903 patent/WO2002047660A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 NZ NZ525661A patent/NZ525661A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AU AU2002217229A patent/AU2002217229B2/en not_active Ceased
- 2001-12-10 MX MXPA03005221A patent/MXPA03005221A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 ZA ZA200303406A patent/ZA200303406B/en unknown
- 2001-12-10 CZ CZ20031612A patent/CZ297788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 EP EP01270322A patent/EP1343473B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 AT AT01270322T patent/ATE348599T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 KR KR1020037007744A patent/KR100849758B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-10 AU AU1722902A patent/AU1722902A/xx active Pending
- 2001-12-10 DE DE60125411T patent/DE60125411T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-14 IL IL155428A patent/IL155428A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-18 BG BG107748A patent/BG66187B1/bg unknown
- 2003-04-29 NO NO20031958A patent/NO332294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IS IS6801A patent/IS2349B/is unknown
- 2003-06-03 MA MA27190A patent/MA26969A1/fr unknown
- 2003-11-14 HK HK03108327A patent/HK1055906A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1501496B1 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| PL199846B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna dronedaronu do podawania pozajelitowego | |
| US20240091198A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| JP4316834B2 (ja) | アミオダロン含有非経口溶液 | |
| JP2006508917A (ja) | メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物 | |
| EP1310254A1 (en) | Medicinal compositions containing camptothecin derivative and ph regulating agent | |
| EP0365363A1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-[(2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]piperazine | |
| JPWO2006095844A1 (ja) | 医薬製剤 |