BG66187B1 - Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение - Google Patents
Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение Download PDFInfo
- Publication number
- BG66187B1 BG66187B1 BG107748A BG10774803A BG66187B1 BG 66187 B1 BG66187 B1 BG 66187B1 BG 107748 A BG107748 A BG 107748A BG 10774803 A BG10774803 A BG 10774803A BG 66187 B1 BG66187 B1 BG 66187B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- alkali metal
- dronedarone
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Съставът се прилага при лечение на аритмии. Съдържа дронедарон или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, физиологично приемлив буферен разтвор, който е в състояние да поддържа стойността на рН на състава в граници от 3 до 5, и физиологично приемливо водоразтворимо производно на бета-циклодекстрин.
Description
Изобретението се отнася главно до нов фармацевтичен състав, съдържащ като активен компонент производно на бензоилбензофурана.
По-специално, изобретението се отнася до фармацевтичен състав за парентерално приложение, съдържащ като активен компонент 2-бутил-3-(4-[[3-(дибутиламино)пропокси]]бензоил)-5-(метансулфонамидо)бензофуран, известен също под името дронедарон, или една от неговите фармацевтично приемливи соли, за предпочитане неговия хидрохлорид.
Предшестващо състояние на техниката
Тези (метансулфонамидо)бензофуранови производни и техните фармацевтично приемливи соли са известни от патент ЕР 0 471 609, както и тяхното терапевтично използване.
Показано е, че това съединение е особено полезно в областта на кардиоваскуларните заболявания, по-специално като средство против аритмия.
Дронедаронът във вид на неговия хидрохлорид притежава ограничена разтворимост във водна среда: при стайна температура той има разтворимост от 0.5 mg/ml при pH = 4.85. В обхвата от стойности на pH от 1.5 до 5 неговата разтворимост фактически е константна величина и след това разтворимостта става нищожно малка при pH стойности по-големи от 5.5.
Обаче, разтворимостта на дронедарон хидрохлорида се повишава в присъствие на мононатриев фосфатен буфер (NaH2PO4): при стайна температура тя варира от 2 mg/ml до 2.25 mg/ml в обхвата от стойности на pH от 1.5 до 5, докато тя неочаквано се понижава до достигане почти нула при pH = 5.5.
Проведените опити върху плъхове, продължаващи няколко дни, с водна форма, съдържаща 1.065 mg/ml дронедарон хидрохлорид в присъствие на фосфатен буфер са показали обаче лоша локална поносимост на този състав, за разлика от поносимостта на идентична форма, свободна от този хидрохлорид.
Още повече, дронедаронът има силни свойства на йонно повърхностно активно вещество, водещи във воден разтвор до значително понижаване на повърхностното напрежение. Тази повърхностно активна природа се опитва да се изразява силно както в присъствие, така и в отсъствие на фосфатен буфер и може да се смята като частично отговорна за автоагрегацията на молекулите на дронедарона във воден разтвор. В действителност тази свръхмолекулна организация в разтвора се причинява от образуването на димери, позиционирани отгоре надолу и подредени в гореразположените слоеве. Тези димери, когато са приложени чрез инжектиране водят до разкъсвания в клетъчната мембрана и съответно до получаване на възпаление на мястото на инжектирането. Общо взето тези повърхностно активни свойства на дронедарона могат да се разглеждат като причина за лошата поносимост на състава, в който той се намира.
Описано е в патент US 4 727 064, че водни разтвори на циклодекстринови производни, по-специално на хидроксипропил-бета-циклодекстрин са в състояние да повишават разтворимостта на фармацевтично активни вещества, като тези разтвори на циклодекстринови производни не причиняват локално дразнене. Обаче, там не е посочено каква е локалната поносимост на такива разтвори, съдържащи производни на бета-циклодекстрин, които съдържат също и фармацевтично активно вещество.
В контекста на изобретението може да се предположи, че циклодекстриновите производни, налични във водните състави на дронедарона, напр. под формата на хидрохлориди, могат да подобрят поносимостта спрямо активния компонент, когато се прилагат парентерално.
От тази гледна точка са проведени опити върху плъхове в продължение на няколко дни с водна форма за приложение, съдържаща 1.065 mg/ml дронедарон хидрохлорид в присъствие на циклодекстриново производно, в този случай хидроксипропил-бета-циклодекстрин. Обаче, приложението на този състав предизвиква забележима непоносимост на мястото на инжектирането, докато идентична форма за приложение, обаче несъдържаща дронедарон хидрохлорид се оказва добре поносима.
При изследванията за намиране на подходяща за инжектиране форма за приложение на дронедарона, той за предпочитане е бил във вид
66187 Bl на една от неговите фармацевтично приемливи соли, като хидрохлорид, която е както достатъчно концентрирана за терапевтично използване, така и е лишена от недостатъците, описани по-горе, следователно е от неподлежащ на коментар интерес.
В действителност, сега съгласно изобретението неочаквано е установено, че е възможно да се получат достъпни водни разтвори на дронедарон, като дронедаронът е по-специално във вид на негов хидрохлорид, които разтвори имат двете свойства - те са с подходяща концентрация, както и притежават приемлива поносимост при приложение.
В действителност, може да се види, че бета-циклодекстриновите производни, когато се използват в комбинация с подходящ буферен разтвор са в състояние да повишат разтворимостта на дронедарона или на неговите фармацевтично приемливи соли и да предотвратят неговата автоагрегация.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за парентерално приложение, който се състои от:
- дронедарон или негова фармацевтично приемлива сол, като активен компонент;
- физиологично приемлив буферен разтвор, който е в състояние да поддържа стойността на pH на състава в граници от 3 до 5;
- физиологично приемливо водоразтворимо производно на бета-циклодекстрин.
По-нататък в описанието и в претенциите и навсякъде където са посочени процентите на различните съставки, образуващи състава съгласно изобретението, като активното вещество, буферният разтвор, производното на бетациклодекстрина, както и всеки друг допълнителен компонент, навсякъде съотношенията са изразени в тегло, както и в тегловни проценти на крайния състав.
Дронедаронът, за предпочитане под формата на една от неговите фармацевтично приемливи соли, напр. хидрохлорид, е наличен в състава съгласно изобретението в граници от 0.01 % до 4 %, напр. в граници от 0.1 % до 0.8 %. Обаче, предпочитаните състави съдържат от 0.4 % до 0.8 % дронедарон или една от неговите фармацевтично приемливи соли.
Общо взето буферният разтвор е избран от физиологично приемливи водни разтвори, които са в състояние да отговорят на две изисквания - да разтворят активния компонент и да запазват pH на състава в граници от 3 до 5.
Така, буферните разтвори, които могат да се използват съгласно настоящото изобретение могат да бъдат напр. водни разтвори, съдържащи буферна система, избрана от следните:
- оцетна киселина/алкалометален ацетат;
- фумарова киселина/алкалометален фумарат;
- янтарна киселина/алкалометален сукцинат;
- лимонена киселина/алкалометален цитрат;
- винена киселина/алкалометален тартарат;
- млечна киселина/алкалометален лактат;
- малеинова киселина/алкалометален малеат;
- метансулфонова киселина/алкалометален метансулфонат;
- моноалкалометален фосфат, като алкалният метал във всяка от споменатите по-горе соли е напр. натрий или калий.
За предпочитане като буфер се използва моноалкалометален фосфат, напр. мононатриев фосфат или монокалиев фосфат. Този буфер е в състояние да осигури запазването на pH на състава на стойност 4.5. Едно повишаване на pH над тази стойност води до рязко понижаване на разтворимостта на дронедарона във вода, по-специално на неговия хидрохлорид.
В повечето от случаите, йонната сила на буферния разтвор е между 0.005 моларна и 0.5 моларна, за предпочитане между 0.01 и 0.2 моларна, напр. 0.05 до 0.15 моларна. Когато моларността е над 0.5 мола има риск концентрацията на солта в разтвора да наруши стабилността на съставите съгласно изобретението и води до това, че формата става хипертонична, докато при концентрация по-ниска от 0.005 моларна буферният ефект не се проявява.
Като пример могат да се споменат 0.05 до
0.15 моларни водни буферни разтвори на моноалкалометален фосфат, напр. мононатриев фосфат и монокалиев фосфат.
Що се отнася до водоразтворимото производно на бета-циклодекстрина, то се избира от
66187 Bl физиологично приемливите съединения от този тип. Тези производни обикновено са по-разтворими във вода в сравнение със самия бетациклодекстрин. Освен това последният не би могъл да се използва поради неговата ниска разтворимост във вода, както и поради неговата токсичност.
Като примери за подходящи за използване в съставите съгласно изобретението производни на бета-циклодекстрина могат да се посочат сулфобутилетерно производно на бетациклодекстрина, диметил-бета-циклодекстрин, триметил-бета-циклодекстрин и техни смеси. Обаче, се предпочита използването на хидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Обичайно бета-циклодекстриновото производно се въвежда в състава за парентерално приложение в съотношение 0.5 % до 50 %, за предпочитане 1 % до 10 %, напр. 5 %, и е от 5 до 20 пъти спрямо теглото на дронедарона или на една от неговите фармацевтично приемливи соли, за предпочитане от 10 до 15 пъти спрямо това тегло, и по-специално 12 до 13 пъти спрямо това тегло.
Както е описано, посочените по-горе производни на бета-циклодекстрина, когато се използват в комбинация с подходящ буфер, напр. фосфорен буфер в съставите съгласно изобретението правят възможно по-специално да се повиши водоразтворимостта на дронедарона или на неговите фармацевтично приемливи соли. Напр. в случая, когато дронедаронът е във вид на хидрохлорид, разтворимостта при тези условия може да се повиши до приблизително 6.5 mg/ml в присъствие на 100 милимоларен фосфатен буфер и на 5 % хидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Освен това е установено, че тези бета-циклодекстринови производни, по-специално хидроксипропил-бета-циклодекстрин е в състояние да предотврати автоагрегирането на молекулите на дронедарона или на неговите фармацевтично приемливи соли чрез образуване на капсулационен комплекс на това активно съединение. Оказва се, че този молекулен капсулационен комплекс е в състояние да преминава през клетъчните мембрани, като ги запазва непокътнати и следователно по този начин се преодолява проблема с локалната непоносимост, демонстрирана от съставите, съдържащи или само подходящ буфер или производно на бета-циклодекстрина.
Ако е необходимо, съставите съгласно изобретението могат да съдържат един или повече допълнителни компоненти, по-специално консерванти или средства за защита, като бактерицид, или съединение, което прави възможно да се запази изотоничността на състава, като манитол.
Получените по този начин състави съгласно изобретението се характеризират с висока стабилност, която ги прави както подходящи за продължително съхранение, така и дава възможност за ефективното им използване чрез инжекционно приложение.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да се получат по конвенционален начин чрез загряване до температура от 50 до 60°С, за предпочитане до 55°С, на водна среда, получена от подходящата буферна система, от разтворимото производно на бетациклодекстрин и в даден случай от допълнителни помощни вещества, след което в тази среда при тази температура се прибавя активния компонент.
Качествата и предимствата на съставите съгласно изобретението ще станат ясни от описанието изложено по-долу, започвайки от състави, които са дадени като примери.
I. Локална поносимост при животни
Опитите се провеждат с цел да се определи локалната поносимост на различни водни състави, съдържащи дронедарон хидрохлорид или само съответния носител като плацебо.
За целта доза от един от съставите, дадени по-долу се прилага ежедневно за 5 дни чрез интравенозно приложение върху партиди от 5 мъжки плъха. Инжектирането се прави в каудалната вена, за предпочитане в областта на края на опашката, след това в средната част и накрая в проксималната област.
След това животните се умъртвяват на осмия ден и опашките на животните се отстраняват за целите на евентуално микроскопско изследване.
Получават се следните резултати:
а) Състави, съдържащи 0.1 % дронедарон база
- приложена доза: 5 ml/kg, т.е. 5 mg/kg/ ден,
- изследвани състави:
66187 Bl
Състав (в mg) | • | |||||
Компоненти | А | В | С | D | Е | F |
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 1 mg дронедарон база) | 1.065 | 1.065 | 1.065 | |||
Хидроксипропилβ-циклодекстрин | 50 | 50 | 50 | 50 | ||
Безводен мононатриев фосфат | 12 | 12 | 12 | 12 | ||
Апирогенен манитол | 8 | 8 | 45 | 45 | 20 | 20 |
Тези компоненти се прибавят към количество от вода, достатъчно за да се получи обем от 1 ml.
Съставите А, В, Е и F имат pH = 4.5, а съставите С и D имат pH между 4.5 и 6.5.
1) Състав А (или състав, съдържащ про- % изводно на бета-циклодекстрин и фосфатен буфер):
Не се отчитат локални клинични изменения.
Локалната поносимост на тази форма за приложение може да се приеме като много добра.
2) Състав В, D и F (или състави, които съдържат плацебо):
Не се отчитат локални клинични изменения.
3) Състав С (или състав, съдържащ производно на бета-циклодекстрин, но несъдържащ фосфатен буфер):
След еднократно инжектиране опашките на всички животни имат локални червени петна и твърдо образувание. От второто инжектиране следващите инжекции се оказва, че причиняват страдание и трябва да бъдат поставени в междинния сегмент и след това в проксималния сегмент (основата) на опашката.
Поради състоянието на опашките на животните не е възможно повече следващо поставяне на инжекции. Така, на 2 от животните беше възможно да се поставят само 3 инжекции, на други 2 беше възможно да се поставят само 4 инжекции и само на едно животно беше възмож но да се поставят инжекции в продължение на 5 дни. На петия ден опашките на 4 животни се оказва, че имат черен цвят (вероятно некроза).
Локалната непоносимост на този състав се разглежда като голяма.
4) Състав Е (или състав, съдържащ фосфатен буфер, но не съдържащ производно на бета-циклодекстрин):
След едно до три инжектирания опашките на животните имат локални червени петна по цялата дължина на опашките.
На четвъртия ден се налага две от животните да бъдат инжектирани в съседен сегмент (и не повече в дисталния сегмент).
На петия ден техническите трудности, причинени от лошите състояния на опашките не позволяват третиране на 4 от животните и опашките на всички животни са твърди.
Локалната непоносимост на тази форма за приложение се разглежда като значителна.
В заключение, тези комбинирани резултати ясно показват, че от съставите, съдържащи дронедарон хидрохлорид само формите, които съдържат едновременно както буфер, така и бета-циклодекстриново производно, проявяват задоволителна локална поносимост.
Ь) Състави, съдържащи 0.4 % дронедарон база
- приложена доза: 2 ml/kg, т.е. 2 mg/kg/ ден,
- изследвани състави:
66187 Bl
Състав (в mg) | ||||
Компоненти | G | Н | I | J 1 |
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 4 mg дронедарон база) | 4.260 | 0 | 4.260 | |
Хидроксипропилβ-циклодекстрин | 50 | 50 | ||
Смес от метилирани производни на β-циклодекстрин | * | 50 | 50 | |
Безводен мононатриев фосфат | 12 | 12 | 12 | 12 |
Апирогенен манитол | 8 | 8 | 8 | 8 |
Тези компоненти се прибавят към количество от вода, достатъчно за да се получи обем от 1 ml.
Четирите състава имат pH = 4.5. 25
1) Състави G и I (или състави, съдържащи производно на бета-циклодекстрин и фосфатен буфер):
Не се отчитат локални клинични изменения.
2) Състави Н и J (или състави, които съ- 30 държат плацебо):
Не се отчитат локални клинични изменения.
Локалната поносимост на тези форми за приложение може да се разглежда като много добра и еквивалентна. 3 5
Тези резултати отново показват отлична локална поносимост спрямо съставите, съдържащи дронедарон хидрохлорид, когато тези състави съдържат едновременно както подходящ буфер, така и производно на бетациклодекстрин.
II. Локална поносимост при човека
Провеждат се сравнителни опити за оценяване на локалната поносимост на две форми за приложение, съдържащи дронедарон хидрохлорид, едната форма съдържа фосфатен буфер, но не съдържа бета-циклодекстриново производно, в този случай представлява Състав Е и другата форма за приложение съдържа и двете съединения, а именно:
Компоненти | Състав К (в mg) |
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 4 mg дронедарон база) | 4.26 |
Апирогенен манитол | 8.0 |
Хидроксипропил* β’ΠΜΙϋΙΟΑβΚΟΤρΗΗ | 50.0 |
Мононатриев фосфат дихидрат | 15.6 |
66187 Bl
Тези компоненти се прибавят към количество от вода, достатъчно за да се получи обем от 1 ml.
A) При първата серия от опити се използват 28 здрави мъже, разделени в 7 групи по 4 човека:
- на 3 човека във всяка от групите се прилага Състав Е чрез перфузия в антекубиталната вена, като дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 5, 10, 20 или 40 mg от дронедарон база, като перфузията се извършва за 30 min, или дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 40, 60 или 80 mg от дронедарон база, като перфузията се извършва за 60 min, и по 1 човек от всяка група получава само плацебо също чрез перфузия.
Този Състав Е се използва след разреждане с 5 % разтвор на декстроза, така че да се получи концентрация на активното вещество от 0.333 mg/ml при всеки един от опитите. Следователно, обемът за перфузия и скоростта на вливане за минута се изменят за всяка изследвана доза.
След тези перфузии, два човека, които са получили техните дози за период от 30 min получават флебит, който изчезва, оставяйки след това втвърдяване на вената, което все още е налично след 8 дни.
По същия начин, три човека, които са получили техните дози за период от 60 min получават химически индуциран флебит. Последният изчезва, оставяйки след това втвърдяване на вената, което все още е налично след 8 дни.
При нито един от мъжете, които са получили плацебо, не се наблюдава реакция на мястото на перфузията.
B) При втората серия от опити се използват 32 здрави мъже, разделени в 5 групи:
- на 3 човека в две от групите се прилага Състав К чрез перфузия в антекубиталната вена, като дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 10 или 20 mg от дронедарон база, и перфузията се извършва за 30 min, и по 1 човек от всяка група получава само плацебо също чрез перфузия,
- на 6 човека от 3 групи се прилага Състав К чрез перфузия в антекубиталната вена, като дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 40, 60 или 80 mg от дронедарон база, и перфузията се извършва за 30 min, и по 2 човека от всяка група получават само плацебо също чрез перфузия.
Този Състав К се използва след разреждане с 5 % разтвор на декстроза. Освен това обемът за перфузия се фиксира на 120 ml и скоростта на прилагане е 4 ml/min.
Следователно, концентрацията на дронедарон хидрохлорид се повишава в течността за перфузия в съответствие с дозата от активния компонент, подлежаща на приложение, така че се получава концентрация на активното вещество, изменяща се от 0.083 mg/ml за доза от 10 mg, до 0.666 mg/ml за доза от 80 mg.
След тези перфузии, локалната поносимост изглежда, че е по-добра в сравнение със Състав Е, тъй като не се наблюдава флебит, или химически индуциран флебит при нито една от приложените дози.
В сравнение със Състав Е, резултатите получени със Състав К са особено забележителни при дози от 40, 60 или 80 mg от активното вещество, тъй като продължителността на перфузията е по-малка (30 min, вместо 60 min за Състав Е) и концентрацията на приложената перфузионна течност е по-висока.
В действителност, при доза от 80 mg концентрацията на дронедарон хидрохлорид в приложения чрез перфузия Състав К е 0.666 mg/ml, вместо 0.333 mg/ml, както е в случая със Състав Е.
Тези резултати потвърждават от гледна точка на приложението върху човека една много добра поносимост на състави, съдържащи дронедарон хидрохлорид в подходящ буфер и производно на бета-циклодекстрин, в сравнение с аналогични състави, които не съдържат буфер.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите неограничаващи примери илюстрират изобретението.
Пример 1
Инжекционни състави, съдържащи дронедарон хидрохлорид
Подходящ за инжектиране фармацевтичен състав, съдържащ следните компоненти:
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на mg дронедарон база) 4.26 mg
Хидроксипропил-бетациклодекстрин 50.00 mg
Мононатриев фосфат дихидрат 15.60 mg
66187 Bl
Манитол 8.00 mg
Вода (за инжектиране) - количество достатъчно за 1 ml се получава чрез използване на метода, описан по-долу.
mg хидроксипропил-бета-циклодекстрин, 15.6 mg мононатриев фосфат дихидрат и 8 mg манитол се разтварят в 75 % вода за инжекции. Полученият разтвор се нагрява до 5 5 °C и тогава при разбъркване с магнитна бъркалка се въвежда 4.26 mg дронедарон хидрохлорид. Магнитното разбъркване продължава 30 min и тогава разтворът се довежда до 100 % от крайния обем с вода за инжекции. Разтворът, съдържащ дронедарон хидрохлорид се филтрира през мембрана с порьозност от 0.22 mm и се проверяват бистротата на този разтвор, стойност на pH и осмотичност.
Получават се следните резултати:
Мътност: 1.1 NTU (нефелометрична единица за мътност) рН = 4.5
Осмотичност: 311 mosmol/kg.
Разтворът, получен по този начин е бистър и изотоничен. Той може да се постави в автоклав до 121 °C за 35 min. Той е стабилен в продължение на 6 месеца при температури 5°С, 25°С и 40°С и може да се разрежда в 5 % глюкоза и 0.9 % разтвор на натриев хлорид.
Примери 2 до 4
Като се следва същия метод, както е описан в Пример 1 се получават следните състави:
Пример 2
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 4 mg дронедарон база) 4.26 mg Хидроксипропил-бета-циклодекстрин 50.00 mg
Безводен мононатриев фосфат 12.00 mg
Манитол 8.00 mg
Вода (за инжектиране) - количество достатъчно за 1 ml.
Пример 3
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 1 mg дронедарон база) 1.065 mg Хидроксипропил-бетациклодекстрин 50.00 mg
Безводен мононатриев фосфат 12.00 mg
Манитол 8.00 mg
Вода (за инжектиране) - количество достатъчно за 1 ml.
Пример 4
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 4 mg дронедарон база) 4.26 mg
Смес от метилирани производни на бета-циклодекстрин 50.00 mg
Манитол 8.00 mg
Вода (за инжектиране) - количество достатъчно за 1 ml.
Пример 5
Единица за еднократно дозиране на дронедарон хидрохлорид за инжекционно приложение
Стъклена ампула с общ обем от 3 ml, съдържаща 1 ml от състав на дронедарон хидрохлорид, получен съгласно Пример 1, се стерилизира в автоклав при 121 °C за 35 min.
Ампулата след това се затваря при асептични условия, така че да се получи форма за еднократно дозиране, съдържаща 4.26 mg дронедарон хидрохлорид, еквивалентен на 0.4 % дронедарон база.
Claims (19)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав за парентерално приложение, характеризиращ се с това, че се състои от:- дронедарон или негова фармацевтично приемлива сол, като активен компонент;- физиологично приемлив буферен разтвор, който е в състояние да поддържа стойността на pH на състава в граници от 3 до 5;- физиологично приемливо водоразтворимо производно на бета-циклодекстрин.
- 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.01 % до 4 % активен компонент.
- 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.4 % до 0.8 % активен компонент.
- 4. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че буферният разтвор е воден разтвор, съдържащ буферна система, избрана от следните:- оцетна киселина/алкалометален ацетат,- фумарова киселина/алкалометален фумарат,66187 Bl- янтарна киселина/алкалометален сукцинат,- лимонена киселина/алкалометален цитрат,- винена киселина/алкалометален тартарат; 5- млечна киселина/алкалометален лактат,- малеинова киселина/алкалометален малеат;- метансулфонова киселина/алкалометален метансулфонат,- моноалкалометален фосфат.
- 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че буферната система е моноалкалометален фосфат.
- 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че моноалкалометалният фосфатен буферен разтвор поддържа pH = 4.5.
- 7. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че йонната сила на буферния разтвор е между 0.005 моларна и 0.5 моларна.
- 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че йонната сила на буферния разтвор е между 0.01 моларна и 0.2 моларна.
- 9. Фармацевтичен състав съгласно претенции 7 или 8, характеризиращ се с това, че йонната сила на буферния разтвор е между 0.05 моларна и 0.15 моларна.
- 10. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че буферният разтвор е 0.05 моларен до 0.15 моларен воден разтвор на моноалкалометален фосфат.
- 11. Фармацевтичен състав съгласно претенции 4,5,6 или 10, характеризиращ се с това, че алкалният метал е натрий или калий.
- 12. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 11, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на бета- циклодекстрина е избрано от хидроксипропилбета-циклодекстрин, сулфобутилетерно производно на бета-циклодекстрина, диметил-бетациклодекстрин, триметил-бета-циклодекстрин и техни смеси.
- 13. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 12, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на бетациклодекстрина е хидроксипропил-бетациклодекстрин.
- 14. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 13, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на бетациклодекстрина е в съотношение 0.5 % до 50 %.
- 15. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 14, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на бетациклодекстрина е налично в съотношение от 5 до 20 пъти спрямо теглото на дронедарона или на една от неговите фармацевтично приемливи соли.
- 16. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на бета-циклодекстрина е налично в съотношение от 12 до 13 пъти спрямо теглото на дронедарона или на една от неговите фармацевтично приемливи соли.
- 17. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 16, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително консервант или средство за защита.
- 18. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 17, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително съединение, което позволява да се запази изотоничността на състава.
- 19. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции от 1 до 18, характеризиращ се с това, че активният компонент е дронедарон хидрохлорид.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0016071A FR2817750B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
PCT/FR2001/003903 WO2002047660A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107748A BG107748A (bg) | 2004-03-31 |
BG66187B1 true BG66187B1 (bg) | 2011-12-30 |
Family
ID=8857483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107748A BG66187B1 (bg) | 2000-12-11 | 2003-04-18 | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6939865B2 (bg) |
EP (1) | EP1343473B1 (bg) |
JP (1) | JP4399161B2 (bg) |
KR (1) | KR100849758B1 (bg) |
CN (1) | CN1235566C (bg) |
AR (1) | AR031649A1 (bg) |
AT (1) | ATE348599T1 (bg) |
AU (2) | AU1722902A (bg) |
BG (1) | BG66187B1 (bg) |
BR (1) | BR0116060B1 (bg) |
CA (1) | CA2427375C (bg) |
CZ (1) | CZ297788B6 (bg) |
DE (1) | DE60125411T2 (bg) |
EA (1) | EA005314B1 (bg) |
FR (1) | FR2817750B1 (bg) |
HK (1) | HK1055906A1 (bg) |
HU (1) | HU229372B1 (bg) |
IL (2) | IL155428A0 (bg) |
IS (1) | IS2349B (bg) |
MA (1) | MA26969A1 (bg) |
ME (2) | ME00083B (bg) |
MX (1) | MXPA03005221A (bg) |
NO (1) | NO332294B1 (bg) |
NZ (1) | NZ525661A (bg) |
OA (1) | OA12416A (bg) |
PL (1) | PL199846B1 (bg) |
RS (1) | RS50348B (bg) |
SK (1) | SK287115B6 (bg) |
TW (1) | TWI246926B (bg) |
WO (1) | WO2002047660A1 (bg) |
ZA (1) | ZA200303406B (bg) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200800177A (en) * | 2006-02-14 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Aqueous pharmaceutical formulations of ERβ selective ligands |
GB0719180D0 (en) * | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
FR2959132A1 (fr) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
US20120005128A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation |
US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
CN102342907A (zh) | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
CN102908307A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
MA37753B1 (fr) * | 2012-07-12 | 2019-04-30 | Sanofi Sa | Composition antitumorale comprenant le composé 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée |
CN114377148B (zh) * | 2020-10-20 | 2023-09-29 | 上海博志研新药物研究有限公司 | 盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
EP1471609A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-27 | J.S.T. Mfg. Co., Ltd. | Connector |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016071A patent/FR2817750B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 AR ARP010105716A patent/AR031649A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 US US10/450,320 patent/US6939865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 IL IL15542801A patent/IL155428A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-10 MX MXPA03005221A patent/MXPA03005221A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 KR KR1020037007744A patent/KR100849758B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-10 AU AU1722902A patent/AU1722902A/xx active Pending
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003903 patent/WO2002047660A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 ME MEP-2008-204A patent/ME00083B/me unknown
- 2001-12-10 HU HU0500842A patent/HU229372B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BR BRPI0116060-5B1A patent/BR0116060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AU AU2002217229A patent/AU2002217229B2/en not_active Ceased
- 2001-12-10 SK SK726-2003A patent/SK287115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 NZ NZ525661A patent/NZ525661A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 CA CA2427375A patent/CA2427375C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 PL PL362788A patent/PL199846B1/pl unknown
- 2001-12-10 EA EA200300406A patent/EA005314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ZA ZA200303406A patent/ZA200303406B/en unknown
- 2001-12-10 CZ CZ20031612A patent/CZ297788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AT AT01270322T patent/ATE348599T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ME MEP-204/08A patent/MEP20408A/xx unknown
- 2001-12-10 JP JP2002549234A patent/JP4399161B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 EP EP01270322A patent/EP1343473B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 TW TW090130522A patent/TWI246926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 OA OA1200300152A patent/OA12416A/fr unknown
- 2001-12-10 CN CNB018203884A patent/CN1235566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 DE DE60125411T patent/DE60125411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 RS YUP-465/03A patent/RS50348B/sr unknown
-
2003
- 2003-04-14 IL IL155428A patent/IL155428A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-18 BG BG107748A patent/BG66187B1/bg unknown
- 2003-04-29 NO NO20031958A patent/NO332294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IS IS6801A patent/IS2349B/is unknown
- 2003-06-03 MA MA27190A patent/MA26969A1/fr unknown
- 2003-11-14 HK HK03108327A patent/HK1055906A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
EP1471609A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-27 | J.S.T. Mfg. Co., Ltd. | Connector |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101434324B1 (ko) | 피모벤단과 사이클로덱스트린의 복합물을 포함하는 액상 제제 | |
US6869939B2 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
US7423028B2 (en) | Injectable pharmaceutical compositions comprising sodium diclofenac and β-cyclodextrin | |
BG66187B1 (bg) | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение | |
KR100869752B1 (ko) | 레보시멘단의 약학적 액제 | |
KR100195348B1 (ko) | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 | |
EA033988B1 (ru) | Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина | |
MXPA02009336A (es) | Solucion parenteral que contiene amiodarona. | |
EP1037652B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation | |
US5886018A (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration containing an indole-carboxylic acid | |
JP4278115B2 (ja) | キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造 | |
EA008145B1 (ru) | Инъецируемая галеновая форма флупиртина | |
US5504099A (en) | Injection solutions of azosemide which are ready for injection |