KR100869752B1

KR100869752B1 - 레보시멘단의 약학적 액제

Info

Publication number: KR100869752B1
Application number: KR20027002923A
Authority: KR
Inventors: 레이조 박스트롬; 리트바 하이칼라; 시르파 펠타리; 에바 사우코; 레이자 이르졸라; 파이비 그렌빅
Original assignee: 오리온 코포레이션
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2008-11-21
Also published as: PL202356B1; FI19991925A; WO2001019334A2; SI1210085T1; DK1210085T3; HRP20020298A2; CZ303095B6; SK287154B6; PL354028A1; FI109659B; BR0013924B1; NZ517605A; IS2244B; EP1210085A2; ZA200201828B; TWI242434B; ME00523B; HK1049282B; NO20021090D0; CO5180582A1

Abstract

레보시멘단 액제의 pH가 중성으루부터 5보다 낮은, 바람직하게는 4.5 또는 더낮은, 가장 바람직하게는 3 - 4.2까지 낮추어도, 레보시멘단 액제의 화학적 안정성이 현저하게 개선될 수 있음이 발견되었다. 더구나, 활성성분의 침전은 그러한 화학적으로 안정한 액제에서 방지될수 있음이 발견되었다.

따라서 본 발명의 목적은 다음을 포함하는 개량된 안정성을 가지는 약학적 액제를 제공하는 것이다.

(a) 활성성분으로 레보시멘단 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 액제의 pH는 5이하, 바람직하게는 4.5 또는 그 이하, 가장 바람직하게는 약 3 - 4.2이고, 임의로

(b) 용해도 증진제를 함유한다.

본 발명의 다른 목적은 다음을 포함하는 개량된 안정성을 가지는 수용성 정맥용 인퓨젼을 제공하는 것이다.

(b) 용해도 증진제를 함유한다.

본 발명의 또다른 목적은 다음을 포함하고, 사용전에 수용성 부형제로 희석하는 정맥용 인퓨젼 농축제를 제공하는 것이다.

(a) 활성성분으로 레보시멘단 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

(b) 2 내지 4의 범위의 pKa를 가지는 약학적으로 허용되는 유기산의 안정성을 증진하는 양, 및 임의로

(c) 용해도 증진제를 함유한다.

레보시멘단

Description

레보시멘단의 약학적 액제 {Pharmaceutical solutions of Levosimendan}

본 발명은 약학적 용도의 레보시멘단 액제, 특히 정맥주사제에 관한 것이다. 본 발명의 액제는 증진된 안정성을 가지고 있으며, 이 액제는 인퓨젼, 주사제 또는 인퓨젼 농축제로서 특히 유용하다. 레보시멘단, 또는 그 화학명인 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴은 울혈성 심부전증(Congestive heart failure)의 치료에 유용하다.

[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴의 (-)-에난티오머인 레보시멘단 및 그 제조방법은 EP565546 B1 and WO97/35841호에 기술되어 있다. 레보시멘단은 심부전증의 치료에 강력하며, 현저한 칼슘의존성으로 트로포닌(troponin)에 결합성을 가진다. 레보시멘단은 다음의 구조식으로 표시된다.

인체에 있어서 레보시멘단의 혈류동태학적 효과(hemodynamic effects)는 Sudnberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75 : 1061-1066에 기술되어 있다. 인체에 레보시멘단을 정맥 또는 경구투여한 후의 약동학(Pharmacokinetics)은 Sandell, E.-P. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995에 기술되어 있다. 심근허혈(myocardial ischemia)의 치료에 레보시멘단의 용도는 WO93/21921호에 기술되어 있다. 레보시멘단의 경피조성물은 WO98/01111호에 기술되어 있다. 임상실험은 레보시멘단이 심부전등 환자들에 유익한 효과를 가지고 있음이 확인되었다.

비경구투여, 예를들면 정맥주사등에 의한 약물의 투여는 다음을 포함하는 여러 유익한 점이 있다.

- 약물을 통상으로 수용액상의 정맥 주사 또는 인퓨젼으로 투여하면 거의 즉시 반응이 얻어진다.

- 약물을 비경구투여함으로서 치료반응이 보다 쉽게 조절될 수 있다.

- 환자가 무의식 상태이거나 또는 위장관으로부터의 흡수가 불가능하거나 어려워서 경구로 투여할 수 없을 때, 약물을 비경구로 투여할 수 있다.

레보시멘단 액제, 특히 정맥주사제에 적합한 액제의 제조는 레보시멘단이 화학적 및 물리적 영향에 대하여 민감하기 때문에 여러 문제점을 가지고 있다. 액제에 있어서, 레보시멘단은 화학적 분해에 민감하여 액제의 반감기가 제한되어 바람직하지 않은 분해생성물이 생성될 수 있다. 레보시멘단은 또한 물에 대한 용해도가 나쁘며, 액제에서 쉽게 침전이 생성된다. 정맥주사제에 있어서 침전은 입자물질은 혈관을 폐색하기 때문에 극히 위험하다. 레보시멘단의 용해도는 중성으로부터 pH가 낮아질 때 더욱 강하게 용해도가 낮아지기 때문에 낮은 pH는 더욱 바람직하지 않은 것으로 생각된다. 따라서, 정맥주사에 적합하고 오랜기간 보존하여도 화학적 및 물리적으로 안정한 보다 개량된 레보시멘단의 액제가 요구되어 왔다.

레보시멘단은 실온에서 결정성 분말이며 pKa 6.26을 가진다. 실온에서, 레보시멘단의 용해도는 포스페이트 바퍼에서 0.4mg/ml(pH 7.4), 0.03mg/ml(pH 6) 및 0.02mg/ml(pH 2)이다. 따라서, 레보시멘단의 물에 대한 용해도는 pH가 중성이하고 낮아질 때, 급속하게 감소한다. 그러나, pH 5이하인 약학적으로 허용되는 레보시멘단의 수용액제의 제조가 가능함이 발견되었다. 이러한 액제는 연장된 시간동안이상 물리 및 화학적으로 안정하며, 따라서, 이들은 약학적 용도에 특히 적합하다.

본 발명은 활성성분으로 레보시멘단 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 pH 5이하, 바람직하게는 약 4.5 또는 그 이하, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 4.2의 수용액중에 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 조성물은 레보시멘단이 오랜기간 수용액의 형태로 저장되어야만 되는 여러 약학적 적용에 특히 유용하다.

본 발명의 조성물에 함유되는 레보시멘단의 치료적으로 유효한 양은 조성물의 투여 루트, 치료할 치료과정과 조건등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성물의 레보시멘단의 양은 0.001-5mg/ml의 범위내이다. 인간에 있어서 레보시멘단의 일일 용량은 투여경로, 환자의 나이, 체중 및 조건에 따라 약 0.1-50mg, 바람직하게는 약 0.2-20mg이다. 울혈성 심부전증의 정상상태의 치료에서 레보시멘단의 프라즈마 피크 레벨은 약 1 내지 300ng/ml, 바람직하게는 약 10 내지 150ng/ml, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 60ng/ml의 범위이다. 레보시멘단은 약 0.005-100μg/kg/min, 바람직하게는 약 0.01 내지 10μg/kg/min, 가장 바람직하게는 0.02-1μg/kg/min의 범위에서 인퓨젼으로 정맥투여하는 것이다. 연속적인 인퓨젼으로 심부전증을 치료하기 위해서 적당한 비율은 레보시멘단의 0.05-0.4μg/kg/min이다.

레보시멘단의 염류는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염류는 활성물질로서 유용하다. 그러나 바람직한 염류는 알칼리 또는 알칼리토류 금속과의 염류이다.

본 발명의 조성물의 pH의 조절은 활성성분의 필요한 안정성을 유지하는데 필수적이다. 그러므로, 본 발명의 조성물을 원하는 pH범위로 유지하기에 필요한 유효량의 적당한 약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 완충 시스템이 사용될 수 있다. 바람직한 산성 화합물은 약 2 내지 약 4의 범위의 pKa를 가지는 약학적으로 허용되는 유기산류를 포함한다. 이러한 산류는 사이트릭 아시드, 락틱 아시드, 타타릭 아시드 또는 말릭 아시드와 같은 2-하이드록시 알카노인산을 포함한다. 약학적으로 허용되는 완충시스템이 사용되면, pH를 5이하, 바람직하게는 4.5이하, 가장 바람직하게는 약 2-4.2 범위로 유지하기에 효과적인 완충시스템의 그룹에서 선택된다. 이러한 완충 시스템은 잘 알려진 공지 기술이다. 가장 바람직한 완충액은 사이트레이트, 아세테이트, 포스페이트 및 락테이트 완충액에서 선택된 것이다. 완충 시스템의 제조는 이 분야에 공지의 기술이다. 일반적으로, 산성 화합물이나 완충액은 pH를 원하는 범위로 조절하는데 필요한 양을 사용한다. 그러나, 사용된 양은 약학적으로 허용되어야만 한다.

본 발명의 조성물은 또한 용해도 증진제를 함유할 수도 있다. 본 명세서에서 “용해도 증진제”란 레보시멘단의 결정화나 결정성장을 방지하는 것을 포함하는, 수용액중에서 용해된 상태로 유지될 수 있는 레보시멘단의 양을 증가시킬 수 있는 물질을 의미한다. 적당한 용해도 증진제는 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 계면활성제와, 폴리소르베이트, 폴리알킬렌 글리콜류(예, 폴리에틸렌글리콜), 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈 및 오일성 지방산, 및 그 모노- 또는 디-글리세릴 에스테르 류, 예를들면, 리노레인산 또는 글리세릴 모노라우레이트와 같은 공용매계(co-solvents)를 포함한다. 일반적으로 용해도 증진제는 조성물 중량의 약 0.001-80%, 바람직하게는 0.005-10%, 가장 바람직하게는 0.01-5%이다. 정맥투여용으로는 허용되는 부형제의 선택은 제한되어 있으며, 폴리비닐피롤리돈 또는 에탄올, 또는 그 혼합물이 바람직한 용해도 증진제이며, 가장 바람직한 것은 폴리비닐피롤리돈이다. 적당한 폴리비닐피롤리돈류는 평균 분자량 40,000이하, 바람직하게는 5,000이하, 가장 바람직하게는 약 2,500이하이다. 이러한 폴리비닐피롤리돈은 Kollidon PF12(등록상표)에 의하여 예시되어 있다.

이 분야 기술에서 통상으로 사용되는 여러 첨가제, 예를들면 보존제등도 본 발명의 조성물에 또한 포함될 수 있다.

본 발명은 또한, 활성성분으로서 레보시멘단 또는 그 염 및 pH값 5이하, 바람직하게는 약 4.5이하, 가장 바람직하게는 약 3 내지 4.2의 값을 가지는 용액을 포함하는 수용성 정맥 주사제를 제공하는 것이다. 예를들면 주사제 또는 인퓨젼 용액의 형태일 수 있는 본 발명의 수용성 정맥주사제는 연장된 시간이상의 저장조건하에서 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 바람직한 수용성 정맥주사제는 즉시 사용할 수 있는 인퓨젼용 정맥주사제 또는 볼루스 주사제(bolus injection)이다.

본 발명의 수용성 정맥 주사제 용액에 함유되는 레보시멘단의 양은 치료과정 및 치료될 조건에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 치료적으로 유효한 양이다. 그 양은 약 0.001-1.0mg/ml, 바람직하게는 약 0.005-0.5mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.01-0.1mg/ml이다.

본 발명의 수용성 정맥주사용 조성물의 pH를 원하는 범위로 유지하기 위해서는 적당한 약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 완충 시스템을 앞에 언급된 바와 같이 사용할 수 있다.

본 발명의 수용성 정맥 주사제 조성물은 또한 레보시멘단의 결정화 또는 결정성 성장을 방지하는 것을 포함하는 수용액내에서 용해된 상태로 유지될 수 있는 레보시멘단의 양을 증가시키는 용해도 증진제를 포함할 수도 있다. 정맥투여용으로 부형제의 선택은 제한되어 있으나, 폴리비닐피롤리돈 또는 에탄올, 또는 그 혼합물이 바람직하나, 가장 바람직한 것은 폴리비닐피롤리돈이다. 본 발명의 수용성 정맥주사제 조성물에서 용해도 증진제의 양은 일반적으로 수용성 정맥주사제 조성물의 약 0.001-20중량%, 바람직하게는 0.005-5중량%이다. 폴리비닐피롤리돈의 바람직한 양은 수용성 정맥주사제 조성물의 약 0.005-0.5중량%이다.

본 발명의 수용성 정맥주사용 조성물은 또한 수용성 정맥주사용 조성물에 등장성을 부여하기 위하여, 예를들면 소디움 클로라이드 0.9%에 상당하는 삼투압을 가지게 하기 위하여 효과적인 생리적 및 약학적으로 허용되는 화합물을 포함할 수 도 있다. 이러한 화합물의 전형적인 예로 NaCl과 같은 클로라이드 염류, 솔비톨, 만니톨 및 덱스트로스/글루코오스와 같은 당류들이다. 등장액의 제조는 이 분야에서는 잘 알려진 기술이다.

본 발명의 수용성 정맥주사용 조성물은 예를 들면 레보시멘단 및 기타 부형제들을 교반하면서 소디움 클로라이드 0.9% 용액에 용해시켜서 제조될 수 있다. 역으로, 적당한 양의 등장화를 부여하는 화합물을 수용성 보조제, 예를 들면 멸균증류수에 함께 용해하여 제조될 수도 있다. 액제는 또한 에탄올과 같은 적당한 용제에 레보시멘단과 다른 부형제들을 먼저 용해하고 이 용액을 멸균 등장성 수용성 용제에 희석하여 제조될 수도 있다. 벌크 용액은 여과하고 인퓨젼 병이나 앰플에 충진한다. 제품은 공지의 방법으로 오토크레이브를 사용하여 멸균하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한

(a) 활성성분으로서 레보시멘단 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

(b) 에탄올, 바람직하게는 탈수 에탄올를 포함하는 약학적으로 허용되는 유기용제, 및

(c) pKa 약 2 내지 4 범위의 약학적으로 허용되는 유기산

을 포함하는 약학적 액제, 특히 사용전에 수용성 희석제로 희석되는 정맥주사용 인퓨젼 농축제를 제공한다. pKa 2 내지 4의 범위를 가지는 약학적으로 허용되 는 유기산은 본 발명의 농축제에서 레보시멘단의 안정성을 개선하는 것을 발견하였다. 본 발명의 농축액제는 수용성 인퓨젼 희석제로 성공적으로 희석되어 연장된 시간이상으로 화학적 및 물리적으로 안정한 수용성 정맥주사제를 얻을 수 있음이 확인되었다.

약학적으로 허용되는 유기용제의 양은 본 발명의 농축액제의 90-99.9중량%, 바람직하게는 95-99.9중량%의 범위이다. 전형적으로는 적어도 용제의 약 50중량%는 에탄올이다. 더욱 적당하게는, 용제는 주로 에탄올로 이루어지고, 적어도 90중량%, 바람직하게는 95중량%이상, 더욱 바람직하게는 99중량%이다. 가장 바람직한 용제는 에탄올 단독, 바람직하게는 탈수 에탄올이다.

전술한 약학적으로 허용되는 유기산의 양은 농축액제의 0.005-2중량%, 바람직하게는 0.01-1중량%이다. 전술한 약학적으로 허용되는 유기산은 바람직하게는 2-하이드록시 알카노인산이다. 이러한 산은 사이트릭 아시드, 락틱 아시드, 타타릭 아시드, 및 말릭 아시드이며, 가장 바람직한 산은 사이트릭 아시드이다.

본 발명의 농축액제에 포함되는 레보시멘단의 양은 일반적으로 치료에 유효한 양이다. 그 양은 약 0.1-10mg/ml, 바람직하게는 약 0.5-8mg/ml, 가장 바람직하게는 약 1-5mg/ml의 범위내에서 변화할 수 있다.

본 발명의 농축액제는 또한 레보시멘단의 결정화 또는 결정성장을 방지하는 것을 포함하여, 레보시멘단의 수용액중의 용해된 상태로 유지될 수 있는 레보시멘단의 양을 증가시킬 수 있는 용해도 증진제를 포함할 수 있다. 본 발명의 농축액제중에서 용해도 증진제의 양은 일반적으로 조성물중량의 약 0.01-5중량%의 범위내이다. 용해도 증진제는 앞에 언급된 것에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 용해도 증진제는 폴리비닐피롤리돈이다. 바람직한 폴리비닐피롤리돈의 양은 농축 액제 조성물의 중량에 대하여 약 0.5-2중량%이다.

본 발명의 정맥주사용 인퓨전용 바람직한 농축액제는

(a) 레보시멘단 또는 약학적으로 허용되는 염 0.01-1.0중량%,

(b) 탈수화 에탄올 95-99.5중량%,

(c) 사이트릭 아시드 0.03-0.6중량%, 및

(d) 폴리비닐피롤리돈 0.5-2중량%.

를 포함한다.

본 발명의 농축액제는 교반하에 안정성 증진제인 유기산, 레보시멘단 및 기타 임의로 용해도 증진제와 가능한 다른 첨가제를 멸균 제조용기중에서 용해시켜서 제조된다. 결과로 얻어진 벌크 용액은 멸균여과한다. 제품의 멸균방법은 에탄올 용액은 폭발의 위험이 있기 때문에 멸균여과가 바람직하다. 멸균여과된 벌크 용액은 무균적으로 주사용 바이알등에 충진하고 고무전으로 밀전한다.

본 발명의 정맥주사용 인퓨젼용 농축액제는 사용전에 수용액으로 희석한다. 전형적으로 농축액제는 5% 글루코스 용액이나 또는 0.9% NaCl 용액과 같은 정맥주사 인퓨젼용 등장용액으로 희석한다. 농축 인퓨젼 액제를 희석하여 수용성 정맥주사용 주사제가 얻어지며, 여기에서 레보시멘단의 양은 일반적으로 예를들면 치료방법 및 치료될 환자의 조건에 따라서, 약 0.001-1.0mg/ml, 바람직하게는 약 0.005-0.5mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.01-0.1mg/ml의 범위내이다.

본 발명은 다음의 실시예로서 상세히 설명하나, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1.

정맥주사 인퓨젼용 농축액제

(a) 레보시멘단 2.5mg/ml

(b) 콜리돈PF12 10mg/ml

(c) 사이트릭 아시드 2mg/ml

(d) 탈수 에탄올 적당량 가하여 전체 1ml(785mg)

농축액제는 교반하에 멸균 제조 용기중에서 탈수 에탄올에 사이트릭 아시드, 콜리돈 PF12 및 레보시멘단을 용해하여 제조한다. 결과로 얻어진 벌크 용액은 멸균 필터(0.22μm)를 통하여 여과한다. 제품의 멸균방법은 에탄올은 폭발의 위험이 있기 때문에 오토클레이브로 멸균할 수 없고 멸균여과한다. 다음에 멸균여과된 벌크 용액은 무균적으로 8ml 및 10ml용량의 바이알(충진량 5ml 및 10ml)에 충진하고 고무전으로 밀전한다. 제품은 2-8℃에서 2년의 반감기를 가진다.

실시예 2

각각 다른 온도에서 저장된 에탄올성 인퓨젼 용액에서 레보시멘단의 화학적 안정성에 대하여 사이트릭 아시드의 효과에 대하여 연구하였다. 액제는 실시예 1에 기술된 방법대로 제조하였다. 결과는 표 1 및 2에 나타내었다. 표에서 “OR-1746"은 (4-에톡시-6-이미노-5-[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-페닐]하이드라조노-5,6-디하이드로-1(H)-피리미딘-2-일리덴)-[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-페닐아조]아세토니트릴을 의미한다.

표 1 . 레보시멘단의 화학적 안정성에 대한 사이트릭 아시드의 효과. 모든 용액은 레보시멘단(1.25mg/ml), 콜리돈PF12(10mg/ml) 및 탈수 에탄올(ad 1ml)을 함유한다.

사이트릭 아시드mg/ml	저장시간/침전생성물의 양 (OR-1746)
	2-8℃	40℃
0	5주/0.34%	5주/10.9%
0.25	13주/0.29%	13주/6.2%
0.50	13주/0.20%	13주/4.4%
0.75	13주/0.16%	13주/3.5%
1.00	13주/0.13%	13주/3.0%
1.50	13주/0.10%	13주/2.2%
2.00	13주/0.10%	13주/1.7%

표 2. 레보시멘단의 화학적 안정성에 대한 사이트릭 아시드의 효과. 모든 용액은 레보시멘단(2.50mg/ml), 콜리돈PF12(10mg/ml) 및 탈수 에탄올(ad 1ml)을 함유한다.

사이트릭 아시드mg/ml	저장시간/침전생성물의 양 (OR-1746)
	2-8℃	40℃
0	12개월/3.94%	nd
2.0	4개월/0.20% 12개월/0.39% 18개월/0.59%	4개월/5.6% nd nd
2.5	4개월/0/16% 12개월/0.28% 18개월/0.47%	4개월/3.2% nd nd

nd= 검출되지 않음.

결과는 인퓨젼 농축액제에서 레보시멘단의 화학적 안정성을 현저하게 개선시킴을 보여주고 있다.

실시예 3

인퓨젼용 수용액제, pH 3.9

(a) 레보시멘단 0.025mg/ml

(b) 콜리돈PF12 0.10mg/ml

(c) 사이트릭 아시드 0.02mg/ml

(d) 에탄올 8.85mg/ml

(e) 소디움 클로라이드 9.0mg/ml

(f) 물 적당량 첨가 전체 1ml.

상기의 수용성 인퓨젼 용액은 실시예 1의 인퓨전 농축액을 소디움 클로라이드(0.9%) 등장용액으로 희석하여 결과로 얻어진 수용성 액제가 레보시멘단 0.025mg/ml를 함유하도록 하였다. 희석된 액제는 투명하며 침전이 없었다.

실시예 3의 수용성 액제에서 레보시멘단의 화학적 안정성은 24시간 저장(실온) 및 1개월 저장(2-8℃)후에 연구하였다. 결과는 다음의 표 3에 나타내었다. 표 3에서 “OR-1420"은 (E)-2-시아노-2-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이드라조노]아세트아마이드를 의미한다.

표 3. 실시예 3의 액제에서 레보시멘단의 24시간 저장(실온 25℃) 및 1개월 저장(2-8℃)후 레보시멘단의 화학적 안정성

	0시간	24시간	1개월
침전생성물OR-1420	<	<	0.1%
침전생성물OR-1420	0.1%	0.1%	<
미지의 침전생성물	<	<	<
pH	3.9	nd	3.9

< = 정량한계 0.1%이하

nd = 결정안됨

비교로, pH7-8을 가지는 대조용액에서의 레보시멘단의 화학적 안정성을 8-15℃ 및 실온에서 2 및 5일 저장후에 검토하였다. 그 결과는 표 4에 나타내었다.

대조 용액 :

(a) 레보시멘단 0.025mg/ml

(b) 소디움 클로라이드 0.10mg/ml

(c) 소디움 카보네이트 모노하이드레이트 0.02-0.5mg/ml

(d) 하이도로크로릭 아시드 0.1M 가하여 pH 7-8로 조절.

(f) 물 가하여 전체 1ml.

표 4. pH7-8을 가지는 대조용액(레보시멘단 0.01, 0.1 및 0.25mg/ml)

8-15℃ 및 실온(25℃)에서 2 및 5일 저장후의 레보시멘단의 화학적 안정성

	레보시멘단 mg/ml	0시간	2일 8-15℃/25℃	5일 8-15℃/25℃
침전생성물OR-1420	0.01 0.1 0.25	< 1.5% 0.4%	1.6%/3.3% 1.1%/1.8% 0.8%/2.2%	2.2%/6.0% 1.8%/5.3% 1.4%/4.2%
미지의 침전생성물	0.01 0.1 0.25	nd < <	nd 0.2%/0.4% 0.3%/0.5%	nd 0.2%/0.6% 0.3%/0.9%
pH	0.01 0.1 0.25	7.2 7.8 7.8	7.2/7.3 7.8/7.8 7.8/7.8	7.3/7.3 8.0/8.0 8.0/8.0

< = = 정량한계 0.1%이하

nd = 결정안됨

그 결과는 대조 용액에 비하여 실시예 3의 주사액에서의 레보시멘단의 분해는 현저하게 지연되었다. 대조용액에서, 분해생성물의 양은 5일 저장후에 이미 현저하게 형성되었으나, 실시예 3의 주사액은 1개월의 저장후에도 안정하였다. 대조용액에서 pH는 증가되는 경향이 있음이 확인되었다.

이상과 같이, 본 발명의 액제는 증진된 안정성을 가지고 있으며, 이 액제는 인퓨젼, 주사제 또는 인퓨젼 농축제로서 특히 유용하다. 레보시멘단, 또는 그 화학명인 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴은 심부전증(Heart failure)의 치료에 유용하다.

Claims

활성성분으로서 레보시멘단 또는 그 염을 포함하며 용액의 pH값이 3～5인 약학적 수용성 액제.
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제 1항에 있어서, 용액이 용해보조제를 함유하는 수용성 액제.
제 4항에 있어서, 용해보조제가 폴리비닐피롤리돈 또는 에탄올인 액제.
다음을 포함하는 약학적 액제

(a) 활성성분으로서 레보시멘단 또는 그 염,

(b) 약학적으로 허용되는 유기용제로 에탄올을 포함하고,

(c) pKa 2 ~ 4의 범위를 가지는 약학적으로 허용되는 유기산의 안정성 증진량.
제 6항에 있어서, 유기용제의 양이 용액중량의 90～99.9중량% 액제.
제 6항에 있어서, 수용성 용해보조제를 더 함유하는 액제.
제 6항에 있어서, 용액이 수용성 정맥주사용 인퓨젼 용액인 액제.
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제 6항에 있어서, 약학적으로 허용되는 유기산이 탄소수 3-6의 2-하이드록시 알카노익산인 액제.
제 6항 또는 11항에 있어서, 약학적으로 허용되는 유기산이 사이트릭 아시드, 락틱 아시드, 타타릭 아시드 또는 말릭 아시드인 인퓨젼 농축액.
제 6항 또는 제 11항에 있어서, 유기산의 양이 액제의 0.05～2중량%인 액제.
제 8항에 있어서, 용해보조제의 양이 0.1～5중량%인 액제.
제 8항 있어서, 용해보조제가 폴리비닐피롤리돈인 액제.
제 6항에 있어서, 액제가 정맥주사용 인퓨젼 농축액인 액제.
제 13항에 있어서, 용해보조제가 폴리비닐피롤리돈인 액제.