HU228340B1 - Pharmaceutical solutions of levosimendan - Google Patents
Pharmaceutical solutions of levosimendan Download PDFInfo
- Publication number
- HU228340B1 HU228340B1 HU0202749A HUP0202749A HU228340B1 HU 228340 B1 HU228340 B1 HU 228340B1 HU 0202749 A HU0202749 A HU 0202749A HU P0202749 A HUP0202749 A HU P0202749A HU 228340 B1 HU228340 B1 HU 228340B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- levosimendan
- weight
- composition
- agent
- Prior art date
Links
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims description 55
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims description 55
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 claims 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 claims 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150044039 PF12 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- JCKGSPAAPQRPBW-OAQYLSRUSA-N 8-fluoro-n-[(2r)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide Chemical compound C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C(C=2CNCCC=2C=1)F)C(=O)N1CCCC1)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JCKGSPAAPQRPBW-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CFKXWTNHIJAFNL-UHFFFAOYSA-N Acacic acid Chemical class CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)C(O)CC3(C(O)=O)C(O)CC21C CFKXWTNHIJAFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
OTÖAOMPÉLBÁWY a tataimany targys oldat j a gyógyszert sorban intravénás Infúzió formájában adagolható gyógyszerkészítmény, amely anyagként levoszlmendánt tartalmaz. Á találmány szerinti készítmény fokozott stabilitással rendelkezik, és előnyösen alkalmazható infúziós vagy injekciós adagolással vagy infúziós koncentótumkéni. A levoszimendán, vagyis a (-)-((4-( 1,4,5,6-tetralűdro~4~metiI-ő-oxo-3-pirÍdaz?niI)fenÍl]hidrazo~ nojpropándinitri! előnyösen alkalmazható pangásos szívelégtelenség, kezelésére,
A levoszimendán, ami a [(4-( 1,4,5,6-tetóhidrö-4-metÍl-6-öxo-3-piridazinll)féníl]hldrazono]propándlnitril (-j-enandomerje, valamint ennek eieálása ismert az EP 565 546 és WO 97/35841 számú irathók A levoszimendán előnyösen alkalmazható szívelégtelenség kezelésére, és kalciumföggó módon jelentősen kötődik a troponinhoz. A levoszlmendánt az Ü) képlet áhrázf
A levoszimendán hemodinamikus hatását Sundherg, S. és munkatársak Ám. 1 Cardiok 75, 1061-1066 (1995) ismerteti, A levoszimendán farmakokinetikáját embernek történő Intravénás és orális adagolás után Sandell, E.-P, és munkatársai: J. Cardiovase. Pharmaeok, 25 (Suppk 1), 57-62 (1995) ismerteti, A levoszimendán alkalmazását miokardiális isémia kezelésére a WO 93/2192! számú irat ismerteti. A levoszimendán transzdermális készítményeit a WO 98/01111 számú irat Ismerted. Klinikai vizsgálatok Igazolták a levoszimendán kedvező hatását szívelégtelenség kezelésében.
Egv hatóanyag parenterális, például intravénás adagolása egy sor előnnyel rendelkezik, amikre példaként említhetők a következők:
- szinte azonnali válasz nyerhető intravénás injekció vagy infúzió adago** * lásávai, amelyhez a hatóanyag oldatát, általában vizes oldatát használják;
- a terápiás válasz könnyen szabályozható a hatóanyag parenteráhs adagolásával;
- a hatóanyag parenterálhan akkor is adagolható a betegnek., ha a beteg állapota vagy a hatóanyag inaktiválódása vagy az intesztinális traktusban történő felszívódás hiánya miatt az orális adagolás nem lehetséges.
A levoszimendánt tartalmazó oldat, elsősorban az Intravénás adagolásra alkalmas oldat előállítása egy sor problémával jár, amit a levoszimendán kémiai és fizikai hatásokkal szembeni érzékenysége okoz. A levoszimendán oldatban érzékeny a kémia bomlásra, ami korlátozza az oldat tárolási idejét, és nemkívánt bomlástermékek kialakulásához vezethet. Ezenkívül, a levoszimendán vízben rosszul oldódik, és vizes oldatból könnyen kicsapódik. Intravénás oldatok esetén a kicsapódás különösen veszélyes, mivel a szemcsés anyag a véredények elzáródását okozhatja. A levoszimendán oldékonysága semleges pH alatti tartományban erősen, csökken, ezért az alacsony pHérték elvben nemkívánatos. Szükség van ezért a levoszimendán esetében olyan vizes készítmény kidolgozására, ami kémiailag és fizikailag stabil, hosszú időn keresztül tárolható, és intravénás adagolásra alkalmas.
Azt találtuk, hogy a levoszimendán oldatának kémiai stabilitása szignifikánsan növelhető, ha az oldat pH-értékét a semleges érték alá csökkentjük, és kisebb, mint 5, előnyösen 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen 3-4,2 értékre állitjuL Azt találtok továbbá, hogy a hatóanyag kicsapódása megelőzhető az ilyen kémiailag stabil oldatokban.
A találmány tárgya tehát vizes oldat íomájú gyógyszerkészítmény, amely fokozott stabilitással rendelkezik, és amely tartalmaz;
(a) hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek, farmakolőgiailag alkalmazható sóját, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy
4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2; és
X « (b) adott esetben egy oldékonyságot fokozó szert.
A találmány tárgya továbbá vizes π \ί“β· a* rvi í s £< c< 3 9 tZ’.iX'yi L· <xo o tVi ÍXr | líravénás infúziós oldat, amely fo- * Λ; Ct ϊ ΐΫΥΟι’ϊ | |
ft.vZí (a) | hatóanyagként levoszimendánt vágyható sóját, ahol az oldat pH-értéke ' 4,5 vagy ennél kisebb, különösen elé | ennek: farmakológiaiíag alkalmaz- <isebb, mint 5, előnyösen mintegy inyösen mintegy 3-4,2; és |
(b) | adott esetben egy oldékonyságot fok A találmány tárgya továbbá íntravé | ózó szert, nás infúziós koncentrátum, amely |
aiks | Imazás előtt vízzel előnyösen hígíthat | ó, és amely tartalmaz |
/a) | leveszimendání | érmék f&rro&kolósd&il&í* &ík&hriíiz~ |
W (b) | (Λ&ρΧνΗ v iv VvjUíi s.ivíSviWxx}. ható sóját; etanolt tartalmazó szerves oldószer; | X*. A, .v .* ^A * λ í. α4Α JA.V** A ^A S. ΛΥ.ί A A A fcvA at X..- <„· |
(c) | stabilitást fokozó mennyiségben ej szerves savat, amely pKa ~ 2-4 értél | farmakológiaiíag alkalmazható ;kel rendelkezik; és |
(d) | adott esetben oldékonyságot fokozó A levoszimendán szobahőmérsékleú | szert. m kristályos por, és pKa ~ 6,26 ér- |
léket mutat. A levoszimendán oldékot^sága szobahőmérsékleten foszfát pof>,4 mg/ml (pH = 7,4), 0,03 mg/ml (pH ~ 6) és 0,02 mg/ml (pH - 2). Ezt azt jelenti, hoay a levoszimendán vízddékonvsása jelentősen csökken, ha a pH-érték a semleges érték alá csökken. Ennek ellenére azt találtuk, hogy a levoszimendánból farmakológiaiíag alkalmazható vizes oldat állítható elő pH ~ 5 érték alatt, Áz ilyen oldat kémiailag és fizikailag hosszú időn keresztül stabil, és ezért, előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítményként.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tehát hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek farmakológiaiíag alkalmazható sóját tartalmazza, ahol a vizes oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2. A találmány szerinti készítmény előnyösen alkalmazható különböző fármakológiai felhasználási terű*·♦ ♦
-4leteken, melynek .során a levoszimendást vizes oldat formájában hosszú időn keresztül kell tárolni.
A találmány szerinti készítményben lévő levoszimendán terápiásán hatékony mennyisége fögg például a készítmény adagolási módjától., a kezelési eljárástól és a kezelt betegségtől. A készitményben a ievoszimendán menylsége általában mintegy 0,001-5 mg/ml A lévoszimendán napi dózisa általában mintegy 0,1-50 mg, előnyösen mintegy 0,2-20 mg, az adagolás módjától, a kezelt beteg korától, testtömegétől és egészségügyi állapotától függően. A levoszimendán plazmaszintjének csúcsértéke pangásos szívelégtelenség kezelése esetén előnyösen mintegy 1-300 ng/ml, különösen előnyösen mintegy 10-150 ng/ml, elsősorban mintegy 20-60 ng/ml. A levoszimendán intravénásán adagolható mintegy 0,005-100 pg/kg/pere, előnyösen 0,01-10 pg/kg/pere, különösen előnyösen mintegy 0,02-1 ug/kg/perc sebességgel. Szívelégtelenség kezelése esetén a folyamatos infúzió sebessége 0,05-0,4 pg/kg/perc.
A levoszimendán sói ismert eljárásokkal előállíthatok. A fármakolőgíaílag alkalmazható sók felhasználhatók hatóanyagként, ezen belül az előnyös sók az alkálifémsók és atkái1föklíémsok.
A készítmény pll-értékének szabályozása lénveees a hatóan vas kívánt stabilitásának megtartásához, Ezért kívánt esetben farmakolőgiaiiag alkalmazható savas vegyületet vagy puffer-rendszert alkalmazunk a készítmény pH-értékét a kívánt tartományban tartó mennyiségben, Savas vegyületként előnyösen alkalmazhatók az olyan íarmakológíailag alkalmazható szerves savak, amelyek mintegy pKa ~ 2-4 értéket mutatnak. Az ilyen savakra példaként említhethetők a 2-hidroxi-alkánsavak, így citromsav, tej sav, borkősav és almasav. Farmakolőgiailag alkalmazható puffer-rendszerként olyan pufferek. alkalmazhatók, amelyek a pH-értéket 5 alatt, előnyösen 4,5 vagy ennél kisebb értéken, különösen előnyösen minteav 3-4,2 tartományban tart0 * ják. Az ilyen pufferek. általánosan ismertek. Pufiéiként előnyösen alkalmazható a eitrát puffer, acélát puffer, foszfát puffer és laktat puffer. Á puffer-rendszer előállítása szakember számára ismert. A .savas vegyületet vagy a puífer-rertdszerl általában a pH-értéknek a kívánt tatományba történő beállításához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Ennek során ügyelni kell arra, hogy az alkalmazott mennyiség ne haladja meg a farmakologíaílag alkalmazható értéket.
A találmány szerinti készítmény további komponensként adott, esetben oldékonyságot fokozó szert tartalmaz. Az oldékonyságot fokozó szer kifejezés olyan anyagot jelent, amely képes fokozni a levoszímendánnak azt a mennyiségét, amely vizes oldatban oldott állapotban fenntartható, és így megelőzi a levoszlmendán kristályosodását vagy a kristályok növekedését. Oldékonyságot fokozó szerként alkalmazhatók társ-oldószerek, így etanol vagy propilénglikol, folületaktív anyagok és polimer anyagok, így poüszorhátok, poli&lkilénglikolok, például polietiléngiikol, poloxamerek vagy polivinilpirrolidon, valamint olaj- és zsírsavak, ezek mono- vagy digiicerín-észterei, így linolsav vagy glicerin monolauráL Az oldékonyságot fokozó szer mennyisége általában mintegy Ö.Ö01-80 tőmeg%, előnyösen 0,005-1 Ö íömeg%, különösen előnyösen 0,01-5 tömeg% a készítmény össztömegére voaz aí bato s 'agok natkoztatva. Intravénás adagolás esetén köre korlátozott, oldékonyságot növelő szerként előnyösen alkalmazható a potivinílpirrolidon, etanol vagy ezek elegye, különösen előnyösen a polivinilpirrolidon, A megfelelő polívinilpirroiidon számszerinfí átlag mól5000, különösen tömege legrégebb 40000, előnyösen mintegy 2500. Az ilyen polívinilpirroiidon beszerezhető például PF12 néven.
A találmány szerinti készítményben további komponensként < dók az adott területen szokásos adalékanyagok, így tartósítószerek osen klón ♦ ♦ * «
A találmány tárgya továbbá vizes intravénás készítmény, amely hatóanyagként levöszhnendánt vagy ennek sóját tartalmazza,, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, különösen előnyösen mintegy 3-4,2. A találmány szerinti vizes intravénás oldat, ami lehet például injekciós vagy infúziós oldat, kémiailag és fizikailag stabil, és hosszabb Időn keresztül tárolható. Előnyös az olyan vizes intravénás oldat, ami infúzió vagy bőlusz injekció formájában közvetlenül felhasználható.
A találmány szerinti vizes intravénás oldatban a levoszimendán mennyisége íugg például a kezelési eljárástól és a kezelt betegségtől, de értéke általában a terápiásán hatékony mennyiség. Ez a mennyiség általában mintegy 0,001-1,0 mg/ml,. előnyösen mintegy 0,005-0,5 mg/ml, különösen előnyösen mintegy 0,01-0,1 mgZnth
A találmány szerinti vizes intravénás készítménynél a pH-értéknek a kívánt tartományban történő tartásához valamely fent ismertetett farmakológíailag alkalmazható savas vegyüíetet vagy puffer-rendszert használunk.
A találmány szerinti vizes intravénás készítmény további komponensként adott esetben oldékonvsáaot fokozó szert tartalmaz a levoszimendán azon mennyiségének növeléséhez, amely a vizes oldatban oldott állap fenntartható, és a levoszimendán kristályosodása vagy a kristályok növ dése megelőzhető, intravénás adagolás esetén, aliol az. alkalmazható segédanyagok; köre korlátozott, oldékonyságot fokozó szerként előnyösen alkalmazható a poiívinilpírrolídon, etanol vagy ezek elegye, elsősorban a. poliviniipirrolídon, Áz oldékonyságot fokozó szer mennyisége a vizes intravénás készítményben általában mintegy 0,001-20 tömeg%, előnyösen 0,005-5 tőmeg% a vizes intravénás készítményre vonatkoztatva, A polívmíipirrohdon előnyös mennyisége mintegy 0,005-0,5 tömeg% a vizes intravénás készítményre vonatkoztatva.
A találmány szerinti vizes intravénás készítmény további kompo« ♦ * * nensként olyan feizolögiailag és farmakológiailag alkalma
VCgy tartalmazhat, amely a vizes intravénás készítménynek izotóníkus jelleget biztosit, vagyis az ozmózis nyomás megfelel a 0,9 tomeg% nátrium-klorid oldat értékének. Az ilyen vegyületekre példaként említhetők a kloridsők, így nátrium-klorid, a szacharídok, Így szorbitoí, mamiitól és dextrózZglükóz. Az izotóníkus oldat előállítását a szokásos módon végezzük,
A találmány szerinti vizes intravénás készítmény előállítható például úgy, hogy a ievoszimendánt és a többi segédanyagot steril izotőníkus vizes hordozóban, például 0,9 tomeg% nátrium-klorid oldatban oldjuk kevertetés közben. Alternatív módon, az izotóníkus jelleget biztosító vegyűletet megtelelő mennyiségben oldjuk a ievoszlmendánnai és a további segédanyagokkal együtt egy vizes hordozóban, például steril desztillált vízben ol Az oldat előállítható úgy is, hogy a Ievoszimendánt és a további segédí gokat először megfelelő oldószerben, így etanolban oldjuk, és a kapott oldatot steril izotóníkus vizes hordozóval hígítjuk, A kapott oldatot szűrjük, és infúziós palackokba vagy ampullákba töltjük, A terméket előnyösen autoklávban. sterilizáljuk a szokásos módon,
A találmány tárgya továbbá oldat formájú gyógyszerkészítmény, előnyösen intravénás infúziós koneentrátum, amit alkalmazás előtt vizes hordozóval hígítunk, és amely tartalmaz yagként Ievoszimendánt vagy ennek íarmakológiaílag alkalmazsóját, (b) etanolt tartalmazó farmakolőgíaílag alkalmazható szerves oldószert, előnyösen vízmentes etanolt, és (c) stabilitást fokozó mennyiségben egy farmakológiailag alkalmazható szerves savat, melynek pKa-értéke mintegy 2-4.
Azt találtuk, hogy az olyan farmakológiailag alkalmazható szerves savak, melyek pKa-értéke mintegy 2-4, javítják a Íevoszimendán stabilitását a találX X «
-8niány szerinti koncentrált oldatokban. Azt találtuk továbbá, hogy a mány szerinti koncentrált oldat előnyösen hígítható vizes infúziós val, melynek során olyan vizes· intravénás oldatot kapunk, amely hosszú időn keresztül kémiailag és fizikailag stabil.
A íannakolőgiailag alkalmazható szerves oldószer mennyisége általában 90-99,9 tömeg%, előnyösen 95-99,9 tÖmeg% a találmány szerinti koncentrált oldatra vonatkoztatva. Az oldószer iegalább mintegy 50 tömeg%-a.
általában elánok Előnyös, ha az oldószer lényegében elánok ahol az oldószer legalább 90 tÖmeg%-a, előnyösen legalább 95 iömeg%~a, különösen előnyösen legalább 99 tömeg%~a etanok Különösen előnyös, ba oldószerként etanolt, elsősorban vízmentes elánok alkalmazunk.
A farmakológiailag alkalmazható szerves sav mennyisége általában 0,005-2 tömeg%, előnyösen 0,01-1 tÖmeg% a koncentrált oldatra vonatkoztatva. Farmakoiögíailag alkalmazható szerves savként előnyösen használhatók a 2-hidroxi-alkánsavak, például eitromsav, tejsav, borkősav vagy almasav, különösen előnyösen eitromsav.
levoszimendán mennyisége a találmány szerinti koncentrált oldatban általában terápiásán hatékony mennyiség. Ez a mennyiség előnyösen mintegy 0,1-10 mg/ml, különösen előnyösen mintegy 0,5-8 mg/ml, elsősorban mintegy 1-5 mg/ml
A találmány szerinti koncentrált oldat további komponensként adott esetben oldékonyságot fokozó szert tartalmaz a levoszimendán azon mennyiségének növelésére, ami a vizes oldatban oldott állapotban tartható.
és igv a levoszimendán kristályosodása vagy a kristályok növekedése megelőzhető. Az oldékonyságot Fokozó szer mennyisége a találmány szerinti koncentrált oldatban általában mintegy 0,01-5 tömeg% a készítményre vonatkoztatva. Oldékonyságot fokozó szerként előnyösen alkalmazhatók a fent ismertetett vegyületek. Oldékonyságot fokozó szerként különösen elönyö* « sen alkalmazható a polivbuipinObdon. A polivmilpirrohdon előnyös mennyisége mintegy 0,5-2 tömeg% a koncentrált oldatra vonatkoztatva.
Intravénás infúzióhoz különösen előnyösen alkalmazható az olyan icentrált oldat, amely tartalmaz
(a) | 0,01-1, | 0 t:ömeg% ievos; | dmendánt | vagy em | sek farmakológiaí lag |
mazhat | ő sóját. | ||||
(h) | 95-99,: | > tömeg% vízmer | les elanoít | ||
(e) | 0,03-0, | 6 tömeg % citrom | savat, és | ||
(d) | 0,5-2 ü | >meg% polivmilp | írrolidont. |
A koncentrált oldat előállítható, ha a stabilitást fokozó szerves savat, a levoszlmendánt és az adott esetben alkalmazott oldékonyságot fokozó szeri: és az: esetleges további adalékanyagokat az oldószerben okijuk egy sterilizált edényben kevertetés közben. A kapott oldatot steril szűrön szögük, A sterilezést előnyösen steril szűréssel végezzük:, mivel az elanol oldat robbanásveszély miatt nem antökíávozhatö. A sterilre szűrt aszeptikus körülmények között injekciós fiolákba töltjük, és gumidugóval lezárjuk.
A találmány szerinti koncentrált oldatot intravénás infözióként történő felhasználás előtt vizes hordozóval hígítjuk. A koncentrált oldatot általában intravénás infózíóhoz alkalmazható vizes izotóniás hordozóval hígítjuk, amire példaként említhető az 5 iömeg% glükózoldat vagy 0,9 tömeg% nátrium-klorid oldat. A koncentrálom hígítását olyan mértékig végezzük., hogy a kapott vizes intravénás oldat íevoszimeodán mennyisége általában minteav 0,001-1,0 ras/ml, előnyösen mintegy 0,005-0,5 mg/ml, különösen előnyosen mintegy 0,01-0,1 mg/ml legyen a kezelés módjától és a kezelt betegségtől függően.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
φ»
intravém jA -i ZVjN rt Ύ | is infúzióhoz alkalmazható k fr cx? Irt S » | |
aiat (a) | levoszim | LC11« endán 2,5 mg/ml |
(b) | Köln dón | PFI2 10 mg/ml |
(e) | ckromsa | v 2 m»/ml -δ?· |
(d) | vízmente | s etanol ad 1 ml (785 mg) |
Dentrálí oldatot állítunk.
az
A koncentrált óidat előállításához a citromsavat, a Ko.llidon PF121 komponenst és a levoszimendánt vízmentes etanolban oldjuk steril edényben keverés közben. A kapott oldatot. 0,22 μπι steril szűrön szűrjük. A sterilezést sterilre szűréssel végezzük, mivel az etanolt tartalmazó oldat robbanásveszély miatt nem antoklávozható. A sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között 8 ml~es és 10 mí-es injekciós fiolákba töltjük, (töltési térfogat 5 ml és 10 ml), és .gumidugóval lezárjuk. A termék tárolási ideje 2-8 °C hőmérsékleten 2 év.
2. példa
A citromsav mennyiségét a levoszimendán etanolos infúziói rált o-l dalának kémiai stabilitására különböző hőmérsékleten végzett tárolással tanulmányozzuk. Az oldatokat az 1. példa szerint állítjuk elő. Az eredményeket az 1. és 2. tábláz* r meg. A az vegyüiet (4-etoxi~ő~imino~5- {f 4-(4~metiI-6~oxo~ 1,4,5,ó~tetrahi zin~3-ii)fenii]bidrazono} -5 ,ő~dihí dro-1 (H)-piriniidln-2-il idén)- [4-(4-meti
6-oxo-l,4,5,6-tefrahidn>-piridazln-2-il)fenÍlazo]acetonitrik
II
L táblázat
Citromsav hatása levoszimendán kémiai stabilitására 1,25 mg/ml levoszimendánt, 10 mg/ml Kolüdon PF12 komponenst és ad 1 ml vízmentes eümolf tartalmazó oldatban
Citromsav (rng/mi) | Tárolási íáő/bnml ás termék (OR-1746) mennyisége | |
2~8ftC | 40 °C | |
Ö | 5 hét/0,34 tömeg% | 5 hét/10,9 tömeg% |
0,25 | 13 bét/0,29 íőmeg% | 13 hét/6,2 tömeg% |
0,50 | 13 hét/0,20 tö?neg% | 13 héí/4,4 íömeg% |
0,75 | 13 hé 1/0,16 tömegló | 13 héí/3,5 íömeg% |
1,00 | 13 héí/0,13 íömeg% | 13 hét 3,0 tömeg% |
1-50 | 13 hév0,10 tömeg% | 13 hét/2,2 tömeg% |
2,00 | 13 hét/0,10 tömeg% | 13 hét/l ,7lömeg% |
2, táblázni
Citmmsav hatása levoszimendán kémiai stabilitására 2,50 mg/ml levoszimendánt, 10 mg/ml KoIIidon PF12 komponenst és ad 1 ml vízmentes etanelt tartalmazó készítményben
Citromsav (mg/ml) | Tárolási Idá/bomlástermék (OR~l74á) mennyisége | |
2-8 °C | 40 °C | |
0 | 12 höaap/3,94 tömeg0/»· | ed |
2,0 | 4 hónap/0,20 tömeg% | 4 hóttap/5,6 tömeg% |
12 hónap/0,39 tömeg% | nd | |
18 hónap/0,59 tömeg% | nd | |
2,5 | 4 hónap/0,10 íőmeg% 12 hónap/0,28 tömeg%· 18 hó nap.4/,4 7 tömeg% | 4 hőaap/3,2 tömeg?/» nd nd |
nd ~ nincs adat φφ » φ 4>
Az eredmények egyértelműen igazolják, hogy a citromsav szignifikánsan javítja a levoszimendán kémiai stabilitását infúziós koncentrált oldatban.
- 3,9 értéken az
Infúzióként alkalmazható vizes
aláb' | ri összetétellel: | |
(a) | levosziniendán | 0,025 mc/ml |
(b) | Kollidon FF 12 | 0,10 mg/ml |
(c) | citromsav | 0,02 mg/ml |
(d) | etanol | 7,85 rrig/mi |
(e) | nátrium-klorid | 9,0 mg/ml |
(0 | víz | ad 1 mt |
A fenti vizes infúziós oldat előállításához az 1, példa szerinti infúziós koncentrált oldatot 0,9 tömeg% nátrium-klorid oldattal hígítjuk 0,025 mg/mí levoszimendán koncentrációig. A hígított oldat tiszta és csapadékmentes.
A levoszimendán kémiai stabilitását a 3. példa szerinti vizes oldatban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten és l hónapon kérésztől 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás után mérjük. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A táblázatban szereplő OR-1420 jelű vegyidet (E)-2-eiano-2-[[4-(lekSjó-tetrahidro-d-metil-ó-oxo-S-píridíVíiniOfeniijhídrazonojacetamid,
3, táblázat levoszimendán kémiai stabilitása vizes infúziós oldatban
< - 0,1 tömeg% kimutatási érték atett nd - -rtncs .adat
Összehasonlító vizsgálatként vizsgáljuk a levoszimendán kémiai stabilitását pH - 7-8 értékű referenciaol dalban, 8~ 15 °C hőmérsékleten és szobahőmérsékleten 2 és 5 napon keresztül végzett tárolással A referenciaoldat összetétele:
(b) nátrium-kí oríd 9 mg/ml (e) nátrium-karbonát-monohidrát 0,02-0,5 rng/mi (d) OJ mól/1 sósav pH ~ 7-8 értékig (e) víz ad 1 ml
A mérési eredményeket a 4. táblázat tartalmazza
4. táblázat
Levoszimendán kémiai stabilitása referendaoldatban
Levoszteeadán (mg/mi) | 0h | 2 nap (8-15 °C/25 °C) | 5 nap (8-15 °C/25 °C) | |
Bomlástermék (OR-Í420) | 0,01 | < | l,ő%/.33% | 2,2 73/0,0 78 |
0,1 | 1,5% | y %/i,8% | 1,8% 53% | |
0,25 | 0,4 % | 0,8 73/2,2 % | 1,4% 4,2% | |
Bomlástermék (ismeretlen) | 0,01 | nd | nd | nd 0,2%/ö,6% |
0,1 | < | 0,2 %/0,4% | ||
0,25 | < | 0,3 73/0,5 % | 0,3 %/0,9 % | |
pH | 0,01 | 7 9 .f | 7,2/7,3 | 7,3/73 |
0,1 | 7,8 | 7,-8/7,8 | 8,0/8,0 | |
0,25 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 |
< ~ Ö, 1 tömeg% kíí&öístásí érték abíí ad -- nincs adat
A mérési eredmények egyértelműen igazolják, hogy a levoszimendán szignifikánsan kisebb bomlást mutat: a 3. példa szerinti oldatban, mint a referenciaoidatban, A referenciaoldatban jelentős mennyiségű bomlástermék **» képződik 5 napon keresztül történő tárolás után, míg a 3, példa szerinti oldat 1 hónapon keresztül történő tárolás után is stabil. Az eredményekből látható továbbá, hogy a refereneiaoldatban a pH-érték növekszik.
Claims (10)
- L Vizes oldat formájú gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként levoszimendáot vagy ennek sóját tartalmazza, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, adott esetben oldékonyságoí fokozó szer mellett.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készitmény, ahol az oldat plí-értéke mintegy 3-4,2.
- 3. Vizes intravénás Infúziós oldat antelv hatóanyagként levoszimendánt vagy ennek sóját tartalmazza, ahol az oldat pH-értéke kisebb, mint 5, előnyösen mintegy 4,5 vagy ennél kisebb, adott esetben oldékonyságoí fokozó szer mellett,
- 4. A 3, igénypont szerinti oldat, ahol az oldat plí-értéke mintegy 3-4,2,
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti oldat, ahol az oldékonyságoí fokozó szer po 1 iviniIpirrolídón vagy elánok
- 6. Oldat formám gyógyszerkészítmény, előnyösen intravénás infúziós koncentrálom, amely tartalmaz hatóanyagként levoszímendánt vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, elánok tartalmazó farmakológiailag alkalmazható szerves oldószert, (c) stabilitást fokozó mennyiségben egy farmakológiailag alkalmazható szerves savat, amely pKa ~ 2-4 értéket mutat, és (d) adott esetben vízoldékonyságot fokozó szert.
- 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldószer mennyisége 90-99,9 tömeg%, előnyösen 95-99,9 tötneg%.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a szerves· sav mennyisége 0,005-2 tömeg%, előnyösen 0,01-1 tömeg%,
- 9 «ΦΦ φφ lögiailag alkalmazható szerves sav 2-hidroxi-alkánsav.9. A 6-8, igénypontok bármelyike szerinti készitmény, ahol a
-
10, A 9, mázható szén 11, A 6, ző szer menm 12, A 6, zó szer pölívű 13, A 6, igénypont szer es sav citromss igénypont szer ósége 0-1-5 tón igénypont szer hlpírrolidön. igénypont szeri tömeg% leves sóját, inti kész!' tv, tej sav, tnti készít ieg%. inti készít nti készíts zimendán teény, ahol a íarmakológiailag alkal- horkősav vagy almasav, mény, ahol a vízöldékonyságot fokomén); ahol a vízoldékonyságot. foko- nény, amely tartalmaz t vagy ennek íarmakológiailag alkat- (a) 0,01-1,0 mazható íb) 95-99,5 :ömeg% \ ’ízmei Ues etano it, (c) 0,03-0,6 tomeg% citrom csávát, és (d) 0,5-2 tón aeg% pol tvinilj úrroiidon t, A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
PCT/FI2000/000761 WO2001019334A2 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical solutions of levosimendan |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0202749A2 HUP0202749A2 (hu) | 2003-02-28 |
HUP0202749A3 HUP0202749A3 (en) | 2003-03-28 |
HU228340B1 true HU228340B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0202749A HU228340B1 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical solutions of levosimendan |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6730673B1 (hu) |
EP (1) | EP1210085B1 (hu) |
JP (1) | JP4708648B2 (hu) |
KR (1) | KR100869752B1 (hu) |
CN (1) | CN1203855C (hu) |
AR (1) | AR025449A1 (hu) |
AT (1) | ATE315937T1 (hu) |
AU (1) | AU771027B2 (hu) |
BG (1) | BG65827B1 (hu) |
BR (1) | BRPI0013924B8 (hu) |
CA (1) | CA2382013C (hu) |
CO (1) | CO5180582A1 (hu) |
CZ (1) | CZ303095B6 (hu) |
DE (1) | DE60025627T2 (hu) |
DK (1) | DK1210085T3 (hu) |
EA (1) | EA005067B1 (hu) |
EE (1) | EE05375B1 (hu) |
ES (1) | ES2256034T3 (hu) |
FI (1) | FI109659B (hu) |
HK (1) | HK1049282B (hu) |
HR (1) | HRP20020298B1 (hu) |
HU (1) | HU228340B1 (hu) |
IL (2) | IL148379A0 (hu) |
IS (1) | IS2244B (hu) |
ME (1) | ME00523B (hu) |
MX (1) | MXPA02002423A (hu) |
MY (1) | MY125984A (hu) |
NO (1) | NO331989B1 (hu) |
NZ (1) | NZ517605A (hu) |
PL (1) | PL202356B1 (hu) |
PT (1) | PT1210085E (hu) |
RS (1) | RS50445B (hu) |
SI (1) | SI1210085T1 (hu) |
SK (1) | SK287154B6 (hu) |
TR (1) | TR200200620T2 (hu) |
TW (1) | TWI242434B (hu) |
UA (1) | UA73954C2 (hu) |
WO (1) | WO2001019334A2 (hu) |
ZA (1) | ZA200201828B (hu) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
JP2008530186A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | オリオン コーポレーション | 心不全治療法 |
JP2010514778A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | オリオン コーポレーション | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 |
WO2012093404A2 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
US9597425B2 (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-21 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming a hemostatic product |
US9808529B2 (en) * | 2012-05-18 | 2017-11-07 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation |
CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
EA034565B1 (ru) * | 2015-11-06 | 2020-02-20 | Каринофарм Гмбх | Композиции левосимендана для внутривенного введения в виде инфузии или инъекции и концентрата для инфузии |
WO2017083050A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | St. Teresa Medical, Inc. | A method of sealing a durotomy |
CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
US10953128B2 (en) | 2017-11-02 | 2021-03-23 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
WO2021126884A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | LEVOSIMENDAN FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-pEF) |
CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
WO2023027670A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi | Lyophilized levosimendan compositions |
CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英(江苏)药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en active Search and Examination
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
- 2002-04-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228340B1 (en) | Pharmaceutical solutions of levosimendan | |
ES2223549T3 (es) | Formulacion que contiene moxifloxacino y sal comun. | |
US20120142779A1 (en) | Stable injectable compositions | |
NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
US11497789B2 (en) | Formulations of vancomycin | |
EA033988B1 (ru) | Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина | |
US5866591A (en) | Stable formulations of remifentanil | |
JPH11302197A (ja) | ヒアルロン酸安定化組成物 | |
WO2005102312A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solutions | |
HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
US6828311B2 (en) | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker | |
US20110015221A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
JPH02200636A (ja) | ドキソルビシン非水溶液 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: ORION CORPORATION ID NO.1999212-6, FI Free format text: FORMER OWNER(S): ORION CORP., FI |