PL202356B1 - Wodny roztwór do infuzji dożylnej i kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu - Google Patents

Wodny roztwór do infuzji dożylnej i kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu

Info

Publication number
PL202356B1
PL202356B1 PL354028A PL35402800A PL202356B1 PL 202356 B1 PL202356 B1 PL 202356B1 PL 354028 A PL354028 A PL 354028A PL 35402800 A PL35402800 A PL 35402800A PL 202356 B1 PL202356 B1 PL 202356B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
levosimendan
solution
amount
pharmaceutically acceptable
weight
Prior art date
Application number
PL354028A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354028A1 (pl
Inventor
Reijo Bäckström
Paivi Granvik
Ritva Haikala
Sirpa Pelttari
Eva Saukko
Reija Yrjölä
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8555263&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL202356(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of PL354028A1 publication Critical patent/PL354028A1/pl
Publication of PL202356B1 publication Critical patent/PL202356B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

Wynalazek dotyczy roztworów lewosimendanu - wodnego roztworu do infuzji do zylnej i kompo- zycji farmaceutycznej w postaci roztworu. Wodny roztwór do infuzji do zylnej zawiera lewosimendan lub jego sól, jako sk ladnik aktywny, i ewentualnie czynnik zwi ekszaj acy rozpuszczalno sc lewosimen- danu, a jego pH ma warto sc poni zej 5. Kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu zawiera (a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jako sk ladnik aktywny, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik obejmuj acy etanol, (c) farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o warto sci pKa w zakresie od 2 do 4 w ilo sci zwi ekszaj acej stabilno sc, oraz ewentualnie (d) czynnik zwi ekszaj acy rozpuszczalno sc lewosimendanu w wodzie. Roztwory wed lug wynalazku maj a poprawion a stabilno sc i s a szczególnie przydatne jako roztwory do infuzji i wstrzykiwania lub jako roztwór koncentratu do infuzji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Wynalazek niniejszy dotyczy roztworów lewosimendanu - roztworu do infuzji dożylnej i kompozycji farmaceutycznej w postaci roztworu. Roztwory według wynalazku mają poprawioną stabilność i są szczególnie przydatne jako roztwory do infuzji i wstrzykiwania lub jako roztwór koncentratu do infuzji. Lewosimendan, inaczej (-) [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, jest użyteczny do leczenia zastoinowej niewydolności serca.
Podstawa wynalazku
W publikacji EP 565546 B1 i WO 97/35841 opisano lewosimendan, który jest enancjomerem (-) [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, oraz sposoby jego wytwarzania. Lewosimendan jest skuteczny w leczeniu niewydolności serca i wykazuje znaczne zależne od wapnia wiązanie się z troponiną. Lewosimendan jest przedstawiony wzorem:
S. Sundberg i in., w Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061-1066 opisali hemodynamiczne działanie lewosimendanu u ludzi. E-P. Sandell i in., w J. Cardiovasc. Pharmacol. 25(Suppl.1), S57-S62, 1995 opisali farmakokinetykę lewosimendanu u ludzi po podaniu i.v. i po podaniu doustnym. W WO 93/21921 opisano zastosowanie lewosimendanu w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego. W WO 98/01111 opisano przezskórne kompozycje lewosimendanu. Badania kliniczne potwierdziły korzystne działanie lewosimendanu u pacjentów z niewydolnością serca.
Pozajelitowe, np. dożylne, podawanie leku ma wiele zalet, obejmujących następujące:
- po wstrzyknięciu dożylnym leku lub po infuzji roztworu, na ogół wodnego, można uzyskać prawie natychmiastową odpowiedź;
- po podaniu pozajelitowym leku łatwiej można kontrolować odpowiedź terapeutyczną; oraz
- lek można podawać pacjentowi pozajelitowo, gdy nieprzytomny pacjent leku takiego nie może przyjąć doustnie, albo z uwagi na inaktywację lub brak absorpcji w przewodzie pokarmowym.
Wytwarzanie roztworów lewosimendanu, a zwłaszcza roztworów nadających się do podawania dożylnego, wiąże się z wieloma problemami, które spowodowane są wrażliwością lewosimendanu na warunki chemiczne i fizyczne. Roztwory lewosimendanu są podatne na rozkład chemiczny, co ogranicza ich czas przechowywania i sprzyja tworzeniu się niepożądanych produktów rozkładu. Lewosimendan jest również bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie i łatwo wytrąca się z roztworu wodnego. W roztworach do podawania dożylnego wytrącanie się jest wyjątkowo niebezpieczne, ponieważ cząstki substancji mogą zatkać naczynia krwionośne. Rozpuszczalność lewosimendanu zmniejsza się bardzo, gdy pH jest mniejsze od obojętnego, a zatem, jak się wydaje, niskie pH jest zasadniczo niekorzystne. A zatem, istnieje zapotrzebowanie na ulepszone preparaty wodne lewosimendanu, które są chemicznie i fizycznie stabilne w przedłużonym czasie przechowywania i nadają się do podawania dożylnego.
Streszczenie wynalazku
Obecnie stwierdzono, że stabilność chemiczną roztworów lewosimendanu można znacznie poprawić, gdy pH roztworu obniży się od obojętnego do wartości poniżej 5, korzystnie do około 4,5, a najkorzystniej do około 3-4,2. Stwierdzono ponadto, że można zapobiec wytrącaniu się składnika aktywnego w takich chemicznie stabilnych roztworach.
Tak więc, w jednym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza wodnego roztworu do infuzji dożylnej o poprawionej stabilności, zawierającego (a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, przy czym pH roztworu ma wartość poniżej 5, korzystnie około 4,5 lub mniej, a najkorzystniej w zakresie 3-4,2, i ewentualnie (b) czynnik zwiększający rozpuszczalność.
W innym aspekcie wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej w postaci roztworu, która zawiera:
PL 202 356 B1 (a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik obejmujący etanol, (c) farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o wartości pKa w zakresie od 2 do 4 w ilości zwiększającej stabilność, oraz ewentualnie (d) czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie, (c) farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o wartości pKa w zakresie od 2 do 4 w ilości zwiększającej stabilność; oraz ewentualnie (d) czynnik zwiększający rozpuszczalność.
Szczegółowy opis wynalazku
W temperaturze pokojowej lewosimendan jest krystalicznym proszkiem o wartości pKa 6,26.
Rozpuszczalność lewosimendanu w buforze fosforanowym w temperaturze pokojowej wynosi 0,4 mg/ml (pH 7,4), 0,03 mg/ml (pH 6) i 0,02 mg/ml (pH 2). A zatem, rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie zmniejsza się zdecydowanie, gdy pH obniża się do wartości poniżej pH obojętnego. Stwierdzono jednakże, że można wytworzyć farmaceutycznie dopuszczalne wodne roztwory lewosimendanu o pH poniżej 5. Roztwory takie są chemicznie i fizycznie stabilne przez dłuższy czas, a zatem są one szczególnie odpowiednie do zastosowania farmaceutycznego.
Wodny roztwór do infuzji dożylnej według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera lewosimendan lub jego sól, a jego pH ma wartość poniżej 5, korzystnie poniżej około 4,5 lub mniej, a zwłaszcza w zakresie 3-4,2 i ewentualnie zawiera czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu.
Korzystnym czynnikiem zwiększającym rozpuszczalność lewosimendanu jest poliwinylopirolidon albo etanol.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera:
(a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik obejmujący etanol, (c) farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o wartości pKa w zakresie od 2 do 4 w ilości zwiększającej stabilność, oraz ewentualnie (d) czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać roztworu koncentratu do infuzji dożylnej.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera rozpuszczalnik w ilości 90-99,9%, a korzystniej 95-99,9% wagowych roztworu.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera kwas organiczny w ilości 0,005-2%, a korzystniej 0,01-1% wagowych roztworu.
Korzystnym, farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas 2-hydroksyalkanowy, w szczególności kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy.
W korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie w ilości 0,1-5% wagowych.
Korzystnym czynnikiem zwiększającym rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie jest poliwinylopirolidon.
W jednym z korzystnych wykonań kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera:
(a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01-1,0% wagowych, (b) odwodniony etanol w ilości 95-99,9% wagowych, (c) kwas cytrynowy w ilości 0,03-0,6% wagowych, oraz (d) poliwinylopirolidon w ilości 0,5-2% wagowych.
Terapeutycznie skuteczna ilość lewosimendanu zawartego w kompozycji według wynalazku zależy np. od drogi podawania kompozycji, sposobu leczenia i stanu, który ma być leczony. Na ogół, ilość lewosimendanu w kompozycji mieści się w zakresie około 0,001-5 mg/ml. Dawka dzienna lewosimendanu dla człowieka jest w zakresie około 0,1-50 mg, a korzystnie około 0,2-20 mg, w zależności od drogi podawania, wieku, ciężaru ciała i stanu zdrowia pacjenta. W leczeniu zastoinowej niewydolności serca, piki poziomów lewosimendanu w osoczu w stanie równowagi korzystnie mieszczą się w zakresie od około 1 do około 300 ng/ml, bardziej korzystnie od około 10 do około 150 ng/ml, a zwłaszcza od około 20 do około 60 ng/ml. Lewosimendan można podawać dożylnie przy szybkości infuzji w zakresie około 0, 005-100 μg/kg/min, typowo 0,01 do 10 μg/kg/min, a bardziej typowo około
PL 202 356 B1
0,02 do 1 μg/kg/min. W leczeniu niewydolności serca, gdy stosuje się ciągłą infuzję, korzystnie szybkość podawania lewosimendanu wynosi 0,05-0,4 μg/kg/min.
Sole lewosimendanu można wytworzyć znanymi sposobami. Jako aktywne leki przydatne są farmaceutycznie dopuszczalne sole, jednakże korzystnie stosuje się sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.
W celu utrzymania żądanej stabilności składnika aktywnego zasadnicze znaczenie ma kontrola pH kompozycji według wynalazku. A zatem, można stosować odpowiedni dopuszczalny farmaceutycznie związek kwasowy lub układ buforowy w ilości skutecznej do utrzymania pH kompozycji w żądanym zakresie. Jak wskazano powyżej, korzystne kwasy obejmują farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne o wartości pKa w zakresie od 2 do 4. Kwasy takie obejmują kwasy 2-hydroksyalkanowe, takie jak kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy. Gdy stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny układ buforowy, jest on wybrany z grupy buforów, które skutecznie utrzymują pH poniżej 5, korzystnie na poziomie 4,5 lub mniej, a najkorzystniej w zakresie około 3-4,2, i które są dobrze znane w technice. Najkorzystniej, stosuje się bufory wybrane z grupy obejmującej bufor cytrynianowy, octanowy, fosforanowy i mleczanowy. Wytwarzanie układów buforowych jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Związek kwasowy lub bufor stosuje się na ogół w ilości koniecznej do doprowadzenia pH do żądanego zakresu. Jednakże, stosowana ilość musi być dopuszczalna farmaceutycznie.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać, jak wskazano powyżej, czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu. W niniejszym opisie określenie „czynnik zwiększający rozpuszczalność oznacza substancję zdolną do zwiększenia ilości lewosimendanu, którą można utrzymać w stanie rozpuszczonym w roztworze wodnym, która zapobiega krystalizacji lub wzrostowi kryształów lewosimendanu.
Odpowiednie czynniki zwiększające rozpuszczalność obejmują współrozpuszczalniki, takie jak etanol lub glikol propylenowy, środki powierzchniowo czynne i substancje polimerowe, takie jak polisorbaty, glikole polialkilenowe (np. glikol polietylenowy), poloksamery lub poliwinylopirolidon, oraz oleiste kwasy tłuszczowe i ich estry mono- i diglicerylowe, takie jak kwas linolowy lub monolaurynian glicerylu. Ilość czynnika zwiększającego rozpuszczalność zwykle mieści się w zakresie około 0,001-80%, korzystnie 0,005-10%, a najkorzystniej 0,01-5% w odniesieniu do ciężaru kompozycji. Przy podawaniu dożylnym, w którym wybór dopuszczalnej substancji pomocniczej jest ograniczony, korzystnie jako czynnik zwiększający rozpuszczalność stosuje się poliwinylopirolidon lub etanol albo ich mieszaniny, a najkorzystniej poliwinylopirolidon. Odpowiednie są poliwinylopirolidony o liczbowo średnim ciężarze poniżej 40000, bardziej korzystnie poniżej 5000, a zwłaszcza około 2500. Przykładem takiego poliwinylopirolidonu jest Kollidon PF12 (zarejestrowany znak towarowy).
Należy rozumieć, że do kompozycji według wynalazku można również wprowadzać różne dodatki zwykle stosowane w tej dziedzinie techniki, takie jak substancje konserwujące.
Jak wskazano powyżej, wynalazek dostarcza wodnego roztworu do podawania dożylnego, zawierającego, jako składnik aktywny, lewosimendan lub jego sól, którego pH wynosi poniżej 5, korzystnie 4,5 lub mniej, a najkorzystniej jest w zakresie 3-4,2. Wodny roztwór do podawania dożylnego według wynalazku, który może być, na przykład, w postaci roztworu do wstrzyknięć lub do infuzji, jest chemicznie i fizycznie stabilny w warunkach przechowywania w przedłużonym czasie.
Korzystnie wodny roztwór do podawania dożylnego jest gotowym do użycia roztworem do infuzji lub iniekcji pojedynczej dawki (bolus).
Ilość lewosimendanu w wodnym roztworze do podawania dożylnego według wynalazku zależy na przykład od sposobu leczenia i stanu, który ma być leczony, ale na ogół jest to ilość skuteczna terapeutycznie. Ilość ta może zmieniać się w zakresie np. około 0,001-1,0 mg/ml, korzystnie około 0,005-0,5 mg/ml, a najkorzystniej 0,01-0,1 mg/ml.
W celu utrzymania pH wodnego roztworu do podawania dożylnego według wynalazku w żądanym zakresie można stosować, jak opisano powyżej, odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne związki kwasowe lub układy buforowe.
Wodna kompozycja do podawania dożylnego może również zawierać czynnik zwiększający rozpuszczalność w celu zwiększenia ilości lewosimendanu, którą można utrzymać w roztworze wodnym w stanie rozpuszczonym, zapobiegając krystalizacji i wzrostowi kryształów lewosimendanu. Przy podawaniu dożylnym, w którym dobór odpowiednich substancji pomocniczych jest ograniczony, jako czynnik zwiększający rozpuszczalność korzystnie stosuje się, jak podano powyżej, poliwinylopirolidon lub etanol albo ich mieszaniny, a najkorzystniej poliwinylopirolidon. Ilość czynnika zwiększającego
PL 202 356 B1 rozpuszczalność w wodnych kompozycjach do podawania dożylnego na ogół mieści się w zakresie około 0,001-20%, korzystnie 0,005-5% wagowych wodnej kompozycji do podawania dożylnego. Korzystnie poliwinylopirolidon stosuje się w zakresie około 0,005-0,5% wagowych w odniesieniu do wodnej kompozycji do podawania dożylnego.
Wodna kompozycja do podawania dożylnego według wynalazku może także zawierać fizjologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny związek skuteczny w nadawaniu kompozycji izotoniczności, co oznacza, że wówczas ciśnienie osmotyczne odpowiada ciśnieniu 0,9% roztworu chlorku sodu. Typowymi przykładami takich związków są chlorki, takie jak NaCl, i sacharydy, takie jak sorbitol, mannitol i dekstroza/glukoza. Wytwarzanie izotonicznych roztworów jest znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Wodne kompozycje do podawania dożylnego według wynalazku można wytworzyć, np. przez rozpuszczenie lewosimendanu i innych substancji pomocniczych w sterylnych izotonicznych wodnych rozcieńczalnikach, np. w 0,9% roztworze chlorku sodu, podczas mieszania. Alternatywnie odpowiednią ilość związku nadającego izotoniczność rozpuszcza się razem z lewosimendanem i innymi substancjami pomocniczymi w wodnym rozcieńczalniku, np. w sterylnej wodzie destylowanej. Roztwór można również wytworzyć przez rozpuszczenie lewosimendanu i innych substancji pomocniczych najpierw w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, i rozcieńczenie roztworu sterylnymi izotonicznymi wodnymi rozcieńczalnikami. Cały roztwór sączy się i napełnia nim butle do infuzji lub ampułki. Produkt sterylizuje się, korzystnie stosując autoklaw, w sposób znany w technice.
W jeszcze jednym z korzystnych wykonań wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej w postaci roztworu do infuzji doż ylnej, w szczególności roztworu koncentratu, który przed użyciem należy rozcieńczyć wodnym rozcieńczalnikiem, obejmującego (a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, (b) farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny, obejmujący etanol, a korzystnie odwodniony etanol, oraz (c) farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o pKa w zakresie od około 2 do około 4 w ilości zwiększającej stabilność. Stwierdzono, że farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o pKa w zakresie od 2 do 4 poprawia stabilność lewosimendanu w roztworach koncentratów według wynalazku. Stwierdzono również, że roztwór koncentratu według wynalazku można skutecznie rozcieńczać wodnym rozcieńczalnikiem do infuzji, uzyskując wodne roztwory do podawania dożylnego, które są chemicznie i fizycznie stabilne przez dłuższy czas.
Ilość farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zwykle mieści się w zakresie 90-99,9%, a korzystniej 95-99,9% wagowych w odniesieniu do ciężaru roztworu koncentratu. Na ogół co najmniej 50% wagowych rozpuszczalnika stanowi etanol. Bardziej korzystnie, rozpuszczalnik obejmuje zasadniczo etanol, co oznacza, że co najmniej 90%, korzystnie co najmniej 95%, a jeszcze korzystniej co najmniej 99% wagowych rozpuszczalnika stanowi etanol. Najkorzystniej, rozpuszczalnik składa się tylko z etanolu, a korzystnie z odwodnionego etanolu.
Ilość farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego kwasu korzystnie jest w zakresie 0,005-2%, a korzystniej 0,01-1% wagowych roztworu koncentratu. Farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest korzystnie kwas 2-hydroksyalkanowy. Kwasy takie obejmują kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy i kwas jabłkowy, a najkorzystniej kwas cytrynowy.
Ilość lewosimendanu w roztworze koncentratu według wynalazku na ogół jest ilością terapeutycznie skuteczną. Ilość ta może mieścić się w zakresie na przykład około 0,1-10 mg/ml, korzystnie 0,5-8 mg/ml, a najkorzystniej około 1-5 mg/ml.
Roztwór koncentratu według wynalazku może również zawierać czynnik zwiększający rozpuszczalność w celu zwiększenia ilości lewosimendanu, którą można utrzymać w wodnym roztworze w stanie rozpuszczonym, jednocześ nie zapobiegają c krystalizacji lub wzrostowi kryształ ów lewosimendanu. Ilość czynnika zwiększającego rozpuszczalność w roztworze koncentratu mieści się w zakresie około 0,01-5% wagowych kompozycji. Czynnik zwiększający rozpuszczalność można wybrać z opisanej powyżej grupy. Najkorzystniejszym takim czynnikiem jest poliwinylopirolidon. Korzystnie poliwinylopirolidon stosuje się w zakresie około 0,5-2% wagowych w odniesieniu do ciężaru koncentratu.
Szczególnie korzystny roztwór koncentratu do infuzji dożylnej zawiera:
(a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01-1,0% wagowych, (b) odwodniony etanol w ilości 95-99,9% wagowych, (c) kwas cytrynowy w ilości 0,03-0,6% wagowych, oraz (d) poliwinylopirolidon w ilości 0,5-2% wagowych.
Roztwór koncentratu można wytworzyć przez rozpuszczenie zwiększającego stabilność kwasu organicznego, lewosimendanu i ewentualnie czynnika zwiększającego rozpuszczalność oraz ewentu6
PL 202 356 B1 alnych innych dodatków w rozpuszczalniku w sterylizowanym reaktorze podczas mieszania. Wytworzony roztwór sączy się przez sterylny filtr. Korzystnie jako sposób sterylizacji produktu stosuje się sterylne sączenie, ponieważ roztwór etanolu nie może być autoklawowany z uwagi na niebezpieczeństwo wybuchu. Sterylnie przesączonym roztworem w sposób aseptyczny napełnia się fiolki do wstrzyknięć i zamyka się gumowymi korkami.
Roztwór koncentratu do infuzji dożylnej przed użyciem rozcieńcza się wodnym rozcieńczalnikiem. Na ogół roztwór koncentratu rozcieńcza się wodnymi izotonicznymi rozcieńczalnikami do infuzji dożylnej, takimi jak 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór NaCl. Roztwór koncentratu do infuzji rozcieńcza się tak, aby otrzymać wodny roztwór do podawania dożylnego, w którym ilość lewosimendanu na ogół jest w zakresie około 0,001-1,0 mg/ml, korzystnie około 0,005-0,5 mg/ml, a najkorzystniej 0,01-0,1 mg/ml, w zależności od sposobu leczenia i stanu, który jest leczony.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Koncentrat roztworu do infuzji dożylnej:
(a) lewosimendan 2,5 mg/ml, (b) Kollidon PF12 10 mg/ml, (c) kwas cytrynowy 2 mg/ml, (d) odwodniony etanol do 1 ml (785 mg.
Koncentrat roztworu wytworzono przez rozpuszczenie kwasu cytrynowego, Kollidonu PF121 i lewosimendanu w odwodnionym etanolu podczas mieszania w sterylizowanym reaktorze. Cał o ść wytworzonego roztworu przesączono przez sterylny filtr (0,22 μm). Jako sposób sterylizacji stosowano sterylne sączenie, ponieważ roztworu etanolu nie można autoklawować z uwagi na ryzyko wybuchu. Następnie sterylnie przesączonym roztworem napełniono w sposób aseptyczny 8 ml i 10 ml fiolki do wstrzyknięć (o objętości 5 ml i 10 ml) i fiolki zamknięto gumowymi korkami. Produkt przechowywano 2 lata w temperaturze 2-8°C.
P r z y k ł a d 2
Badano wpływ kwasu cytrynowego na stabilność chemiczną lewosimendanu w etanolowych roztworach koncentratów do infuzji w różnych temperaturach. Roztwory wytworzono jak opisano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w tabelach 1 i 2. „OR-1746 w tabelach oznacza (4-etoksy-6-imino-5-{[4-(4-metylo-6-okso-1,4,5,6-tetrahydro-pirazyn-3-ylo)fenylo]hydrazono}-5,6-dihydro-1(H)-pirymidyn-2-ylideno)-[4-(4-metylo-6-okso-1,4,5,6-tetrahydro-pirydazyn-3-ylo)fenylazo)acetonitryl.
T a b e l a 1
Wpływ kwasu cytrynowego na stabilność chemiczną lewosimendanu. Wszystkie roztwory zawierają lewosimendan (1,25 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) i odwodniony etanol (do 1 ml)
Kwas cytrynowy mg/ml Czas przechowywania/llość produktu rozkładu (OR-1746)
2-8°C 40°
0 5 tygodni/0,34% 5 tygodni/10,9%
0,25 13 tygodni/0,29% 13 tygodni/6,2%
0,50 13 tygodni/0,20% 13 tygodni/4,4%
0,75 13 tygodni/0,16% 13 tygodni/3,5%
1,00 13 tygodni/0,13% 13 tygodni/3,0%
1,50 13 tygodni/0,10% 13 tygodni/2,2%
2,00 13 tygodni/0,10% 13 tygodni/1,7%
T a b e l a 2
Wpływ kwasu cytrynowego na stabilność chemiczną lewosimendanu. Wszystkie roztwory zawierają lewosimendan (2,50 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) i odwodniony etanol (do 1 ml).
Kwas cytrynowy mg/ml Czas przechowywania/llość produktu rozkładu (OR-1746)
1 2 3
2-8°C 40°
0 12 miesięcy/3,94% nd
PL 202 356 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
2,0 4 miesiące/0,20% 12 miesięcy/0,39% 18 miesięcy/0,59% 4 miesiące/5,6% nd nd
2,5 4 miesiące/0,16% 12 miesięcy/0,28% 18 miesięcy/0,47% 4 miesiące/3,2% nd nd
nd = nie oznaczono
Wyniki wykazują, że kwas cytrynowy znacznie poprawia chemiczną stabilność lewosimendanu w roztworach koncentratów do infuzji.
P r z y k ł a d 3
Wodny roztwór do infuzji, pH 3,9
(a) lewosimendan 0,025 mg/ml
(b) Kollidon PF12 0,010 mg/ml
(c) kwas cytrynowy 0,02 mg/ml
(d) etanol 7,85 mg/ml
(e) chlorek sodu 9,0 mg/ml
(e) woda do 1 ml
Powyższy wodny roztwór do infuzji otrzymano przez rozcieńczenie roztworu koncentratu do infuzji z przykładu 1 izotonicznym (0,9%) roztworem chlorku sodu, tak aby wytworzony wodny roztwór zawierał 0,025 mg/ml lewosimendanu. Rozcieńczony roztwór był klarowny i nie zawierał osadu.
Stabilność chemiczną lewosimendanu w roztworze wodnym z przykładu 3 badano po 24 godzinach przechowywania (w temperaturze pokojowej) i po 1 miesiącu przechowywania (w temperaturze 2-8°C). Wyniki przedstawiono w tabeli 3. „OR-1420 oznacza (E)-2-cyjano-2-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]acetamid.
T a b e l a 3
Stabilność chemiczna lewosimendanu w roztworze z przykładu 3 po 24 godzinach przechowywania (w temperaturze pokojowej, 25°C) i po 1 miesiącu przechowywania (w 2-8°C)
0 godzin 24 godziny 1 miesiąc
Produkt rozkładu OR-1420 < < 0,1%
Produkt rozkładu OR-1746 0,1% 0,1% <
Nieznane produkty rozkładu < < <
PH 3,9 nd 3,9
< = poniż ej granicy obliczeń 0,1% nd = nie oznaczano
Dla porównania badano stabilność chemiczną lewosimendanu w roztworach odniesienia o pH 7-8 po przechowywaniu przez 2 i 5 dni w temperaturze 8-15°C i w temperaturze pokojowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Roztwory odniesienia:
(a) lewosimendan 0,01-0,25 mg/ml (b) chlorek sodu 9 mg/ml (c) monohydrat węglanu sodu 0,02-0,5 mg/ml (d) 0,1 M kwas solny w celu doprowadzenia pH do 7-8 (e) woda do 1 ml
T a b e l a 4
Stabilność chemiczna lewosimendanu w roztworach odniesienia (0,01, 0,1 i 0,25 mg/ml lewosimendanu) o pH 7-8 po przechowywaniu przez 2 i 5 dni w temperaturze 8-15°C i w temperaturze pokojowej (25°C)
Lewosimendan mg/ml 0 godzin 2 dni 8-15°C/25°C 5 dni 8-15°C/25°C
1 2 3 4 5
Produkt 0,01 < 1,6%/3,3% 2,2%/6,0%
rozkładu 0,1 1,5% 1,1%/1,8% 1,8%/5,3%
OR-1420 0,25 0,4% 0,8%/2,2% 1,4%/4,2%
PL 202 356 B1 cd. tabeli 4
Nieznane 0,01 nd nd nd
produkty 0,1 < 0,2%/0,4% 0,2%/0,6%
rozkładu 0,25 < 0,3%/0,5% 0,3%/0,9%
PH 0,01 7,2 7,2/7,3 7,3/7,3
0,1 7,8 7,8/7,8 8,0/8,0
0,25 7,8 7,8/7,8 8,0/8,0
< = poniż ej granicy obliczeń 0,1% nd = nie oznaczano
Wyniki wykazują, że rozkład lewosimendanu jest znacznie opóźniony w roztworze z przykładu 3 w porównaniu z roztworami odniesienia. W roztworach odniesienia już po przechowywaniu przez 5 dni tworzą się znaczne ilości produktów rozkładu, podczas gdy roztwór z przykładu 3 jest stabilny nawet po przechowywaniu przez 1 miesiąc. Należy również zauważyć, że pH roztwór porównawczych ma tendencje zwyżkowe.

Claims (13)

1. Wodny roztwór do infuzji dożylnej, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera lewosimendan lub jego sól, a jego pH ma wartość poniżej 5, korzystnie poniżej około 4,5 lub mniej, i ewentualnie zawiera czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu.
2. Roztwór według zastrz. 1, znamienny tym, że jego pH ma wartość poniżej 4,5, a zwłaszcza jest w zakresie 3-4,2.
3. Roztwór według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu.
4. Roztwór według zastrz. 3, znamienny tym, że czynnikiem zwiększającym rozpuszczalność jest poliwinylopirolidon albo etanol.
5. Kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu, znamienna tym, że zawiera (a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, (b) farmaceutycznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik obejmujący etanol, (c) farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o wartości pKa w zakresie od 2 do 4 w ilości zwiększającej stabilność, oraz ewentualnie (d) czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że ma postać koncentratu do infuzji dożylnej.
7. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że zawiera rozpuszczalnik w ilości 90-99,9%, korzystnie 95-99,9% wagowych roztworu.
8. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że zawiera kwas organiczny w ilości 0,005-2%, a korzystnie 0,01-1% wagowych roztworu.
9. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny zawiera kwas 2-hydroksyalkanowy.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy.
11. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że zawiera czynnik zwiększający rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie w ilości 0,1-5% wagowych.
12. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że czynnikiem zwiększającym rozpuszczalność lewosimendanu w wodzie jest poliwinylopirolidon.
13. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że zawiera (a) lewosimendan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01-1,0% wagowych, (b) odwodniony etanol w ilości 95-99,9% wagowych, (c) kwas cytrynowy w ilości 0,03-0,6% wagowych, oraz (d) poliwinylopirolidon w ilości 0,5-2% wagowych.
PL354028A 1999-09-10 2000-09-08 Wodny roztwór do infuzji dożylnej i kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu PL202356B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI991925A FI109659B (fi) 1999-09-10 1999-09-10 Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354028A1 PL354028A1 (pl) 2003-12-15
PL202356B1 true PL202356B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=8555263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354028A PL202356B1 (pl) 1999-09-10 2000-09-08 Wodny roztwór do infuzji dożylnej i kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6730673B1 (pl)
EP (1) EP1210085B1 (pl)
JP (1) JP4708648B2 (pl)
KR (1) KR100869752B1 (pl)
CN (1) CN1203855C (pl)
AR (1) AR025449A1 (pl)
AT (1) ATE315937T1 (pl)
AU (1) AU771027B2 (pl)
BG (1) BG65827B1 (pl)
BR (1) BRPI0013924B8 (pl)
CA (1) CA2382013C (pl)
CO (1) CO5180582A1 (pl)
CZ (1) CZ303095B6 (pl)
DE (1) DE60025627T2 (pl)
DK (1) DK1210085T3 (pl)
EA (1) EA005067B1 (pl)
EE (1) EE05375B1 (pl)
ES (1) ES2256034T3 (pl)
FI (1) FI109659B (pl)
HK (1) HK1049282B (pl)
HR (1) HRP20020298B1 (pl)
HU (1) HU228340B1 (pl)
IL (2) IL148379A0 (pl)
IS (1) IS2244B (pl)
ME (1) ME00523B (pl)
MX (1) MXPA02002423A (pl)
MY (1) MY125984A (pl)
NO (1) NO331989B1 (pl)
NZ (1) NZ517605A (pl)
PL (1) PL202356B1 (pl)
PT (1) PT1210085E (pl)
RS (1) RS50445B (pl)
SI (1) SI1210085T1 (pl)
SK (1) SK287154B6 (pl)
TR (1) TR200200620T2 (pl)
TW (1) TWI242434B (pl)
UA (1) UA73954C2 (pl)
WO (1) WO2001019334A2 (pl)
ZA (1) ZA200201828B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109659B (fi) * 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
CN100428937C (zh) * 2003-10-30 2008-10-29 北京海合天科技开发有限公司 左西孟旦冷冻干燥组合物
CN100367964C (zh) * 2004-04-29 2008-02-13 王思清 左西孟旦-β环糊精包含物制剂
WO2006087420A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Orion Corporation A method for treating heart failure
WO2008082871A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Orion Corporation Formulations of levosimendan for parenteral administration
WO2012093404A2 (en) * 2011-01-03 2012-07-12 Gufic Biosciences Limited Parenteral formulations of levosimendan
US20130096479A1 (en) * 2011-10-18 2013-04-18 St. Teresa Medical, Inc. Method of forming hemostatic products
CN104619345A (zh) * 2012-05-18 2015-05-13 罗达制药有限公司 液体制剂
CN105106113B (zh) * 2015-09-30 2019-07-26 济南康和医药科技有限公司 一种左西孟旦注射液及其制备方法
EP3370693B1 (en) * 2015-11-06 2020-01-08 Carinopharm GmbH Improved formulations of levosimendan for intravenous administration as infusion or injection and of infusion concentrate
CA3004734A1 (en) 2015-11-12 2017-06-18 St. Teresa Medical, Inc. A method of sealing a durotomy
CN108261398A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 齐鲁制药有限公司 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法
US10953128B2 (en) 2017-11-02 2021-03-23 St. Teresa Medical, Inc. Fibrin sealant products
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
JP2023507626A (ja) 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン
CN111514147B (zh) * 2020-05-12 2021-09-17 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan
WO2023027670A2 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi Lyophilized levosimendan compositions
CN115518037A (zh) * 2022-10-14 2022-12-27 上药东英（江苏）药业有限公司 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI980902A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI109659B (fi) * 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021090D0 (no) 2002-03-05
HUP0202749A3 (en) 2003-03-28
CA2382013A1 (en) 2001-03-22
DE60025627T2 (de) 2006-11-16
FI109659B (fi) 2002-09-30
HU228340B1 (en) 2013-03-28
IL148379A (en) 2006-12-10
HRP20020298A2 (en) 2003-06-30
PT1210085E (pt) 2006-05-31
AU771027B2 (en) 2004-03-11
BR0013924A (pt) 2002-05-21
MXPA02002423A (es) 2002-08-12
DK1210085T3 (da) 2006-05-08
SK287154B6 (sk) 2010-01-07
CN1203855C (zh) 2005-06-01
TR200200620T2 (tr) 2002-09-23
CZ2002788A3 (cs) 2002-11-13
PL354028A1 (pl) 2003-12-15
FI19991925A (fi) 2001-03-10
EP1210085A2 (en) 2002-06-05
CO5180582A1 (es) 2002-07-30
DE60025627D1 (de) 2006-04-06
RS50445B (sr) 2010-03-02
WO2001019334A2 (en) 2001-03-22
NO331989B1 (no) 2012-05-21
SK3272002A3 (en) 2002-12-03
JP4708648B2 (ja) 2011-06-22
SI1210085T1 (sl) 2006-04-30
CN1373665A (zh) 2002-10-09
IS2244B (is) 2007-05-15
CA2382013C (en) 2009-08-11
HK1049282A1 (en) 2003-05-09
NZ517605A (en) 2003-08-29
HRP20020298B1 (en) 2007-02-28
EA005067B1 (ru) 2004-10-28
BG106589A (bg) 2002-11-29
ES2256034T3 (es) 2006-07-16
BG65827B1 (bg) 2010-02-26
KR100869752B1 (ko) 2008-11-21
US6730673B1 (en) 2004-05-04
HUP0202749A2 (hu) 2003-02-28
BRPI0013924B8 (pt) 2021-05-25
US6943164B2 (en) 2005-09-13
CZ303095B6 (cs) 2012-03-28
IS6296A (is) 2002-03-06
MY125984A (en) 2006-09-29
ATE315937T1 (de) 2006-02-15
EA200200348A1 (ru) 2002-08-29
UA73954C2 (uk) 2005-10-17
WO2001019334A3 (en) 2001-11-15
IL148379A0 (en) 2002-09-12
NO20021090L (no) 2002-03-05
ME00523B (me) 2011-10-10
EP1210085B1 (en) 2006-01-18
EE200200129A (et) 2003-04-15
JP2003509351A (ja) 2003-03-11
US20040106617A1 (en) 2004-06-03
AR025449A1 (es) 2002-11-27
KR20020048400A (ko) 2002-06-22
BR0013924B1 (pt) 2013-09-24
YU16902A (sh) 2004-09-03
EE05375B1 (et) 2011-02-15
ZA200201828B (en) 2003-08-27
AU7004400A (en) 2001-04-17
HK1049282B (zh) 2005-12-30
TWI242434B (en) 2005-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202356B1 (pl) Wodny roztwór do infuzji dożylnej i kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu
US6548079B1 (en) Moxifloxacin formulation containing common salt
KR101834024B1 (ko) 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제
US6310094B1 (en) Ready-to-use esmolol solution
EA033988B1 (ru) Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина
US20090117205A1 (en) Quinolone-containing medicinal composition
US20070155768A1 (en) Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
CZ283416B6 (cs) Stabilní roztok analogu rebeccamycinu a způsob jeho výroby
EP2303228B1 (en) Fosphenytoin composition
US20140038997A1 (en) Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
CN1611219A (zh) 左西孟旦药物组合物及其制备方法