NO331989B1 - Vandig intravenos infusjonsopplosning og intravenost infusjonskonsentrat omfattende levosimendan. - Google Patents
Vandig intravenos infusjonsopplosning og intravenost infusjonskonsentrat omfattende levosimendan. Download PDFInfo
- Publication number
- NO331989B1 NO331989B1 NO20021090A NO20021090A NO331989B1 NO 331989 B1 NO331989 B1 NO 331989B1 NO 20021090 A NO20021090 A NO 20021090A NO 20021090 A NO20021090 A NO 20021090A NO 331989 B1 NO331989 B1 NO 331989B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- levosimendan
- solution
- intravenous infusion
- amount
- weight
- Prior art date
Links
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 title claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101150044039 PF12 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det er beskrevet en oppfinnelse som angår levosimendanoppløsninger for farmasøytisk anvendelse, og særlig for intravenøs administrering. Oppløsningen i henhold til oppfinnelsen har forsterket stabilitet og de er spesielt nyttige som infusjonsoppløsninger eller injeksjonsoppløsninger eller infusjonskonsentrater. Levosimendan er nyttig i behandling av kongestiv hjertefeil.
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår levosimendanoppløsninger for farmasøytisk anvendelse, og særlig for intravenøs administrering. Oppløsningene i henhold til oppfinnelsen har forsterket stabilitet og er spesielt nyttige som infusjon eller injeksjonsoppløsninger eller infusjonskonsentrater. Levosimendan, eller (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril, er nyttig i behandling av kongestiv hjertefeil.
Levosimendan, som er (-)-enantiomeren av [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril og fremgangsmåter for dets fremstilling er beskrevet i EP 565546 Bl og WO 97/35841. Levosimendan er effektiv ved behandling av hjertefeil og har en signifikant kalsiumavhengig binding til troponin. Levosimendan er representert ved formelen
De hemodynamiske virkninger av levosimendan hos mennesket er beskrevet i Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066. Farmakokinetikken til levosimendan hos mennesket etter i.v. og oral dosering er beskrevet hos Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995. Anvendelsen av levosimendan i behandling av myokardial ischemi er beskrevet i WO 93/21921. Transdermale sammensetninger av levosimendan er beskrevet i WO 98/01111. Kliniske studier har konfirmert de gunstige virkninger av levosimendan hos pasienter med hjertefeil.
Administrering av et legemiddel ved parenteral, f.eks. intravenøs, administrering tilveiebringer et antall fordeler inkludert de følgende: - en nesten øyeblikkelig respons kan oppnås ved administrering ved intravenøs injeksjon eller infusjon av en oppløsning, vanligvis vandig, av legemidlet; - den terapeutiske respons kan lettere kontrolleres ved å administrere legemidlet parenteralt; og - et legemiddel kan administreres parenteralt til en pasient når den ikke kan administreres oralt på grunn av pasientens bevisstløse tilstand, eller på grunn av inaktivering eller mangel på absorpsjon i intestinaltraktus.
Fremstilling av levosimendanoppløsninger og spesielt oppløsninger egnet for intravenøs anvendelse omfatter et antall problemer som forårsakes av levosimendans sensitivitet mot kjemiske og fysiske påvirkninger. I oppløsninger er levosimendan sensitiv for kjemisk nedbrytning som begrenser lagringstiden til oppløsninger og kan produsere uønskede nedbrytningsprodukter. Levosimendan er også lite oppløselig i vann og felles lett ut fra vandige oppløsninger. Utfelling av intravenøse oppløsninger er ekstremt farlig fordi partikkelmaterialet kan okkludere blodkarene. Oppløseligheten av levosimendan reduseres ytterligere sterkt når pH blir senket fra nøytral slik at lav pH ville i prinsipp synes ufordelaktig. Således er det behov for forbedrede vandige formuleringer av levosimendan som er kjemisk og fysisk stabile under forlenget lagring og egnet for intravenøs administrering.
Det er nå funnet at den kjemiske stabiliteten til levosimendanoppløsninger kan
signifikant forbedres hvis oppløsningens pH-verdi blir senket fra nøytral til lavere enn 5, fortrinnsvis til 4,5 eller lavere, mer fortrinnsvis til 3-4,2. Videre er det blitt funnet at utfelling av den aktive ingrediensen kan forhindres i slike kjemisk stabile oppløsninger.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en vandig intravenøs infusjonsoppløsning, der den omfatter levosimendan eller et salt derav som en aktiv ingrediens, hvor pH-verdien til oppløsningen er lavere enn 5, fortrinnsvis ca. 4,5 eller lavere, og eventuelt et oppløselighetsforsterkende middel.
I en utførelsesform tilveiebringes en slik oppløsning hvor pH-verdien til oppløsningen er i området fra 3 til 4,2.
I en utførelsesform tilveiebringes en slik oppløsning, der det oppløselighetsforsterkende middel er polyvinylpyrrolidon eller etanol.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et intravenøst infusjonskonsentrat, som omfatter
(a) levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens, (b) farmasøytisk akseptabelt organisk oppløsningsmiddel som omfatter etanol, (c) en stabilitetsforsterkende mengde av en farmasøytisk akseptabel organisk syre som har pKa i området fra 2-4, og eventuelt
(d) et vannoppløselighetsforsterkingsmiddel.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor, der mengden av nevnte oppløsningsmiddel er 90-99 %, fortrinnsvis 95-99 %, regnet på vekten av oppløsningen.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor, der mengden av nevnte organiske syre er 0,05-2 %, fortrinnsvis 0,01-1 %, regnet på vekten av oppløsningen.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor der den farmasøytisk akseptable organiske syren er en 2-hydroksyalkansyre.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor der den farmasøytisk akseptable organiske syren er sitronsyre, melkesyre, tartarsyre eller malinsyre.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor der mengden av det vannoppløselighetsforsterkende middel er 0,1-5 vekt%.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor det vannoppløselighetsforsterkende middel er polyvinylpyrrolidon.
I en utførelsesform tilveiebringes et intravenøst infusjonskonsentrat som ovenfor, som omfatter (a) levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på 0,01-1,0 vekt%,
(b) vannfri etanol i en mengde på 95-99,5 vekt%,
(c) sitronsyre i mengde på 0,03-0,6 vekt%, og
(d) polyvinylpyrrolidon i mengde på 0,5-2 vekt%.
Levosimendan er et krystallinsk pulver ved romtemperatur og har pKa på 6,26. Ved romtemperatur er oppløseligheten til levosimendan i fosfatbuffer 0,4 mg/ml (pH 7,4), 0,03 mg/ml (pH 6) og 0,02 mg/ml (pH 2). Således reduseres vannoppløseligheten av levosimendan brått når pH senkes under nøytral. Det har imidlertid blitt funnet at det er mulig å fremstille farmasøytisk akseptable vandige oppløsninger av levosimendan med pH-verdi lavere enn 5. Slike oppløsninger er kjemisk og fysisk stabile over en utstrakt tidsperiode og er derfor spesielt egnet for farmasøytisk anvendelse.
I én side anvendes levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens i en vandig oppløsning med pH lavere enn 5, fortrinnsvis ca. 4,5 eller lavere, og mest fortrinnsvis fra ca. 3 til ca. 4,2. Sammensetningen er spesielt nyttig ved forskjellige farmasøytiske applikasjoner i hvilke levosimendan må lagres i form av en vandig oppløsning for en utstrakt tidsperiode.
En terapeutisk effektiv mengde av levosimendan inkludert i sammensetningen avhenger av administrasjonsruten til sammensetningen, behandlingsprosedyren og tilstanden som skal behandles. Generelt er mengde av levosimendan i sammensetningen innenfor området ca. 0,001 til 5 mg/ml. Den daglige dose av levosimendan hos mennesker er innenfor området fra ca. 0,1-50 mg, fortrinnsvis ca. 0,2-20 mg, avhengig av administrasjonsrute, alder, kroppsvekt og pasientens tilstand. Foretrukne toppnivåer av levosimendan i plasma under likevektstilstand for behandling av kongestiv hjertefeil er innenfor området fra ca. 1 til ca. 300 ng/ml, mer fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 150 ng/ml, særlig fra ca. 20 til ca. 60 ng/ml. Levosimendan kan administreres intravenøst ved en infusjonshastighet i området fra ca. 0,005 til 100 u.g/kg/min., typisk 0,01-10 ug/kg/min., med typisk ca. 0,02-1 ug/kg/min. For behandling av hjertefeil med kontinuerlig infusjon er den egnede hastighet 0,05-0,4 u,g/kg/min. av levosimendan.
Salter av levosimendan kan fremstilles ved kjente metoder. Farmasøytisk akseptable salter er nyttige som aktive legemidler, foretrukne salter er imidlertid saltene med alkali- eller jordalkalimetaller.
Kontroll av pH i sammensetningen er essensiell for å opprettholde den nødvendige stabiliteten til den aktive ingrediens. Derfor kan en egnet farmasøytisk akseptabel syreforbindelse eller buffersystem i en mengde effektiv til å opprettholde pH i sammensetningen i det ønskede området anvendes. Foretrukne syreforbindelser inkluderer farmasøytisk akseptable organiske syrer som har pKa i området fra ca. 2 til ca. 4. Slike syrer inkluderer 2-hydroksyalkanoinsyre, så som sitronsyre, melkesyre, tartarsyre eller malinsyre. Hvis et farmasøytisk akseptabelt buffersystem blir brukt er det valgt fra buffergruppen som er effektiv til å opprettholde pH under 5, fortrinnsvis på 4,5 eller lavere, mest fortrinnsvis i området 3-4,2. Slike buffere er velkjent på området. Mest fortrinnsvis kan bufferen velges fra sitrat, acetat, fosfat og laktatbuffere. Fremstilling av buffersystemet er velkjent for en med kunnskap på området. Generelt blir den sure forbindelse eller buffer brukt i en mengde som er nødvendig for å justere pH i det ønskede området. Mengden brukt må imidlertid være farmasøytisk akseptabel.
Sammensetningen kan også omfatte et oppløselighetsforsterkende middel. Betegnelsen «oppløselighetsforsterkende middel» betyr heri et stoff som er i stand til å øke mengden av levosimendan som kan opprettholdes i oppløst tilstand i en vandig oppløsning, inkludert forhindring av krystall i sering eller krystallvekt av levosimendan. Egnede oppløselighetsforsterkende midler inkluderer samoppløsningsmidler så som etanol eller propylenglykol, surfaktanter og polymere stoffer så som polysorbat, polyalkylenglykoler (f.eks. polyetylenglykol), poloksamerer eller polyvinylpyrrolidon, og oljefettsyrer og deres mono- eller diglyserylestere så som linolsyre eller glyserylmonolaurat. Generelt er mengden av det oppløselighetsforsterkende middel innenfor området fra ca. 0,001-80 %, fortrinnsvis 0,005-10 %, mest fortrinnsvis 0,01-5 %, regnet på vekt av sammensetningen. Intravenøs administrering hvori valget av akseptable adjuvansia er begrenset, er polyvinylpyrrolidon eller etanol eller en blanding derav det foretrukne oppløselighetsforsterkende middel, hvor polyvinylpyrrolidon er det mest foretrukne. Egnede polyvinylpyrrolidoner er de med en tallmidlere vekt under 40000, mer egnet under 5000 og spesielt ca. 2500. Et slikt polyvinylpyrrolidon er eksemplifisert ved Kollidon PF12 (registrert varemerke).
Det skal forstås at forskjellige tilsetninger som vanligvis brukes i dette området så som preserverende midler også kan inkluderes i sammensetningen i henhold til oppfinnelsen.
I en annen side tilveiebringer oppfinnelsen en vandig intravenøs oppløsning som omfatter levosimendan eller et salt derav som en aktiv ingrediens hvor pH-verdien til oppløsningen er lavere enn 5, fortrinnsvis ca. 4,5 eller lavere, og mest fortrinnsvis fra ca. 3 til ca. 4,2. Den vandige intravenøse oppløsning som kan være i form av f.eks. en injeksjonsoppløsning eller infusjonsoppløsning i henhold til oppfinnelsen er kjemisk og fysisk stabil under lagringsbetingelser over en forlenget tidsperiode. Fortrinnsvis er den vandige intravenøse oppløsningen klar til å anvende intravenøs oppløsning for infusjon eller bolusinjeksjon.
Mengden av levosimendan inkludert i den vandige intravenøse oppløsning i henhold til oppfinnelsen avhenger f.eks. av behandlingsprosedyren og tilstanden som skal behandles, men er generelt en terapeutisk effektiv mengde. Mengden kan variere f.eks. innenfor området fra ca. 0,001-1,0 mg/ml, fortrinnsvis ca. 0,005-0,5 mg/ml, mest fortrinnsvis ca. 0,01-0,1 mg/ml.
For å opprettholde pH-verdien i den vandige intravenøse sammensetningen i henhold til oppfinnelsen i det ønskede området kan en egnet farmasøytisk akseptabel syreforbindelse eller buffersystem anvendes som beskrevet ovenfor.
Den vandige intravenøse sammensetning i henhold til oppfinnelsen kan også omfatte et oppløselighetsforsterkende middel for å øke mengden av levosimendan som kan opprettholdes i oppløst tilstand i en vandig oppløsning, inkludert forhindring av krystallisering eller krystallvekst av levosimendan. For intravenøs administrering hvori valget av akseptable adjuvansia er begrenset, er polyvinylpyrrolidon eller etanol eller en blanding derav et foretrukket oppløselighetsforsterkende middel, hvor polyvinylpyrrolidon er det mest foretrukne. Mengden av oppløselighetsforsterkende middel i den vandige intravenøse sammensetningen er generelt innenfor området fra ca. 0,001-20 %, fortrinnsvis 0,005-5 %, regnet på vekten av den vandige intravenøse sammensetningen. Den foretrukne mengde av polyvinylpyrrolidon er innenfor området fra ca. 0,005-0,5 % regnet på vekten av den vandige intravenøse sammensetningen.
Den vandige intravenøse sammensetningen i henhold til oppfinnelsen kan også omfatte en fysiologisk og farmasøytisk akseptabel forbindelse som er effektiv til å gjøre den vandige intravenøse sammensetningen isoton, dvs. å ha et osmotisk trykk som tilsvarer den til en 0,9 % oppløsning av natriumklorid. Typiske eksempler på slike forbindelser er kloridsalter så som NaCl og sakkarider så som sorbitol, mannitol og dekstrose/glukose. Fremstilling av isotone oppløsninger er velkjent for én med kunnskap på området.
Den vandige intravenøse sammensetningen i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles f.eks. ved å oppløse levosimendan og andre adjuvansia i sterile isotone vandige vehikler, f.eks. 0,9 % natriumklorid under omrøring. Alternativt blir en egnet mengde av isotont opprettholdende forbindelse oppløst sammen med levosimendan og andre adjuvansia i en vandig vehikkel, f.eks. sterilt destillert vann. Oppløsningen kan også fremstilles ved å oppløse levosimendan og andre adjuvansia først i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, og fortynne oppløsningen med sterile isotone vandige vehikler. Volumoppløsningen blir filtrert og fylt på infusjonsflasker eller ampuller. Produktet blir sterilisert fortrinnsvis ved å bruke autoklavering på en måte som er kjent på området.
I enda en annen side tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk oppløsning, spesielt et intravenøst infusjonskonsentrat som skal fortynnes med en vandig vehikkel før anvendelse, som omfatter (a) levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk oppløsningsmiddel som omfatter etanol, fortrinnsvis dehydrert etanol, og (c) en stabilitetsforsterkende mengde av en farmasøytisk akseptabel organisk syre som har pKa i området fra ca. 2 til ca. 4. Det har blitt funnet at den farmasøytisk akseptable organiske syre som har pKa i området fra ca. 2 til ca. 4 forbedrer stabiliteten til levosimendan i konsentratoppløsningen i henhold til oppfinnelsen. Det er også blitt funnet at konsentratoppløsningen i henhold til oppfinnelsen med hell kan fortynnes med en vandig infusjonsvehikkel for å oppnå vandige intravenøse oppløsninger som er kjemisk og fysisk stabile over en forlenget tidsperiode.
Mengden av farmasøytisk akseptabelt organisk oppløsningsmiddel er generelt innenfor området fra 90-99,9 %, fortrinnsvis 95-99,9 %, regnet på vekten av konsentratoppløsningen i henhold til oppfinnelsen. Typisk er minst ca. 50 % regnet på vekten av oppløsningsmiddel etanol. Mer egnet består oppløsningsmidlet hovedsakelig av etanol, hvorved minst 90 %, fortrinnsvis minst 95 %, mer fortrinnsvis minst 99 %, regnet på vekten av oppløsningsmidlet, er etanol. Mest fortrinnsvis består oppløsningsmidlet bare av etanol, fortrinnsvis dehydrert etanol. Mengden av nevnte farmasøytisk akseptable organiske syre er fortrinnsvis innenfor området 0,005-2 %, fortrinnsvis 0,01-1 %, regnet på vekten av konsentratoppløsningen. Nevnte farmasøytisk akseptable organiske syre er fortrinnsvis en 2-hydroksyalkansyre. Slike syrer inkluderer sitronsyre, melkesyre, tartarsyre og malinsyre, hvor den mest foretrukne er sitronsyre.
Mengden av levosimendan inkludert i konsentratoppløsningen i henhold til oppfinnelsen er generelt en mengde som er terapeutisk effektiv. Mengden kan variere, f.eks. innenfor området fra ca. 0,1-10 mg/ml, fortrinnsvis ca. 0,5-8 mg/ml, mest fortrinnsvis ca. 1-5 mg/ml.
Konsentratoppløsningen i henhold til oppfinnelsen kan også omfatte et oppløselighetsforsterkende middel for å øke mengden av levosimendan som kan opprettholdes i en oppløst tilstand i en vandig oppløsning, inkludert forhindring av krystallisering eller krystallvekst av levosimendan. Mengden av det oppløselighetsforsterkende middel i konsentratoppløsningen i henhold til oppfinnelsen er generelt innenfor området fra ca. 0,01-5 %, regnet på vekten av sammensetningen. Det oppløselighetsforsterkende middel kan velges som beskrevet ovenfor. Det mest foretrukne oppløselighetsforsterkende middel er polyvinylpyrrolidon. Den foretrukne mengde av polyvinylpyrrolidon er generelt innenfor området fra ca. 0,5-2 %, regnet på vekten av konsentratsammensetningen.
En spesielt foretrukket konsentratoppløsning for intravenøs infusjon omfatter
(a) levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde fra 0,01-1,0 vekt%,
(b) dehydrert etanol i en mengde fra 95-99,5 vekt%,
(c) sitronsyre i en mengde fra 0,03-0,6 vekt%, og
(d) polyvinylpyrrolidon i en mengde på 0,5-2 vekt%.
Konsentratoppløsningen kan fremstilles ved å oppløse stabilitetsforsterkende organisk syre, levosimendan og det eventuelle oppløselighetsforsterkende middel og mulig andre tilsetninger til oppløsningsmidlet i det steriliserte fremstillingskar under omrøring. Det resulterende oppløsningsvolumet blir filtrert gjennom et sterilt filter. Sterilisasjonsmetoden til produktet er fortrinnsvis en steril filtrering, fordi etanoloppløsning ikke kan autoklaveres på grunn av eksplosjonsrisikoen. Det sterilfiltrerte oppløsningsvolumet blir aseptisk fylt i injeksjonsampuller og lukket med gummikorker.
Konsentratoppløsningen for intravenøs infusjon blir fortynnet med en vandig vehikkel før anvendelse. Typisk blir konsentratoppløsningen fortynnet med vandig isoton vehikkel for intravenøs infusjon, så som 5 % glukoseoppløsning eller 0,9 % NaCl oppløsning. Konsentratinfusjonen blir fortynnet slik at en vandig intravenøs oppløsning oppnås, hvori mengden av levosimendan er generelt innenfor området fra ca. 0,001-1,0 mg/ml, fortrinnsvis ca. 0,005-0,5 mg/ml, mest fortrinnsvis ca. 0,01-0,1 mg/ml, avhengig f.eks. av behandlingsprosedyren og lidelsen som skal behandles.
Oppfinnelsen er illustrert men ikke begrenset av de følgende eksempler.
Eksempel 1. Konsentratoppløsning for intravenøs infusjon
Konsentratoppløsningen ble fremstilt ved å oppløse sitronsyre, Kollidon PF 12 og levosimendan til dehydrert etanol i det steriliserte fremstillingskar under omrøring. Det resulterende oppløsningsvolumet ble filtrert gjennom et sterilfilter (0,22 um). Sterilisasjonsmetoden til produktet var sterilfiltrering, fordi etanoloppløsning ikke kan autoklaveres på grunn av eksplosjonsfare. Det sterile filtrerte oppløsningsvolumet ble deretter aseptisk fylt på 8 ml og 10 ml injeksjonsampuller (med 5 ml og 10 ml fyllevolum) og lukket med gummikork. Produktet har et hylleliv på 2 år i 2-8°C.
Eksempel 2.
Virkningen av sitronsyre på den kjemiske stabilitet til levosimendan i etanolisk
infusjonskonsentratoppløsninger lagret på forskjellige temperaturer ble undersøkt. Oppløsningene ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Resultatene er vist i tabell 1 og 2.1 tabellene betegner «OR-1746» (4-etoksy-6-imino-5-{[4-(4-metyl-6-okso-l,4,5,6-tetrahydro-pyradizin-3-yl)-fenyl]hydrazon}-5,6-dihydro-l(H)-pyrimidin-2-yliden)-[4-(4-metyl-6-okso-l,4,5,6,-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-fenylazo]acetonitril.
Resultatene viser at sitronsyre signifikant forbedrer den kjemiske stabiliteten til levosimendan i infusjonskonsentratoppløsninger.
Eksempel 3. Vandig oppløsning for infusjon, pH-verdi 3,9
Den ovennevnte vandige infusjonsoppløsning ble oppnådd ved å fortynne infusjonskonsentratoppløsningen i henhold til eksempel 1 med isoton (0,9 %) natriumkloridoppløsning slik at den resulterende vandige oppløsning inneholdt 0,025 mg/mg levosimendan. Den fortynnede oppløsning var klar uten noe utfelling.
Den kjemiske stabilitet til levosimendan i vandig oppløsning i eksempel 3 ble undersøkt etter 24 timers lagring (ved romtemperatur) og etter 1 måneds lagring (ved 2-8°C). Resultatene er vist i tabell 3. «OR-1420» betegner (E)-2-cyano-2-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]acetamid.
For sammenligning ble den kjemiske stabilitet til levosimendan i referanseoppløsninger som har pH-verdi 7-8 undersøkt etter lagring på 2-5 dager ved 8-15°C og romtemperatur. Resultatene er vist i tabell 4.
Referanseoppløsninger:
Resultatene viser at degradering av levosimendan er signifikant forsinket i oppløsningen i henhold til eksempel 3 sammenlignet med referanseoppløsningene. I referanseoppløsningene ble signifikante mengder av degraderingsprodukter dannet allerede etter lagring på 5 dager, mens oppløsningen i henhold til eksempel 3 er stabil til og med etter lagring i 1 måned. Det kan også noteres at pH-verdien har en tendens til å øke i referanseoppløsningene.
Claims (11)
1. Vandig intravenøs infusjonsoppløsning,
karakterisert vedat den omfatter levosimendan eller et salt derav som en aktiv ingrediens, hvor pH-verdien til oppløsningen er lavere enn 5, fortrinnsvis ca. 4,5 eller lavere, og eventuelt et oppløselighetsforsterkende middel.
2. Oppløsning som angitt i krav 1, hvor pH-verdien til oppløsningen er i området fra 3 til 4,2.
3. Oppløsning som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert vedat det oppløselighetsforsterkende middel er polyvinylpyrrolidon eller etanol.
4. Intravenøst infusjonskonsentrat,
karakterisert vedat det omfatter (a) levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens, (b) farmasøytisk akseptabelt organisk oppløsningsmiddel som omfatter etanol, (c) en stabilitetsforsterkende mengde av en farmasøytisk akseptabel organisk syre som har pKa i området fra 2-4, og eventuelt (d) et vannoppløselighetsforsterkingsmiddel.
5. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i krav 4,
karakterisert vedat mengden av nevnte oppløsningsmiddel er 90-99 %, fortrinnsvis 95-99 %, regnet på vekten av oppløsningen.
6. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i krav 4 eller 5,karakterisert vedat mengden av nevnte organiske syre er 0,05-2 %, fortrinnsvis 0,01-1 %, regnet på vekten av oppløsningen.
7. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i et av kravene 4-6,karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable organiske syre er en 2 -hydroksy alkansyre.
8. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i krav 7,
karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable organiske syre er sitronsyre, melkesyre, tartarsyre eller malinsyre.
9. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i krav 4,
karakterisert vedat mengden av det vannoppløselighetsforsterkende middel er 0,1-5 vekt%.
10. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i krav 4,karakterisert vedat det vannoppløselighetsforsterkende middel er polyvinylpyrrolidon.
11. Intravenøst infusjonskonsentrat som angitt i krav 4,karakterisert vedat den omfatter (a) levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på 0,01-1,0 vekt%, (b) vannfri etanol i en mengde på 95-99,5 vekt%, (c) sitronsyre i mengde på 0,03-0,6 vekt%, og (d) polyvinylpyrrolidon i mengde på 0,5-2 vekt%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| PCT/FI2000/000761 WO2001019334A2 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical solutions of levosimendan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021090D0 NO20021090D0 (no) | 2002-03-05 |
| NO20021090L NO20021090L (no) | 2002-03-05 |
| NO331989B1 true NO331989B1 (no) | 2012-05-21 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021090A NO331989B1 (no) | 1999-09-10 | 2002-03-05 | Vandig intravenos infusjonsopplosning og intravenost infusjonskonsentrat omfattende levosimendan. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6730673B1 (no) |
| EP (1) | EP1210085B1 (no) |
| JP (1) | JP4708648B2 (no) |
| KR (1) | KR100869752B1 (no) |
| CN (1) | CN1203855C (no) |
| AR (1) | AR025449A1 (no) |
| AT (1) | ATE315937T1 (no) |
| AU (1) | AU771027B2 (no) |
| BG (1) | BG65827B1 (no) |
| BR (1) | BRPI0013924B8 (no) |
| CA (1) | CA2382013C (no) |
| CO (1) | CO5180582A1 (no) |
| CZ (1) | CZ303095B6 (no) |
| DE (1) | DE60025627T2 (no) |
| DK (1) | DK1210085T3 (no) |
| EA (1) | EA005067B1 (no) |
| EE (1) | EE05375B1 (no) |
| ES (1) | ES2256034T3 (no) |
| FI (1) | FI109659B (no) |
| HK (1) | HK1049282B (no) |
| HR (1) | HRP20020298B1 (no) |
| HU (1) | HU228340B1 (no) |
| IL (2) | IL148379A0 (no) |
| IS (1) | IS2244B (no) |
| ME (1) | ME00523B (no) |
| MX (1) | MXPA02002423A (no) |
| MY (1) | MY125984A (no) |
| NO (1) | NO331989B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517605A (no) |
| PL (1) | PL202356B1 (no) |
| PT (1) | PT1210085E (no) |
| RS (1) | RS50445B (no) |
| SI (1) | SI1210085T1 (no) |
| SK (1) | SK287154B6 (no) |
| TR (1) | TR200200620T2 (no) |
| TW (1) | TWI242434B (no) |
| UA (1) | UA73954C2 (no) |
| WO (1) | WO2001019334A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200201828B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
| WO2006087420A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Orion Corporation | A method for treating heart failure |
| JP2010514778A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | オリオン コーポレーション | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 |
| WO2012093404A2 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
| US20130096479A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-18 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming hemostatic products |
| JP2015516441A (ja) * | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
| CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
| ME03761B (me) | 2015-11-06 | 2021-01-20 | Carinopharm Gmbh | Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u vidu infuzije ili injekcije i koncentrata za infuziju |
| EP3373853A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-10 | St. Teresa Medical, Inc. | METHOD FOR SEALING A DUROTOMY |
| CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
| US10953128B2 (en) | 2017-11-02 | 2021-03-23 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
| CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
| WO2023027670A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi | Lyophilized levosimendan compositions |
| CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en active Search and Examination
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
- 2002-04-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331989B1 (no) | Vandig intravenos infusjonsopplosning og intravenost infusjonskonsentrat omfattende levosimendan. | |
| ES2223549T3 (es) | Formulacion que contiene moxifloxacino y sal comun. | |
| KR101834024B1 (ko) | 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 | |
| US6310094B1 (en) | Ready-to-use esmolol solution | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| AU2002309475B2 (en) | Esmolol formulation | |
| EA033988B1 (ru) | Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина | |
| AU2005258398A1 (en) | Quinolone-containing medicinal composition | |
| US20140038997A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| WO2011101865A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |