SK287154B6 - Vodný intravenózny infúzny roztok alebo farmaceutický roztok obsahujúci levosimendan - Google Patents
Vodný intravenózny infúzny roztok alebo farmaceutický roztok obsahujúci levosimendan Download PDFInfo
- Publication number
- SK287154B6 SK287154B6 SK327-2002A SK3272002A SK287154B6 SK 287154 B6 SK287154 B6 SK 287154B6 SK 3272002 A SK3272002 A SK 3272002A SK 287154 B6 SK287154 B6 SK 287154B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solution
- levosimendan
- pharmaceutically acceptable
- amount
- aqueous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Vodný intravenózny infúzny roztok obsahujúci levosimendan alebo jeho soľ ako aktívnu zložku, pričom hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšia, a voliteľne činidlo zlepšujúce rozpustnosť. Farmaceutický roztok obsahujúci (a) levosimendan alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku; (b) farmaceuticky prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanol; (c) stabilitu zlepšujúce množstvo farmaceuticky prijateľnej organickej kyseliny majúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4; a voliteľne (d) činidlo zvyšujúce rozpustnosť vo vode.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka roztokov levosimendanu na farmaceutické použitie, predovšetkým na intravenózne podanie. Roztoky podľa predkladaného vynálezu majú lepšiu stabilitu a sú osobitne použiteľné ako infuzne alebo injekčné roztoky alebo koncentráty na infúziu. Levosimendan, čiže (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyriazinyl)fenyl]hydrazón]-propándinitril, je použiteľný pri liečbe hromadivého srdcového zlyhania.
Doterajší stav techniky
Levosimendan, čo je (-)-enantiomér [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyriazinyl)fenyl]hydrazónjpropándinitrilu, a spôsoby na jeho prípravu, sú opísané v EP 565546 BI a WO 97/35841. Levosimendan je účinný pri liečbe srdcového zlyhania a má významnú väzbu na troponin dependentný na vápniku. Levosimendan má vzorec (I)
(I).
Hemodynamické efekty levosimendanu u človeka sú opísané v Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995, 75: 1061-1066. Farmakokinetika levosimendanu u človeka po i.v. a orálnom podaní je opísaná v Sandell E. P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Suppl.l), S57-S62, 1995. Použitie levosimendanu v liečbe ischémie myokardu je opísané vo WO 93/21921. Transdermálne prostriedky obsahujúce levosimendan sú opísané WO 98/01111. Klinické štúdie potvrdili priaznivé účinky levosimendanu u pacientov so srdcovým zlyhaním.
Parenterálne podávanie liekov, napríklad intravenózne, má veľa výhod vrátane nasledujúcich:
- môže byť získaná takmer okamžitá odpoveď po podaní intravenóznej injekcie alebo infúzii roztoku, zvyčajne vodného, lieku;
- pri parenterálnom podávaní lieku môže byť terapeutická reakcia lepšie kontrolovaná; a
- liek môže byť parenterálne podávaný pacientovi, ktorému nemôže byť podávaný orálne v dôsledku stavu bezvedomia alebo preto, že nie je absorbovaný z čreva alebo že je inaktivovaný v gastrointestinálnom trakte.
Výroba levosimendanových roztokov, predovšetkým roztokov vhodných na intravenózne použitie, má veľa problémov, ktoré sú spôsobené citlivosťou levosimendanu na chemické a fyzikálne vplyvy. V roztokoch je levosimendan citlivý na chemickú degradáciu, ktorá obmedzuje skladovateľnosť roztokov a môže spôsobovať vznik nežiaducich degradačných produktov. Levosimendan je tiež zle rozpustný vo vode a ľahko sa zráža z vodných roztokov. Zrazeniny v intravenóznych roztokoch sú extrémne nebezpečné, pretože čiastočky materiálu môžu upchať cievy. Rozpustnosť levosimendanu sa výrazne znižuje pri znižovaní pH od neutrálneho pH, takže nízke pH je principiálne nevýhodné. Preto existuje potreba vývoja vylepšených vodných roztokov levosimendanu, ktoré sú chemicky a fyzikálne stabilné pri dlhodobom skladovaní a ktoré sú vhodné na intravenózne podanie.
Teraz bolo zistené, že chemická stabilita roztokov levosimendanu môže byt významne zlepšená, keď sa pH roztoku zníži z neutrálneho pH na pH nižšie ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšie, najlepšie na 3-4,2. Ďalej bolo zistené, že zrážanie aktívnej zložky môže byť v takých chemicky stabilných roztokoch eliminované.
V jednom aspekte teda vynález poskytuje vodný intravenózny infúzny roztok, ktorý obsahuje levosimendan alebo jeho soľ ako aktívnu zložku, pričom hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšia, a voliteľne činidlo zlepšujúce rozpustnosť.
V inom aspekte vynález poskytuje farmaceutický roztok, ktorý obsahuje:
a) levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku;
b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanol;
c) stabilitu zlepšujúce množstvo farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny majúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4; a voliteľne
d) činidlo zvyšujúce rozpustnosť vo vode.
Týmto roztokomje najmä intravenózny infúzny koncentrát, ktorý je určený na riedenie vodným vehikulom pred podaním.
Podrobný opis vynálezu
Levosimendan je pri teplote miestnosti kryštalický prášok a má pKa 6,26. Pri teplote miestnosti je rozpustnosť levosimendanu vo fosfátovom tlmivom roztoku 0,4 mg/ml (pH 7,4), 0,03 mg/ml (pH 6) a 0,02 mg/ml (pH 2). Rozpustnosť levosimendanu sa teda výrazne znižuje so znižovaním pH. Ale bolo zistené, že je možné pripraviť farmaceutický prijateľné vodné roztoky levosimendanu s pH nižším ako 5. Také roztoky sú fyzikálne a chemicky stabilné počas dlhého časového obdobia, a preto sú osobitne vhodné na farmaceutické použitie.
V jednom aspekte vynález poskytuje farmaceutický vodný roztok so zlepšenou stabilitou obsahujúci levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku vo vodnom roztoku s hodnotou pH nižšou ako 5, lepšie približne 4,5 alebo nižšou, najlepšie od približne 3 do približne 4,2. Prostriedok podľa predkladaného vynálezu je predovšetkým vhodný na rôzne farmaceutické aplikácie, pri ktorých musí byť levosimendan skladovaný dlhodobo vo forme vodného roztoku.
Terapeuticky účinné množstvo levosimendanu obsiahnuté v prostriedku podľa predkladaného vynálezu závisí napríklad od spôsobu podania prostriedku, spôsobu liečby a liečeného ochorenia. Všeobecne je množstvo levosimendanu v prostriedku v rozmedzí približne 0,001 - 5 mg/ml. Denná dávka levosimendanu u človeka je v rozmedzí približne 0,1 - 50 mg, lepšie približne 0,2 - 20 mg, v závislosti od spôsobu podania, veku, telesnej hmotnosti a stavu pacienta. Výhodné vrcholové plazmatické koncentrácie levosimendanu v rovnovážnom stave pri liečbe hromadivého srdcového zlyhania sú v rozmedzí od približne 1 do približne 300 ng/ml, lepšie od približne 10 do približne 150 ng/ml, a najlepšie od približne 20 do približne 60 ng/ml. Levosimendan môže byť podaný intravenózne s rýchlosťou infúzie približne 0,005 až 100 μg/kg/min., zvyčajne 0,01 až 10 pg/kg/min., ešte lepšie približne 0,02 až 1 pg/kg/min. Na liečbu hromadivého srdcového zlyhania kontinuálnou infúziou levosimendanu je vhodnou rýchlosťou 0,05 až 0,4 pg/kg/min. levosimendanu.
Soli levosimendanu môžu byť pripravené známymi spôsobmi. Farmaceutický prijateľné soli sú použiteľné ako aktívne medikamenty, a výhodnými soľami sú soli s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín.
Kontrola pH prostriedku je zásadná na udržanie požadovanej stability aktívnej zložky. Preto môžu byť v prostriedku na účely udržania pH vo vhodnom rozmedzí použité vhodné farmaceutický prijateľné acidické zlúčeniny alebo tlmiace systémy. Výhodnými acidickými zlúčeninami sú farmaceutický prijateľné organické kyseliny majúce pH v rozmedzí od približne 2 do približne 4. Medzi také kyseliny patri 2-hydroxyalkánové kyseliny, ako je kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna alebo kyselina jablčná. Pokiaľ je použitý farmaceutický prijateľný tlmiaci systém, tak je vybraný z tlmivých roztokov, ktoré sú účinné pri udržaní pH pod 5, výhodne pod 4,5 alebo menej, najlepšie v rozmedzí od približne 3 do približne 4,2, kde také tlmivé roztoky sú dobre známe v odbore. Najvýhodnejšie tlmivé roztoky sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej citrátový, acetátový, fosfátový a laktátový tlmivý roztok. Príprava tlmiacich systémov je dobre známa odborníkom v odbore. Všeobecne, acidická zlúčenina alebo tlmivý roztok sú použité v množstve nevyhnutnom na úpravu pH na požadované hodnoty. Ale použité množstvo musí byť farmaceutický prijateľné.
Prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať činidlo zlepšujúce rozpustnosť. Termín „činidlo zlepšujúce rozpustnosť označuje substanciu schopnú zvýšiť množstvo levosimendanu, ktoré môže byť udržované v rozpustenom stave vo vodnom roztoku vrátane bránenia kryštalizácii alebo rastu kryštálov levosimendanu. Medzi také činidlá zlepšujúce rozpustnosť patria korozpúšťadlá, ako je etanol alebo propylénglykol, surfaktanty a polymencké substancie, ako sú polysorbáty, polyalkylénglykoly (napríklad polyetylénglykol), poloxamery alebo polyvinylpyrolidón, a olejové mastné kyseliny a ich mono- alebo diglycerylové estery, ako je kyselina linolénová alebo glyceryl-monolaurát. Všeobecne je množstvo Činidla zlepšujúceho rozpustnosť v rozmedzí približne 0,001 - 80 %, lepšie 0,005 - 10 %, najlepšie 0,01 - 5 %, podľa hmotnosti prostriedku. Na intravenózne podanie je výber prijateľných pomocných činidiel obmedzený a výhodnými činidlami zlepšujúcimi rozpustnosť sú polyvinylpyrolidón alebo etanol alebo ich zmesi, kde najvýhodnejším z nich je polyvinylpyrolidón. Vhodnými polyvinylpyrolidónmi sú tie, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnosť pod 40 000, lepšie pod 5000 a najmä pod približne 2500. Takým polyvinylpyrolidónom je napríklad Kollidon PF 12 (“).
Je potrebné si uvedomiť, že prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať rôzne aditíva bežne používané v odbore, ako sú konzervačné činidlá.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje vodný intravenózny roztok obsahujúci levosimendan alebo jeho soľ ako aktívnu zložku, kde hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, lepšie približne 4,5 alebo nižšia, najlepšie od približne 3 do približne 4,2. Vodný intravenózny roztok podľa predkladaného vynálezu, ktorý môže byť vo forme napríklad injekčného alebo infózneho roztoku, je chemicky a fyzikálne stabilný za podmienok skladovania po dlhý čas. Výhodne je vodný intravenózny roztok pripravený na použitie ako intravenózny roztok na infúziu alebo bolusovú injekciu.
Množstvo levosimendanu obsiahnuté vo vodnom intravenóznom roztoku podľa predkladaného vynálezu závisí napríklad od spôsobu liečby a liečeného ochorenia, ale všeobecne ide o terapeuticky účinné množstvo.
Množstvo levosimendanu v prostriedku je v rozmedzí približne 0,001 - 1,0 mg/ml, výhodne 0,005 - 0,5 mg/ml a najlepšie približne 0,01 - 0,1 mg/ml.
Podstata vynálezu
Na udržanie pH vodného intravenózneho prostriedku podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité vhodné farmaceutický prijateľné acidické zlúčeniny alebo tlmiace systémy, ako boli opísané.
Vodný intravenózny prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať činidlo zlepšujúce rozpustnosť na zvýšenie množstva levosimendanu, ktoré môže byť udržované v rozpustenom stave vo vodnom roztoku, a ktoré bráni kryštalizácii alebo rastu kryštálov levosimendanu. Na intravenózne podanie je výber prijateľných pomocných činidiel obmedzený a výhodnými činidlami zlepšujúcimi rozpustnosť sú polyvinylpyrolidón alebo etanol alebo ich zmesi, kde najvýhodnejším z nich je polyvinylpyrolidón. Množstvo činidla zlepšujúceho rozpustnosť vo vodnom intravenóznom prostriedku je zvyčajne v rozmedzí približne 0,001 - 20 %, lepšie 0,005 - 5 % hmotnosti vodného intravenózneho prostriedku. Výhodné množstvo polyvinylpyrolidónu je v rozmedzí približne 0,005 - 0,5 % hmotnosti vodného intravenózneho prostriedku.
Vodný intravenózny prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže obsahovať fyziologicky a farmaceutický prijateľné zlúčeniny účinné pri úprave vodného intravenózneho prostriedku na izotonický prostriedok, tzn. na prostriedok s osmotickým tlakom zodpovedajúcim tlaku 0,9 % roztoku chloridu sodného. Typické príklady takých zlúčenín sú chloridové soli, ako je NaCl, a sacharidy, ako je sorbitol, manitol a dextróza/glukóza. Príprava izotonických roztokov je dobre známa v odbore.
Vodný intravenózny prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže byť pripravený napríklad rozpustením levosimendanu a ďalších pomocných činidiel v sterilných izotonických vodných vehikuloch, napríklad v 0,9 % roztoku chloridu sodného, za miešania. Alternatívne sa vhodné množstvo zlúčenín upravujúce izotonicitu rozpustí spoločne s levosimendanom a ďalšími pomocnými činidlami vo vodnom vehikule, napríklad sterilnej destilovanej vode. Roztok môže byť tiež pripravený rozpustením levosimendanu a ďalších pomocných činidiel najskôr vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, a potom nariedením roztoku sterilným izotonickým vodným vehikulom. Roztok sa potom prefiltruje a plní sa do infúznych fľašiek alebo ampúl. Produkt sa sterilizuje, výhodne pri použití autoklávovania, spôsobom známym v odbore.
V ešte inom aspekte vynález poskytuje farmaceutický roztok, konkrétne intravenózny infúzny koncentrát, ktorý je určený na riedenie vodným vehikulom pred podaním, obsahujúci: (a) levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku; (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanol, výhodne dehydratovaný etanol; (c) stabilitu zlepšujúce množstvo farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny majúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4. Bolo zistené, že farmaceutický prijateľné organické kyseliny majúce pKa v rozmedzí od 2 do 4 zlepšujú stabilitu levosimendanu v koncentrovaných roztokoch podľa predkladaného vynálezu. Tiež bolo zistené, že koncentrované roztoky podľa predkladaného vynálezu môžu byť úspešne nariedené vodným infúznym vehikulom na získanie intravenóznych roztokov, ktoré sú dlhodobo fyzikálne a chemicky stabilné.
Množstvo farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla je zvyčajne v rozmedzí 90 - 99,9 %, lepšie 95 - 99,9 % hmotnostných koncentrovaného roztoku podľa predkladaného vynálezu. Zvyčajne tvorí aspoň 50 % hmotnosti rozpúšťadla etanol. Ešte lepšie sa rozpúšťadlo skladá v podstate len z etanolu, kde aspoň 90 %, lepšie aspoň 95 % a najlepšie aspoň 99 % hmotnostných rozpúšťadla tvorí etanol. Najvýhodnejšie tvorí rozpúšťadlo iba etanol, výhodne dehydratovaný etanol.
Množstvo farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny je výhodne v rozmedzí 0,005 - 2,0 %, lepšie 0,01 - 1,0 % hmotnostných koncentrovaného roztoku podľa predkladaného vynálezu. Uvedenou farmaceutický prijateľnou organickou kyselinou je výhodne 2-hydroxy-alkánová kyselina. Medzi také kyseliny patrí kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna a kyselina jablčná, z ktorých najvýhodnejšia je kyselina citrónová.
Množstvo levosimendanu v koncentrovanom roztoku podľa predkladaného vynálezu je zvyčajne množstvo, ktoré je terapeuticky účinné. Množstvo je zvyčajne v rozmedzí približne 0,1 -10 mg/ml, lepšie približne 0,5 - 8,0 mg/ml a najlepšie približne 1-5 mg/ml.
Koncentrovaný roztok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať činidlo zlepšujúce rozpustnosť na zvýšenie množstva levosimendanu, ktoré môže byť udržované v rozpustenom stave vo vodnom roztoku, a ktoré bráni kryštalizácii alebo rastu kryštálov levosimendanu. Množstvo činidla zlepšujúceho rozpustnosť vo vodnom intravenóznom prostriedku je zvyčajne v rozmedzí približne 0,001 - 5 % hmotnosti prostriedku. Činidlo zlepšujúce rozpustnosť je vybrané z činidiel uvedených skôr. Najvýhodnejším činidlom zlepšujúcim rozpustnosť je polyvinylpyrolidón. Výhodné množstvo polyvinylpyrolidónu je v rozmedzí približne 0,5-2 % hmotnosti koncentrovaného prostriedku.
Osobitne výhodný koncentrovaný roztok na intravenóznu infúziu obsahuje:
a) levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v dávke 0,01 - 1,0 dielov hmotnostnych;
b) dehydratovaný etanol v dávke 95 - 99,5 dielov hmotnostných;
c) kyselinu citrónovú v dávke 0,03 - 0,6 dielov hmotnostných; a
d) polyvinylpyrolidón v dávke 0,5 - 2,0 dielov hmotnostných.
Koncentrovaný roztok môže byť pripravený rozpustením organickej kyseliny zvyšujúcej stabilitu, levosimendanu a voliteľne činidla zlepšujúceho rozpustnosť a prípadne ďalších pomocných činidiel v rozpúšťadle v sterilizovanej prípravnej nádobe za miešania. Získaný roztok sa prefiltruje cez sterilný filter. Spôsobom sterilizácie je výhodne sterilná filtrácia, pretože etanolový roztok nemôže byť autoklávovaný z dôvodu rizika explózie. Sterilné prefiltrovaný roztok sa aseptický plní do injekčných fiol, ktoré sa uzatvoria gumovou zátkou.
Koncentrovaný roztok na intravenóznu infúziu sa nariedi pred použitím vodným vehikulom. Zvyčajne sa koncentrovaný roztok nariedi vodným izotonickým vehikulom na intravenóznu infúziu, ako je 5 % roztok glukózy alebo 0,9 % roztok NaCl. Koncentrovaný infúzny prípravok sa nariedi tak, že sa získa vodný intravenózny roztok, v ktorom je množstvo levosimendanu zvyčajne v rozmedzí približne 0,001 - 1,0 mg/ml, výhodne približne 0,005 - 0,5 mg/ml, najlepšie približne 0,01 - 0,1 mg/ml, v závislosti od spôsobu liečby a liečeného ochorenia.
Vynález bude teraz dokreslený príkladmi jeho uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Koncentrovaný roztok na intravenóznu infúziu
a) levosimendan 2,5 mg/ml
b) Kollidon PF12 10,0 mg/ml
c) kyselina citrónová 2,0 mg/ml
d) dehydratovaný etanol ad 1 ml (785 mg)
Koncentrovaný roztok sa pripraví rozpustením kyseliny citrónovej, Kollidonu PF12 a levosimendanu v dehydratovanom etanole v sterilizovanej prípravnej nádobe za miešania. Získaný roztok sa prefiltruje cez sterilný filter (0,22 um). Spôsobom sterilizácie produktu je sterilná filtrácia, pretože etanolový roztok nemôže byť autoklávovaný z dôvodu rizika explózie. Sterilné prefiltrovaný roztok sa aseptický plní do 8 ml a 10 ml injekčných fiol (objem náplne 5 ml a 10 ml), ktoré sa uzatvoria gumovou zátkou. Produkt má čas skladovateľnosti 2 roky pri 2 - 8 °C.
Príklad 2:
Študoval sa vplyv kyseliny citrónovej na chemickú stabilitu levosimendanu v etanolových infuznych koncentrovaných roztokoch pri rôznych teplotách. Roztoky sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 1. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. V tabuľkách označuje výraz „OR-1746“ (4-etoxy-6-imino-5-{[4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-fenyl]hydrazón}-5,6-dihydro-l(H)-pyrimidin-2-yIidén)-]-4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-fenylazo]acetonitril.
Tabuľka 1: Vplyv kyseliny citrónovej na chemickú stabilitu levosimendanu. Všetky roztoky obsahujú levosimendan (1,25 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) a dehydratovaný etanol (ad 1 ml).
Kyselina citrónová (mg/ml) | Čas skladovania/množstvo degradačného produktu (OR-1746) | |
2-8uC | 40“C | |
0 | 5 týždňov/0,34% | 5 týždňov/10,9% |
0,25 | 13 týždňov/0,29% | 13 týždňov/6,2% |
0,50 | 13 týždňov/0,20% | 13 týždňov/4,4% |
0, 75 | 13 týždňov/0,16% | 13 týždňov/3,5% |
1, 00 | 13 týždňov/0,13% | 13 týždňov/3,0% |
1,50 | 13 týždňov/0,10% | 13 týždňov/2,2% |
2,00 | 13 týždňov/0,10% | 13 týždňov/1,7% |
Tabuľka 2: Vplyv kyseliny citrónovej na chemickú stabilitu levosimendanu. Všetky roztoky obsahujú levosimendan (2,5 mg/ml), Kollidon PF 12 (10 mg/ml) a dehydratovaný etanol (ad 1 ml).
Kyselina citrónová (mg/ml) | Cas skladovania/množstvo degradačného produktu (OR-174 6) | |
2-8uC | 40uC | |
0 | 12 mesiacov/3,94% | nd |
2,0 | 4 mesiace/0,20% 12 mesiacov/0,39% 18 mesiacov/0,59% | 4 mesiace/5,6% nd nd |
2,5 | 4 mesiace/0, 16% 12 mesiacov/0,28% 18 mesiacov/0,47% | 4 mesiace/3,2% nd nd |
nd - nestanovené
Výsledky ukazujú, že kyselina citrónová významne zlepšuje chemickú stabilitu levosimendanu v infúznych koncentrovaných roztokoch.
Príklad 3:
Vodný roztok na infúziu, pH 3,9
a) Levosimendan b) Kollidon PF 12 c) kyselina citrónová d) etanol e) chlorid sodný f) voda | 0,025 mg/ml 0,10 mg/ml 0,02 mg/ml 7,85 mg/ml 9,0 mg/ml ad 1 ml |
Uvedený infúzny roztok sa získa nariedením koncentrovaného infuzneho roztoku z príkladu 1 izotonickým (0,9 %) roztokom chloridu sodného tak, že výsledný vodný roztok obsahuje 0,025 mg/ml levosimendanu. Riedený roztok je číry bez zrazenín.
Chemická stabilita levosimendanu vo vodnom roztoku podľa príkladu 3 bola testovaná po 24 hodinovom skladovaní (pri teplote miestnosti) a po mesačnom skladovaní (pri teplote 2 - 8 °C). Výsledky sú uvedené v tabuľke 3. „OR-1420“ označuje (E)-2-kyán-2-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyljhydrazónjacetamid.
Tabuľka 3: Chemická stabilita levosimendanu vo vodnom roztoku podľa príkladu 3 po 24 hodinovom skladovaní (pri teplote miestnosti) a po mesačnom skladovaní (pri teplote 2 - 8 °C)
0 hodín | 24 hodín | 1 mesiac | |
Degradačný produkt OR-1420 | < | < | 0,1% |
Degradačný produkt OR-1746 | 0,1% | 0,1% | < |
Neznáme degradačné produkty | < | < | < |
PH | 3, 9 | nd | 3, 9 |
< pod kvantifikačným limitom 0,1% nd = neurčené
Na porovnanie sa testovala chemická stabilita levosimendanu v referenčných roztokoch majúcich pH 7-8 po skladovaní počas 2 a 5 dní pri teplote 8 - 15 °C a pri teplote miestnosti. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Referenčné roztoky
a) levosimendan 0,01 - 0,25 mg/ml
b) chlorid sodný 9 mg/ml
c) uhličitan sodný, monohydrát 0,02 - 0,5 mg/ml
d) kyselina chlorovodíková 0,1 M na úpravu pH na 7 - 8
e) voda ad 1 ml
Tabuľka 4: Chemická stabilita levosimendanu v referenčných roztokoch (0,01, 0,1 a 0,25 mg/ml levosimendanu) majúcich pH 7-8 po skladovaní počas 2 a 5 dní pri teplote 8 - 15 °C a pri teplote miestnosti (25 °C).
levosimendan mg/ml | 0 h | 2 dni, 8-15°C/25 °C | 5 dni, 8-15°C/25°C | |
Degradačný | 0, 01 | < | 1,6%/3,3% | 2,2%/6,0% |
produkt | 0,1 | 1,5% | 1,1%/1,8% | 1,8%/5,3% |
OR-1420 | 0, 25 | 0, 4% | 0,8%/2,2% | l,4%/4,2% |
neznáme | 0,01 | nd | nd | nd |
degradačné | 0,1 | < | 0,2%/0,4% | 0,2%/0,6% |
produkty | 0,25 | < | 0,3%/0,5% | 0,3%/0,9% |
PH | 0,01 | 7,2 | 7,2/7,3 | 7,3/7,3 |
0,1 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 | |
0,25 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 |
< pod kvantifikačným Limitom 0,1% nd = neurčené
Výsledky ukazujú, že degradácia levosimendanu je významne spomalená v roztoku z príkladu 3 v porovnaní s referenčnými roztokmi. V referenčných roztokoch sa významné množstvá degradačných produktov tvoria už po skladovaní počas 5 dní, zatiaľ čo roztok podľa príkladu 3 je stabilný i po skladovaní počas 1 mesiaca. Je vhodné si tiež povšimnúť, že v referenčných roztokoch stúpa pH.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný intravenózny infúzny roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje levosimendan alebo jeho soľ, ako aktívnu zložku, pričom hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšia, a voliteľne činidlo zlepšujúce rozpustnosť.
- 2. Roztok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hodnota pH roztoku je 4,5 alebo nižšia.
- 3. Roztok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH roztoku je v rozmedzí od 3 do 4,2.
- 4. Roztok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3,vyznačujúci sa tým, že obsahuje činidlo zlepšujúce rozpustnosť.
- 5. Roztok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že činidlom zvyšujúcim rozpustnosť je polyvinylpyrolidón alebo etanol.
- 6. Farmaceutický roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:a) levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku;b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanol;c) stabilitu zlepšujúce množstvo farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny majúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4; a voliteľned) činidlo zvyšujúce rozpustnosť vo vode.
- 7. Roztok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že roztokom je intravenózny infúzny koncentrát.
- 8. Roztok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že množstvo uvedeného rozpúšťadla je 90 - 99,9 %, výhodne 95 - 99,9 % hmotn., vzhľadom na hmotnosť roztoku.
- 9. Roztok podľa nárokov 6, 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo uvedenej organickej kyseliny je 0,005 - 2 %, výhodne 0,01 - 1 % hmotn., vzhľadom na hmotnosť roztoku.
- 10. Roztok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 9, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľnou organickou kyselinou je 2-hydroxyalkánová kyselina.
- 11. Roztok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľnou organickou kyselinou je kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna alebo kyselina jablčná.
- 12. Roztok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že množstvo činidla zvyšujúceho rozpustnosť vo vode je 0,1 až 5 % hmotn.
- 13. Roztok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že činidlom zvyšujúcim rozpustnosť vo vode je polyvinylpyrolidón.
- 14. Roztok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
PCT/FI2000/000761 WO2001019334A2 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Pharmaceutical solutions of levosimendan |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3272002A3 SK3272002A3 (en) | 2002-12-03 |
SK287154B6 true SK287154B6 (sk) | 2010-01-07 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK327-2002A SK287154B6 (sk) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Vodný intravenózny infúzny roztok alebo farmaceutický roztok obsahujúci levosimendan |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6730673B1 (sk) |
EP (1) | EP1210085B1 (sk) |
JP (1) | JP4708648B2 (sk) |
KR (1) | KR100869752B1 (sk) |
CN (1) | CN1203855C (sk) |
AR (1) | AR025449A1 (sk) |
AT (1) | ATE315937T1 (sk) |
AU (1) | AU771027B2 (sk) |
BG (1) | BG65827B1 (sk) |
BR (1) | BRPI0013924B8 (sk) |
CA (1) | CA2382013C (sk) |
CO (1) | CO5180582A1 (sk) |
CZ (1) | CZ303095B6 (sk) |
DE (1) | DE60025627T2 (sk) |
DK (1) | DK1210085T3 (sk) |
EA (1) | EA005067B1 (sk) |
EE (1) | EE05375B1 (sk) |
ES (1) | ES2256034T3 (sk) |
FI (1) | FI109659B (sk) |
HK (1) | HK1049282B (sk) |
HR (1) | HRP20020298B1 (sk) |
HU (1) | HU228340B1 (sk) |
IL (2) | IL148379A0 (sk) |
IS (1) | IS2244B (sk) |
ME (1) | ME00523B (sk) |
MX (1) | MXPA02002423A (sk) |
MY (1) | MY125984A (sk) |
NO (1) | NO331989B1 (sk) |
NZ (1) | NZ517605A (sk) |
PL (1) | PL202356B1 (sk) |
PT (1) | PT1210085E (sk) |
RS (1) | RS50445B (sk) |
SI (1) | SI1210085T1 (sk) |
SK (1) | SK287154B6 (sk) |
TR (1) | TR200200620T2 (sk) |
TW (1) | TWI242434B (sk) |
UA (1) | UA73954C2 (sk) |
WO (1) | WO2001019334A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200201828B (sk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
WO2006087420A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Orion Corporation | A method for treating heart failure |
JP2010514778A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | オリオン コーポレーション | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 |
WO2012093404A2 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
US20130096479A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-18 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming hemostatic products |
JP2015516441A (ja) * | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
ME03761B (me) | 2015-11-06 | 2021-01-20 | Carinopharm Gmbh | Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u vidu infuzije ili injekcije i koncentrata za infuziju |
EP3373853A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-10 | St. Teresa Medical, Inc. | METHOD FOR SEALING A DUROTOMY |
CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
US10953128B2 (en) | 2017-11-02 | 2021-03-23 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
WO2023027670A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi | Lyophilized levosimendan compositions |
CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英(江苏)药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en active Search and Examination
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
- 2002-04-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK287154B6 (sk) | Vodný intravenózny infúzny roztok alebo farmaceutický roztok obsahujúci levosimendan | |
US20060154891A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solutions and gemcitabin concentrates | |
SK285650B6 (sk) | Vodné prípravky moxifloxacínu a chloridu sodného,spôsob ich výroby a kombinovaný preparát | |
KR102656841B1 (ko) | 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형 | |
BG107748A (bg) | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение | |
AU2004314154B2 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
US20030165568A1 (en) | Stabilized steroidal suspension | |
US20080095786A9 (en) | Compositions And Methods For Preventing And Treating Endotoxin-Related Diseases And Conditions | |
EP2303228B1 (en) | Fosphenytoin composition | |
US6187746B1 (en) | Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof | |
CN1611219A (zh) | 左西孟旦药物组合物及其制备方法 | |
US20110015221A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина | |
TW201302755A (zh) | 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20200908 |