CN105106113B - 一种左西孟旦注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种左西孟旦注射液及其制备方法。本发明针对现有左西孟旦注射液在贮存和使用过程中容易因pH波动，产生物理析出和化学降解的现象，现采用如下配方：包括左西孟旦活性成分、增溶剂、pH缓冲对以及非水溶剂，其中pH缓冲对采用枸橼酸‑枸橼酸钠缓冲对或醋酸‑醋酸盐缓冲对，用以维持注射液pH稳定。该注射液的制备过程主要包括：溶解、过滤、灌装、轧盖、灭菌和灯检等步骤；其中灭菌采用121℃热压灭菌，比采用过滤除菌工艺制得的产品无菌保证水平更高、更安全。

Description

一种左西孟旦注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及制剂技术领域，具体涉及一种左西孟旦注射液及其制备方法。

背景技术

左西孟旦化学名为：(R)–[[4–(1，4，5，6–四氢–4–甲基–6–氧代–3–哒嗪基)苯基]–亚肼基]–丙二腈，难溶于水，在水和pH8.0的磷酸盐缓冲液中的溶解度分别为0.04mg/mL和0.9mg/mL。左西孟旦在水溶液中容易形成沉淀，而且在水溶液中容易发生降解，静脉注射时会有很高的安全风险。左西孟旦溶液的物理稳定性随着pH值降低而提高；化学稳定性随着pH的改变而发生变化，实验表明在pH3.0～4.0时，化学稳定性最高。左西孟旦化学结构式如下：

左西孟旦是由芬兰Orion公司研究开发，并于2000年在瑞典首次以商品名“Simdax”上市，作为一种钙增敏剂，是一种新型的心力衰竭治疗药物，临床主要用于充血性心衰的治疗。上市制剂为左西孟旦无水乙醇注射液，规格有5ml：12.5mg和10ml：25mg。本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药，使用前将5ml左西孟旦注射液与500ml 5％葡萄糖注射液混合。

芬兰Orion公司的欧洲专利EP 1210085 B1，公开了一种左西孟旦的无水乙醇溶液。虽然芬兰Orion公司的专利中加入无水枸橼酸作为pH调节剂，调节药液pH3.0～4.2，使药液的化学稳定性处在最稳定的状态。但是此药在临床使用前不能直接输注到体内，而应采用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释后才能注射，但是经过稀释后的左西孟旦注射液pH会发生较大变化，临床滴注时间最长达到24小时，无疑左西孟旦有可能在使用过程中发生物理析出和化学降解。

在左西孟旦的制备过程中，根据左西孟旦的理化性质以及无水乙醇溶剂的性质，无水乙醇可能与滤器、直接接触的包材(注射剂瓶和胶塞)发生相互作用，这无疑会引入新的质量风险。另外，专利CN 101411708A、专利CN 1839842A和专利CN 1470238 A公开的左西孟旦注射液处方完全以无水乙醇作为溶剂，因无水乙醇在高压灭菌条件下有爆炸风险，只能采取过滤除菌的方式除菌，无菌保证水平低，临床应用可能有安全风险。

总之，左西孟旦注射液在贮存和使用过程中会出现pH波动而影响药品的物理和化学稳定性的问题；以及在左西孟旦注射液的制备过程中，由于无水乙醇可能与滤器、直接接触注射剂瓶和胶塞发生相互作用影响药效，并且在高压灭菌条件下有爆炸风险的等问题，必须提供一种使左西孟旦物理化学性质更加稳定、使用更加安全的注射液配方和制备方法。

发明内容

本发明为解决上述问题提供了一种可供静脉注射的左西孟旦注射液以及制备方法，以下为本发明的技术方案：

一种左西孟旦注射液，包括左西孟旦活性成分、增溶剂、pH缓冲对以及非水溶剂。

每支注射液中各成分的质量体积比为：

左西孟旦每剂含 0.1％～1％ w/v；

增溶剂单支每剂含 0.5％～2％ w/v；

pH缓冲对单支每剂含 0.03％～0.6％ w/v；

每剂加非水溶剂至5ml。

其中，所述增溶剂选自聚维酮K12 PF、聚维酮K17 PF、羟丙基-β-环糊精、聚山梨酯、泊洛沙姆F68中的一种或几种。增溶剂主要增加溶液物理稳定性，减少左西孟旦物理析出。

所述pH缓冲对选自枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、醋酸-醋酸盐缓冲液，优选为无水枸橼酸或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对中枸橼酸和枸橼酸钠的摩尔比为1.9～13.2:1；醋酸-醋酸钠缓冲对中醋酸和醋酸钠的摩尔比是4.6～37:1；所述的缓冲对调节注射液的pH范围为3.0～4.0，其中枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对在pH3.0～4.0范围内有较好的缓冲能力，且与机体相容性好。

所述非水溶剂选自无水乙醇与聚乙二醇400、丙二醇、甘油中的一种或几种的组合，其中无水乙醇与其他非水溶剂的组合重量比例为0.2～4:1；本发明通过控制无水乙醇在混合溶剂中的比例，不但可以保证左西孟旦完全溶解，还可以降低本品在热压灭菌过程中的爆炸风险。

优选的单支配方组成如下：

更优选的单支配方组成如下：

以上左西孟旦注射液的制备方法包括以下步骤：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量非水溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的非水溶剂置于配置罐中，持续充入氮气，依次加入增溶剂、pH缓冲对搅拌溶解，最后缓慢加入步骤(1)中的左西孟旦搅拌溶解；

(3)加入0.03％(w/v)药用炭搅拌吸附15min～20min后，过滤脱炭，再用非水溶剂定容至全量，经过滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌装至无菌西林瓶中，充氮后迅速加覆膜胶塞、轧盖，最后置于水浴灭菌柜湿热灭菌。

上述制备过程(2)、(3)、(4)中持续充氮气驱氧；本品制备过程全程避光。

其中步骤(3)中所述过滤器为孔径0.22μm的聚四氟乙烯过滤器或聚偏氟乙烯过滤器，优选为聚四氟乙烯过滤器。

其中步骤(4)中的覆膜胶塞为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物卤化丁基胶塞、注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞、注射液用覆聚酯膜溴化丁基胶塞中的一种；优选为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物氯化丁基胶塞或注射液用覆聚乙烯四氟乙烯氯化丁基胶塞。

上述步骤(4)中灭菌条件为121℃，灭菌时间8～15min，优选12～15min。

本发明较其他技术方案相比，有益效果在于：

(1)处方中选择枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或醋酸-醋酸盐缓冲对作为pH调节剂，不仅可以调节pH3.0～4.0，将药液pH维持在较窄的稳定范围内，还可以最大程度的减少药液在临床使用前稀释造成的pH的波动，这样就可以避免药液的物理和化学稳定性因药液的pH改变而降低，提高了药液的稳定性；

(2)制备过程中左西孟旦加入前，应先分散在适量非水组合溶剂中，可以避免左西孟旦原料粉末飞散，粘在配液罐壁和搅拌桨上部，难以完全溶解，从而缩短溶解时间；通过加入增溶剂克服左西孟旦水溶液容易析出结晶，物理稳定性差的缺点；

(3)本发明在制备过程和灌封前充氮，可以将药物和氧接触的机会降到最低，此外从称量到配制过程避光，从而提高本品贮存稳定性；

(4)所用除菌过滤器为0.22μm的聚四氟乙烯过滤器或聚偏氟乙烯过滤器，不但可以较好的实现过滤，而且与药液相容性良好；

(5)所用胶塞为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物卤化丁基胶塞(氯化)或注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞(氯化)等覆膜胶塞，能够与无水乙醇药液具有较好的相容性，并且能够长时间贮存；

(6)本发明处方采用无水乙醇与其他非水溶剂的组合作为溶剂，控制非水溶剂中无水乙醇的比例，降低了生产过程中高压灭菌可能导致的爆炸风险，采用121℃、12～15min条件下湿热灭菌，比过滤除菌工艺的无菌保证水平更高，提高了药品的安全性。

具体实施方式

下面结合实施例和对比例对本发明进行详细的描述。以下实施例均是对本发明的一种详细说明，而非是对本发明的限制。

实施例1

处方(100支)：

制备工艺：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量无水乙醇-丙二醇混合溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的无水乙醇-丙二醇混合溶剂中，持续充入氮气，依次加入处方量的聚维酮K12 PF和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲加入搅拌溶解，最后加入处方量的分散在无水乙醇和丙二醇组合溶剂中的左西孟旦原料，搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的活性炭，将药液脱炭过滤，定容至全量，经0.22μm聚四氟乙烯过滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌封于中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，加注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞(溴化)密封，迅速轧盖；最后置于水浴灭菌柜121℃、15min条件下湿热灭菌。

实施例2

处方(100支)：

制备工艺：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量无水乙醇-甘油混合溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的无水乙醇-甘油混合溶剂中，持续充入氮气，依次加入处方量的聚维酮K17 PF和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对搅拌溶解，再加入处方量的分散在无水乙醇-甘油中的左西孟旦原料，搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的活性炭，将药液脱炭过滤，定容至全量，通过0.22μm聚四氟乙烯过滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌封于中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，加注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物膜的氯化丁基胶塞密封，迅速轧盖；最后置于水浴灭菌柜121℃、12min条件下湿热灭菌。

实施例3

处方：(100支)：

制备工艺：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量无水乙醇-聚乙二醇400混合溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的无水乙醇-甘油混合溶剂中，持续充入氮气，依次加入处方量的F68和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，再加入处方量的分散在无水乙醇-聚乙二醇400中的左西孟旦原料，搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的活性炭，将药液脱炭过滤，定容至全量，经过0.22μm聚四氟乙烯滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌封于中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，加注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞(溴化)密封，迅速轧盖；最后置于水浴灭菌柜121℃、8min条件下湿热灭菌。

实施例4

处方(100支)：

制备工艺：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量无水乙醇-甘油混合溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的无水乙醇-甘油混合溶剂中，持续充入氮气，依次加入处方量的F68和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，再加入处方量的分散在无水乙醇-甘油中的左西孟旦原料，搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的活性炭，将药液脱炭过滤，定容至全量，经过0.22μm聚四氟乙烯滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌封于中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，加注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞(溴化)密封，迅速轧盖；最后置于水浴灭菌柜121℃、12min条件下湿热灭菌。

实施例5

处方(100支)：

制备工艺：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量无水乙醇-丙二醇混合溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的无水乙醇-丙二醇混合溶剂中，持续充入氮气，依次加入处方量的F68和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，再加入处方量的分散在无水乙醇-丙二醇中的左西孟旦原料，搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的活性炭，将药液脱炭过滤，定容至全量，经过0.22μm聚四氟乙烯滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌封于中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，加注射液用覆聚乙烯四氟乙烯氯化丁基胶塞密封，迅速轧盖；最后置于水浴灭菌柜121℃、15min条件下湿热灭菌。

实施例6

处方(100支)：

制备工艺：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量无水乙醇-丙二醇混合溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的无水乙醇-甘油混合溶剂中，持续充入氮气，依次加入处方量的聚维酮K12 PF和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，再加入处方量的分散在无水乙醇-甘油中的左西孟旦原料，搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的活性炭，将药液脱炭过滤，定容至全量，经过0.22μm聚四氟乙烯滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌封于中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，加注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物膜的氯化丁基胶塞密封，迅速轧盖；最后置于水浴灭菌柜121℃、12min条件下湿热灭菌。

实施例7：性质检测

对本发明实施例6制得的注射液及芬兰Orion公司上市品“Simdax”的外观、含量、可见异物、有关物质进行检测。并根据《化学药物稳定性指导原则》进行影响因素考察，试验条件包括：光照(4500Lx±500Lx)、高温40℃、高温60℃，试验结果见下表：

表1 本发明实施例6与上市品光照(4500Lx±500Lx)试验对比

表2 本发明实施例6与上市品高温40℃试验对比

表3 本发明实施例6与上市品高温60℃试验对比

由上表结果可知，本发明的左西孟旦注射液，在0天与光照(4500Lx±500Lx)、高温40℃和高温60℃放置5天和10天等条件下，与上市品Simdax的质量特性和稳定性相似。

Claims (7)

1.一种左西孟旦注射液，其特征在于，每支注射液的组成为：

所述pH缓冲对为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对；

所述非水溶剂选自无水乙醇-丙二醇重量比为1：2、无水乙醇：甘油重量比为1：3、无水乙醇：甘油重量比为1：5、无水乙醇与聚乙二醇400重量比为4：1中的一种；

所述增溶剂选自聚维酮K12PF、聚维酮K17PF、泊洛沙姆F68中的一种；

所述的左西孟旦注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将处方量的左西孟旦分散在适量非水溶剂中；

(2)量取配制量70％～80％的非水溶剂置于配置罐中，持续充氮，然后依次加入增溶剂、pH缓冲对搅拌溶解，最后缓慢加入步骤(1)中的左西孟旦搅拌溶解；

(3)加入配制量0.03％(w/v)的药用炭搅拌吸附15min～20min后，过滤脱炭，再用非水溶剂定容至全量，经过滤器循环回流搅拌15min；

(4)将药液灌装至无菌西林瓶中，充氮后迅速加覆膜卤化丁基胶塞、轧盖，最后置于水浴灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃，灭菌时间12～15min。

2.根据权利要求1所述的一种左西孟旦注射液，其特征在于，100支注射液的处方组成为：

3.根据权利要求1所述的一种左西孟旦注射液，其特征在于，100支注射液的处方组成为：

4.根据权利要求1所述的一种左西孟旦注射液，其特征在于，100支注射液的处方组成为：

5.根据权利要求1所述的一种左西孟旦注射液，其特征在于，100支注射液的处方组成为：

6.根据权利要求1-5中任一条所述的一种左西孟旦注射液，其特征在于，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对中枸橼酸和枸橼酸钠的摩尔比为1.9～13.2：1；所述的缓冲对调节注射液的pH范围为3.0～4.0。

7.根据权利要求1所述的一种左西孟旦注射液，其特征在于，步骤(2)、(3)、(4)中持续充氮气驱氧；本品制备过程全程避光；

步骤(3)中所述过滤器为孔径0.22μm的聚四氟乙烯过滤器；

步骤(4)中的覆膜卤化丁基胶塞为注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物卤化丁基胶塞或注射液用覆聚乙烯四氟乙烯卤化丁基胶塞。