ME00523B - Farmaceutski rastvori levosimendana - Google Patents

Farmaceutski rastvori levosimendana

Info

Publication number
ME00523B
ME00523B MEP-2008-866A MEP86608A ME00523B ME 00523 B ME00523 B ME 00523B ME P86608 A MEP86608 A ME P86608A ME 00523 B ME00523 B ME 00523B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
solution
levosimendan
amount
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Application number
MEP-2008-866A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Bäckström
Päivi Granvik
Ritva Haikala
Sirpa Pelttari
Eva Saukko
Reija Yrjölä
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8555263&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00523(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of ME00523B publication Critical patent/ME00523B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na rastvore levosimendana za farmaceutsku upotrebu, a naročito za intravenoznu primjenu. Rastvori prema pronalasku imaju povećanu stabilnost i oni su naročito korisni kao infuzioni ili injekcioni rastvori ili infuzioni koncentrati . Levosimendan je koristan u tretiranju kongestivnog srčanog udara.

Description

Tehnička oblast
Ovaj pronalazak se odnosi na rastvore levosimendana za farmaceutsku upotrebu, a naročito za intravensku primenu. Rastvori prema pronalasku imaju poveđanu stabilnost i oni su naročito kofisthi kao infuzioni ili injekcioni rastvori ili infuzioni koncentrati. Levosimendan, ili (-)-//4-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6- (oksor-3-piridazinil) fenil/-hidrazono/propandinitril, je koristan u tretiranju kongestivnog srčanog udara.
Osnova pronalaska
Levosimendan, koji je (-) enantiomer //4-(1, 4, 5, 6-tetrahiđro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/hidrazono/-propandinitril, i postupci za njegovo dobijanje opisani su u EP 565546 B1 i WO 97/35841. Levosimendan je snažan u tretiranju srčanog udara i ima od kalcijima zavisno vezivanje za tropinin. Levosimendan je predstavljen formulom
Hemodinamički efekti levosimendana kod ljudi opisani su u Sundberg, S. i sarad., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 10611066. Farmakokinetika levosimendana kod ljudi posle i. v. i oralnog doziranja opisana je u Sanđell, E. -P. i sarad.,
J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl 1), S57-S62, 1995.
Upotreba levosimendana u tretiranju miokardijalne ishemije opisana je u WO 93/21921. Transdermalne kompozicije levosimendana opisane su u WO 98/01111. Kliničke studije su potvrdile blagotvorne efekte levosimendana kod pacijenata sa srčanim udarom.
Primena leka parenteralnom, na pr,, intravenskom, primenom obezbedjuje niz pogodnosti uključujući sledeće:
- skoro trenutna reakcija može da se dobije primenom intravenske injekcije ili infuzijom rastvora, obično vodenog, leka;
- terapeutska reakcija može lakše da se kontroliše primenom leka parenteralno; i
- lek može da se primenjuje parenteralno kod pacijenta kada ne može da se primeni oralno zbog besvesnog stanja pacijenta ili zbog inaktivacije ili nedostatka absorpcije u intestinalnom traktu.
Proizvodnja rastvora levosimendana, a naročito rastvora pogodnih za intravensku upotrebu, obuhvata jedan broj problema koji su izazvani osetljivošću levosimendana na hemijske i fizičke uticaje. U rastvorima, levosimendan je osetljiv na hemijsku degradaciju koja oaraničava vek trajanja rastvora i može da proizvede neželjene degradacione proizvode. Levosimendan je takodje loše rastvorijiv u vodi i lako se taloži iz vodenih rastvora. Taloženje intravenskih rastvora je ekstremno opasno pošto čestiđni materijal može
da okluđuje krvne sudova. Rastvorljivost levosimendana opada dalje jako kada se pH snižava sa neutralnog, tako da je nisko pH u principu nepogodno. Prema tome, postoji potreba za poboljšanim vodenim formulacijama levosimendana koje su hemijski i fizički stabilne pod produženim uslovima lagerovanja i pogodne za intravensku primenu.
Pregled pronalaska
Sada je nadjeno da se hemijska stabilnost rastvora levosimendana može značajno poboljšati ako se pH rastvora snizi sa neutralnog do niže od 5, prvenstveno do 4, 5 ili niže, najpogodnije do 3 - 4. 2. Osim toga, nadjeno je da se taloženje aktivne komponente može sprečiti u takvim hemijski stabilnim rastvorima.
Prema tome, u jednom aspektu, ovag pronalazak obezbedjuje farmaceutski vodeni rastvor sa poboljšanom stabilnošću koji sadrži
(a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, pri čemu je pH-vrednost
rastvora niže nego 5, prvenstveno oko 4. 5, ili niže, najpogodnije od oko 3 do oko 4. 2, i opciono
(b) sredstvo za povećanje rastvorijivosti.
U jednom drugom aspektu, pronalazak obezbedjuje vodeni intravenski infuzioni rastvor sa poboljšanom stabilnošću koji sadrži
(a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, pri čemu je pH-vređnost rastvora niže nego 5, prvenstveno oko 4. 5 ili niže, naš pogodnije ođooko3 do oko 4, 2, i opciono
(b) sredstvo za povećanje rastvorijivosti,
U još jednom drugom aspektu pronalazak obezbedjuje intravenski infuzioni koncentrat, naročito onaj koji se razblažuje sa vodenim nosačem pre upotrebe koji sadrži
(a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu;
(b) organski rafetvarač koji sadrži etanol;
(c) količinu farmaceutski prihvatljive organske kiseline koja ima pKa u oblasti od 2 do 4 koja povećava stabilnost; i opciono
(d) sredstvo Za povećanje rastvoriljivosti.
Detaljan opis pronalaska
Levosimendan je: kristalan prašak na sobnoj temperaturi i ima pKa od 6. 26. Na sobnoj temperaturi rastvorljivost levosimendana u fosfatnom puferu je 0, 4 mg/ml (pH 7. 4),
0. 03 mg/ml CpH 6) i 0. 02- mg/ml (pH 2). Prema tome, rastvor-ljivost u vodi levosimendana opada dosta oštro kada se pH smanjuje ispod neutralnog. Medjutim, nadjeno je da je moguće da se pripreme farmaceutski prihvatljivi vodeni rastvori levosimendana sa pH nižim nego 5. Takvi rastvori su hemijski i fizički stabilni tokom produženog perioda vremena, i stoga su naročito pogodni za farmaceutsku upotrebu.
U jednom aspektu, pronalazak obezbedjuje farmaceutski kompoziciju koja sadrži levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu u vodenom rastvoru sa pH nižim od 5, prvenstveno oko 4, 5 ili nižim i naj-pogodnije od oko 3 do oko 4. 2. Kompozicija prema pronalasku je naročito korisna u različitim farmaceutskim primenama u kojima levosimendan mora da se čuva u obliku vodenog rastvora produženi period vremena.
Ako se upotrebljava farmaceutski prihvatljiv puferski sistem, on se odabira iz grupe pufera koji su efikasni za održavanje pH ispod 5, prvenstveno na 4. 5 ili niže, najpogodnije u oblasti od oko 3-4. 2, a koji su puferi dobro poznati u tehnici. Najpogodniji puferi mogu da se odaberu od citratnih, acetatnih, fosfatnih i laktatnih pufera.
Dobijanje puferskih sistema je dobro poznato stručnjaku iz ove oblasti. Uglavnom, kiselo jedinjenje ili pufer se koriste u količini neophodnoj da se podesi pH u željenu oblast, Međjutim, upotrebljena količina moda da bude farmaceutski prihvatljiva.
Kompozicija prema pronalasku može da sadrži sredstvo za povećanje rastvorijivosti. Izraz "sredstvo za povećanje rastvorijivosti" označava ovde supstancu sposobnu da poveća količinu levodimendana koja se može održati u rastvorenom stanju u vodenom rastvoru, uključujući sprečavanje kristalizacije ili rasta kristala levosimendana. Pogodna sredstva za povećanje rastvorijivošti uključuju ko-rastvarače' kao što su etanbl ili propilen glikol, površinski aktivne supstane će i polimerne supstance supstance kao što su polisorbati, polialkilen glikoli (na pr. polietilen glikol) poloksameri ili polivinilpirolidon i masne kiseline ulja i njihovi mono-ili điglicerih estri kao što su linolna kiselina ili glicerin monolaurat. Uglavnom, količina sredstva za povećanje rastvorljivosti je unutar okvira od oko 0, 001 - 80%, prvenstveno 0. 005 - 10 %, najpogodnije 0. 01 - 5 %, maseno od kompozicije. Za intravensku primenu, gde je izbor prihvatljivih adjuvanata ograničen, polivinilpirolidon ili etanol ili njihova smeša je prvenstveno sredstvo za povećanje rastvorliivosti, pri čemu je polivinilpirolidon najpogodniji. Pogodni polivinil pirolidoni su oni sa brojem prosečne mase ispod 40, 000, pogodnije ispod 5000, a naročito oko 2, 500, Jedan takav polivinil pirolidon dat je je primerom kao Kollidon PF12 (registrovan zaštitni znak).
Terapeutski efikasna količina levosimendana uključena u kompoziciju prema pronalasku zavisi na pr., od puta primene kompozicije, postupka tretiranja i uslova koji treba da se
tretiraju. Uglavnom, količina levosimendana u kompoziciji je unutar okvira od oko 0. 001 - 5 mg/ml. Dnevna doza kod ljudi je unutar okvira od oko 0, 1 - 50 mg, prvenstveno oko 0, 2 -20 mg, u zavisnosti od puta primene, starosti, telesne težine i stanja pacijenta. Prvenstveni nivoi pika levosimendana u plazmi u stacionarnom stanju za tretiranje kongestivnog srčanog udara su unutar oblasti od oko 1 do oko 300 ng/ml, još pogodnije od oko 10 do oko 150 ng/ml, i naročito od oko 20 do oko 60 ng/ml. Levosimendan može da se primenjuje intravenski sa brzinom infuzije u oblasti od oko 0, 005-100 pg/ kg/min, tipično 0. 01 do 10 pg/kg/min, još tipični je oko 0.. 02 do 1 pg/kg/min. Za tretiranje srčanog udara sa kontinualnom infuzijom pogodna brzina je 0. 05 - 0. 4 pg/kg/min levosimendana.
Soli levosimendana mogu da se dobiju poznatim postupcima. Farmaceutski prihvatljive soli su pogodne kao aktivni medikamenti, medjutim, prvenstvene soli su soli sa alkalnim ili alkalno-zemnim metalima.
Kontrola pH kompozicije je bitna za održavanje zahtevane stabilnosti aktivne komponente. Stoga, može da se upotrebi pogodno farmaceutski prihvatljivo jedinjenje ili puferovani sistem u količini efikasnoj za održavanje pH kompozicije u željenoj oblasti. Prvenstvena kisela jedinjenja obuhvataju farmaceutski prihvatljive organske kiseline koje imaju pKa u oblasti od oko 2 do oko 4, Takve kiseline obuhvataju 2-hiđroksi alkanolne kiseline kao što su iimunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina ili jabučna kiselina.
Razumljivo je da se različiti aditivi koji se obično upotrebljavaju u ovoj oblasti tehnike, mogu takodje uključiti u kompoziciju prema pronalasku.
U jednom drugom aspektu, ppronalazak obezbedjuje vodeni intravenski rafetvor koji sadrži levosimendan ili njegoivu so kao aktivnu komponentu pri čemu je pH vrednost rastvora niža nego 5, prvenstveno oko 4. 5 ili niže, a najpogodnije od oko 3 do oko 4. 2. Vodeni intravenski rastvor koji može da bude u obliku ha pr. injekcionog ili infuzio-nog rastvora, prema pronalasku je hemijski i fizički stabilan pod uslovima lagerovanja u toku produženog perioda vremena. Prvenstveno vodeni intravenski rastvor je gotov za upotrebu intravenski rastvor za infuziju ili bolus injekciju.
Količina levosimendana uključena u vodeni intr&ven ski rastvor prema pronalasku zavisi na pd. od postupka tretiranja i uslova koji se tretiraju, ali je uglavnom tera-peutski efikasna količina. Količina može da varira unutar obima od oko 0. 001 - 1. 0 mg/ml, prvenstveno oko 0, 005 - 0. 5 mg/ml, najpogodnije oko 0. 01 - 0. 1 mg/ml.
Za održavanje pH vodene intravenske kompozicije prema pronalasku, u željenom okviru, može da se upotrebi pogodno farmaceutski prihvatljivo kiselo jedinjenje ili puferski sistem kao što je opisano gore.
Vodena intravenska kompozicija prema pronalasku može takodje da sadrži sredstvo za povećanje rastvorijivosri količine levosimendana koja se može održati u rastvorenom stanju u vodenom rastvora, uključujući sprečavanje kristalizacije ili rasta kristala levosimendana. Za intravensku primenu, gde je izbor prihvatljivih adjuvanasa ograničen, polivinil-piroliđon ili etanol ili njihova smeša je prvenstveno sređsto za povećanje rastvorljivosri, pri čemu je poliviniipirolidon
pirolidon ili etanol ili njihova smeša je prvenstveno sredstvo za povećanje rastvorijivosti, pri čemu je poli-vinilpirolidon najpogodniji. Količina sredstva za povećanje rastvorljivosti u vodenoj intravenskoj kompoziciji je uglavnom unutar okvira od oko 0. 001 - 20%, prvenstveno 0. 005 - 5% maseno od vodene intravenske kompozicije. Prvenstvena količina polivinilpirolidona je unutar okvira od oko 0. 005 -0. 5% maseno od vodene intravenske kompozicije.
Vodena intravenska kompozicija prema pronalasku može takodje da sadrži fiziološki i farmakološki prihvatljivo j jedinjenje efikasno da učini vodenu intravensku kompoziciju izotoničnom, tj., da ima osmotski pritisak koji odgovara onom 0. 9% rastvoru natrijum hlorida. Tipični primeri takvih jedinjenja su hloridne soli kao što je NaCl i saharidi kao što su sorbit, manit i dekstroza/glukoza, Dobijanje iz>otonič nih rastvora je dobro poznato stručnjaku iz ove oblasti.
Vodena intravenska kompozicija prema pronalasku može da se dobije na pr. rastvaranjem levosimendana i drugih adjuvanata u sterilnim izotoničnim vodenim nosačima, na pr. 0. 9% rastvoru natrijum hlorida uz mešanje. Alternativno pogodna količina izotoničnog datog jedinjenja se rastvori zajedno sa levosimendanom i drugim adjuvantima u vodenim. nosačima, na pr. sterilnog destilisanoj vodi. Rastvor može takodje da se dobije rastvaranjem levosimendana i drugih adjuvanata orvo u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, i razblaživanjem rastvora sa sterilnim izotoničnim vodenim nosačem. Sirovi rastvor se filtrira i puni u infuzione boce ili ampule. Proizvod se steriliše prvenstveno koristeći autoklaviranja na način poznat u tehnici,
U još jednom aspektu pronalazak obezbedjuje farmaceutski rastvor, naročito intravenski infuzioni koncentrat koji se razblažuje sa vodenim nosačem pre upotrebe, koji sadrži (a) levosimendan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, (b) farmaceutski prihvatljiv organski rastvaraš koji sadrži etanol, prvenstveno dehidratizovani etanol, i (c) količinu koja poveđava stabilnost farmaceutski prihvatljive organske kiseline koja ima pKa u oblasti od oko 2 do oko 4. Nadjeno je da farmaceutski prihvatljiva organska kiselina koja ima pKa u oblasti od oko 2 do oko 4 povećava stabilnost levosiman-dana u rastvorima konentrata prema pronalasku. Nadjeno je takodje da se rastvori koncentrata prema pronalasku mogu uspešno razblažiti sa vodenim infuzionim nosačima da bi se dobili vodeni intravenski rastvori koji su hemijski i fizički stabilni tokom produženog perioda vremena.
Količina farmaceutski prihvatljivog organskog ratvarača je uglavnom unutar oblasti od 90 - 99. 9%, prvenstveno 95 - 99. 9 % maseno od rastvora koncentrata prema pronalasku. Tipično najmanje oko 50% maseno rastvarača je etanol. Pogodnije rastvaraš se sastoji uglavnom od etanola, pri čemu je najmanje 90 %, prvenstveno najmanje 95 %, pogodnije najmanje 99 % maseno od rastvarača etanol. Najpogodnije rastvarač se sastoji jedino od etanola, prvenstveno dehidratizovanog etanola.
Količina navedene farmaceutski prihvatljive organske kiseline je prvenstveno u okviru'od 0. 005 - 2%, prvenstveno 0. 01 - 1% maseno od rastvora koncentrata, Navedena farmaceutski prihvatljiva organska kiselina je prvenstveno 2-hidroksi alkanolna kiselina. Takve kiseline obuhvataju limunsku kiselinu, mlečnu kiselinu, vinsku kiselinu i jabučnu kiselinu, pri čemu je najpogodnija limunska kiselina, ,
Količina levosimenđana uključenog u rastvor koncentrata prema pronalasku je uglavnom količina koja 3e terapeutski efikasna. Količina može da varira unutar okvira od oko 0. 1 - 10 mg/ml, prvenstveno oko 0, 5-8 mg/ml, najpogodnije oko 1-5 mg/ml.
Rastvor koncentrata prema pronalasku može takodje da sadrži sredstvo koje povečava rastvorljivost za povećanje količine levosimenđana koja može da se održi u rastvorenom stanju u vodenom rastvoru, uključujući sprečavanje kristalizacije ili rasta kristala levosimenđana. Količina sredstva, za povećanje rastvorijivosti u rastvoru koncentrata prema pronalasku je uglavnom unutar okvira od oko 0. 01 - 5% maseno od kompozicije. Sredstvo, za povećanje rastvorijivosti može da bude odabrano kao što je gore opisano. Najpogodnije sredstvo za povećanje rastvorijivosti je polivinilpirolidon. ' r Prvenstvena količina polivinilpirolidona je uglavnom unutar okvira od oko 0. 5 - 2% maseno od kompozicije koncentrata.
Naročito prvenstven rastvor koncentrata za intravens-ku infuziju sadrži (a) levosimenđan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0. 01 - 1. 0% maseno.
(b) dehidratizovani etanol u količini od 95 - 99, 5 % maseno,
(c) limunsku kiselinu u količini od 0. 03 - o, 6 % maseno, i
(d) polivinilpirolidon u količini od 0. 5 - 2% maseno.
Rastvor koncentrata može da se dobije rastvaranjem organske kiseline koja povećava rastvorijivost, levosimenđanai opciono sredstva za povećanje rastvorijivosti i moguće đrucrih aditiva u sterilizovanom reaktoru za proizvodnju uz mešanje. Dobijeni sirovi rastvor se filtrira kroz sterilni filter. Postupak sterilizacije je prvenstveno sterilna filtracija, pošto se etanolni rastvor ne može obrađjivati u autoklavu zbog rizika od eksplozije. Sterilni filtrirani sirovi rastvor se
aseptično puni u ampule i zatvara sa gumenim zatvaračima.
Rastvor koncentrata za intravensku infuziju sa razblažuje sa vodenim nosačem pre upotrebe. Tipično se rastvor koncentrata razblažuje sa vodenim izotoničnim nosačem za intravensku infuziju, kho što je 5 % rastvor glukoze ili 0. 9 % rastvor NaCl. Infuzioni koncentrat se razblažuje tako da se dobije vodeni intravenski rastvor, u kome je količina levosimenđana uglavnom unutar okvira od oko 0. 001 - 1. 0 mg/ml, prvenstveno oko 0. 005 - o. 5 mg/ml, najpogodnije oko 0. 01 - 0. 1 mg/ml, u zavisnosti na pr. od postupka tretiranja i uslova koji treba da se tretiraju.
Pronalazak je ilustrovan ili ni na koji način nije ograničen sleđeđim primerima.
Primer 1, Rastvor koncentrata za intravensku infuziju
Rastvor koncentrata se đobiia rastvarani em limunske kiseline, Kollidon-a PF12 u dehidrogenizovanom etanolu u sterilisanom reaktoru za proizvodnju uz mešenje. Dobijeni sirovi rastvor se filtrira kroz sterilni filter (0. 22 um). Postupak sterilizacija proizvoda je sterilna filtracija, pošto etanolni rastvor ne može da se obradjuje u autoklavu zbog rizika od eksplozije. Sterilni filtrirani sirovi rastvor se zatim aseptično puni u injekcione ampule od 8 ml i 10 ml (sa 5 ml i 10 ml zapremine punjenja) i zatvara sa gumenim zatvaračima. Proizvod ima vreme lagerovanja od 2 godine na 2 - 8°C.
Primer 2
Proučavan je efekat limunske kiseline na hemij. sku stabilnost levosimendans u etanolnim infuzionim rastvorima koncentrata lagerovanim na različitim temperaturama. Rastvori su pripremljeni kao što je opisano u Primeru 1. Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2. U Tabelama "OR-1746" se odnosi na(4-etoksi-6-imino-5-{/4-(4-metil-6-okso-l, 4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil/hidrazono -5, 6-dihidro-1(K)-pirimidin-2-iiiđen)—/4 —(40metil-6-oksO-l, 4. 5, 6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenilazo/acetonitril.
Tabela 1. Efekat limunske kiseline na hemijsku stabilnost levosimendana, Svi rastvori sadrže levosimenda® (i. 25 mg/ml)i, Kolliđon PF12 (10 mg/ml i dehidratizovan etanol (ad 1 ml).
Tabela 2. Efekat limunske kiseline na hemijsku stabilnost levcsimendana. Svi rastvori sadrže levosimendan (2. 50 mg/ml), Kolliđon PF12 (10 mg/ml) i dehiđratizovan gtanol (ad 1 ml)
Rezultati pokazuju da limunska kiselina značajno povećava hemijsku stabilnost levosimenđana u infuzionim rastvorima koncentrata.
Primer 3. Vodeni rastvor za infuziju, pH 3. 9
Gornji vodeni infuzioni rastvor se dobi ja razblaživanjem infuzionog rastvora koncentrata iz Primera i sa izotoničnim (0. 9 %) rastvorom natrijum hlorida tako da dobijeni vodeni
rastvor sadrži 0, 025 mg/ml levosimendana. Razblaženi rastvor je bio bistar bez taloga.
Kemijska stabilnost vodenoer rastvora levosimendana iz Primera 3 proučavana je posle 24 sati lagerovanja (na sobnoj temperaturi) i posle jednog meseca lagerovanja (na 2 -8°C). Rezultati su prikazani u Tabeli 3. "OR-1420" se odnosi na (E)-2-cijano-2-//4-(1, 4, 5, 6-tetrahidrO-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/hidrazono/acetamid.
Tabela 3. Kemijska stabilnost levodimendana u rastvoru iz Primera 3 posle lagerovanja 24 sati (na sobnoj temperaturi 25°C) i posle lagerovanja jedan mesec (na 2 - 8°C)
/ = ispod granice odredjivanja 0, 1%
no = nije odredjeno
Radi upoređivanjaf proučavana je kemijska stabilnost levosimendana u Referentnim rastvorima koji imaju pH 7 - 8 posle lagerovanja 2 i 5 dana na 8 - 15°c i na sobnoj temperaturi. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4. Hemijska stabilnost levosimendana u raferentnim rastvorima (0. 01, 0. 1 i 0. 25 mg/ml levosimendana) koji imaju pH od 7-8 posle lagerovanja od 2 i 5 dana na 8 - 15°C i na sobnoj temperaturi (25°C),
Rezultati pokazuju da je degradacija levosimendana značajno usporena u rastvoru iz Primera 3 u poredjenju sa Referentnim rastvorima, U Referentnim rastvorima značajne količine đegrađacionih proizvoda se obrazuju već posle lagerovanja od 5 dana, dok je rastvor iz Primera 3 stabilan i posle lagerovanja u toku jednog meseca. Takodje može da se zapazi da pH ima tendenciju da se poveća u Referentnim rastvorima.

Claims (13)

1.    Farmaceutski vodeni rastvor koji sadrži levosimenđan ili njegovu sa kao aktivnu komponentu, pri čemu je pH-vrednost rastvora niža od 5, prvenstveno oko 4, 5, ili niže, i opciono sredstvo za povećanje rastvorijivosti.
2.    Rastvor prema zahtevu 1, pri čemu je pH-vređnost rastvora u oblasti od oko 3 do oko 4, 2.
3.    Vodeni intravenski infuzioni rastor koji sadrži levosimenđan ili njegovu so kao aktivnu komponentu pri čemu je pH-vrednost rastvora niža od 5, prvenstveno oko 4. 5 ili niže, i opciono sredstvo za povećanje rastvorijivosti,
4. Rastvor prema zahtevu 3, pri čemu je pH-vrednost rastvora u oblasti od oko 3 do oko 4, 2,
5.    Rastvor prema zahtevu 3 ili 4, u kome je sredstvo za povećanje rastvorijivosti'polivinilpiroliđon ili etanol,
6.    Farmaceutski rastvor, naročito intravenski infuzioni koncentrat koji sadrži (a)    levosimenđan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu komponentu, (b)    farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač koji sadrži etanol, (c)    količinu sredstva za povećanje stabilnosti od farmaceutski prihvatljive organske kiseline koja ima pKa u oblasti od 2 do 4, i opciono d) sredstvo za povećanje rastvorijivosti u vodi.
7.    Rastvor prema zahtevu 6, u kome je količina navedenog rastvarača 90 - 99. 9%, prvenstveno 95 -99, 9% maseno od rastvora.
8.    Rastvor prema zahtevu 6 ili 7, u kome je količina navedene organske kiseline 0. 005 - 2%, prvenstveno 0. 01 -1% maseno od rastvora.
9. Rastvor prema bilo kojem od zahteva 6-8, u kome je farmaceutski prihvatljiva organska kiselina 2-hiđroksi alkanoil kiselina.
10.    Rastvor prema zahtevu 9, u kome je farmaceutski prihvatljiva organska kiselina limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina ili jabučna kiselina.
11.    Rastvor prema zahtevu 6, u kome je količina sredstva za povećanje rastvorljivosti u vodi 0, 1 - 5% maseno,
12.    Rastvor prema zahtevu 6, u kome je sredstvo za povećanje rastvorijivosri u vodi polivinilpirolidon,
13.    Rastvor prema zahtevu 6 koji sadrži (a)    levosimenđan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0. 01 - 1. 0% maseno, (b)    đehiđratisani etanol u količini od 95 - 99, 5% maseno, (c)    limunsku kiselinu u količini od 0. 0 3 - 0. 6% maseno, i (d)    polivinilpirolidon u količini od 0, 5-2% maseno. Ovaj pronalazak se odnosi na rastvore levosimendana za farmaceutsku upotrebu, a naročito za intravenoznu primenu. Rastvori prema pronalasku imaju povećanu stabilnost i oni su naročito korisni kao infuzioni ili injekcioni rastvori ili infuzioni koncentrati. Levosimendan je koristan u tretiranju kongestivnog srčanog udara.
MEP-2008-866A 1999-09-10 2000-09-08 Farmaceutski rastvori levosimendana ME00523B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI991925A FI109659B (fi) 1999-09-10 1999-09-10 Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
PCT/FI2000/000761 WO2001019334A2 (en) 1999-09-10 2000-09-08 Pharmaceutical solutions of levosimendan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00523B true ME00523B (me) 2011-10-10

Family

ID=8555263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-866A ME00523B (me) 1999-09-10 2000-09-08 Farmaceutski rastvori levosimendana

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6730673B1 (me)
EP (1) EP1210085B1 (me)
JP (1) JP4708648B2 (me)
KR (1) KR100869752B1 (me)
CN (1) CN1203855C (me)
AR (1) AR025449A1 (me)
AT (1) ATE315937T1 (me)
AU (1) AU771027B2 (me)
BG (1) BG65827B1 (me)
BR (1) BRPI0013924B8 (me)
CA (1) CA2382013C (me)
CO (1) CO5180582A1 (me)
CZ (1) CZ303095B6 (me)
DE (1) DE60025627T2 (me)
DK (1) DK1210085T3 (me)
EA (1) EA005067B1 (me)
EE (1) EE05375B1 (me)
ES (1) ES2256034T3 (me)
FI (1) FI109659B (me)
HK (1) HK1049282B (me)
HR (1) HRP20020298B1 (me)
HU (1) HU228340B1 (me)
IL (2) IL148379A0 (me)
IS (1) IS2244B (me)
ME (1) ME00523B (me)
MX (1) MXPA02002423A (me)
MY (1) MY125984A (me)
NO (1) NO331989B1 (me)
NZ (1) NZ517605A (me)
PL (1) PL202356B1 (me)
PT (1) PT1210085E (me)
RS (1) RS50445B (me)
SI (1) SI1210085T1 (me)
SK (1) SK287154B6 (me)
TR (1) TR200200620T2 (me)
TW (1) TWI242434B (me)
UA (1) UA73954C2 (me)
WO (1) WO2001019334A2 (me)
ZA (1) ZA200201828B (me)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109659B (fi) * 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
CN100428937C (zh) * 2003-10-30 2008-10-29 北京海合天科技开发有限公司 左西孟旦冷冻干燥组合物
CN100367964C (zh) * 2004-04-29 2008-02-13 王思清 左西孟旦-β环糊精包含物制剂
CA2596768A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Orion Corporation A method for treating heart failure
JP2010514778A (ja) * 2006-12-28 2010-05-06 オリオン コーポレーション 非経口投与のためのレボシメンダン製剤
US10046081B2 (en) 2008-04-11 2018-08-14 The Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom
WO2012093404A2 (en) 2011-01-03 2012-07-12 Gufic Biosciences Limited Parenteral formulations of levosimendan
US20130096479A1 (en) * 2011-10-18 2013-04-18 St. Teresa Medical, Inc. Method of forming hemostatic products
SG10201703789QA (en) * 2012-05-18 2017-06-29 Luoda Pharma Pty Ltd Liquid formulation
CN105106113B (zh) * 2015-09-30 2019-07-26 济南康和医药科技有限公司 一种左西孟旦注射液及其制备方法
HRP20200329T1 (hr) * 2015-11-06 2020-07-24 Carinopharm Gmbh Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u obliku infuzije ili injekcije i koncentrata infuzije
WO2017083050A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 St. Teresa Medical, Inc. A method of sealing a durotomy
CN108261398A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 齐鲁制药有限公司 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法
WO2019089717A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 St. Teresa Medical, Inc. Fibrin sealant products
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
AU2020408323A1 (en) 2019-12-16 2022-08-11 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF)
CN111514147B (zh) * 2020-05-12 2021-09-17 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法
US11760730B2 (en) * 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan
WO2023027670A2 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi Lyophilized levosimendan compositions
CN115518037A (zh) * 2022-10-14 2022-12-27 上药东英（江苏）药业有限公司 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法
CN116473930B (zh) * 2023-05-17 2023-12-15 山东泰合医药科技有限公司 一种注射用左西孟旦及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI980902A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI109659B (fi) * 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200348A1 (ru) 2002-08-29
YU16902A (sh) 2004-09-03
AU771027B2 (en) 2004-03-11
KR20020048400A (ko) 2002-06-22
NO331989B1 (no) 2012-05-21
JP2003509351A (ja) 2003-03-11
FI109659B (fi) 2002-09-30
PL354028A1 (pl) 2003-12-15
HUP0202749A2 (hu) 2003-02-28
CN1203855C (zh) 2005-06-01
HUP0202749A3 (en) 2003-03-28
HK1049282A1 (en) 2003-05-09
ZA200201828B (en) 2003-08-27
EA005067B1 (ru) 2004-10-28
TR200200620T2 (tr) 2002-09-23
EP1210085A2 (en) 2002-06-05
IS2244B (is) 2007-05-15
CZ303095B6 (cs) 2012-03-28
HRP20020298A2 (en) 2003-06-30
MY125984A (en) 2006-09-29
CA2382013C (en) 2009-08-11
FI19991925L (fi) 2001-03-10
KR100869752B1 (ko) 2008-11-21
BR0013924B1 (pt) 2013-09-24
HK1049282B (zh) 2005-12-30
IS6296A (is) 2002-03-06
NO20021090D0 (no) 2002-03-05
TWI242434B (en) 2005-11-01
CN1373665A (zh) 2002-10-09
EE05375B1 (et) 2011-02-15
UA73954C2 (uk) 2005-10-17
WO2001019334A3 (en) 2001-11-15
SK3272002A3 (en) 2002-12-03
IL148379A (en) 2006-12-10
RS50445B (sr) 2010-03-02
BR0013924A (pt) 2002-05-21
WO2001019334A2 (en) 2001-03-22
NO20021090L (no) 2002-03-05
CO5180582A1 (es) 2002-07-30
DK1210085T3 (da) 2006-05-08
BG65827B1 (bg) 2010-02-26
ES2256034T3 (es) 2006-07-16
IL148379A0 (en) 2002-09-12
DE60025627T2 (de) 2006-11-16
ATE315937T1 (de) 2006-02-15
NZ517605A (en) 2003-08-29
AR025449A1 (es) 2002-11-27
EP1210085B1 (en) 2006-01-18
US20040106617A1 (en) 2004-06-03
SK287154B6 (sk) 2010-01-07
AU7004400A (en) 2001-04-17
PT1210085E (pt) 2006-05-31
US6943164B2 (en) 2005-09-13
CZ2002788A3 (cs) 2002-11-13
BRPI0013924B8 (pt) 2021-05-25
BG106589A (bg) 2002-11-29
MXPA02002423A (es) 2002-08-12
US6730673B1 (en) 2004-05-04
CA2382013A1 (en) 2001-03-22
SI1210085T1 (sl) 2006-04-30
DE60025627D1 (de) 2006-04-06
PL202356B1 (pl) 2009-06-30
JP4708648B2 (ja) 2011-06-22
HRP20020298B1 (hr) 2007-02-28
EE200200129A (et) 2003-04-15
HU228340B1 (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00523B (me) Farmaceutski rastvori levosimendana
JP5522877B2 (ja) モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤
TW200540179A (en) Macrolides
EP0253662B1 (en) Pharmaceutical compositions
EP1875910B1 (en) Application of levo-ornidazole in preparation of anti-anaerobic bacteria infection medicine
WO2012013117A1 (zh) 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法
US5510390A (en) Anti-hypertensive composition and methods of treatment
US5869525A (en) Ascorbic acid drugs for intracerebral administration
EP3435976B1 (en) Antibacterial compositions
CN102481251A (zh) 伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液
CN1611219A (zh) 左西孟旦药物组合物及其制备方法