CZ2002788A3 - Farmaceutické roztoky levosimendanu - Google Patents
Farmaceutické roztoky levosimendanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002788A3 CZ2002788A3 CZ2002788A CZ2002788A CZ2002788A3 CZ 2002788 A3 CZ2002788 A3 CZ 2002788A3 CZ 2002788 A CZ2002788 A CZ 2002788A CZ 2002788 A CZ2002788 A CZ 2002788A CZ 2002788 A3 CZ2002788 A3 CZ 2002788A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- levosimendan
- weight
- pharmaceutically acceptable
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutické roztoky levosimendanu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká roztoků levosimendanu pro farmaceutické použiti, zejména pro intravenosní podání. Roztoky podle předkládaného vynálezu mají lepší stabilitu a jsou zejména použitelné jako infusní nebo injekční roztoky nebo koncentráty pro infusi. Levosimendan, neboli ( —)—[[4— (1,4,5,6tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyriazinyl) fenyl]hydrazon]propandinitril, je použitelný pro léčbu městnavého srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Levosimendan, což je (-)-enantiomer [[4- (1,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyriazinyl) fenyl]hydrazon]-propandinitrilu, a způsoby pro jeho přípravu, jsou popsány v EP 565546 Bl a WO 97/35841. Levosimendan je účinný při léčbě srdečního selhání a má významnou vazbu na troponin dependentní na vápníku. Levosimendan má vzorec:
Hemodynamické efekty levosimendanu u člověka jsou popsány v Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995, 75: 1061-1066. Farmakokinetika levosimendanu u člověka po i.v. a orálním podání je popsána v Sandell E.P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 26(Suppl.l), S57-S62, 1995. Použití levosimendanu v léčbě ischemie myokardu je popsáno ve WO 93/21921.
·» · · · · • * • · ·· ·· ····
Transdermální prostředky obsahující levosimendan jsou popsány ve WO 98/01111. Klinické studie potvrdily příznivé účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selháním.
Parenterální podávání léků, například intravenosní, má mnoho výhod včetně následujících:
- může být získána téměř okamžitá odpověď po podání intravenosní injekce nebo infusi roztoku, obvykle vodného, léku;
- při parenterálním podávání léku může být terapeutická reakce lépe kontrolována; a
- lék může být parenterálně podáván pacientovi, kterému nemůže být podáván orálně v důsledku stavu bezvědomí nebo proto, že není absorbován ze střeva nebo že je inaktivován v gastrointestinálním traktu.
Výroba levosimendanových roztoků, zejména roztoků vhodných pro intravenosní použití, má mnoho problémů, které jsou způsobené citlivostí levosimendanu na chemické a fyzikální vlivy. V roztocích je levosimendan citlivý na chemickou degradaci, která omezuje skladovatelnost roztoků a může způsobovat vznik nežádoucích degradačních produktů.
Levosimendan je také špatně rozpustný ve vodě a snadno se sráží z vodných roztoků. Sraženiny v intravenosních roztocích jsou extrémně nebezpečné, protože částečky materiálu mohou ucpat cévy. Rozpustnost levosimendanu se výrazně snižuje při snižování pH od neutrálního pH, takže nízké pH je principiálně nevýhodné. Proto existuje potřeba vývoje vylepšených vodných roztoků levosimendanu, které jsou chemicky a fyzikálně stabilní při dlouhodobém skladování a které jsou vhodné pro intravenosní podání.
999999 ·· ·· 9» 99 • 9 9 · · 9 · 9 · 9 9 • 9 9 9 9 · · · 9 · 9 9 • 9 9 9 9 999999 9 9 • 9 999 99 ·· 99 9999
Podstata vynálezu.
Nyní bylo zjištěno, že chemická stabilita roztoků levosimendanu může být významně zlepšena, když se pH roztoku sníží z neutrálního pH na pH nižší než 5, výhodně 4,5 nebo nižší, nejlépe na 3 - 4,2. Dále bylo zjištěno, že srážení aktivní složky může být v takových chemicky stabilních roztocích eliminováno.
V jednom aspektu tedy vynález poskytuje farmaceutický vodný roztok se zlepšenou stabilitou obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, lépe přibližně 4,5 nebo nižší, nejlépe od přibližně 3 do přibližně 4,2; a volitelně (b) činidlo zlepšující rozpustnost.
V jiném aspektu vynález poskytuje vodný intravenosní infusní roztok se zlepšenou stabilitou obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, lépe přibližně 4,5 nebo nižší, nejlépe od přibližně 3 do přibližně 4,2; a volitelně (b) činidlo zlepšující rozpustnost.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje intravenosní infusní koncentrát, který je určen pro ředění vodným vehikulem před podáním, obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku;
(b) organické rozpouštědlo obsahující ethanol;
(c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4; a volitelně (d) činidlo zlepšující rozpustnost.
• · · · · · ·♦ • · · · · · · • · · ·· · ·· ·
Podrobný popis vynálezu
Levosimendan je při teplotě místnosti krystalický prášek a má pKa 6,26. Při teplotě místnosti je rozpustnost levosimendanu ve fosfátovém pufru 0,4 mg/ml (pH 7,4), 0,03 mg/ml (pH 6) a 0,02 mg/ml (pH 2). Rozpustnost levosimendanu se tedy výrazně snižuje se snižováním pH. Nicméně, bylo zjištěno, že je možné připravit farmaceuticky přijatelné vodné roztoky levosimendanu s pH nižším než 5. Takové roztoky jsou fyzikálně a chemicky stabilní během dlouhého časového období a proto jsou zejména vhodné pro farmaceutické použití.
V jednom aspektu vynález poskytuje farmaceutický vodný roztok se zlepšenou stabilitou obsahující levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku ve vodném roztoku s hodnotou pH nižší než 5, lépe přibližně 4,5 nebo nižší, nejlépe od přibližně 3 do přibližně 4,2. Prostředek podle předkládaného vynálezu je zejména vhodný pro různé farmaceutické aplikace, při kterých musí být levosimendan skladován dlouhodobě ve formě vodného roztoku.
Terapeuticky účinné množství levosimendanu obsažené v prostředku podle předkládaného vynálezu závisí například na způsobu podání prostředku, způsobu léčby a léčeném onemocnění. Obecně je množství levosimendanu v prostředku v rozmezí přibližně 0,001-5 mg/ml. Denní dávka levosimendanu u člověka je v rozmezí přibližně 0,1-50 mg, lépe přibližně 0,2-20 mg, v závislosti na způsobu podání, věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta. Výhodné vrcholové plasmatické koncentrace levosimendanu v rovnovážném stavu při léčbě městnavého srdečního selhání jsou v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 300 ng/ml, lépe od přibližně 10 do přibližně 150 ng/ml, a nejlépe od přibližně 20 do přibližně 60 ng/ml. Levosimendan ·» ····
9
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
9 999 999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 999 9 může být podán intravenosně s rychlostí infuse přibližně 0,005 až 100 pg/kg/min, obvykle 0,01 až 10 μ9/^9/πύ.η, ještě lépe přibližně 0,02 až 1 μς/^ς/πιίη. Pro léčbu městnavého srdečního selhání kontinuální infusí levosimendanu je vhodnou rychlostí 0,05 až 0,4 μς/^ς/ιηίη levosimendanu.
Soli levosimendanu mohou být připraveny známými způsoby. Farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné jako aktivní medikamenty, a výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
Kontrola pH prostředku je zásadní pro udržení požadované stability aktivní složky. Proto mohou být v prostředku za účelem udržení pH ve vhodném rozmezí použity vhodné farmaceuticky přijatelné acidické sloučeniny nebo pufrovací systémy. Výhodnými acidickými sloučeninami jsou farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pH v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 4. Mezi takové kyseliny patří 2-hydroxyalkanové kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina jablečná. Pokud je použit farmaceuticky přijatelný pufrovací systém, tak je vybrán z pufrů, které jsou účinné pro udržení pH pod 5, výhodně pod 4,5 nebo méně, nejlépe v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 4,2, kde takové pufry jsou dobře známé v oboru. Nejvýhodnější pufry jsou vybrány ze skupiny zahrnující citrátový, acetátový, fosfátový a laktátový pufr. Příprava pufrovacích systémů je dobře známá odborníkům v oboru. Obecně, acidická sloučenina nebo pufr jsou použity v množství nezbytném pro úpravu pH na požadované hodnoty.
Nicméně, použité množství musí být farmaceuticky přijatelné.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat činidlo zlepšující rozpustnost. Termín „činidlo zlepšující rozpustnost označuje substanci schopnou zvýšit množství levosimendanu, které může být udržováno v rozpuštěném stavu ve ·· ···· • · ·« ·« ·· ·· • * · · · ·· · ····· · · · · · · · • · · · · ·*···· · · ·· ··· ·· ·· ·· ···« vodném roztoku, včetně bránění krystalizací nebo růstu krystalů levosimendanu. Mezi taková činidla zlepšující rozpustnost patří korozpouštědla jako je ethanol nebo propylenglykol, surfaktanty a polymerické substance, jako jsou polysorbáty, polyalkylenglykoly (například polyethylenglykol) , poloxamery nebo polyvinylpyrrolidon, a olejové mastné kyseliny a jejich ono- nebo diglycerylové estery, jako je kyselina linolenová nebo glyceryl-monolaurát. Obecně je množství činidla zlepšujícího rozpustnost v rozmezí přibližně 0,001-80%, lépe 0,005-10%, nejlépe 0,01-5%, podle hmotnosti prostředku. Pro intravenosní podání je výběr přijatelných pomocných čindel omezen a výhodnými činidly zlepšujícími rozpustnost jsou polyvinylpyrrolidon nebo ethanol nebo jejich směsi, kde nejvýhodnějším z nich je polyvinylpyrrolidon. Vhodnými polyvinylpyrrolidony jsou ty, které mají průměrnou molekulovou hmotnost pod 40000, lépe pod 5000 a zejména.pod přibližně 2500. Takovým polyvinylpyrrolidonem je například Kollidon PF12 (^) .
Je třeba si uvědomit, že prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat různá aditiva běžně používaná v oboru, jako jsou konzervační činidla.
V dalším aspektu vynález poskytuje vodný intravenosní roztok obsahující levosimendan nebo jeho sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, lépe přibližně 4,5 nebo nižší, nejlépe od přibližně 3 do přibližně 4,2. Vodný intravenosní roztok podle předkládaného vynálezu, který může být ve formě, například, injekčního nebo infusního roztoku, je chemicky a fyzikálně stabilní za podmínek skladování po dlouhou dobu. Výhodně je vodný intravenosní roztok připravený pro použití jako intravenosní roztok pro infusi nebo bolusovou injekci.
Množství levosimendanu obsažené ve vodném intravenosní ·· φφφφ
ΦΦΦ φ φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ φφφφ φ φφ φ · φ φ „ φφ φφφφφφφφφφ φ / φφ φφφ ΦΦΦ· φφ φφφ φφ φφ φ· φφφφ roztoku podle předkládaného vynálezu závisí například na způsobu léčby a léčeném onemocnění, ale obecně se jedná o terapeuticky účinné množství. Množství levosimendanu v prostředku je v rozmezí přibližně 0,001-1,0 mg/ml, výhodně 0,005-0,5 mg/ml a nejlépe přibližně 0,01-0,1 mg/ml.
Pro udržení pH vodného intravenosního prostředku podle předkládaného vynálezu mohou být použity vhodné farmaceuticky přijatelné acidické sloučeniny nebo pufrovací systémy, jak byly popsány výše.
Vodný intravenosní prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat činidlo zlepšující rozpustnost pro zvýšení množství levosimendanu, které může být udržováno v rozpuštěném stavu ve vodném roztoku, a které brání krystalizaci nebo růstu krystalů levosimendanu. Pro intravenosní podání je výběr přijatelných pomocných činidel omezen a výhodnými činidly zlepšujícími rozpustnost jsou polyvinylpyrrolidon nebo ethanol nebo jejich směsi, kde nejvýhodnějším z nich je polyvinylpyrrolidon. Množství činidla zlepšujícího rozpustnost ve vodném intravenosním prostředku je obvykle v rozmezí přibližně 0,001-20%, lépe 0,005-5% hmotnosti vodného intravenosního prostředku. Výhodné množství polyvinylpyrrolidonu je v rozmezí přibližně 0,005-0,5% hmotnosti vodného intravenosního prostředku.
Vodný intravenosní prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat fyziologicky a farmaceuticky přijatelné sloučeniny účinné pro úpravu vodného intravenosního prostředku na izotonický prostředek, t.j. na prostředek s osmotickým tlakem odpovídajícím tlaku 0,9% roztoku chloridu sodného. Typické příklady takových sloučenin jsou chloridové soli, jako je NaCl, a sacharidy, jako je sorbitol, manitol a dextrosa/glukosa. Příprava izotonických roztoků je dobře známá • Φ ···· φφ φφ ·· ·Φ • · φ φφφφ φ · · φ φ φ φ φ φ φφφφ · ♦ · φ φ · · · ΦΦΦ··· · φ • · · φ · φ φ · · φφ φφφ φφ ♦· *· φφφφ v oboru.
Vodný intravenosní prostředek podle předkládaného vynálezu může být připraven, například, rozpuštěním levosimendanu a dalších pomocných činidel ve sterilních izotonických vodných vehikulech, například v 0,9% roztoku chloridu sodného, za míšení. Alternativně se vhodné množství sloučenin upravující izotonicitu rozpustí společně s levosimendanem a dalšími pomocnými činidly ve vodném vehikulu, například sterilní destilované vodě. Roztok může být také připraven rozpuštěním levosimendanu a dalších pomocných činidel nejprve ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, a potom naředěním roztoku sterilním izotonickým vodným vehikulem. Roztok se potom přefiltruje a plní se do infusních lahví nebo ampulí. Produkt se sterilizuje, výhodně za použití autoklávování, způsobem známým v oboru.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje farmaceutický roztok, konkrétně intravenosní infusní koncentrát, který je určen pro ředění vodným vehikulem před podáním, obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku; (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující ethanol, výhodně dehydratovaný ethanol; (c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4. Bylo zjištěno, že farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4 zlepšují stabilitu levosimendanu v koncentrovaných roztocích podle předkládaného vynálezu. Také bylo zjištěno, že koncentrované roztoky podle předkládaného vynálezu mohou být úspěšně naředěny vodným infusním vehikulem pro získání intravenosních roztoků, které jsou dlouhodobě fyzikálně a chemicky stabilní.
Množství farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla • t ·»·· ·· ·♦ ·» ·· ♦ » » * * · · »*·'·.
• · · ·· * 9 · · · · · . · · ·····*···· · »♦·♦····· ·* 999 99 ·♦ ·· 9999 je obvykle v rozmezí 90-99,9%, lépe 95-99,9% hmotnostních koncentrovaného roztoku podle předkládaného vynálezu. Obvykle tvoří alespoň 50% hmotnosti rozpouštědla ethanol. Ještě lépe se rozpouštědlo skládá v podstatě jenom z ethanolu, kde alespoň 90%, lépe alespoň 95% a nejlépe alespoň 99% hmotnostních rozpouštědla tvoří ethanol. Nejvýhodněji tvoří rozpouštědlo pouze ethanol, výhodně dehydratovaný ethanol.
Množství farmaceuticky přijatelného organické kyseliny je výhodně v rozmezí 0,005-2,0%, lépe 0,01-1,0% hmotnostních koncentrovaného roztoku podle předkládaného vynálezu. Uvedenou farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je výhodně 2hydroxy-alkanová kyselina. Mezi takové kyseliny patří kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná a kyselina jablečná, z nichž nejvýhodnější je kyselina citrónová.
Množství levosimendanu v koncentrovaném roztoku podle předkládaného vynálezu je obvykle množství, které je terapeuticky účinné. Množství je obvykle v rozmezí přibližně 0,1-10 mg/ml, lépe přibližně 0,5-8,0 mg/ml a nejlépe přibližně 1-5 mg/ml.
Koncentrovaný roztok podle předkládaného vynálezu může také obsahovat činidlo zlepšující rozpustnost pro zvýšení množství levosimendanu, které může být udržováno v rozpuštěném stavu ve vodném roztoku, a které brání krystalizaci nebo růstu krystalů levosimendanu. Množství činidla zlepšujícího rozpustnost ve vodném intravenosním prostředku je obvykle v rozmezí přibližně 0,001-5% hmotnosti prostředku. Činidlo zlepšující rozpustnost je vybráno z činidel uvedených výše. Nejvýhodnějším činidel zlepšujícím rozpustnost je polyvinylpyrrolidon. Výhodné množství polyvinylpyrrolidonu je v rozmezí přibližně 0,5-2% hmotnosti koncentrovaného prostředku.
• Φ ♦··· φ* φφ ·· «φ φφφ · φ φ φ · » ♦ ·
ΦΦ··· φ · · · · ♦ φ φ · · · · φ Φ·Φ ♦ φ » φ φφ φφ· · φ φ φ φ· φφφ φ· *· *· φφφφ
Zejména výhodný koncentrovaný roztok pro intravenosní infusi obsahuj e:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v dávce 0,01-1,0% hmotnostních;
(b) dehydratovaný ethanol v dávce 95-99,5% hmotnostních;
(c) kyselinu citrónovou v dávce 0,03-0,6% hmotnostních; a <d) polyvínylpyrrolidon v dávce 0,5-2,0% hmotnostních.
Koncentrovaný roztok může být připraven rozpuštěním organické kyseliny zvyšující stabilitu, levosimendanu a volitelně činidla zlepšujícího rozpustnost a případně dalších pomocných činidel v rozpouštědle ve sterilizované přípravné nádobě za míšení. Získaný roztok se přefiltruje přes sterilní filtr. Způsobem sterilizace je výhodně sterilní filtrace, protože ethanolový roztok nemůže být autoklávován z důvodu rizika exploze. Sterilně přefiltrovaný roztok se asepticky plní do injekčních fiol, které se uzavřou gumovou zátkou.
Koncentrovaný roztok pro intravenosní infusi se naředí před použitím vodným vehikulem. Obvykle se koncentrovaný roztok naředí vodným izotonickým vehikulem pro intravenosní infusi, jako je 5% roztok glukosy nebo 0,9% roztok NaCl. Koncentrovaný infusní přípravek se naředí tak, že se získá vodný intravenosní roztok, ve kterém je množství levosimendanu obvykle v rozmezí přibližně 0,001-1,0 mg/ml, výhodně přibližně 0,005-0,5 mg/ml, nejlépe přibližně 0,01-0,1 mg/ml, v závislosti na způsobu léčby a léčeném onemocnění.
Vynález bude nyní dokreslen příklady jeho provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Koncentrovaný roztok pro intravenosní infusi
• φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ·φ φ φ φ · · φ
9
Φ »· ···· (a) (b) levosimendan
Kollidon PF12
2,5 mg/ml 10,0 mg/ml (c) kyselina citrónová 2,0 mg/ml (d) dehydratovaný ethanol ad 1 ml (785 mg)
Koncentrovaný roztok se připraví rozpuštěním kyseliny citrónové, Kollidonu PF12 a levosimendanu v dehydratovaném ethanolu ve sterilizované přípravné nádobě za míšení. Získaný roztok se přefiltruje přes sterilní filtr (0,22 pm) . Způsobem sterilizace produktu je sterilní filtrace, protože ethanolový roztok nemůže být autoklávován z důvodu rizika exploze.
Sterilně přefiltrovaný roztok se asepticky plní do 8 ml a 10 ml injekčních fiol (objem náplně 5 ml a 10 ml), které se uzavřou gumovou zátkou. Produkt má dobu skladovatelnosti 2 roky při 2-8
Příklad 2:
Studoval se vliv kyseliny citrónové na chemickou stabilitu levosimendanu v ethanolových infusních koncentrovaných roztocích při různých teplotách. Roztoky se připravily způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. V tabulkách označuje výraz „OR-1746 (4-ethoxy-6-imino-5-{[4(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)fenyl]hydrazon}-5,6-dihydro-l(H)-pyrimidin-2-yliden)-]4- (4methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)fenylazojacetonitril.
Tabulka 1: Vliv kyseliny citrónové na chemickou stabilitu levosimendanu Všechny roztoky obsahují levosimendan (1,25 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) a dehydratovaný ethanol (ad 1 ml) .
• 4 4444 4» 44 *4 44
4·· 4494 4944
4444 4 44 4 4 4 4
4 444 4 444 49 4 4
4 44 4 444
444 44 44 44 4444
Kyselina citrónová (mg/ml) | Doba skladování/množství degradačního produkt (OR-1746) | |
2-8 UC | 40 °C | |
0 | 5 týdnů0,34% | 5 týdnů/10,9% |
0,25 | 13 týdnů/0,29% | 13 týdnů/6,2% |
0,50 | 13 týdnů/0,20% | 13 týdnů/4,4% |
0,75 | 13 týdnů/0,16% | 13 týdnů/3,5% |
1, 00 | 13 týdnů/0,13% | 13 týdnů/3,0% |
1,50 | 13 týdnů/0,10% | 13 týdnů/2,2% |
2,00 | 13 týdnů/0,10% | 13 týdnů/1,7% |
Tabulka 2: Vliv kyseliny citrónové na chemickou stabilitu levosimendanu Všechny roztoky obsahuji levosimendan (2,5 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) a dehydratovaný ethanol (ad 1 ml) .
Kyselina citrónová (mg/ml) | Doba skladování/množství degradačního produkt (OR-1746) | |
2-8 UC | 40 UC | |
0 | 12 měsíců/3,94% | nd |
2,0 | 4 měsíce/0,20% 12 měsíců/0,39% 18 měsíců/0,59% | 4 měsíce/5,6% nd nd |
2,5 | 4 měsíce/0,16% 12 měsíců/0,28% 18 měsíců/0,47% | 4 měsíce/3,2% nd nd |
nd = nestanoveno
Výsledky ukazuji, že kyselina citrónová významně zlepšuje chemickou stabilitu levosimendanu v infusnich koncentrovaných roztocích.
Příklad 3: Vodný roztok pro infusi, pH 3,9 <φ φφφφ • · • φφφ ♦ * φφ φφ
ΦΦΦΦ Φ 9
ΦΦΦΦ Φ ·
Φ Φ φφφφ ΦΦΦ Φ Φ Φ • φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ *· Φ« φφφ *
(a) | levosimendan | 0,025 mg/ml |
(b) | Kollidon PF12 | 0,10 mg/ml |
(c) | kyselina citrónová | 0,02 mg/ml |
(d) | ethanol | 7,85 mg/ml |
(e) | chlorid sodný | 9,0 mg/ml |
(f) | voda | ad 1 ml |
Výše uvedený infusní roztok se získá naředěním koncentrovaného infusního roztoku z příkladu 1 izotonickým (0,9%) roztokem chloridu sodného tak, že výsledný vodný roztok obsahuje 0,025 mg/ml levosimendanu. Ředěný roztok je čirý bez sraženin.
Chemická stabilita levosimendanu ve vodném roztoku podle příkladu 3 byla testována po 24 hodinovém skladování (při teplotě místnosti) a po měsíčním skladování (při teplotě 2-8 °C). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. „OR-1420 označuje (E) 2-kyan-2-[[4- (1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3pyridazinyl) fenyl]hydrazon]acetamid.
Tabulka 3: Chemická stabilita levosimendanu ve vodném roztoku podle příkladu 3 po 24 hodinovém skladování (při teplotě místnosti) a po měsíčním skladování (při teplotě 2-8 °C)
0 hodin | 24 hodin | 1 měsíc | |
Degradační produkt OR-1420 | < | < | 0,1% |
Degradační produkt OR-1746 | 0,1% | 0,1% | < |
Neznámé degradační produty | < | < | < |
pH | 3,9 | nd | 3,9 |
< pod kvantifikačním limitem 0,1% nd - neurčeno
Pro srovnání se testovala chemická stabilita levosimendanu referenčních roztocích majících pH 7-8 po skladování po dobu 2 φφ «φφφ φ« φφ «φ ·· • « φ φφφφ «φφφ φ φ φφφ φφφφ φ · · φφ φφφφ ΦΦΦΦ·· · ·· φφφ φ··· • φ φφφ ·φ φ· ·φ φφφ· a 5 dnů při teplotě 8-15 °C a při teplotě místnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Referenční roztoky (a) levosimendan 0,01-0,25 mg/ml (b) chlorid sodný 9 mg/ml (c) uhličitan sodný, monohydrát 0,02-0,5 mg/ml (d) kyselina chlorovodíková 0,1 M pro úpravu pH na 7-8 (e) voda ad 1 ml
Tabulka 4: Chemická stabilita levosimendanu v referenčních roztocích (0,01, 0,1 a 0,25 mg/ml levosimendanu) majících pH 78 po skladování po dobu 2 a 5 dnů při teplotě 8-15 °C a při teplotě místnosti (25 °C) .
levosimendan mg/ml | 0 h | 2 dny, 8-15 °C/25 °C | 5 dnů, 8-15 °C/25 °C | |
Degradační | 0, 01 | < | 1,6%/3,3% | 2,2%/6,0% |
produkt OR- | 0,1 | 1,5% | 1,1%/1,8% | l,8%/5,3% |
1420 | 0,25 | 0,4% | 0,8%/2,2% | l,4%/4,2% |
neznámé | 0, 01 | nd | nd | nd |
degradační | 0,1 | < | 0,2%/0,4% | 0,2%/0,6% |
produkty | 0,25 | < | 0,3%/0,5% | 0,3%/0,9% |
pH | 0, 01 | 7,2 | 7,2/7,3 | 7,3/7,3 |
0,1 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 | |
0,25 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 |
< pod kvantifikačním limitem 0,1% nd = neurčeno
Výsledky ukazují, že degradace levosimendanu je významně zpomalena v roztoku z příkladu 3 ve srovnání s referenčními roztoky. V referenčních roztocích se významná množství degradačních produktů tvoří již po skladování po dobu 5 dnů, ·· ··<·· ·· 94 99 44
4 4 9 4 9 4 9 4 4 9
9 944 4 4 9 4 4 4 9
4 4 9 4 4 944 4 4 4 · «» · ♦ * 4 4 4 4
994 99 44 49 4444 zatímco roztok podle příkladu 3 je stabilní i po skladování po dobu 1 měsíce. Je vhodné si také povšimnout, že v referenčních roztocích stoupá pH.
♦ · ···· • t ♦
4 · 44 • 4 4 • 4
Claims (13)
- Patentové nároky1. Farmaceutický vodný roztok vyznačující se tím, že obsahuje levosimendan nebo jeho sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, výhodně přibližně 4,5 nebo nižší, a volitelně činidlo zlepšující rozpustnost.
- 2. Roztok podle nároku lvyznačující se tím, že hodnota pH roztoku je v rozmezí od přibližně 3 do přibližně4,2.
- 3. Vodný intravenosní infusní roztok vyznačující se tím, že obsahuje levosimendan nebo jeho sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, výhodně přibližně 4,5 nebo nižší, a volitelně činidlo zlepšující rozpustnost.
- 4. Roztok podle nároku 3vyznačující se tím, že hodnota pH roztoku je v rozmezí od přibližně 3 do přibližně4,2.
- 5. Roztok podle nároku 3 nebo 4vyznačující se tím, že činidlem zvyšujícím rozpustnost je polyvinylpyrrolidon nebo ethanol.
- 6. Farmaceutický roztok, konkrétně intravenosní infusní koncentrát, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku;(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující ethanol;(c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4; a volitelně »♦ ··«· *» «· ·· r* • · « ···· ···· ····· «··· · · » · ··· «···»· · » ·· ··« · · β · »» ··· ·· »» ·· ·»·· (d) činidlo zlepšující rozpustnost ve vodě.
- 7. Roztok podle nároku 6vyznačující se tím, že množství uvedeného rozpouštědla je 90-99,9%, výhodně 95-99,9% hmotnostních vzhledem k hmotnosti roztoku.
- 8. Roztok podle nároků 6 nebo 7vyznačující se tím, že množství uvedené organické kyseliny je 0,005-2%, výhodně 0,01-1% hmotnostní vzhledem k hmotnosti roztoku.
- 9. Roztok podle jakéhokoliv z nároků 6-8 vyznačuj ící se t i m, že farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je kyselina 2-hydroxyalkanová.
- 10. Roztok podle nároku 9vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina jablečná.
- 11. Roztok podle nároku 6vyznačující se tím, že množství činidla zvyšujícího rozpustnost ve vodě je 0,1-5% hmotnostních.
- 12. Roztok podle nároku 6vyznačující se tím, že činidlem zvyšujícím rozpustnost ve vodě je polyvinylpyrrolidon.
- 13. Roztok podle nároku 6vyznačující se tím, že obsahuje:(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v dávce 0,01-1,0% hmotnostních;(b) dehydratovaný ethanol v dávce 95-99,5% hmotnostních;(c) kyselinu citrónovou v dávce 0,03-0,6% hmotnostních; a (d) polyvinylpyrrolidon v dávce 0,5-2,0% hmotnostních.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002788A3 true CZ2002788A3 (cs) | 2002-11-13 |
CZ303095B6 CZ303095B6 (cs) | 2012-03-28 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020788A CZ303095B6 (cs) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Vodný intravenosní infusní roztok nebo farmaceutický roztok obsahující levosimendan |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6730673B1 (cs) |
EP (1) | EP1210085B1 (cs) |
JP (1) | JP4708648B2 (cs) |
KR (1) | KR100869752B1 (cs) |
CN (1) | CN1203855C (cs) |
AR (1) | AR025449A1 (cs) |
AT (1) | ATE315937T1 (cs) |
AU (1) | AU771027B2 (cs) |
BG (1) | BG65827B1 (cs) |
BR (1) | BRPI0013924B8 (cs) |
CA (1) | CA2382013C (cs) |
CO (1) | CO5180582A1 (cs) |
CZ (1) | CZ303095B6 (cs) |
DE (1) | DE60025627T2 (cs) |
DK (1) | DK1210085T3 (cs) |
EA (1) | EA005067B1 (cs) |
EE (1) | EE05375B1 (cs) |
ES (1) | ES2256034T3 (cs) |
FI (1) | FI109659B (cs) |
HK (1) | HK1049282B (cs) |
HR (1) | HRP20020298B1 (cs) |
HU (1) | HU228340B1 (cs) |
IL (2) | IL148379A0 (cs) |
IS (1) | IS2244B (cs) |
ME (1) | ME00523B (cs) |
MX (1) | MXPA02002423A (cs) |
MY (1) | MY125984A (cs) |
NO (1) | NO331989B1 (cs) |
NZ (1) | NZ517605A (cs) |
PL (1) | PL202356B1 (cs) |
PT (1) | PT1210085E (cs) |
RS (1) | RS50445B (cs) |
SI (1) | SI1210085T1 (cs) |
SK (1) | SK287154B6 (cs) |
TR (1) | TR200200620T2 (cs) |
TW (1) | TWI242434B (cs) |
UA (1) | UA73954C2 (cs) |
WO (1) | WO2001019334A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200201828B (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
WO2006087420A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Orion Corporation | A method for treating heart failure |
JP2010514778A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | オリオン コーポレーション | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 |
WO2012093404A2 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
US20130096479A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-18 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming hemostatic products |
JP2015516441A (ja) * | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
ME03761B (me) | 2015-11-06 | 2021-01-20 | Carinopharm Gmbh | Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u vidu infuzije ili injekcije i koncentrata za infuziju |
EP3373853A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-10 | St. Teresa Medical, Inc. | METHOD FOR SEALING A DUROTOMY |
CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
US10953128B2 (en) | 2017-11-02 | 2021-03-23 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
WO2023027670A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi | Lyophilized levosimendan compositions |
CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英(江苏)药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en active Search and Examination
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
- 2002-04-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002788A3 (cs) | Farmaceutické roztoky levosimendanu | |
KR101834024B1 (ko) | 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 | |
US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
EA033988B1 (ru) | Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина | |
US20070155768A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
KR20090031546A (ko) | 4-[((4-카르복시부틸)-{2-[(4-페네틸벤질)옥시]페네틸}아미노)메틸]벤조산의 수성 제약 제제 | |
US20230068866A1 (en) | Daptomycin formulation | |
EP2303228B1 (en) | Fosphenytoin composition | |
WO2017037737A1 (en) | Parenteral formulations of levosimendan | |
CN1611219A (zh) | 左西孟旦药物组合物及其制备方法 | |
EA045403B1 (ru) | Лиофилизированная композиция, содержащая соединение бензоазепина | |
US20140038997A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
WO2015183213A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms containing n-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl] methylamino] benzoyl]-l- glutamic acid and n-[4-[[(2-amino-3,4- dihydro -4-oxo-6- pteridinyl) methyl] methyl amino] benzoyl]-l-glutamic acid | |
EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200908 |