CZ303095B6 - Vodný intravenosní infusní roztok nebo farmaceutický roztok obsahující levosimendan - Google Patents
Vodný intravenosní infusní roztok nebo farmaceutický roztok obsahující levosimendan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303095B6 CZ303095B6 CZ20020788A CZ2002788A CZ303095B6 CZ 303095 B6 CZ303095 B6 CZ 303095B6 CZ 20020788 A CZ20020788 A CZ 20020788A CZ 2002788 A CZ2002788 A CZ 2002788A CZ 303095 B6 CZ303095 B6 CZ 303095B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- levosimendan
- pharmaceutically acceptable
- amount
- weight
- Prior art date
Links
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 101150044039 PF12 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Rešení se týká vodného intravenosního infusního roztoku obsahujícího levosimendan nebo jeho sul, jako aktivní složku, pricemž hodnota pH roztoku je nižší než 5, výhodne 4,5 nebo nižší, a volitelne cinidlo zlepšující rozpustnost. Farmaceutický roztok obsahující (a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul jako aktivní složku; (b) farmaceuticky prijatelné organické rozpouštedlo obsahující ethanol; (c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky prijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4; a volitelne (d) cinidlo zvyšující rozpustnost ve vode.
Description
(57) Anotace;
Řešení se týká vodného inlravenosního infusního roztoku obsahujícího levosimendan nebo jeho sul. jako aktivní složku, přičemž hodnota pH roztoku je nižší než 5, výhodně 4.5 nebo nižší, a volitelně činidlo zlepšující rozpustnost. Farmaceutický roztok obsahuj ící (a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sul jako aktivní složku; (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující ethanol; (cj stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kysel iny mající pKa v rozmezí od 2 do 4; a volitelně (d) činidlo zvyšující rozpustnost ve vodě.
Vodný intravenosní infusní roztok nebo farmaceutický roztok obsahující levosimendan
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká roztoků levosimendanu pro farmaceutické použití, zejména pro intravenosní podání. Roztoky podle předkládaného vynálezu mají lepší stabilitu a jsou zejména použitelné jako infusní nebo injekční roztoky nebo koncentráty pro infusi. Levosimendan, neboli (--)-[ [4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyriaziny 1)fenyl]hydrazon Ipropandinitril, je porn užitelný pro léčbu městnavého srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Levosimendan, což je (-)-enantiomer [[4-(l,4,5,6—tetrahydro—4-methyl-6-oxo-3-pyriazinyl)ťenyljhydrazonjpropandinitrilu, a způsoby pro jeho přípravu, jsou popsány v EP 565546 Bl a WO 97/35841. Levosimendan je účinný při léčbě srdečního selhání a má významnou vazbu na troponín dependentní na vápníku, Levosimendan má vzorec I
(I).
Iíemodynamické efekty levosimendanu u člověka jsou popsány v Sundberg, S. et ai.. Am. J. Cardiol., 1995, 75: 1061-1066, Farmakokinetika levosimendanu u člověka pro i.v. a orálním podání je popsána v Sandell Ε. P. et al., J. Cardíovasc. Pharmacol. 26(Suppl. 1), S57-S62. 1995.
Použití levosimendanu v léčbě ischemie myokardu je popsáno ve WO 93/21921.
Klinické studie potvrdily příznivé účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selháním.
V dokumentu WO 98/01111 jsou popsány transdermální prostředky obsahující levosimendan. .'«o Pokud se týče roztoku, jsou zde popsány jen in vitro experimentální transdermální roztoky, které nevyžadují chemickou a fyzikální stálost během skladování. Obecně nelze uvažovat o použití transdermálních přípravků k intravenosnímu podávání. Navíc existovala předpojatost vůči použití přípravků o pH nižším než je hodnota neutrální, zejména s ohledem na riziko sráženi. Je totiž známo, že rozpustnost levosimendanu silně klesá pri takových hodnotách.
Parenterální podávání léků, například intravenosní, má mnoho výhod včetně následujících:
- může být získána téměř okamžitá odpověď po podání intravenosní injekce nebo infusi roztoku, obvykle vodného, léku;
- při parenterálním podávání léku může být terapeutická reakce lépe kontrolovaná; a
- lék může být parenterálné podáván pacientovi, kterému nemůže být podáván orálně v důsledku stavu bezvědomí nebo proto, že není absorbován ze střeva nebo že je inaktivován v gastrointesti45 nálním traktu.
Výroba levosimendanových roztoků, zejména roztoků vhodných pro intravenosní použití, má mnoho problémů, které jsou způsobené citlivostí levosimendanu na chemické a fyzikální vlivy.
- 1 CZ 303095 B6
V roztocích je levosimendan citlivý na chemickou degradaci, která omezuje skladovatelnost roztoků a může způsobovat vnik nežádoucích degradačních produktů. Levosimendan je také špatně rozpustný ve vodě a snadno se sráží z vodných roztoků. Sraženiny v intravenosních roztocích jsou extrémně nebezpečné, protože částečky materiálu mohou ucpat cévy. Rozpustnost levosi> mendanu se výrazně snižuje při snižování pH od neutrálního pH, takže nízké pH je principiálně nevýhodné. Proto existuje potřeba vývoje vylepšených vodných roztoků levosímendanu, které jsou chemicky a fyzikálně stabilní při dlouhodobém skladování a které jsou vhodné pro intravenosní podání.
to
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že chemická stabilita roztoků levosímendanu může být významně zlepšena, když se pH roztoku sníží z neutrálního pH na pH nižší než 5, výhodně 4,5 nebo nižší, nejlépe na is 3 až 4,2. Dále bylo zjištěno, že srážení aktivní složky může být v takových chemicky stabilních roztocích eliminováno.
V jednom aspektu tedy vynález poskytuje farmaceutický vodný roztok se zlepšenou stabilitou obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, lépe 4,5 nebo nižší, nejlépe od 3 do 4,2; a volitelně (b) činidlo zlepšující rozpustnost.
V jiném aspektu vynález poskytuje vodný intravenosní infusní roztok se zlepšenou stabilitou obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH 30 roztoku je nižší než 5, lépe 4,5 nebo nižší, nejlépe od 3 do 4,2; a volitelně (b) činidlo zlepšující rozpustnost.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje intravenosní infusní koncentrát, který je určen pro ředění 35 vodným vehikulem před podáním, obsahující:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku;
(b) organické rozpouštědlo obsahující ethanol;
(c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4; a volitelně (d) činidlo zlepšující rozpustnost.
Následuje podrobnější popis vynálezu
Levosimendan je při teplotě místnosti kiystalický prášek a má pKa 6,26. Při teplotě místnosti je rozpustnost levosímendanu ve fosfátovém pufru 0,4 mg/ml (pH 7,4), 0,03 mg/ml (pH 6) a 0,02 mg/ml (pH 2). Rozpustnost levosímendanu se tedy výrazně snižuje se snižováním pH.
Nicméně, bylo zjištěno, že je možné připravit farmaceuticky přijatelné vodné roztoky levosimendanu s pH nižším než 5. Takové roztoky jsou fyzikálně a chemicky stabilní během dlouhého časového období a proto jsou zejména vhodné pro farmaceutické použití.
-2 CZ 303095 B6
V jednom aspektu vynález poskytuje farmaceutický vodný roztok se zlepšenou stabilitou obsahující levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku ve vodném roztoku s hodnotou pH nižší než 5, lépe přibližně 4,5 nebo nižší, nejlépe od přibližně 3 do přibližně 4,2. Prostředek podle předkládaného vynálezu je zejména vhodný pro různé farmaceutické aplikace, při kterých musí být levosimendan skladován dlouhodobě ve formě vodného roztoku.
Terapeuticky účinné množství levosimendanu obsažené v prostředku podle předkládaného vynálezu závisí například na způsobu podání prostředku, způsobu léčby a léčeném onemocnění. Obecně je množství levosimendanu v prostředku v rozmezí přibližně 0,001 až 5 mg/ml. Denní dávka levosimendanu u Člověka je v rozmezí přibližně 0,1 až 50 mg, lépe přibližně 0,2 až 20 mg, v závislosti na způsobu podání, věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta. Výhodné vrcholové plasmatické koncentrace levosimendanu v rovnovážném stavu při léčbě městnavého srdečního selhání jsou v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 300 ng/ml, lépe od přibližně 10 do přibližně 150 ng/ml, a nejlépe od přibližně 20 do přibližně 60 ng/ml. Levosimendan může být podán intravenosně s rychlostí infuse přibližně 0,005 až 100 pg/kg/min, obvykle 0,01 až 10 pg/kg/min, ještě lépe přibližně 0,02 až 1 pg/kg/min. Pro léčbu městnavého srdečního selhání kontinuální infusí levosimendanu je vhodnou rychlostí 0,05 až 0,4 pg/kg/min levosimendanu.
Soli levosimendanu mohou být připraveny známými způsoby. Farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné jako aktivní medikamenty, a výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
Kontrola pH prostředkuje zásadní pro udržení požadované stability aktivní složky. Proto mohou být v prostředku za účelem udržení pH ve vhodném rozmezí použity vhodné farmaceuticky přijatelné acidické sloučeniny nebo pufrovací systémy. Výhodnými acidickými sloučeninami jsou farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pH v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 4. Mezi takové kyseliny patří 2-hydroxyalkanové kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina jablečná. Pokud je použit farmaceuticky přijatelný pufrovací systém, tak je vybrán z pufrů, které jsou účinné pro udržení pH pod 5, výhodně pod 4,5 nebo méně, nejlépe v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 4,2, kde takové pufry jsou dobře známé v oboru. Nejvýhodnější pufry jsou vybrány ze skupiny zahrnující citrátový, acetátový. fosfátový a laktátový pufr. Příprava pufrovacích systémů je dobře známá odborníkům v oboru. Obecně, acidická sloučenina nebo pufr jsou použity v množství nezbytném pro úpravu pH na požadované hodnoty. Nicméně, použité množství musí být farmaceuticky přijatelné.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat činidlo zlepšující rozpustnost. Termín „činidlo zlepšující rozpustnost“ označuje substanci schopnou zvýšit množství levosimendanu, které může být udržováno v rozpuštěném stavu ve vodném roztoku, včetně bránění krystalizaci nebo růstu krystalů levosimendanu. Mezi taková činidla zlepšující rozpustnost patří korozpouštědla jako je ethanol nebo propylenglykol, surfaktanty a polymerické substance, jako jsou polysorbáty, polyalkylenglykoly (například polyethylenglykol), poloxamery nebo polyvinylpyrrolidon, a olejové mastné kyseliny a jejich ono- nebo diglycerylové estery, jako je kyselina linolenová nebo glycery 1-monolaurát. Obecně je množství činidla zlepšujícího rozpustnost v rozmezí přibližně 0,001 až 80%, lépe 0,005 až 10%, nejlépe 0,01 až 5%, podle hmotnosti prostředku. Pro intravenosní podání je výběr přijatelných pomocných Činidel omezen a výhodnými Činidly zlepšujícími rozpustnost jsou polyvinylpyrrolidon nebo ethanol nebo jejich směsi, kde nejvýhodnějším z nich je polyvinylpyrrolidon. Vhodnými polyvinylpyrrolidony jsou ty, které mají průměrnou molekulovou hmotnost pod 40000, lépe pod 5000 a zejména pod přibližně 2500. Takovým polyvinylpyrrolidonem je například Kollidon PF 12 ( ).
Je třeba si uvědomit, že prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat různá aditiva běžně používaná v oboru, jako jsou konzervační Činidla.
V dalším aspektu vynález poskytuje vodný intravenosní roztok obsahující levosimendan nebo jeho sůl jako aktivní složku, kde hodnota pH roztoku je nižší než 5, lépe přibližně 4,5 nebo nižší,
-3 CZ 303095 B6 nejlépe od přibližně 3 do přibližně 4,2. Vodný intravenosní roztok podle předkládaného vynálezu, který může být ve formě, například, injekčního nebo infusního roztoku, je chemicky a fyzikálně stabilní za podmínek skladování po dlouhou dobu. Výhodně je vodný intravenosní roztok připravený pro použití jako intravenosní roztok pro i n fusi nebo bolu sovou injekci.
Množství levosimendanu obsažené ve vodném intravenosní roztoku podle předkládaného vynálezu závisí například na způsobu léčby a léčeném onemocnění, ale obecně se jedná o terapeuticky účinné množství. Množství levosimendanu v prostředku je v rozmezí přibližně 0,001 až 1,0 mg/ml, výhodně 0,005 až 0,5 mg/ml a nejlépe přibližně 0,01 až 0,1 mg/ml.
Pro udržení pH vodného intravenosní ho prostředku podle předkládaného vynálezu mohou být použity vhodné farmaceuticky přijatelné acidické sloučeniny nebo pufrovací systémy, jak byly popsány výše.
Vodný intravenosní prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat činidlo zlepšující rozpustnost pro zvýšení množství levosimendanu, které může být udržováno v rozpuštěném stavu ve vodném roztoku, a které brání krystalizací nebo růstu krystalů levosimendanu. Pro intravenosní podání je výběr přijatelných pomocných činidel omezen a výhodnými činidly zlepšujícími rozpustnost jsou póly viny Ipyrrolidon nebo ethanol nebo jejich směsi, kde nej výhodnějším z nich je polyvinylpyrrolidon. Množství činidla zlepšujícího rozpustnost ve vodném intravenosním prostředkuje obvykle v rozmezí přibližně 0,001 až 20 %, lépe 0,005 až 5 % hmotnosti vodného intravenosního prostředku. Výhodné množství polyvinylpyrrolidonu je v rozmezí přibližně 0,005 až 0,5 % hmotnosti vodného intravenosního prostředku.
Vodný intravenosní prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat fyziologicky a farmaceuticky přijatelné sloučeniny účinné pro úpravu vodného intravenosního prostředku na izotonický prostředek, t.j. na prostředek s osmotickým tlakem odpovídajícím tlaku 0,9% roztoku chloridu sodného. Typické příklady takových sloučenin jsou chloridové soli, jako je NaCl, a sacharidy, jako je sorbitol, manitol a dextrosa/glukosa. Příprava izotonických roztoků je dobře známá v oboru.
Vodný intravenosní prostředek podle předkládaného vynálezu může být připraven, například, rozpuštěním levosimendanu a dalších pomocných činidel ve sterilních izotonických vodných veh i kůlech, například v 0,9% roztoku chloridu sodného, za míšení. Alternativně se vhodné množství sloučenin upravující izotonicitu rozpustí společně s levosimendanem a dalšími pomocnými činidly ve vodném veh i kulu, například sterilní destilované vodě. Roztok může být také připraven rozpuštěním levosimendanu a dalších pomocných činidel nejprve ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, a potom naředěním roztoku sterilním izotonickým vodným vehikulem. Roztok se potom přefiltruje a plní se do infusních lahví nebo ampulí. Produkt se sterilizuje, výhodně za použití autoklávování, způsobem známým v oboru.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje farmaceutický roztok, konkrétně intravenosní infusní koncentrát, který je určen pro ředění vodným vehikulem před podáním, obsahující: (a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku; (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující ethanol, výhodně dehydratovaný ethanol; (c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4. Bylo zjištěno, že farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4 zlepšují stabilitu levosimendanu v koncentrovaných roztocích podle předkládaného vynáiezu. Takové bylo zjištěno, že koncentrované roztoky podle předkládaného vynálezu mohou být úspěšně naředěny vodným infusním vehikulem pro získání intravenosních roztoků, které jsou dlouhodobě fyzikálně a chemicky stabilní.
Množství farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla je obvykle v rozmezí 90 až 99,9 %, lépe 95 až 99,9 % hmotnostních koncentrovaného roztoku podle předkládaného vynálezu. Obvykle tvoří alespoň 50 % hmotnosti rozpouštědla ethanol. Ještě lépe se rozpouštědlo skládá
-4CZ 303095 B6 v podstatě jenom z ethanolu, kde alespoň 90 %, lépe alespoň 95 % a nejlépe alespoň 99 % hmotnostních rozpouštědla tvoří ethanol. Nej výhodněji tvoří rozpouštědlo pouze ethanol, výhodně dehydratovaný ethanol.
s Množství farmaceuticky přijatelného organické kyseliny je výhodně v rozmezí 0,005 až 2,0 %. lépe 0,01 až 1,0 % hmotnostních koncentrovaného roztoku podle předkládaného vynálezu. Uvedenou farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je výhodně 2-hydroxy-alkanová kyselina. Mezi takové kyseliny patří kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná a kyselina jablečná, z nichž nejvýhodnější je kyselina citrónová.
to
Množství levosimendanu v koncentrovaném roztoku podle předkládaného vynálezu je obvykle množství, které je terapeuticky účinné. Množství je obvykle v rozmezí přibližně 0,1 až 10 mg/ml, lépe přibližně 0,5 až 8,0 mg/ml a nejlépe přibližně 1 až 5 mg/ml.
Koncentrovaný roztok podle předkládaného vynálezu může také obsahovat činidlo zlepšující rozpustnost pro zvýšení množství levosimendanu, které může být udržováno v rozpuštěném stavu ve vodném roztoku, a které brání krystalizací nebo růstu krystalů levosimendanu. Množství činidla zlepšujícího rozpustnost ve vodném intravenosním prostředku je obvykle v rozmezí přibližně 0.001 až 5 % hmotnosti prostředku. Činidlo zlepšující rozpustnost je vybráno z činidel uvede?.» ných výše. Nejvýhodnějším činidlem zlepšujícím rozpustnost je polyvinylpyrrolidon. Výhodné množství polyvinylpyrrolidonu je v rozmezí přibližně 0,5 až 2 % hmotnosti koncentrovaného prostředku.
Zejména výhodný koncentrovaný roztok pro intravenosní infusi obsahuje:
(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v dávce 0,01 až 1,0 % hmotnostních;
(b) dehydratovaný ethanol v dávce 95 až 99,5 % hmotnostních;
(c) kyselinu citrónovou v dávce 0,03 až 0,6 % hmotnostních; a (d) polyvinylpyrrolidon v dávce 0,5 až 2,0 % hmotnostních.
Koncentrovaný roztok může být připraven rozpuštěním organické kyseliny zvyšující stabilitu, levosimendanu a volitelně činidla zlepšujícího rozpustnost a případně dalších pomocných činidel v rozpouštědle ve sterilizované přípravné nádobě za míšení. Získaný roztok se přefiltruje přes sterilní filtr. Způsobem sterilizace je výhodně sterilní filtrace, protože ethanolový roztok nemůže být autoklávován z důvodu rizika exploze. Sterilně přefiltrovaný roztok se asepticky plní do injekčních fiol, které se uzavřou gumovou zátkou.
Koncentrovaný roztok pro intravenosní infusi se naředí před použitím vodným vehikulem. Obvykle se koncentrovaný roztok naředí vodným izotonickým vehikulem pro intravenosní infusi, jako je 5% roztok glukosy nebo 0,9% roztok NaCl. Koncentrovaný infusní přípravek se naředí tak, že se získá vodný intravenosní roztok, ve kterém je množství levosimendanu obvykle v rozmezí přibližně 0,001 až 1,0 mg/ml, výhodně přibližně 0,005 až 0,5 mg/ml, nejlépe přibližně 0,01 až 0,1 mg/ml, v závislosti na způsobu léčby a léčeném onemocnění.
Vynález bude nyní dokreslen příklady jeho provedení.
- 5 CZ 303095 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1; Koncentrovaný roztok pro intravenosní Ínfusi io (a) levosimendan (b) Kollidon PF12 (c) kyselina citrónová (d) dehydratovaný ethanol
2,5 mg/ml 10,0 mg/ml 2,0 mg/ml ad I ml (785 mg)
Koncentrovaný roztok se připraví rozpuštěním kyseliny citrónové, Kollidonu PF12 a levosimendanu v dehydratovaném ethanolu ve sterilizované přípravné nádobě za míšení. Získaný roztok se přefiltruje přes sterilní filtr (0,22 pm). Způsobem sterilizace produktu je sterilní filtrace, protože ethanolový roztok nemůže být autoklávován z důvodu rizika exploze. Sterilně přefiltrovaný roztok se asepticky plní do 8 ml a 10 ml injekčních fiol (objem náplně 5 ml a 10 ml), které se uzavřou gumovou zátkou. Produkt má dobu skladovatelnosti 2 roky při 2 až 8 °C.
Příklad 2
Studoval se vliv kyseliny citrónové na chemickou stabilitu levosimendanu v ethanolových infusních koncentrovaných roztocích při různých teplotách. Roztoky se připravily způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. V tabulkách označuje výraz „OR75 1746 (4-ethoxy—6-im i no-5-{[4-(4-methy 1-6-oxo-l ,4,5,6—tetrahydro-pyridazin-3-yl)fenyl ]hydrazon}-5,6-dihydro-l(H)-pyrimidin-2-yliden)-]4-(4-methy 1-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)fenylazolacetonitril.
Tabulka 1: Vliv kyseliny citrónové na chemickou stabilitu levosimendanu. Všechny roztoky obsahují levosimendan (1,25 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) a dehydratovaný ethanol (ad 1 ml).
| Kyselina citrónová (mg/ml) | Doba skladováni/množstvi degradačního produkt (OR-1746) | |
| 2aŽ8°C | 40 UC | |
| 0 | 5 týdnů 34 % | 5 týdnů/10,9% |
| 0,25 | 13 týdnů/0,29 % | 13 týdnů/6,2 % |
| 0,50 | 13 týdnů/0,20% | 13 týdnů/4,4% |
| 0,75 | 13 týdnů/0,16% | 13 týdnů/3,5 % |
| 1,00 | 13 týdnů 4),13% | 13 týdnů/3,0% |
| 1, 50 | 13 týdnů/0,10% | 13 týdnů/2,2% |
| 2,00 | 13 týdnů/0,10% | 13 týdnů/1,7% |
-6CZ 303095 B6
Tabulka 2: Vliv kyseliny citrónové na chemickou stabilitu levosimendanu Všechny roztoky obsahují levosimendan (2,5 mg/ml), Kollidon PF12 (10 mg/ml) a dehydratovaný ethanol (ad 1 ml).
| Kyselina citrónová (mg/ml) | Doba skladování/množství degradačního produkt (OR-1746) | |
| 2 až 8°C | 40 UC | |
| 0 | 12 měsíců/3,94 % | nd |
| 2,0 | 4 měsíce/0,20% 12 měsíců/0,39% 18 měsíců/0,59% | 4 měsíce/5,6% nd nd |
| 2,5 | 4 měsíce/0,16% 12 měsícú/0,28 % 18 měsíců/0,47 % | 4 měsíce/3,2% nd nd |
nd = nestanoveno
Výsledky ukazují, že kyselina citrónová významně zlepšuje chemickou stabilitu levosimendanu v infusních koncentrovaných roztocích.
Příklad 3: Vodný roztok pro infusi, pH 3,9 (a) levosimendan (b) Kollidon PF12 (c) kyselina citrónová (d) ethanol (e) chlorid sodný (0 voda
0,025 mg/ml 0,10 mg/ml 0,02 mg/ml 7,85 mg/ml 9,0 mg/ml ad 1 m I
Výše uvedený infusní roztok se získá naředěním koncentrovaného infusního roztoku z příkladu 1 izotonickým (0,9%) roztokem chloridu sodného tak, že výsledný vodný roztok obsahuje 0,025 mg/ml levosimendanu. Ředěný roztok je Čirý bez sraženin.
Chemická stabilita levosimendanu ve vodném roztoku podle příkladu 3 byla testována po 24 hodinovém skladování (při teplotě místnosti) a po měsíčním skladování (při teplotě 2 až 8 °C). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. „OR-1420“ označuje (E)-2-kyan-2-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-rnethyl-ó—Oxt>3-pvridazinyl)fenyl jhydrazon jacetamid.
- 7 CZ 303095 B6
Tabulka 3: Chemická stabilita levosimendanu ve vodném roztoku podle příkladu 3 po 24 hodinovém skladování (při teplotě místnosti) a po měsíčním skladování (při teplotě 2 až 8 °C)
| 0 hodin | 24 hodin | 1 měsíc | |
| Degradační produkt OR-1420 | < | < | 0,1 % |
| Degradační produkt OR-1746 | 0,1% | 0,1 % | < |
| Neznámé degradační produty | < | < | < |
| PH | 3,9 | nd | 3,9 |
< pod kvantifikaěním limitem 0,1 % nd = neurčeno.
Pro srovnání se testovala chemická stabilita levosimendanu v referenčních roztocích majících pH io 7 až 8 po skladování po dobu 2 a 5 dnů při teplotě 8 až 15 °C a při teplotě místnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Referenční roztoky (a) levosimendan (b) chlorid sodný (c) uhličitan sodný, monohydrát (d) kyselina chlorovodíková 0,1 M (e) voda
0,01 až 0,25 mg/ml 9 mg/ml
0,02 až 0,5 mg/ml pro úpravu pH na 7 až 8 ad 1 ml
Tabulka 4: Chemická stabilita levosimendanu v referenčních roztocích (0,01; 0,1 a 0,25 mg/ml levosimendanu majících pH 7 až 8 po skladování po dobu 2 a 5 dnů při teplotě 8 až 15 °C a při teplotě místnosti (25 °C).
| levosimendan mg/ml | 0 h | 2 dny, 8 až 15*6 /25 °C | 5 dnů, 8 až 15 /25 °C | |
| Degradační | 0,01 | < | l,6%/3,3% | 2,2 %/6,0 % |
| produkt OR- | 0,1 | 1,5% | 1,1 %/l,8% | 1,8 %/5,3 % |
| 1420 | 0,25 | 0, 4% | 0,8 %/2,2 % | l,4%/4,2% |
| neznámé | 0,01 | nd | nd | nd |
| degradační | 0,1 | < | 0,2 %/0,4 % | 0,2 %/0,6 % |
| produkty | 0,25 | < | 0,3 %/0,5 % | 0,3 %/0,9 % |
| pH | 0,01 | 7,2 | 7,2/7,3 | 7,3/7,3 |
| 0,1 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 | |
| 0,25 | 7,8 | 7,8/7,8 | 8,0/8,0 |
< pod kvantifikaěním limitem 0,1 % nd = neurčeno
-8CZ 303095 Β6
Výsledky ukazují, že degradace levosimendanu je významně zpomalena v roztoku z příkladu 3 ve srovnání s referenčními roztoky. V referenčních roztocích se významná množství degradačních produktů tvoří již po skladování po dobu 5 dnů, zatímco roztok podle příkladu 3 je stabilní i po skladování po dobu 1 měsíce. Je vhodné si také povšimnout, že v referenčních roztocích stoupá pH.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný intravenosní infusní roztok, vyznačující se tím, že obsahuje levosimendan nebo jeho sůl, jako aktivní složku, přičemž hodnota pH roztoku je nižší než 5, výhodně 4,5 nebo nižší, a volitelně Činidlo zlepšující rozpustnost.
- 2. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že hodnota pH roztoku je 4,5 nebo nižší.
- 3. Roztok podle nároku 2, vyznačující se tím. že hodnota pH roztoku je v rozmezí od 3 do 4,2.
- 4. Roztok podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím. že obsahuje činidlo zlepšující rozpustnost.
- 5. Roztok podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že činidlem zvyšujícím rozpustnost je polyvinylpyrrolidon nebo ethanol.
- 6. Farmaceutický roztok, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) levosímendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku;(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující ethanol;(c) stabilitu zlepšující množství farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mající pKa v rozmezí od 2 do 4; a volitelně (d) činidlo zvyšující rozpustnost ve vodě.
- 7. Roztok podle nároku 6, vyznačující se tím, že roztokem je intravenosní infusní koncentrát.
- 8. Roztok podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že množství uvedeného rozpouštědla je 90 až 99,9 %, výhodně 95 až 99,9 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti roztoku.
- 9. Roztok podle nároků 6, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že množství uvedené organické kyseliny je 0,005 až 2 %, výhodně 0,01 až 1 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti roztoku.
- 10. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je 2-hydroxyalkanová kyselina.
- 11. Roztok podle nároku 10, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina jablečná.-9 cz 303095 B6
- 12. Roztok podle nároku 6, vyznačující se tím, že množství Činidla zvyšujícího rozpustnost ve vodě je 0,1 až 5 % hmotn.
- 13. Roztok podle nároku 6, vyznačující se tím, že činidlem zvyšujícím rozpustnost 5 ve vodě je polyvinylpyrrolidon.
- 14. Roztok podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 0,01 až 1,0 dílu hmotio nostního;(b) dehydratovaný ethanol v množství 95 až 99,5 dílu hmotnostního;(c) kyseliny citrónovou v množství 0,03 až 0,6 dílu hmotnostního; a (d) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 až 2,0 dílu hmotnostního.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991925A FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002788A3 CZ2002788A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ303095B6 true CZ303095B6 (cs) | 2012-03-28 |
Family
ID=8555263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020788A CZ303095B6 (cs) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Vodný intravenosní infusní roztok nebo farmaceutický roztok obsahující levosimendan |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6730673B1 (cs) |
| EP (1) | EP1210085B1 (cs) |
| JP (1) | JP4708648B2 (cs) |
| KR (1) | KR100869752B1 (cs) |
| CN (1) | CN1203855C (cs) |
| AR (1) | AR025449A1 (cs) |
| AT (1) | ATE315937T1 (cs) |
| AU (1) | AU771027B2 (cs) |
| BG (1) | BG65827B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0013924B8 (cs) |
| CA (1) | CA2382013C (cs) |
| CO (1) | CO5180582A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303095B6 (cs) |
| DE (1) | DE60025627T2 (cs) |
| DK (1) | DK1210085T3 (cs) |
| EA (1) | EA005067B1 (cs) |
| EE (1) | EE05375B1 (cs) |
| ES (1) | ES2256034T3 (cs) |
| FI (1) | FI109659B (cs) |
| HK (1) | HK1049282B (cs) |
| HR (1) | HRP20020298B1 (cs) |
| HU (1) | HU228340B1 (cs) |
| IL (2) | IL148379A0 (cs) |
| IS (1) | IS2244B (cs) |
| ME (1) | ME00523B (cs) |
| MX (1) | MXPA02002423A (cs) |
| MY (1) | MY125984A (cs) |
| NO (1) | NO331989B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517605A (cs) |
| PL (1) | PL202356B1 (cs) |
| PT (1) | PT1210085E (cs) |
| RS (1) | RS50445B (cs) |
| SI (1) | SI1210085T1 (cs) |
| SK (1) | SK287154B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200620T2 (cs) |
| TW (1) | TWI242434B (cs) |
| UA (1) | UA73954C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001019334A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201828B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| CN100367964C (zh) * | 2004-04-29 | 2008-02-13 | 王思清 | 左西孟旦-β环糊精包含物制剂 |
| JP2008530186A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | オリオン コーポレーション | 心不全治療法 |
| JP2010514778A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | オリオン コーポレーション | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 |
| US10046081B2 (en) | 2008-04-11 | 2018-08-14 | The Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom |
| WO2012093404A2 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Gufic Biosciences Limited | Parenteral formulations of levosimendan |
| US20130096479A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-18 | St. Teresa Medical, Inc. | Method of forming hemostatic products |
| US9808529B2 (en) * | 2012-05-18 | 2017-11-07 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation |
| CN105106113B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种左西孟旦注射液及其制备方法 |
| PL3370693T3 (pl) * | 2015-11-06 | 2020-07-13 | Carinopharm Gmbh | Ulepszone preparaty lewosimendanu do podawania dożylnego w postaci roztworów do wlewów lub wstrzykiwań i koncentratu do wlewów |
| CA3004734A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-06-18 | St. Teresa Medical, Inc. | A method of sealing a durotomy |
| CN108261398A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 |
| WO2019089717A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | St. Teresa Medical, Inc. | Fibrin sealant products |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
| CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
| WO2023027670A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Tum Ekip Ilac Anonim Sirketi | Lyophilized levosimendan compositions |
| CN115518037A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-27 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法 |
| CN116473930B (zh) * | 2023-05-17 | 2023-12-15 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种注射用左西孟旦及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001111A1 (en) * | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Orion-Yhtymä Oy | Transdermal compositions containing levosimendan |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
-
1999
- 1999-09-10 FI FI991925A patent/FI109659B/fi active
-
2000
- 2000-08-09 UA UA2002042873A patent/UA73954C2/uk unknown
- 2000-08-11 MY MYPI20003682A patent/MY125984A/en unknown
- 2000-08-30 AR ARP000104525A patent/AR025449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 TW TW089117581A patent/TWI242434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 CO CO00067212A patent/CO5180582A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 ES ES00958562T patent/ES2256034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 CN CNB008126453A patent/CN1203855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 KR KR20027002923A patent/KR100869752B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 WO PCT/FI2000/000761 patent/WO2001019334A2/en active Search and Examination
- 2000-09-08 DE DE60025627T patent/DE60025627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 SK SK327-2002A patent/SK287154B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 EP EP00958562A patent/EP1210085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 NZ NZ517605A patent/NZ517605A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 AT AT00958562T patent/ATE315937T1/de active
- 2000-09-08 RS YUP-169/02A patent/RS50445B/sr unknown
- 2000-09-08 HU HU0202749A patent/HU228340B1/hu unknown
- 2000-09-08 HK HK03101189.6A patent/HK1049282B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 SI SI200030801T patent/SI1210085T1/sl unknown
- 2000-09-08 DK DK00958562T patent/DK1210085T3/da active
- 2000-09-08 MX MXPA02002423A patent/MXPA02002423A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 IL IL14837900A patent/IL148379A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-08 ME MEP-2008-866A patent/ME00523B/me unknown
- 2000-09-08 HR HR20020298A patent/HRP20020298B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 US US10/070,689 patent/US6730673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 TR TR2002/00620T patent/TR200200620T2/xx unknown
- 2000-09-08 JP JP2001522969A patent/JP4708648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PL PL354028A patent/PL202356B1/pl unknown
- 2000-09-08 PT PT00958562T patent/PT1210085E/pt unknown
- 2000-09-08 CZ CZ20020788A patent/CZ303095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 BR BRPI0013924A patent/BRPI0013924B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 AU AU70044/00A patent/AU771027B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 EA EA200200348A patent/EA005067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 EE EEP200200129A patent/EE05375B1/xx unknown
- 2000-09-08 CA CA002382013A patent/CA2382013C/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-26 IL IL148379A patent/IL148379A/en unknown
- 2002-03-05 NO NO20021090A patent/NO331989B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 ZA ZA200201828A patent/ZA200201828B/xx unknown
- 2002-03-06 IS IS6296A patent/IS2244B/is unknown
- 2002-04-05 BG BG106589A patent/BG65827B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-10 US US10/703,565 patent/US6943164B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001111A1 (en) * | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Orion-Yhtymä Oy | Transdermal compositions containing levosimendan |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303095B6 (cs) | Vodný intravenosní infusní roztok nebo farmaceutický roztok obsahující levosimendan | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| CZ2002458A3 (cs) | Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho pouľití | |
| EA033988B1 (ru) | Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина | |
| JP3954115B2 (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
| US7645765B2 (en) | Use of moxaverin for treating erectile dysfunction, forms of dementia or diseases associated to an arteriosclerotic occlusion | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200908 |