CZ2002458A3 - Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho pouľití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká vodného přípravku, který obsahuje moxifloxacin-hydrochlorid a chlorid sodný, přípravku pro použití jako léčiva a použití přípravku pro výrobu léčiva pro prevenci nebo ošetření bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.

Dosavadní stav techniky

Moxifloxacin (INN - International Nonproprietary Name) je antibiotikum ze třídy chinolonkarboxylových kyselin následujícího vzorce

COOH kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnon-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylová

Je to vysoce účinný selektivní prostředek a byla popsána poprvé v EP-A-0 350 733. EP-A-0 350 733 nepopisuje φ · · · · · · φ φ φ • Φ ·· ·· ···· ·Φ ···· však žádné farmaceutické přípravky, které by byly vhodné pro parenterální aplikaci. Obzvláště pro ošetření pacientů na jednotkách intensivní péče, kteří nejsou schopni orálního přijímání, je však zapotřebí takovýchto parenterálně aplikovatelných infusních roztoků.

Pro přípravky přijatelných infusních roztoků je vyžadováno přizpůsobení osmolality fyziologickým podmínkám organismu (Sucker/Fuchs/Speiser; Pharmazeutische Technologie). Při silnějších hypoosmotických nebo hyperosmotických odchylkách může docházet k poškození etythrocytů, popřípadě podráždění tkáně. Při i.v. aplikaci silných hypoosmotických roztoků dochází k hemolyse, při podáni větších množství hyperosmotických roztoků dochází k plasmolyse. Hypoosmotické roztoky obsahují méně rozpuštěných molekul nebo iontů, než je přítomno v krvi nebo tkáňových tekutinách. V tomto případě se musí přídavkem isotonisujících činidel provádět isotonisace (Bauer/Fromming/Fůhrer; Pharmazeutische Technologie) . Jako isotonická se při tom jako účelná pokládá oblast 270 až 350 mOsmol/kg.

Komerčně obvyklé isotonické roztoky jsou například 5% roztok glukosy nebo 0,9% roztok chloridu sodného.

EP-A-0 534 860 popisuje přípravky antibiotika sparfloxacinu na basi kyseliny chinolonkarboxylové s monokarboxylovými polyhydroxykyselinami nebo jejich laktony, jako je například kyselina askorbová a s glukosou nebo blycerolem jako isotonisující přísadou. Vynález spočívá na zlepšení rozpustnosti sparfloxacinu vlivem monokarboxylových polyhydroxykyselin pro dosažení přijatelných isotonických nebo hypertonických přípravků vhodné koncentrace.

• · · · · ·9 · • · · · · · • · · * · · ·· ···· ·· ··♦·

US-A-5 563 149 popisuje přípravek vodných roztoků pyridonkarboxylových kyselin a jejich esterů a solí jako antibiotik jako aplikace schopných injekčních nebo infusních roztoků nebo injekčních nebo infusních koncentrátů. Údaje o isotonisujících přísadách nebo o tonicitě přípravků nejsou uvedeny. Cílem tohoto vynálezu je zlepšení rozpustnosti popisovaných pyridonkarboxylových kyselin.

V EP-A-0 507 851 jsou popsány přípravky popisují kyselinové komplexy s kovovým iontem kyselin chinolonkarboxylových. Přídavkem vícemocných kovových iontů ve formě iontů hořčíku, vápníku, manganu, zinku, kadmia, hliníku ceru nebo železa se v důsledku tvorby komplexů za neutrální hodnoty pH zjistila zvýšená rozpustnost účinné látky. Popisuje se, že takovéto přípravky jsou chemicky a fyzikálně stabilní také za přítomnosti glukosy pro isotonisaci a že mají zlepšenou přijatelnost dosažením neutrální hodnoty pH .

US 5 811 130 popisuje komplexy s kovovými ionty s danofloxacinem, u nichž se pro tvorbu komplexu používají obzvláště ionty hořčíku a zinku a které způsobují podstatně zvýšenou rozpustnost danofloxacinu. Jsou popsány přípravky s vysokou koncentrací účinné látky pro subcutánní injekce, které se mohou dosáhnout teprve zlepšenou rozpustností komplexů účinné látky a kovových iontů ve vodě.

Dále je v US 5 084 276 popsáno použití komplexů kyseliny chinolonkarboxylové s kovovými ionty, například s ionty hořčíku, vápníku, manganu, zinku, kadmia, železnatými, železitými nebo ceričitými pro komplexování účinných látek temofloxacinu, toxyfloxacinu nebo pefloxacinu, přičemž komplexy účinných látek se společně s pomocnými látkami používají pro redukci iritace cév. Popsané přípravky pro • 4

4 4·

4 4 4 ··· 4 4 4

44 44 4444 44 4444 parenterální infuse jsou isotonisovány glukosou.

V rámci výzkumných prací s moxifloxacinem bylo překvapivěn zjištěno, že cesta isotonisace přídavkem 5 % komerčně běžné glukosy nebo jiných cukrů nebo alkoholických cukrů, jako je 2,5 % glycerolu, vede u moxifloxacinu k nestabilním roztokům. Tato nestabilita se projevuje ve výskytu subvisuelních částic v roztoku, jejichž počet leží nad oblastí, přípustnou lékopisem (USP XXIII, BP93). Při tom se tvoří v průběhu skladování hnědě zbarvené amorfní částice, které se často vyskytují teprve po 4 až 8 týdnech skladování při teplotě 40 °C a v průběhu skladování v počtu dále přibývají. Při teplotě místnosti nebo skladování v chladničce je tvorba těchto částic zpomalena. Autoři zjistili, že tvorba částic je vyvolávána trojstranným vzájemným působením mezi moxifloxacinem, popřípadě jeho solemi, železem a cukrem, popřípadě alkoholickými cukry, jako je glycerol. Tento průběh byl překvapivý, nebof podobné fenomény při formulaci parenterálních přípravků chinolonkarboxylových kyselin nebyly dosud známé a obvlášt EP 0 507 851, US 5 811 130 a US 5 084 276 využívají vzájemné působení vícemocných kovových iontů s chinolonkarboxylovými kyselinami pro stabilisaci a zvýšení rozpustností. Antibiotikum ciprofloxacin toleruje například podstatně vyšší koncentrace železa.

Vzhledem k tomu, že se železo jako prvek vyskytuje ubiquitárně a je obzvláště v použité látce glukose, ve které může být vázáno jako komplex, je takovýto přípravek vyrobitelný pouze s vysokými analytickými a kvalitativně technickými náklady. Současně je také problematické používání oceli pro výrobní zařízení a do kontaktu s roztokem se mohou dostávat pouze kontrolované materiály. Dále vyžaduje takovýto přípravek zásadně přítomnost kvalitu účinné látky • · • · • · ···· · · · · · · ·· »t ·· ···· ·· ···· s extrémně nízkým obsahem železa, což je dosažitelné pouze s vysokými náklady. Roztoky, které obsahují železo v koncentraci nad 20 ppb, vykazují u moxifloxacinu s časem silně se zvyšující obsah částic, takže se potřebná farmaceutická kvalita přípravků nedá po výrobě zachovat po potřebné časové období. Kromě toho jsou glukodou isotonisované přípravky v různých oblastech klinických aplikaci hodnoceny jako velmi nevýhodné, neboř mohou představovat dodatečné zatížení pro hospodaření pacienta s energií a obzvláště se musí zohlednit při očetření diabetiků.

U parenterálních vodných přípravků hydrochloridů chinolonkarboxylových kyselin je na základě jejich špatných vlastností s ohledem na rozpustnost za přítomnosti chloridu sodného všeobecným problémem aplikovat prostředek se zastupitelným infusním objemem. Vedle výše popsané možnosti zvýšení rozpustnosti tvorbou kovových komplexů, byly také zkoušeny různé možnosti tvorby solí.

EP-A-0 219 784 popisuje infusní roztoky ciprofloxacinu s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Jsou popsané také přípravky 75 mg/500 ml ciprofloxacinu (0,015 % M/V) , 0,203 ml/500 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové (odpovídající molárnímu poměru ciprofloxacin/kyselina chlorovodíková 1,0 ku 0,9) a 4,5 g/500 ml (0,9%) chloridu sodného jako isotonisační přísady. Tato koncentrace účinné látky odpovídá asi nasycenému roztoku účinné látky v uvedeném přípravku při teplotě místnosti. Vyšší koncentrace ciprofloxacinu za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a isotonických množství chloridu sodného se nedají na základě špatné rozpustnosti ciprofloxacinu, popřípadě jeho hydrochloridů, realisovat.

Při obvyklém dávkování ciprofloxacinu dvakrát až třikrát denně 100 až 400 mg pro dávku se tak dosáhne neakceptova♦ · • · • · • · 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 9*99 telného objemu infuse asi 1,3 1 až 8 1 denně. Vzhledem k uvedenému dávkování velmi vysokých množství infusní kapaliny se proto používají výhodně vodné přípravky lépe rozpustného ciprofloxacin-laktátu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nejprve zjištěno, že lékové přípravky moxifloxacin-hydrochloridu, které jsou isotonisované chloridem sodným, nevykazují citlivost k iontům železa. Rozpustnost účinné látky moxifloxacinu ve formě jeho hydrochloridu je však extrémně šparná, takže počáteční pokusy s tatakovýmito přípravky byly po výskytu sraženin nejprve vzdány. Překvapivě se však ukázalo, že se mohou vyrobit akceptovatelné přípravky moxifloxacin-hydrochloridu za isotonisace chloridem sodným, když se zachovají určité úzké koncentrační rozsahy účinné látky a isotonisujícího agens.

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou vodné přípravky, které obsahují 0,04 % až 0,4 % moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin a 0,4 % až 0,9 % (hmotnost/obj em) chloridu sodného.

Vodný přípravek znamená, že se součásti přípravku vyskytují ve vodě.

Údaj 96 (hmotnost/obj em) znamena hmotnost v g pro 100 ml objemu, tedy g/100 ml .

Vodný přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje výhodně 0,08 % až 0,32 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin a obzvláště výhodně • · • · • · • · ·« • · « · · » · · · · «· ·· ·» ·♦*· ·♦ ·**·

0,1 % až 0,2 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin. Zcela obzvláště výhodný je přípravek s asi 0,16 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin, což odpovídá 450 mg/250 ml.

Vodný přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje 0,4 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného, výhodně 0,5 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného, obzvláště výhodně 0,7 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného a zcela obzvláště výhodně asi 0,8 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.

Pro oblast dávkování 100 mg až 1000 mg se může při koncentracích účinné látky 0,04 % až 0,4 % (hmotnost/objem) moxifloxacinu tedy dosáhnout vyrovnání osmotického tlaku na fyziologické poměry přídavkem 0,4 % až 0,9 % chloridu sodného. K tomu je potřebné zohlednit rozpustnost při nasycení účinné látky za přítomnosti různých koncentrací chloridu sodného při teplotě 5 °C a přivést koncentraci účinné látky, jakož i koncentraci chloridu sodného v optimálním poměru podle předloženého vynálezu. Rozpustnost účinné látky při nasycení za přítomnosti pro isotonisaci potřebného množství chloridu sodného, měřeno při teplotě 5 °C , při tom nesmí být překročena. Tím je zaručeno, že také krátkodobým skladováním za chladu nedojde k vysrážení účinné látky překročením rozpustnosti při nasycení.

Pro roztoky nad koncentrací účinné látky asi 0,2 % (hmotnost/objem) hydrochloridu moxifloxacinu se nemohou s chloridem sodným získat ideální isotonisované roztoky, neboř rozpustnost substance je příliš nepatrná. Vzhledem k tomu, že u intravenosně aplikovaných roztoků však rychle »« ·· 9« « 9 9 9 9 » ·9 « · « 99 ·♦· 9 * • 999 · · 9 ·· »· «9·· ee »·

9 «9 9999 dochází proudem krve ke zředění infusního roztoku, které probíhá bezbolestně, tak je co nej lepší vyrovnání tonicity na fyziologické poměry dostatečné. Na optimální přijatelnost takovýchto roztoků je možno dbát odpovídajícím nastavením rychlosti infuse (Lit. Sucker/Fuchs/Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag 1991, str. 460 a další).

Jako isotonický roztok se označuje roztok, který má osmotický tlak asi 270 až 330 mOsmol. Toto odpovídá u roztoku chloridu sodného koncentraci asi 0,8 až 0,9 % (hmotnost /objem). Naproti tomu moxifloxacin-hydrochlorid k isotonisaci prakticky nepřispívá. Překvapivě se okázalo, že se v přítomnosti této koncentrace chloridu sodného moxifloxacin-hydrochlorid dostatečně a stabilně rozpouští, takže získané prostředky jsou vhodné jako prostředky pro parenterální aplikaci.

V následující tabulce jsou uvedeny rozpustnosti moxifloxacin-hydrochloridu za přítomnosti chloridu sodného při teplotě 5 °C .

Tabulka 1

NaCl %
(M/V) 0	0,1	0,2	0,3	0,4	0,5	0,6	0,7	0,8	0,9
rozpustnost moxifloxacin-HC1 (M/V) 1,8	1,1	0,7	0,5	0,4	0,3	0,2	0,2	0,2	0,1

• · • · · » · ····· ·· · ·· ·

Obzvláště výhodná je dávka 200 mg až 800 mg moxifloxacinu, což odpovídá koncentraci 0,08 % až 0,32 % (hmotnost /objem) moxifloxacinu. Nastavení osmotického tlaku se podaří s 0,9 % až 0,4 % (hmotnost/objem) chloridu sodného. Zcela obzvláště výhodná je dávka 400 mg moxifloxacinu ve form asi 0,16% (hmotnost/objem) roztoku moxifloxacinu.

Tento se isotonisuje s asi 0,8 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.

Dále bylo zjištěno, že výroba takovýchto roztoků moxifloxacinu s chloridem sodným vyžaduje mnoho času, neboť dosavadním způsobem se účinná látka moxifloxacin-hydrochlorid přidává do předlohy ve vodě rozpuštěného chloridu sodného a zde se rozpouští. K tomu je zapotřebí doby míchání po mnoho hodin, aby se dosáhlo čirého roztoku přípravku a aby se vyloučily následné ztráty účinné látky oddělením účinné látky při filtračních krocích. Při použití způsobu, při kterém se nejprve účinná látka rozpustí ve vodě a teprve potom se přidá chlorid sodný, se podaří výroba roztoku během několika minut a umožní se tak racionální výroba i v průmyslovém měřítku.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy také způsob výroby vodných přípravků podle předloženého vynálezu, při kterém se nejprve připraví roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě a potom se přidá chlorid sodný a rozpustí se.

Výhodně se provádí výroba vodných přípravků moxifloxacin-hydrochloridu tak, že se roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.), tedy koncentrát moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě, zředí vodným roztokem, kte10 rý obsahuje chlorid sodný, na koncentraci moxifloxacin-hydrochloridu podle předloženého vynálezu.

Předmětem předloženého vynálezu je dále použití vodného roztoku moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.)(v následujícím někdy označováno jako koncentrát účinné látky) pro výrobu léčiva pro parenterální aplikaci, jakož i kombinační preparát, který obsahuje vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) a vodný roztok, obsahující chlorid sodný, které se vyskytují odděleně, přičemž koncentrovaný vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu se spolu poskytnutým vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný, si účelně lékař, popřípadě ošetřující personál, sám smísí.

Koncentrovaný roztok moxifloxacin-hydrochloridu obsahuje (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu. Maximální koncentrace vodného roztoku je ohraničena rozpustností při nasycení asi 2,4 % (hmotn./obj.). Výhodně obsahuje koncentrát účinné látky (vztaženo na množství moxifloxacinu) 1,0 % (hmotn./obj.) až 2,0 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, obzvláště výhodně 2,0 % (hmotn./ obj.) moxifloxacin-hydrochloridu. Koncentrát účinné látky se naplní do vhodného zásobníku a sterilisuje se. Zásobník může být jak ze skla, tak také ze vhodného plastu. Při tom mohou materiály zásobníků obsahovat látky, které propůjčují jejich obsahu zvláštní ochranu, například ochranu proti světlu nebo kyslíku.

* ·

Smísením s roztoky, obsahujícími chlorid sodný, se zředěním koncentrátu účinné látky na aplikační koncentraci moxifloxacinu vyrobí odpovídající vodné přípravky podle předloženého vynálezu. Popřípadě mohou roztoky pro zředění koncentrátu účinné látky obsahovat vedle chloridu sodného také jiné soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem a podobně, jako jsou chloridy, uhličitany, sírany, octany, glukonáty, laktáty a maláty, jakož i v oblasti parenterálnich aplikačních forem obvyklé pomocné látky a podobně, pokud je zajištěn vznik homogenního infušního roztoku. Pro zředění koncentrátu účinné látky se mohou použít také běžné, komerčně dostupné nosné roztoky pro infuse.

Vodné přípravky podle předloženého vynálezu slouží účelně jako léčiva pro parenterální aplikaci, obzvláště jako léčiva pro prevenci nebo ošetření bakteriálních infekcí. Parenterální aplikace zahrnuje například intravenosní, intraarteriální, subkutání, íntramuskulární, jakož i intraperitoneální aplikaci, přičemž největší význam má intravenosní aplikace. Jako účelná dávka se považuje 400 mg účinné látky, vztaženo na betainovou formu, pro intravenosní infusi lx denně. Denně aplikovaný objem infuse by neměl překročit 200 až 250 ml. Z toho vyplývá při množství účinné látky 400 mg koncentrace účinné látky asi 0,16 % (hmotn./obj.), což odpovídá 400 mg/250 ml.

Vodný přípravek léčiva podle předloženého vynálezu může dodatečně k podle předloženého vynálezu použitým obsahovým látkám obsahovat další pomocné látky, obvyklé v oblasti parenterálních aplikačních forem, jako jsou například kyseliny a base pro upravení hodnoty pH, jakož i obvyklá konservační činidla a antioxidanty.

• · · · ···· ····· 9* · · · · • · · · · · · » v · · · • · · » ··· · · · ·· ·* ·· ···· ·· ····

Kromě uvedeného je překvapivé, že z přípravků moxifloxacinu podle předloženého vynálezu samotného při vícetýdenním skladování při nízkých teplotách, které vede k vysrážení účinné látky, vzniknou jednoduchým zahřátím na teplotu místnosti opět čiré částic prosté roztoky. Dozrání vysrážení ve smyslu vytvoření stabilních krystalových struktur nebylo pozorováno, takže přípravky podle předloženého vynálezu je možno považovat za stabilní a bezpečné pro obchodování.

Dále je pro výrobní zařízení dostatečné použiti oceli běžné farmaceutické kvality. Přípravky podle předloženého vynálezu jsou totiž překvapivě na rozdíl od přípravků moxifloxacinu, které obsahují cukry nebo alkoholické cukry, vůči přítomnosti železa stabilní. Dále popisované pokusy s cíleným přídavkem iontů železa k roztoku ukazují, že také při množstvích 1 ppm železa, tedy padesátinásobném množství ve srovnání s hraniční hodnotou, přípustnou pro přípravky s glukosou, nenastává žádná tvorba částic v roztoku. Přípravky podle předloženého vynálezu jsou tedy obzvláště vhodné jako přípravky pro parentreální aplikaci na základě své stability a jednoduché vyrobitelnosti.

Vynález je blíže objasněn na základě dále uvedených příkladů provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A (srovnávací)

Isotonní přípravek mixofloxacinu, 0,2 % (hmotn./obj.)(400 mg/200 ml), isotonisovaný glukosou 5 % • · • · · · • · * · » · · · · · • · · · · · · · ·· ·« ·· · ·

Mixofloxacin-HCl monohydrát glukosy voda pro injekce

0,2 % (hmotn./obj.)* 5,0 % (hmotn./obj.)

94,8 (hmotn./obj.) množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá glukosa (komerční kvalita, asi 380 ppm železa) a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 gm se filtrát naplní po 200 ml do infusních lahví, tyto se uzavřou a sterilisují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu. Hotový roztok obsahuje asi 25 ppb železa.

Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic :

Podmínky skladování	Částice s25 μ/ml (hraniční hodnota max. 2/ml; USP XXIII
	Partie A	Partie B	Partie C
Počáteční
zkouška	0,6/ml	0,6 ml	0,7/ml
4 týdny při
40 °C	5,6/ml	4,2/ml	4,3/ml

Produkt není stabilní a vykazuje již po 4 týdnech skladování při teplotě 40 °C nepřípustný vzestup hodnoty částic, který nesplňuje požadavky lékopisu.

Příklad B (srovnávací)

Přípravek mixofloxacinu, 0,4 % (hmotn./obj.)(400 mg/200 ml), přizpůsobení tonicity chloridem sodným 0,3 %

Mixofloxacin-HCl 0,4 % (hmotn./obj.)* chlorid sodný 0,3 % (hmotn./obj.) voda pro injekce 99,3 (hmotn./obj.) * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 gm se filtrát naplní po 100 ml do infusních lahví, tyto se uzavřou a sterilisují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.

Roztok má osmolalitu asi 100 mOsmol/kg a je tedy hypotonní, což při obvyklé rychlosti aplikace parenterálních roztoků vede k hemolyse a bolestivé aplikaci.

Příklad 1

Přípravek moxifloxacinu 0,16 % (hmotn./obj.)(400 mg/250 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce

0,16 % (hmotn./obj.)* 0,8% (hmotn./obj.)

99,04 (hmotn./obj.) • · • · · · • 9 • · 9 9 9 9 • 9 999 9 9 49 9 9

99* 449 999

44 49 9944 44 4499 osmolalita 281 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru ze skla se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se.

Do vsázky se přidá roztok chloridu železitého. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 μιη se filtrát naplní po 250 ml do infusních lahví, tyto se uzavřou a sterilisují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.

Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě místnosti a při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic :

Obsah železa v roztoku 540 ppb

Podmínky	Částice s:	25 μ/ml (hraniční hodnota max.
skladování	2/ml; USP	XXIII
Počáteční zkouška	0,00
4 týdny při	40 °C	0,13
8 týdnů při	40 °C	0,17

týdnů při 25 °C 0,00

Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na ionty železa.

• · • * • ·

Obsah železa v roztoku < 10 ppb
Podmínky skladování	Částice s25 μ/ml (hraniční hodnota max.
2/ml;	USP XXIII
Počáteční zkouška	0,07
12 týdnů při 40	°C	0,19
78 týdnů při 25	°C	0,07
78 týdnů při 30	°c	0,15
Roztok se	jeví jako stabilní při skladování a není

citlivý na ionty železa.

Příklad 2

Přípravek moxifloxacinu 0,1 (hmotn./obj.)(100 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,1 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.)

99,0 (hmotn./obj.)

313 mOsmol/kg množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá • 9 • 9 · 9 9 ••••9 99 9 9 9 9

99 999 9 9 99 9 9

4·· 9 9 9 999

99 99 9999 99 9999 chlorid sodný a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 100 ml do infusních lahví, tyto se uzavřou a sterilřsují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.

Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě místnosti a při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic :

Podmínky Částice ^25 μ/ml (hraniční hodnota max. skladování 2/ml; USP XXTII
Počáteční zkouška	0,03
4 týdny při 40 °C	0,05
95 týdnů při 25 °C	0,16
156 týdnů při 25 °C	0,43

Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na výrobu v reaktorech z nerezové oceli farmaceutické kvality v normálních produkčních zařízeních.

Příklad 3

Přípravek moxifloxacinu 0,04 % (hmotn./obj.)(40 mg/100 ml)

Moxifloxacín-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,04 % (hmotn./obj.)* 0,9% (hmotn./obj.) do 100 ml

310 mOsmol/kg

	• · · · · - i8 - : :: : · • · · ·	• · ♦ • · · ·· ·«·«
* množství vztaženo na	moxifloxacin v betainové formě
Příklad 4
Přípravek moxifloxacinu	0,08 % (hmotn./obj.)(80 mg/100	ml)
Moxifloxacin-HCl	0,08 % (hmotn./obj.)*
chlorid sodný	0,9 % (hmotn./obj.)
voda pro injekce	do 100 ml
osmolalita	312 mOsmol/kg
* množství vztaženo na	moxifloxacin v betainové formě.
Příklad 5
Přípravek moxifloxacinu	0,2 % (hmotn./obj.)(200 mg/100	ml)
Moxifloxacin-HCl	0,2 % (hmotn./obj.)*
chlorid sodný	0,8 % (hmotn./obj.)
voda pro injekce	do 100 ml
osmolalita	283 mOsmol/kg
* množství vztaženo na	moxifloxacin v betainové formě.
Příklad 6
Přípravek moxifloxacinu	0,3 % (hmotn./obj.)(300 mg/100	ml)
Moxifloxacin-HCl	0,3 % (hmotn./obj.)*
chlorid sodný	0,5 % (hmotn./obj.)
voda pro injekce	do 100 ml
osmolalita	186 mOsmol/kg

množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě • 44«

Příklad 7

Přípravek moxifloxacinu 0,4 % (hmotn./obj.)(400 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HC1 chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,4 % (hmotn./obj.)* 0,4% (hmotn./obj.) do 100 ml

155 mOsmol/kg množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě.

Příklad 8

Infusní koncentrát 2 % (hmotn./obj.)(400 mg/20 ml)

Moxifloxacin-hydrochlorid 400 mg (počítáno jako betain) voda pro injekce do 20 ml

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 μιη se filtrát naplní po 20 ml do injekčních ampulí ze skla, tyto se uzavřou a sterilisují.

Pro použití se obsah injekčních ampulí (400 mg moxifloxacinu ve 20 ml) odebere pomocí střičky a za aseptických podmínek se přidá ke 230 ml komerčního roztoku chloridu sodného 0,9 % a promísí se. Vznikne takto isotonický infusní roztok s koncentrací 400 mg/250 ml, což odpovídá 0,16 % (hmotn./obj.). Osmolalita činí 315 mOsmol/kg.

• · · « · · • · · ♦ · · · · · ' ·· ·· ·· ···· φ· ····

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vodné přípravky, které obsahují 0,04 % až 0,4 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu a 0,4 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
2. 2. Vodné přípravky podle nároku 1 , které obsahují 0,08 % až 0,32 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu.
3. 3. Vodné přípravky podle nároku 1 nebo 2 , které obsahují 0,1 % až 0,2 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu.
4. 4. Vodné přípravky podle nároků 1 až 3 , které obsahují 0,5 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
5. 5. Vodné přípravky podle nároků 1 až 4 , které obsahují 0,7 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
6. 6. Způsob výroby vodných přípravků moxifloxacin-hydrochloridu, při kterém se nejprve připraví roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě a potom se přidá chlorid sodný a rozpustí se.
7. 7. Způsob výroby vodných přípravků moxifloxacin-hydrochloridu , vyznačující se tím, že se roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než

   0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) smísí s vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný.
8. 8. Použití vodného roztoku moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) pro výrobu léčiva pro parenterální aplikaci.
9. 9. Kombinační preparát, který obsahuje vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) a odděleně vodný roztok, který obsahuje chlorid sodný.
10. 10. Vodné přípravky podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
11. 11. Použití přípravků podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro prevenci nebo ošetření bakteriálních onemocnění u lidí nebo zvířat.