PL198132B1 - Wodny preparat zawierający moksifloksacynę i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie - Google Patents

Wodny preparat zawierający moksifloksacynę i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL198132B1
PL198132B1 PL353405A PL35340500A PL198132B1 PL 198132 B1 PL198132 B1 PL 198132B1 PL 353405 A PL353405 A PL 353405A PL 35340500 A PL35340500 A PL 35340500A PL 198132 B1 PL198132 B1 PL 198132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
moxifloxacin
dbj
yhldadwdodasu
mdsaifldsaccnπn
mcac
Prior art date
Application number
PL353405A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353405A1 (pl
Inventor
Bernd KÜHN
Hans-Friedrich Mahler
Michael Eisele
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7917417&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198132(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of PL353405A1 publication Critical patent/PL353405A1/pl
Publication of PL198132B1 publication Critical patent/PL198132B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Wodny preparat moksifloksacyny, znamienny tym, ze zawiera od 0,04% do 0,4% (masa/obj.) (licz ac na ilo sc moksifloksacyny) chlorowodorku moksifloksacyny i od 0,4% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu. 6. Sposób wytwarzania wodnego preparatu chlorowodorku moksifloksacyny, znamienny tym, ze pocz at- kowo sporz adza si e roztwór chlorowodorku moksifloksacyny w wodzie, a nast epnie dodaje si e i rozpuszcza chlo- rek sodu, przy czym stosuje si e takie ilo sci chlorowodorku moksifloksacyny, wody i chlorku sodu, aby uzyska c ko ncowy wodny preparat, zawieraj acy od 0,04% do 0,4% (masa/obj.) (licz ac na ilo sc moksifloksacyny) chlorowo- dorku moksifloksacyny i od 0,4% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu. 8. Zastosowanie wodnego roztworu chlorowodorku moksifloksacyny w wodzie o st ezeniu chlorowodorku moksifloksacyny (licz ac na ilo sc moksifloksacyny) wy zszym od 0,4% (masa/obj.) do 2,4% (masa/obj.) do wytwa- rzania leku do podawania pozajelitowego. 9. Kombinowany preparat, znamienny tym, ze zawiera oddzielnie jeden od drugiego, wodny roztwór chlo- rowodorku moksifloksacyny o st ezeniu chlorowodorku moksifloksacyny (licz ac na ilo sc moksifloksacyny) wy z- szym od 0,4% (masa/obj.) do 2,4% (masa/obj.) oraz wodny roztwór zawieraj acy chlorek sodu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wodny preparat zawierający chlorowodorek moksifloksacyny i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku służącego zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń bakteryjnych u ludzi lub zwierząt.
Moksifloksacyna (INN - Międzynarodowa Nazwa Niezastrzeżona) jest antybiotykiem z grupy kwasów chinolonokarboksylowych o następującym wzorze:
COOH kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolono-karboksylowy
Moksifloksacyna jest silnym skutecznym środkiem przeciwzakaźnym; pierwszy raz została ona opisana w opisie patentowym patencie EP-A- 0350733. Jednakże, w opisie EP-A-0350733 nie podano żadnej formy farmaceutycznej odpowiedniej dla podawania pozajelitowego. Istnieje jednak konieczność posiadania roztworów infuzyjnych (do dokonywania wlewów), które na oddziałach intensywnej opieki medycznej możnaby podawać pozajelitowo pacjentom, których nie można leczyć doustnie.
Przy sporządzaniu dopuszczalnych do stosowania roztworów do wlewu konieczne jest doprowadzenie ich osmolarności do warunków fizjologicznych organizmu (Sucker/Fuchs/Speiser; Pharmazeutische Technologie). Względnie wyraźne różnice w osmolarności, hipo- i hiperosmolarność, mogą prowadzić do uszkodzenia erytrocytów i/lub podrażnienia tkanki. Dożylne (i.v.) podawanie względnie silnych roztworów hipoosmotycznych prowadzi do hemolizy, a podawanie względnie dużych ilości roztworów hiperosmotycznych prowadzi do plazmolizy. Roztwory hipoosmotyczne zawierają mniej rozpuszczonych cząsteczek lub jonów od ilości występujących we krwi lub w płynach tkankowych. W tym przypadku należy doprowadzać roztwory do izotoniczności dodając środki izotonizujące (Bauer/Fromming/Fuhrer; Pharmazeutische Technologie). Za izotonicznie odpowiednie uważa się roztwory o ciśnieniu osmotycznym z zakresu od 270 do 350 mOsmol/kg.
Handlowymi roztworami izotonicznymi są np. 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór chlorku sodu.
W opisie patentowym EP-A-0534860 opisano preparaty antybiotyku z grupy kwasów chinolonokarboksylowych sparfloksacyny z kwasami polihydroksy-monokarboksylowymi lub ich laktonami, takimi jak np. kwas askorbinowy, i z glukozą lub gliceryną jako dodatkami izotonizującymi. Wynalazek opiera się na zwiększaniu rozpuszczalności sparfloksacyny w obecności kwasów polihydroksy-monokarboksylowych prowadzącej do otrzymania dopuszczalnych, izotonicznych lub hipertonicznych preparatów o odpowiednich stężeniach.
W opisie patentowym US-A-5563149 opisano preparaty - wodne roztwory kwasów pirydonokarboksylowych i ich estrów oraz soli jako antybiotyki gotowe do użycia w formie roztworów do wstrzykiwań lub wlewu lub jako koncentraty do wstrzykiwań lub wlewu. Nie podano szczegółów dotyczących dodatków izotonizujących oraz toniczności tych preparatów. Przedmiotem wymienionego wynalazku było poprawienie rozpuszczalności opisanych kwasów pirydonokarboksylowych.
W opisie patentowym EP-A-0507851 opisano preparaty zawierające kwaśne kompleksy: kwas chinolonokarboksylowy/jon metalu. Stwierdzono, że rozpuszczalność związku aktywnego zwiększa się po dodaniu wielowartościowych jonów metali takich jak magnez, wapń, mangan, cynk, kadm, glin, cer lub żelazo w konsekwencji tworzenia się kompleksów przy obojętnym pH. Preparaty te opisano jako chemicznie i fizycznie trwałe nawet w obecności glukozy doprowadzającej roztwory do izotoniczności i lepiej tolerowane z uwagi na obojętne pH.
W opisie patentowym US 5811130 opisano kompleksy jonów metali z danofloksacyną, w których do tworzenia kompleksów zastosowano w szczególności jony magnezu i cynku stwierdzając, że rozpuszczalność danofloksacyny znacznie się zwiększa. Opisano preparaty aktywnego związku do
PL 198 132 B1 wstrzykiwań podskórnych o stężeniu, które można było uzyskać tylko dzięki zwiększonej rozpuszczalności kompleksów jon metalu/związek aktywny w wodzie.
Ponadto, w opisie patentowym US 5084276 opisano zastosowanie kompleksów kwas chinolonokarboksylowy/jon metalu, np. z takimi jonami jak magnezu, wapnia, manganu, cynku, kadmu, żelaza-(II) i żelaza-(III) lub ceru-(IV), które użyto do kompleksowania aktywnych związków temafloksacyny, toksyfloksacyny lub pefloksacyny, i gdzie kompleksy aktywnych związków stosuje się wraz z rozczynnikarni aby zmniejszyć podrażnianie żył. Opisano, że do preparatów do wlewu pozajelitowego dodawano glukozę w celu zapewnienia izotoniczności.
Podczas prowadzenia prac nad moksifloksacyną nieoczekiwanie stwierdzono, że doprowadzanie do izotoniczności poprzez dodawanie 5% handlowej glukozy lub innych cukrów, lub też „alkoholi cukrowych” takich jak 2,5% gliceryny, prowadzi w przypadku moksifloksacyny do uzyskania nietrwałych roztworów. Nietrwałość ta przejawia się wystąpieniem słabowidocznych cząstek w roztworze, których liczba przekracza zakres dopuszczalny przez farmakopeę USA (USP XXIII, BP93). Podczas przechowywania powstają brunatne bezpostaciowe cząstki, często jedynie dopiero po 4 do 8 tygodniach przechowywania w temperaturze 40°C, a ich liczba zwiększa się podczas dalszego przechowywania. Przy przechowywaniu roztworów w temperaturze pokojowej lub w chłodziarce powstawanie tych cząstek jest wolniejsze. Stwierdziliśmy, że tworzenie się cząstek spowodowane jest potrójnym wzajemnym oddziaływaniem pomiędzy moksifloksacyną i/lub jej solami, żelazem i cukrem lub alkoholami cukrowymi takimi jak gliceryna. Było to zadziwiające gdyż podobnego zjawiska nie obserwowano podczas sporządzania preparatów kwasu chinolonokarboksylowego do podawania pozajelitowego, i w szczególności, że w opisach patentowych EP 0507851, US 5811130 i US 5084276 wykorzystuje się wzajemne oddziaływanie wielowartościowych jonów metali z kwasami chinolonokarboksylowymi w celu stabilizacji i zwiększenia rozpuszczalności; np. antybiotyk ciprofloksacyna toleruje znacznie większe stężenia żelaza.
Ponieważ żelazo jest pierwiastkiem wszechobecnym i w szczególności występuje w podawanej glukozie, gdzie może być związane w formie kompleksu, koszty wytwarzania takich preparatów są bardzo wysokie, zarówno z uwagi na analizę jak i zapewnienie jakości. Ponadto, zastosowanie materiałów ze stali w instalacjach produkcyjnych stanowi problem; jedynie materiały z wybranych gatunków stali i materiały sprawdzone dopuszcza się do kontaktu z roztworem. Co więcej, zasadą jest, że do sporządzania takich preparatów należy stosować tylko aktywne związki o niezwykle niskiej zawartości żelaza, których koszty wytwarzania są bardzo wysokie. W przypadku moksifloksacyny, w roztworach zawierających żelazo w ilości większej niż 20 ppb (części na miliard) obecne są cząstki i ich ilość zwiększa się znacznie w czasie; tak więc po sporządzeniu preparatu jego wymagana jakość farmaceutyczna nie jest zachowana w czasie żądanego okresu stabilności. Ponadto preparaty z glukozą dodaną w celu zapewnienia izotoniczności uważa się w różnych sytuacjach stosowania klinicznego za bardzo niekorzystne, gdyż mogą one dodatkowo zakłócać równowagę energetyczną u pacjenta oraz wymagają zwracania szczególnej uwagi, zwłaszcza przy leczeniu cukrzycy.
W przypadku stosowania pozajelitowego wodnych preparatów chlorowodorków kwasów chinolonokarboksylowych ogólnym problemem podawania kompozycji w dopuszczalnej objętości wlewu jest ich słaba rozpuszczalność w obecności NaCl. Oprócz wyżej opisanej możliwości zwiększania rozpuszczalności poprzez tworzenie kompleksu z metalami badano także różne inne możliwości wytwarzania soli.
I tak, w opisie patentowym EP-A-0219784 opisano roztwory ciprofloksacyny do wlewu z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami. Opisano także preparat zawierający 75 mg ciprofloksacyny/500 ml (0,015% masa/obj.), 0,203ml 1M kwasu solnego/500 ml (co odpowiada stosunkowi molowemu ciprofloksacyna/kwas chlorowodorowy od 1,0 do 0,9) i 4,5 g chlorku sodu/500 ml (0,9%) jako dodatku izotonizującego. Takie stężenie związku aktywnego odpowiada w przybliżeniu stężeniu roztworu nasyconego związku aktywnego w omawianym preparacie w temperaturze pokojowej. Z uwagi na słabą rozpuszczalność ciprofloksacyny i jej chlorowodorku nie można osiągnąć większego stężenia ciprofloksacyny w obecności kwasu solnego i zapewniających izotoniczność ilości NaCl. Dla typowego dawkowania ciprofloksacyny wynoszącego od 100 do 400 mg na dawkę, 2 do 3 razy dziennie, daje to niedopuszczalne objętości wlewu około 1,3 l do 8 l dziennie. Ze względu na to iż ilość płynu do wlewu przy wymienionym dawkowaniu jest bardzo duża, korzystne jest stosowanie wodnych preparatów ciprofloksacyna-mleczan, które są lepiej rozpuszczalne.
Początkowo nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że formy leku chlorowodorku moksifloksacyny, które doprowadzono do izotoniczności chlorkiem sodu nie są wrażliwe na jony żelaza. Jednakże, wówczas
PL 198 132 B1 gdy okazało się, że rozpuszczalność aktywnego związku moksifloksacyny w postaci chlorowodorku w obecności chlorku sodu jest bardzo słaba, i występowało wytrącanie się produktu, początkowe próby opracowania takich preparatów zostały zarzucone. Jednakże, też nieoczekiwanie, stwierdziliśmy, że możliwe jest przygotowanie dopuszczalnych preparatów chlorowodorku moksifloksacyny z doprowadzaniem do izotoniczności przez dodanie chlorku sodu jeśli utrzyma się pewne wąskie przedziały stężeń związku aktywnego i środka izotonizującego.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku są wodne preparaty zawierające od 0,04% do 0,4% chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na moksifloksacynę) i od 0,4% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu.
Określenie preparat wodny oznacza, że składniki preparatu znajdują się w wodzie.
Określenie „% (masa/obj.)” oznacza ciężar wyrażony w g na 100 ml objętości, t.j. g/100 ml.
Wodny preparat według wynalazku korzystnie zawiera od 0,08% do 0,32% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na moksifloksacynę) i szczególnie korzystnie od 0,1% (masa/obj.) do 0,2% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na moksifloksacynę). Najkorzystniej preparat zawiera około 0,16% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na moksifloksacynę), co odpowiada 400 mg/250 ml.
Wodny preparat według wynalazku zawiera od 0,4% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu, korzystnie od 0,5% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu, szczególnie korzystnie od 0,7% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu, a najkorzystniej ilość chlorku sodu wynosi w przybliżeniu 0,8% (masa/obj.).
Przy dawkowaniu z zakresu od 100 mg do 1000 mg aktywnego związku, a więc stężeniach chlorowodorku moksifloksacyny od 0,04% do 0,4% (masa/obj.) jest zatem możliwe doprowadzenie ciśnienia osmotycznego to warunków fizjologicznych przez dodawanie od 0,4% do 0,9% chlorku sodu. W tym momencie konieczne jest rozpatrzenie rozpuszczalności związku aktywnego w stanie nasycenia przy różnych stężeniach chlorku sodu w temperaturze 5°C i ustalenie optymalnego stosunku zgodnie z wynalazkiem stężenia aktywnego związku i stężenia chlorku sodu. Nie można przekroczyć progu nasycenia aktywnego związku w obecności wymaganych do uzyskania izotoniczności ilości chlorku sodu, mierzonego w temperaturze 5°C. Zapewni to iż nawet przy krótkotrwałym przechowywaniu roztworu na zimno nie nastąpi wytrącanie aktywnego związku w wyniku przekroczenia progu nasycenia.
Dla stężeń roztworów aktywnego związku wyższych niż około 0,2% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny nie jest możliwe przygotowanie roztworów o optymalnej izotoniczności przy użyciu chlorku sodu, ponieważ rozpuszczalność substancji staje się zbyt niska. Niemniej jednak, ponieważ w przypadku podawania dożylnego roztworów, roztwór do wlewu jest szybko i bezboleśnie rozcieńczany przez krew, wystarczającym jest doprowadzenie toniczności do warunków fizjologicznych najlepszym z możliwych sposobem. Ustalając właściwą szybkość wlewu możliwe jest zapewnienie optymalnego tolerowania takich roztworów (Lit. Sucker/Fuchs/Speiser, „Pharmazeutische Technologie”, Thieme Verlag 1991, str. 460 ff.).
Roztworem izotonicznym jest roztwór, który wykazuje ciśnienie osmotyczne około 270 do 330 mOsmol. Odpowiada to roztworowi chlorku sodu o stężeniu około 0,8% do 0,9% (masa/ obj.). W przeciwieństwie do chlorku sodu dodanie chlorowodorku moksifloksacyny nie wnosi istotnie do izotoniczności. Nieoczekiwanie stwierdzono, że przy takim stężeniu NaCl chlorowodorek moksifloksacyny rozpuszcza się w wystarczającej ilości i jest trwały tak, że uzyskuje się formę odpowiednią do zastosowania jako preparat do podawania pozajelitowego.
T a b e l a 1
Rozpuszczalność chlorowodorku moksifloksacyny w obecności chlorku sodu w temperaturze 5°C
% NaCl (masa/obj. ) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0, 6 0,7 0,8 0,9
Rozpuszczalność chlorowodorku moksifloksacyny % (masa/obj.) 1,8 1,1 0,7 0,5 0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1
Szczególnie korzystne są dawkowanie moksifloksacyny od 200 mg do 800 mg co odpowiada stężeniom moksifloksacyny od 0,08% do 0,32% (masa/obj.). Ciśnienie osmotyczne reguluje się dodając 0,9% do 0,4% (masa/obj.) roztwór chlorku sodu. Najkorzystniejsze jest dawkowanie 400 mg moksifloksacyny w postaci roztworu o stężeniu wynoszącym w przybliżeniu 0,16% (masa/ obj.) moksifloksacyny. Izotoniczność takiego roztworu osiąga się stosując około 0,8% (masa/obj.) roztwór chlorku sodu.
PL 198 132 B1
Następnie stwierdzono, że wytwarzanie takich roztworów moksifloksacyny z chlorkiem sodu zajmuje dużo czasu jeśli związek aktywny - chlorowodorek moksifloksacyny wprowadza się i rozpuszcza w zwykły sposób t.j. dodając go do chlorku sodu rozpuszczonego w wodzie. Osiągnięcie klarownego roztworu preparatu i uniknięcie późniejszych strat aktywnego związku w etapach filtracji wymaga kilkugodzinnego mieszania. Zastosowanie procesu, w którym najpierw aktywny związek rozpuszcza się w wodzie i następnie dodaje się chlorek sodu umożliwia przygotowanie roztworu w ciągu kilku minut co stwarza możliwość bardziej efektywnej produkcji w skali przemysłowej.
Sposób wytwarzania powyższego preparatu według wynalazku polega na tym, że początkowo wytwarza się roztwór chlorowodorku moksifloksacyny w wodzie, a następnie dodaje się i rozpuszcza chlorek sodu, przy czym stosuje się takie ilości chlorowodorku moksifloksacyny, wody i chlorku sodu, aby uzyskać końcowy wodny preparat, zawierający od 0,04% do 0,4% (masa/obj.) (licząc na ilość moksifloksacyny) chlorowodorku moksifloksacyny i od 0,4% do 0,9% (masa/obj.) chlorku sodu.
Korzystny sposób wytwarzania powyższego preparatu według wynalazku polega na rozcieńczaniu roztworu chlorowodorku moksifloksacyny w wodzie o stężeniu wyższym od 0,4% (masa/obj.) do 2,4% (masa/obj.; licząc na ilość moksifloksacyny), t.j. rozcieńczaniu koncentratu chlorowodorku moksifloksacyny wodnym roztworem zawierającym chlorek sodu tak, aby uzyskać wyżej określone stężenie chlorowodorku moksifloksacyny w preparacie według wynalazku.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wodnego roztworu chlorowodorku moksifloksacyny o stężeniu chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na ilość moksifloksacyny) wyższym od 0,4% (masa/obj.) do 2,4% (masa/obj.) (sporadycznie określanym poniżej jako koncentrat związku aktywnego) do wytwarzania leku do podawania pozajelitowego, a także kombinowany preparat zawierający, oddzielnie jeden od drugiego, wodny roztwór chlorowodorku moksifloksacyny o stężeniu chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na ilość moksifloksacyny) wyższym od 0,4% (masa/obj.) do 2,4% (masa/obj.) oraz wodny roztwór zawierający chlorek sodu, przy czym stężony wodny roztwór chlorowodorku moksifloksacyny z załączonym wodnym roztworem zawierającym chlorek sodu korzystnie są mieszane przez prowadzącego lekarza lub pielęgniarkę.
Stężony wodny roztwór chlorowodorku moksifloksacyny zawiera od 0,4% (masa/obj.) do 2,4% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na ilość moksifloksacyny). Maksymalne stężenie roztworu wodnego jest ograniczone rozpuszczalnością w stanie nasycenia wynoszącą w przybliżeniu 2,4% (masa/obj.). Koncentrat aktywnego związku korzystnie zawiera od 1,0 do 2,0% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na ilość moksifloksacyny), a szczególnie korzystnie 2,0% (masa/obj.) chlorowodorku moksifloksacyny (licząc na ilość moksifloksacyny). Koncentrat aktywnego związku umieszcza się w odpowiednich pojemnikach i wyjaławia we właściwy sposób. Można stosować pojemniki zarówno szklane jak i plastikowe. Pojemniki mogą być wykonane z materiału zawierającego substancje zabezpieczające w szczególny sposób zawartość, np. przed dostępem światła lub tlenu.
W wyniku zmieszania z roztworami zawierającymi chlorek sodu koncentrat aktywnego związku ulega rozcieńczeniu, tak że stężenia moksifloksacyny są zgodne ze stężeniami stosowanymi w wodnym preparacie według wynalazku. Jeśli jest to właściwe, roztwory użyte do rozcieńczania koncentratu aktywnego związku mogą także zawierać oprócz chlorku sodu inne sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe itp., takie jak chlorki, węglany, siarczany, octany, glukoniany, mleczany, jabłczany oraz inny środki wspomagające itp., które typowo stosuje się w dziedzinie wytwarzania form do podawania pozajelitowego, pod warunkiem zapewnienia homogeniczności roztworu do wlewu. Do rozcieńczania koncentratu związku aktywnego możliwe jest też stosowanie typowych, dostępnych w handlu roztworów do wlewu zawierających nośniki.
Preparat wodny według wynalazku jest szczególnie korzystny jako lek do podawania pozajelitowe, zwłaszcza jako lek służący zapobieganiu lub zwalczaniu zakażeń bakteryjnych. Podawanie pozajelitowe obejmuje przykładowo, podawanie dożylne, dotętnicze, podskórne, domięśniowe i dootrzewnowe, przy czym podawanie dożylne jest najważniejsze. Uważana za odpowiednią dawka aktywnego związku wynosi 400 mg, licząc na formę betainy, dla jednego dziennie wlewu dożylnego. Objętość dziennego wlewu nie powinna przekraczać 200 do 250 ml. Przy ilości aktywnego związku równej 400 mg daje to stężenie związku aktywnego około 0,16% (masa/obj.), odpowiednio 400 mg/250 ml.
Wodny preparat leku według wynalazku może, oprócz składników użytych zgodnie z wynalazkiem, zawierać inne środki wspomagające, które typowo stosuje się w dziedzinie wytwarzania form do podawania pozajelitowego takie jak np. kwasy i zasady do dopasowywania wartości pH, i typowe środki konserwujące oraz przeciwutleniacze.
PL 198 132 B1
Niezwykle zaskakującym jest fakt, że preparaty moksifloksacyny według wynalazku przechowywane w niskiej temperaturze nawet przez kilka tygodni, co powoduje wytrącanie się aktywnego związku, odzyskuje się poprzez proste ogrzanie do temperatury pokojowej w formie klarownych, pozbawionych cząstek roztworów. Nie obserwowano „dojrzewania” wytrąconego osadu t.j. tworzenia się trwałych gruboziarnistych struktur krystalicznych; tak więc preparat według niniejszego wynalazku można uznać za trwały i bezpieczny w rozprowadzaniu w handlu.
Co więcej, jeśli chodzi o instalacje produkcyjne wystarczające jest stosowanie urządzeń ze stali o jakości odpowiadającej ogólnej jakości farmaceutycznej. Wynika to z faktu, że preparaty według wynalazku są nieoczekiwanie, w przeciwieństwie do preparatów moksifloksacyny zawierających cukier lub alkohole cukrowe, trwale w obecności żelaza. Opisane poniżej doświadczenia, w których celowo dodano do roztworu jony żelaza, wskazują, że w roztworze nie tworzą się żadne cząstki, nawet przy ilościach żelaza rzędu 1 ppm, t.j. przy ilościach 50 razy większych od limitu dopuszczalnego dla preparatu z glukozą. Zgodnie z tym, preparaty według wynalazku są, z uwagi na ich trwałość i fakt, że można je wytworzyć w prosty sposób, bardzo przydatne do zastosowania jako preparaty do podawania pozajelitowego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d Porównawczy 1:
Izotoniczny preparat moksifloksacyny, 0,2% (masa/obj.) (400 mg/200 ml), doprowadzony do izotoniczności 5% roztworem glukozy
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,2% masa/obj.)*
Monohydrat glukozy 5,0%
Woda do wstrzykiwań 94,8% (masa/obj.) ) Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
W reaktorze reakcyjnym wykonanym ze stali nierdzewnej o jakości farmaceutycznej umieszcza się najpierw wodę i rozpuszcza się w niej z mieszaniem chlorowodorek moksifloksacyny. Do roztworu aktywnego związku dodaje się glukozę (o jakości handlowej, zawartość Fe około 380 ppm) i rozpuszcza ją w tym roztworze. Mieszaninę sączy się przez 0,2 um jałowy filtr i następnie uzyskanym roztworem, 200 ml porcjami, napełnia się butelki do wlewu, zamyka się je i wyjaławia w temperaturze 121°C w autoklawie przez 20 minut. Końcowy roztwór zawiera około 25 ppb (części na miliard) żelaza.
Po przechowywaniu w temperaturze 40°C otrzymany produkt miał następującą zawartość cząstek:
Warunki przechowywania Cząstki > 25 um/ml (limit maks . 2/ml; USP XXIII)
Próba A Próba B Próba C
Badanie wstępne 0,6/ml 0,6/ml 0,7/ml
po 4 tygodniach w temp. 40 °C 5,6/ml 4,2/ml 4,3/ml
Produkt nie jest trwały i wykazuje już po 4 tygodniach przechowywania w temperaturze 40°C niedopuszczalny wzrost zawartości ilości cząstek, nie spełniający wymagań farmakopealnych.
P r z y k ł a d Porównawczy 2:
Preparat moksifloksacyny 0,4% (masa/obj.) (400 mg/100 ml), toniczność ustalona za pomocą 0,3% chlorku sodu
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,4%
Chlorek sodu 0,3% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań 99,3% (masa/obj.) ) Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
W reaktorze reakcyjnym wykonanym ze stali nierdzewnej umieszcza się najpierw wodę i rozpuszcza się w niej z mieszaniem chlorowodorek moksifloksacyny. Do roztworu aktywnego związku dodaje się chlorek sodu i rozpuszcza go w tym roztworze. Mieszaninę sączy się przez 0,2 um jałowy filtr i następnie uzyskanym roztworem, za każdym razem 100 ml porcjami, napełnia się butelki do wlewu, zamyka się je i ogrzewa w autoklawie w temperaturze 121°C przez 20 minut.
PL 198 132 B1
Roztwór wykazuje osmolarność około 100 mOsmol/kg i jest wobec tego hipotoniczny, co przy typowej szybkości podawania roztworów pozajelito, prowadzi do hemolizy i powoduje iż podawanie jest bolesne.
P r z y k ł a d 1: Preparat moksifloksacyny 0,16% (masa/obj.) (400 mg/250 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,16% (masa/obj.)*
Chlorek sodu 0,8% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań 99,04% (masa/obj.) * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
W szklanym reaktorze reakcyjnym umieszcza się najpierw wodę i rozpuszcza się w niej z mieszaniem chlorowodorek moksifloksacyny. Do roztworu aktywnego związku dodaje się chlorek sodu i rozpuszcza go w tym roztworze. Do mieszaniny dodaje się roztwór chlorku żelaza (III). Mieszaninę sączy się przez 0,2 um jałowy filtr i następnie uzyskanym roztworem, za każdym razem 250 ml porcjami, napełnia się butelki do wlewu, zamyka się je i ogrzewa w autoklawie w temperaturze 121°C przez 20 minut.
Zawartość cząstek w otrzymanym produkcie, po przechowywaniu w temperaturze pokojowej i w temperaturze 40°C jest następująca:
Zawartość żelaza w roztworze 540 ppb (części na miliard)
Warunki przechowywania Cząstki > 25 um/ml (limit maks 2/ml; ) USP XXIII
Badanie wstępne 0,00
po 4 tygodniach w 40°C 0,13
po 8 tygodniach w 40°C 0,17
po 8 tygodniach w 25° C 0,00
Stwierdzono, że roztwór jest trwały w warunkach przechowywania i nie jest wrażliwy na obecność jonów żelaza.
Zawartość żelaza w roztworze < 10 ppb (części na miliard)
Warunki przechowywania Cząstki > 25 um/ml (limit maks. 2/ml; ) USP XXIII
Badanie wstępne 0,07
po 12 tygodniach w 40 °C 0,19
po 78 tygodniach w 25°C 0,07
po 78 tygodniach w 30°C 0,15
Stwierdzono, że roztwór jest trwały w warunkach przechowywania i nie jest wrażliwy na obecność jonów żelaza.
P r z y k ł a d 2: Preparat moksifloksacyny 0,1% (masa/obj. mg/100 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 01% (masa/obj.)*
Chlorek sodu 0,9% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań 99,0% (masa/obj.)
Osmolarność: 313 mOsmol/kg * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
W reaktorze reakcyjnym wykonanym ze stali nierdzewnej o jakości farmaceutycznej umieszcza się najpierw wodę i rozpuszcza się w niej z mieszaniem chlorowodorek moksifloksacyny. Do roztworu aktywnego związku dodaje się chlorek sodu i rozpuszcza go w tym roztworze. Mieszaninę sączy się przez 0,2 um jałowy filtr i następnie uzyskanym roztworem, za każdym razem 100 ml porcjami, napełnia się butelki do wlewu, zamyka się je i ogrzewa w autoklawie w temperaturze 121°C przez 20 minut.
Zawartość cząstek w otrzymanym produkcie, po przechowywaniu w temperaturze pokojowej i w temperaturze 40°C jest następująca:
PL 198 132 B1
Warunki przechowywania Cząstki > 25 um/ml (limit maks. 2/ml; USP XXIII)
Badanie wstępne 0,03
po 4 tygodniach w 40°C 0,05
po 95 tygodniach w 40°C 0,16
po 156 tygodniach w 25 °C 0,43
Stwierdzono, że roztwór jest trwały w warunkach przechowywania i niewrażliwy w warunkach wytwarzania w pojemnikach ze stali o jakości farmaceutycznej w typowych urządzeniach produkcyjnych.
P r z y k ł a d 3: Preparat moksifloksacyny 0,04% (masa/obj.) (40 mg/100 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,04% (masa/obj.)*
Chlorek sodu 0,9% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań do 100 ml
Osmolarność: 310 mOsmol/gg * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
P r z y k ł a d 4: Preparat moksifloksacyny 0,08% (masa/obj.) (80 mg/100 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,08% (masa/obj.)*
Chlorek sodu 0,9% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań do 100 ml
Osmolarność: 312 mOsmol/gg * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
P r z y k ł a d 5: Preparat moksifloksacyny 0,2% (masa/obj.) (200 mg/100 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,2% (masa/ob..)*
Chlorek sodu 0,8% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań do 100 ml
Osmolarność: 283 mOsmokgg * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
P r z y k ł a d 6: Preparat moksifloksacyny 0,3% (masa/obj.) (300 mg/100 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,3% (masa/ob..)*
Chlorek sodu 0,5% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań do 100 ml
Osmolarność: 186 mOsmokgg * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
P r z y k ł a d 7: Preparat moksifloksacyny 0,4% (masa/obj. ) (400 mg/100 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 0,4% (masa/ob..)*
Chlorek sodu 0,4% (masa/obj.)
Woda do wstrzykiwań do 100 ml
Osmolarność: 155 mOsmd/kg * Ilość wyliczona na moksifloksacynę w formie betainy
P r z y k ł a d 8: Koncentrat do wlewu 2% (masa/obj.) (400 mg/20 ml)
Chlorowodorek moksifloksacyny 400 mg (wyliczony jako betaina)
Woda do wstrzykiwań do 20 ml
W reaktorze reakcyjnym wykonanym ze stali nierdzewnej o jakości farmaceutycznej umieszcza się najpierw wodę i rozpuszcza się w niej z mieszaniem chlorowodorek moksifloksacyny. Roztwór sączy się przez 0,2 um jałowy filtr i następnie uzyskanym roztworem, za każdym razem 20 ml porcjami, napełnia się szklane butelki do wlewu, zamyka się je i wyjaławia.
Celem użycia, zawartość butelki do wlewu (400 mg moksifloksacyny w 20 ml) pobiera się strzykawką i, w warunkach aseptycznych, dodaje mieszając do 230 ml handlowego 0,9% roztworu chlorku sodu. W ten sposób otrzymuje się roztwór izotoniczny do wlewu o stężeniu 400 mg/250 ml, co odpowiada 0,16% (masa/obj.). Osmolarność roztworu wynosi 315 mOsmol/kg.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wodny preparat moksifloksacyny, znamienny tym, że zawiera od 0,04% do 0,4% (masa/obj.) (licząc yc ilość mdSaifldSacynyn) yhldadwdOdaSu mdSaifldSacynyn i d0 4,4% Od 4,9% (mcac/dbj.) yhldaSu adOu.
  2. 2. Wodny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 0,08% do 0,32% (maac/dbj.) (liyząy yc ildść mdSaifldSacynyn) yhldadwdOdaSu mdSaifldSacynyn.
  3. 3. Wodny praparatwedług zzsara. ( olOo 2, znnmieeny tym, żer zzwiera od 0,41% (masa/obj.) do 4,2% (mcac/dbj.) (liyząy yc ildść mdSaifldSacynyn) yhldadwdOdaSu mdSaifldSacynyn.
  4. 4. Wodny preparat według zas^z. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, żer zawiera od 0,5% do ,,9% (mcac/dbj.) yhldaSu adOu.
  5. 5. Wodriy zrapa/at według zzstra. ( zIOoZ, zlt>o 0, albo 0, zznmieenn tym, de zzwiera od 0,4% Od ,,9% (mcac/dbj.) yhldaSu adOu.
  6. 6. Sposób wywarzania wodnego preparatu οΙηΙοηΜοΡοΚυ moksi1foksacyny, znamienny tym, er pdcząrSdwd apdaząOzc aię adzrwóa chldadwdOdaSu mdSaifldSaccnnn w wd0zid, c ncarępnid OdOcjr aię i adzpuazyzc yhldarS adOu, pazn yznm ardaujr aię rcSir ildśyi chldadwdOdaSu mdSaifldSaccnnn, wdOn i yhldaSu adOu, cbn uznaScć Sdńydwn wdOyn parpcacr, zcwidacjącn dO ,,,4% Od ,,4% (mcac/dbj.) (liyząy π- ildść mdSaifldSaccnnn) yhldadwdOdaSu mdSaifldSaccnnn i dO ,,4% Od ,,9% (mcac/dbj.) yhldaSu adOu.
  7. 7. Spodób wytwarzania wodnego pr^ip^r^^tu chlobowodobku moksifloksaccnπ okręconego w zaataz. 1, znaiienny tyi, er adzrwóa yhldadwdOdaSu mdSaifldSaccnπn w wdOzir d aręeryiu yhldadwdOdaSu mdSaifldSaccnπn (liyząy yc ildść mdSaifldSaccnπn) wneaznm dO ,,4% (mcac/dbj.) Od 2,4% (mcac/dbj.) mirazc aię z wdOynm adzrwdarm zcwidacjącnm yhldarS adOu.
  8. 8. Zastobowanie wodnego zoztwodu chlobowodobku mokstfloksacyny w wodzie o stężeniu chloadwdOdaSu mdSaifldSaccnπn (liyząy yc ildść mdSaifldSaccnπn) wneaznm dO ,,4% (mcac/dbj.) Od 2,4% (mcac/dbj.) Od wnrwcazcπic lrSu Od pd0cwcπic pdzcjdlirdwdgd.
  9. 9. Kombinowany preparat, znamienny tym, że zawiera oddzżeinie jeden od drugiego, wodny adzrwóa yhldadwdOdaSu mdSaifldSaccnπn d a^eryiu yhldadwdOdaSu mdSaifldSaccnπn (liyząy yc ildść mdSaifldSaccnπn) wneaznm dO ,,4% (mcac/dbj.) Od 2,4% (mcac/dbj.) dacz wdOyn adzrwóa zcwidacjącn yhldarS adOu.
    I, . WdOyn parpcacr wrOług SróadgdSdlwidS z zcaraz. 1 Od 5 Od zcardadwcyic jcSd lrS.
    II. Zastobawasie prepp/atu według krć^r^c3C5-^r^-^i¢^^ z zaska. Z cIo 5 clo wetwe/azsia I oru οΚ^υyrgd zcpdbirgcyiu dacz zwclyzcyiu zcScerń bcSrrryjynch u luOzi lub zwiraząr.
PL353405A 1999-08-06 2000-07-25 Wodny preparat zawierający moksifloksacynę i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie PL198132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937116A DE19937116A1 (de) 1999-08-06 1999-08-06 Moxifloxacin Kochsalzformulierung
PCT/EP2000/007098 WO2001010465A1 (de) 1999-08-06 2000-07-25 Moxifloxacin kochsalzformulierung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353405A1 PL353405A1 (pl) 2003-11-17
PL198132B1 true PL198132B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=7917417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353405A PL198132B1 (pl) 1999-08-06 2000-07-25 Wodny preparat zawierający moksifloksacynę i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6548079B1 (pl)
EP (1) EP1206281B1 (pl)
JP (1) JP5522877B2 (pl)
KR (1) KR100735788B1 (pl)
CN (1) CN1246039C (pl)
AR (1) AR025001A1 (pl)
AT (1) ATE270104T1 (pl)
AU (1) AU771058B2 (pl)
BG (1) BG65304B1 (pl)
BR (1) BRPI0013010B8 (pl)
CA (1) CA2378424C (pl)
CO (1) CO5190677A1 (pl)
CU (1) CU23367A3 (pl)
CZ (1) CZ298768B6 (pl)
DE (2) DE19937116A1 (pl)
DK (1) DK1206281T3 (pl)
EE (1) EE04771B1 (pl)
ES (1) ES2223549T3 (pl)
GT (1) GT200000123A (pl)
HK (1) HK1049615B (pl)
HN (1) HN2000000115A (pl)
HR (1) HRP20020198B1 (pl)
HU (1) HU229571B1 (pl)
IL (2) IL147553A0 (pl)
MA (1) MA25427A1 (pl)
MX (1) MXPA02001254A (pl)
MY (1) MY125356A (pl)
NO (1) NO320743B1 (pl)
NZ (1) NZ516969A (pl)
PE (1) PE20010400A1 (pl)
PL (1) PL198132B1 (pl)
PT (1) PT1206281E (pl)
RU (1) RU2260429C9 (pl)
SI (1) SI1206281T1 (pl)
SK (1) SK285650B6 (pl)
TW (1) TWI238719B (pl)
UA (1) UA72268C2 (pl)
UY (1) UY26269A1 (pl)
WO (1) WO2001010465A1 (pl)
ZA (1) ZA200200215B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19937116A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
DE10218328A1 (de) 2002-03-05 2003-09-25 Humboldt Uni Zu Berlin Medizin Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall
US20040197408A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-07 Angiotech International Ag Amino acids in micelle preparation
WO2006015545A1 (fr) * 2004-08-11 2006-02-16 Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation
JO3270B1 (ar) * 2005-06-28 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
DE102006031175A1 (de) * 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
US7537532B2 (en) * 2007-05-16 2009-05-26 Young Carl D Handle for implement and method
CN101787022B (zh) * 2009-10-09 2012-08-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物晶型及其制备方法
WO2011086577A2 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 Msn Laboratories Limited Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts
CN101836950A (zh) * 2010-03-12 2010-09-22 陕西合成药业有限公司 一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途
CN101972257B (zh) * 2010-09-10 2015-08-05 杭州民生药业有限公司 一种含有莫西沙星的药物组合物
CN102100666B (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 南京新港医药有限公司 一种新的盐酸莫西沙星注射剂
CN102093349B (zh) * 2011-01-17 2012-03-07 南京新港医药有限公司 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法
CN102688183B (zh) * 2011-03-21 2016-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂
KR101435244B1 (ko) * 2011-04-12 2014-08-29 씨제이헬스케어 주식회사 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
KR101327904B1 (ko) * 2011-08-16 2013-11-13 대한약품공업 주식회사 목시플록사신 염산염의 주사제형
RU2472507C1 (ru) * 2012-02-01 2013-01-20 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения
CN102600093B (zh) * 2012-04-11 2013-06-05 南京优科生物医药有限公司 一种莫西沙星片剂及其制备方法
GR1008168B (el) 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN103191056B (zh) * 2013-04-28 2014-10-22 南京海融医药科技有限公司 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用
WO2015093669A1 (ko) * 2013-12-20 2015-06-25 씨제이헬스케어 주식회사 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
CN103976944A (zh) * 2014-05-16 2014-08-13 成都青山利康药业有限公司 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液
CN104771359A (zh) * 2015-04-02 2015-07-15 南京正大天晴制药有限公司 一种稳定的盐酸莫西沙星注射液
CN105640876B (zh) * 2016-01-07 2019-04-12 天津红日药业股份有限公司 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺
US20180318319A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Ocular Science, Inc. Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation
EP3578182A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-11 Bayer Animal Health GmbH Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions
US11071724B2 (en) 2019-05-17 2021-07-27 Ocular Science, Inc. Compositions and methods for treating presbyopia
CN111388415A (zh) * 2020-03-19 2020-07-10 石家庄四药有限公司 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法
KR102421758B1 (ko) 2020-10-29 2022-07-18 주식회사태준제약 안과용 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3537761A1 (de) 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
JPH01258620A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 耳疾患用局所製剤
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
AU5449590A (en) * 1989-04-28 1990-11-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
AU647772B2 (en) 1989-12-29 1994-03-31 Abbott Laboratories Quinolone carboxylic acid--metal ion--acid complexes
US5084276A (en) 1990-01-05 1992-01-28 Abbott Laboratories Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation
FR2681863B1 (fr) 1991-09-27 1995-02-03 Rhone Dpc Europ Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant.
DE4306417A1 (de) * 1993-03-02 1994-09-08 Grace Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Verbrennen oxidierbarer Bestandteile in einem zu reinigenden Trägergas
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
KR960000223A (ko) 1994-06-08 1996-01-25 김정순 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법
CA2239352C (en) 1995-12-21 2002-06-04 Pfizer Inc. Injectable quinolone formulations
JPH1192375A (ja) * 1997-09-25 1999-04-06 Morinaga Milk Ind Co Ltd ニューキノロン系抗菌剤の抗菌性を増強させる抗菌剤
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
TR200101310T2 (tr) * 1998-11-10 2001-10-22 Bayer Aktiengesellschaft Farmasötik moksifloksasin preparatı.
DE19937116A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
DE19937115A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon

Also Published As

Publication number Publication date
DE19937116A1 (de) 2001-02-08
JP2003506416A (ja) 2003-02-18
HUP0203619A2 (hu) 2003-02-28
EE04771B1 (et) 2007-02-15
NZ516969A (en) 2004-03-26
SK285650B6 (sk) 2007-05-03
NO320743B1 (no) 2006-01-23
BR0013010B1 (pt) 2013-12-10
ATE270104T1 (de) 2004-07-15
HK1049615A1 (en) 2003-05-23
UA72268C2 (uk) 2005-02-15
PL353405A1 (pl) 2003-11-17
HRP20020198A2 (en) 2004-02-29
IL147553A0 (en) 2002-08-14
CZ2002458A3 (cs) 2002-06-12
HRP20020198B1 (en) 2011-02-28
CA2378424A1 (en) 2001-02-15
HUP0203619A3 (en) 2003-12-29
DE50006974D1 (de) 2004-08-05
PT1206281E (pt) 2004-10-29
CN1368891A (zh) 2002-09-11
ZA200200215B (en) 2002-09-25
CZ298768B6 (cs) 2008-01-23
AU6159600A (en) 2001-03-05
BR0013010A (pt) 2002-04-30
MA25427A1 (fr) 2002-04-01
RU2260429C2 (ru) 2005-09-20
NO20020526L (no) 2002-02-01
WO2001010465A1 (de) 2001-02-15
BG65304B1 (bg) 2008-01-31
IL147553A (en) 2006-09-05
EP1206281B1 (de) 2004-06-30
HN2000000115A (es) 2001-02-02
HK1049615B (zh) 2006-11-10
EE200200060A (et) 2003-04-15
ES2223549T3 (es) 2005-03-01
SI1206281T1 (en) 2004-12-31
UY26269A1 (es) 2001-03-16
HU229571B1 (en) 2014-02-28
SK1682002A3 (en) 2002-06-04
JP5522877B2 (ja) 2014-06-18
CA2378424C (en) 2009-02-17
BG106366A (en) 2002-08-30
AR025001A1 (es) 2002-11-06
KR100735788B1 (ko) 2007-07-06
TWI238719B (en) 2005-09-01
BRPI0013010B8 (pt) 2021-05-25
CU23367A3 (es) 2009-04-14
RU2260429C9 (ru) 2006-03-27
KR20020022794A (ko) 2002-03-27
NO20020526D0 (no) 2002-02-01
GT200000123A (es) 2000-08-01
EP1206281A1 (de) 2002-05-22
MY125356A (en) 2006-07-31
DK1206281T3 (da) 2004-10-25
AU771058B2 (en) 2004-03-11
CN1246039C (zh) 2006-03-22
CO5190677A1 (es) 2002-08-29
PE20010400A1 (es) 2001-06-11
MXPA02001254A (es) 2002-08-12
US6548079B1 (en) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198132B1 (pl) Wodny preparat zawierający moksifloksacynę i chlorek sodu, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie
JP5710462B2 (ja) 非経口投与を目的とするビンフルニンの医薬組成物、その調製方法およびその使用
PT1615646E (pt) Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona
EP2825039B1 (en) Injectable ibuprofen formulation
CN106794163B (zh) 包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂
JP6818019B2 (ja) レファムリンの注射可能医薬組成物
CA2378425C (en) Aqueous pharmaceutical formulation of moxifloxacin or salts thereof
JP2916340B2 (ja) ナトリウムクロモグリケートの水性医薬組成物
US9072710B2 (en) Injectable ibuprofen formulation
SK3322003A3 (en) Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage
WO2014083071A1 (en) Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
EP0383680A2 (en) Pentamidine solutions
CN115518035B (zh) 一种酮咯酸液体组合物、其制备方法及应用
JP2000219628A (ja) アラトロフロキサシンの予め混合した注射用組成物