CN103191056B - 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有莫西沙星或其盐的口服液体制剂及其制备方法，以及该制剂在治疗具有吞咽苦难的细菌感染的患者方面的应用。其主要特征是含有基于莫西沙星的量0.04％-4％(w/v)莫西沙星或其盐，含有1.0％(w/v)以上的掩蔽剂。本发明有效解决了莫西沙星的苦味难题，成功掩蔽了苦味，制备得到了方便吞咽困难的患者服用的口感好的莫西沙星的口服液体制剂。
Description
技术领域
本发明涉及含有莫西沙星或其盐的口服液体制剂及其制备方法，以及该制剂在治疗具有吞咽苦难的细菌感染的患者方面的应用。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin)系Bayer公司近年来研制的新型氟喹诺酮类抗生素，可有效地作用于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，对金葡球菌、链球菌和肠球菌的活性比环丙沙星强，对结核杆菌也有较强的作用。
莫西沙星的抗菌作用机制为干扰II、IV拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。其杀菌曲线表明，莫西沙星的杀菌活性具有浓度依赖性，其最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。莫西沙星对β内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通过感染的试验动物模型证实，莫西沙星的体内活性较高。
拜耳公司上市的莫西沙星制剂主要是盐酸莫西沙星片剂和注射剂。盐酸莫西沙星片剂于1999年2月于墨西哥首次注册，1999年9月于德国首次上市，注射剂于2001年12月分别在美国和德国上市，目前在我国上市剂型为片剂和注射剂。盐酸莫西沙星的结构式如下所示：
莫西沙星口服制剂已上市的为异形片剂，片重700多毫克，本药物的主要治疗人群多为老年老慢支患者，因此临床使用存在很大弊端，吞咽困难，很多患者反映服用这种片剂十分受罪，且多有报道莫西沙星片剂在制粒和压片过程中不可避免的接触铁容器导致变红不稳定的情况。因此开发莫西沙星的口服溶液剂十分必要。
作为喹诺酮类的莫西沙星不可避免的具有极苦的味道，导致口服液体制剂的制备具有相当大的难度，至今未见相关口服液体制剂的报道。让患者为了方便吞咽而忍受莫西沙星的苦味是不被接受的。本发明在大量的矫味筛选实验中意外的发现到氯化钠这种辅料具有显著的掩蔽莫西沙星苦味的作用，他不同于一般的矫味方法，无论是甜味还是酸味，亦或者是咸味都无法与氯化钠的掩味作用相比。本发明是意外的发现到了氯化钠这种辅料在液体制剂中常见的调节等渗(专利申请号：00811427.7中披露)、降低浊度(专利申请号：200980121518.8中披露)、产生咸味等容易想到的作用之外的效果。最终通过大量试验开发出莫西沙星的口服混悬的液体制剂，有效解决了莫西沙星的苦味难题，制备得到的莫西沙星口服液体制剂口感好，方便服用，质量稳定。
发明内容
在针对莫西沙星的研究当中，我们发现其味道极苦，苦得让人不可忍受。因此改善莫西沙星的口服液体制剂的口味是该制剂开发的难点。在研究之初，我们收集了多种甜味剂，视图掩盖莫西沙星造成的苦味，例如三氯蔗糖(甜度相当于蔗糖的600倍)、糖精(甜度相当于蔗糖的500倍)、阿司帕坦(甜度相当于蔗糖的200倍)和蔗糖，均不能产生明显的效果。只要莫西沙星溶解在水里，其味道就很苦，然而我们非常意外地发现，当加入了氯化钠后，莫西沙星的溶解度降低，更重要的是，制成的液体制剂口味大大改善，进一步地，我们发现当液体制剂中的氯化钠的量超过0.9％(w/v)时，这种改善将是显著的。
CN00811427.7中也披露了在5℃温度和氯化钠存在下，莫西沙星盐酸盐的溶解度数据：
我们测定了25℃温度和氯化钠存在下，莫西沙星盐酸盐的溶解度数据：
由上述数据可以看出，莫西沙星在氯化钠的存在下溶解度显著下降，当氯化钠的含量达到1.0％时这种下降是很明显的，且随着氯化钠的量增大，莫西沙星一直保持着极低的溶解度，直至氯化钠的量为5％左右时，这不下降已不再明显，而按此比例制备得到的莫西沙星口服液体制剂的口味已经可以被接受了，但随着氯化钠量的增大带来一定的咸味是大家所能理解的，因此我们优选的氯化钠的量为1.0％～3.0％，并通过加入一定量的阿司帕坦、糖精和三氯蔗糖中的一种或几种以获得令人愉悦的甜美口感。
本发明的液体制剂所包含的莫西沙星的量可以是治疗有效的任意量，一般在制剂中的百分含量约为4％(w/v，本文都为此单位)或更少。在口服液体制剂中，莫西沙星的典型浓度约是2％或者更少，更通常是0.8％或者更少，例如规格10ml:0.4g，20ml:0.4g，50ml:0.4g，100ml:0.4g等等。莫西沙星意味着包括莫西沙星、盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物等。
针对氯化钠这种辅料引起的显著掩盖莫西沙星口服液体制剂的苦味的研究时，我们发现了其可能的机理是抑制莫西沙星在液体中的溶解，从而掩蔽苦味，因此我们把氯化钠作为莫西沙星口服液体制剂的掩蔽剂。略有遗憾的时，这种液体制剂需要做成混悬型，以保证莫西沙星服用剂量的均一性，在经过一定量的处方研究之后，发现常用的助悬剂羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶和海藻酸钠均能实现这一目的，优选的是羧甲基纤维素钠。
按照中国药典，混悬型的口服液体制剂需要测定溶出度，氯化钠的加入虽然降低了莫西沙星的溶解度，但是可喜的是，这种液体制剂口服进入人体以后氯化钠被迅速稀释，莫西沙星的溶解度又能迅速增加，而保证较高的生物利用度。本发明的制剂按照文献已公布的莫西沙星片剂溶出度方法检验，有着比片剂更快的释放行为。
为了进一步说明本发明的意外效果，我们设计实验比较了氯化钠作为一种产生咸味的矫味功能与本发明中氯化钠的功能对比。具体的说就是本发明范围内的氯化钠的处方例如含有2.0％，与产生相同咸味的谷氨酸钠的处方例如2.0％，甚至是4.0％，其他处方量相同平行比较最终制剂的口感，结果本发明的口感味甜，而谷氨酸钠处方的口感极苦，难以忍受。
上述的研究工作中，我们也意外发现本发明的口服液体制剂在制备过程中活性成分和辅料的溶解顺序对本法案的实现也有影响，关键的是先溶解莫西沙星或其盐，再溶解氯化钠。
具体的来说，本发明包括的内容为：
莫西沙星口服液体制剂，其特征在于：该制剂的活性成分为莫西沙星或其盐，还包括掩蔽剂、甜味剂、助悬剂和水。
上述的口服液体制剂，其含有0.04％-0.4％(w/v)(基于莫西沙星的量)莫西沙星或其盐，含有1.0％(w/v)以上的掩蔽剂
上述的口服液体制剂，其含有1.0％-5％(w/v)的掩蔽剂。
上述的口服液体制剂，其含有1％-3％(w/v)的掩蔽剂。
上述的口服液体制剂，其特征在于：掩蔽剂为氯化钠。
上述的口服液体制剂，其特征在于：甜味剂选自阿司帕坦、糖精和三氯蔗糖中的一种或几种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶和海藻酸钠中的一种或几种。
本发明的内容还包括制备上述的口服液体制剂的方法，其中先溶解莫西沙星或其盐，再溶解氯化钠。本发明的内容还包括上述的口服液体制剂在制备药物中的应用，其特征在于所述应用的施用对象为具有吞咽苦难的细菌感染的患者。
附图说明
图：莫西沙星制剂溶出曲线比较图
具体实施方式
给出以下本发明中具有代表性的实施例以说明本发明的内容，但是不意欲在任何方面限制本发明。实施例中的莫西沙星即指莫西沙星或其盐，给出的量均值重量体积比(w/v)，且是基于莫西沙星的量。
对比实施例：
1、不加氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
纯化水 99.6％
2、不加氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
三氯蔗糖 0.1％
纯化水 99.5％
3、不加氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
糖精 0.1％
纯化水 99.5％
4、不加氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
阿司帕坦 0.1％
纯化水 99.5％
5、不加氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
柠檬酸 0.1％
纯化水 99.5％
6、低含量氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠0.5％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 0.5％
纯化水 99.1％
7、低含量氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠0.8％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 0.8％
纯化水 98.8％
实施例：
1、含有氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠1.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 1.0％
纯化水 98.6％
2、含有氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠2.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 2.0％
纯化水 97.6％
3、含有氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠2.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 2.0％
阿司帕坦 0.1％
羧甲基纤维素钠 2.0％
纯化水 95.5％
4、含有氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠3.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 3.0％
纯化水 96.6％
5、含有氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(氯化钠5.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
氯化钠 5.0％
纯化水 94.6％
6、含有谷氨酸钠而不含氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(谷氨酸钠2.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
谷氨酸钠 2.0％
纯化水 97.6％
7、含有谷氨酸钠而不含氯化钠的莫西沙星的口服液体制剂(谷氨酸钠4.0％)
莫西沙星口服液体制剂(100ml:400mg)
莫西沙星 0.4％
谷氨酸钠 4.0％
纯化水 95.6％
8、对比实施例1-7实施例1-7的口味对比实验
选12名身体健康，无吸烟、酗酒等不良嗜好的20-40岁志愿者，男女各半，取不同实施例和对比例的莫西沙星口服液体制剂供志愿者口服，每次口服10ml，停留10s后吐出，并用温水漱口数次，按照以下打分标准选择最接近的口感并打分，去掉一个最高分和一个最低分，每组打分结果为10名志愿者的平均值，分值越高，口感越好。
口感打分标准：味甜：17-20分；无味14-16分；稍苦10-13分；可以忍受7-9分；不想忍受4-6分；不可忍受1-4分。
| 组别 | 口感分数平均值 |
| 对比实施例1 | 3.4 |
| 对比实施例2 | 8.8 |
| 对比实施例3 | 7.6 |
| 对比实施例4 | 6.5 |
| 对比实施例5 | 5.1 |
| 对比实施例6 | 10.3 |
| 对比实施例7 | 12.7 |
| 实施例1 | 16.7 |
| 实施例2 | 19.2 |
| 实施例3 | 18.2 |
| 实施例4 | 17.3 |
| 实施例5 | 16.1 |
| 实施例6 | 9.2 |
| 实施例7 | 7.3 |
分析结果：对比实施例1未加任何矫味剂，苦得不可忍受，对比实施例2-5是加入了常见的矫味剂，评分均较低，只能达到味苦勉强忍受的程度，对比实施例6-7是加入了低含量的氯化钠，评分提高，口感稍苦仍需改善；而本发明实施例1-5评分均较高，志愿者普遍反应口感较好，实施例2、3最佳，而当本发明发现的氯化钠换成谷氨酸钠的实施例6、7时情况又发生了剧烈变化，又变成较差的苦味。
9、基于实施例3的其他实施例
| 实施例 | 9-1 | 9-2 | 9-3 | 9-4 | 9-5 | 9-6 | 9-7 | 9-8 | 9-9 | 9-10 |
| 莫西沙星％ | 0.02 | 0.1 | 0.2 | 0.4 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 1 | 2 |
| 氯化钠％ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 阿司帕坦％ | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | / | / | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 糖精％ | / | / | / | / | 0.1 | / | / | / | / | / |
| 三氯蔗糖％ | / | / | / | / | / | 0.1 | / | / | / | / |
| 羧甲基纤维素钠％ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | / | / | 2 | 2 |
| 阿拉伯胶％ | / | / | / | / | / | / | 2 | 1 | / | / |
| 海藻酸钠％ | / | / | / | / | / | / | / | 1 | / | / |
| 纯化水％ | 95.88 | 95.8 | 95.7 | 95.5 | 95.1 | 95.1 | 95.1 | 95.1 | 94.9 | 93.9 |
10、基于实施例3的操作工艺
10-1首先把水加入到符合制药要求的不锈钢反应器中，然后在搅拌下把掩蔽剂氯化钠、矫味剂、助悬剂完全溶剂。再加入莫西沙星或其盐搅拌使充分溶解。加入活性炭过滤，按要求灌装后得莫西沙星的口服液体制剂。
10-2首先把水加入到符合制药要求的不锈钢反应器中，然后在搅拌下把莫西沙星或其盐完全溶解。再加入掩蔽剂氯化钠、矫味剂、助悬剂搅拌使充分溶解。加入活性炭过滤，按要求灌装后得莫西沙星的口服液体制剂。
意外发现，按照10-2的工艺操作溶解时间比10-1短很多，更有利于原辅料的溶解完全，保证药液含量的均一性，产业化操作程度更高。
11、实施例3与市售莫西沙星片的溶出曲线对比
样品及批号：
盐酸莫西沙星片——拜复乐(BJ01097)
盐酸莫西沙星口服溶液——自制(20110301)
溶出方法：中国药典2010版二部附录XC第二法
桨法转速：50转
介质温度：37±0.5℃
测定方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IV A)
计算方法：外标法
对照溶液配制方法：取干燥至恒重的莫西沙星盐酸盐对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释成每1ml中约4ug的溶液。
取本品，每批6瓶或者6片，以0.1mol/l的盐酸溶液作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于3min、5min、10min、15min、30min、45min取溶液适量并补液，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质0.1mol/l盐酸溶液稀释成每1ml中约4ug的溶液，在295nm处测定吸光度，计算溶出度。记录结果，作图比较，实验结果见附图。
由结果可知按本发明方法制备的实施例3的制剂在相同时间下的累计释放度明显优于市售拜复乐片剂。例如10分钟时，实施例3的制剂累计释放95.6％，对比拜服乐片剂为49.7％。
Claims (4)
1.莫西沙星口服液体制剂，其特征在于：所述口服液体制剂的活性成分为莫西沙星或其盐，其还包括掩蔽剂、甜味剂、助悬剂和水；所述掩蔽剂为氯化钠，含量为1.0％-5％(w/v)，所述莫西沙星或其盐的含量基于莫西沙星计为0.04％-4％(w/v)；制备所述口服液体制剂时，先溶解莫西沙星或其盐，再溶解氯化钠。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于：所述掩蔽剂的含量为1.0％-3％(w/v)。
3.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于：所述甜味剂选自阿司帕坦、糖精和三氯蔗糖中的一种或几种，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶和海藻酸钠中的一种或几种。
4.制备上述权利要求1-3任一项所述的口服液体制剂的方法，其特征在于，先溶解莫西沙星或其盐，再溶解氯化钠。
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