WO2021109880A1 - 药物组合物、成套药盒及其应用 - Google Patents

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WO2021109880A1
WO2021109880A1 PCT/CN2020/130345 CN2020130345W WO2021109880A1 WO 2021109880 A1 WO2021109880 A1 WO 2021109880A1 CN 2020130345 W CN2020130345 W CN 2020130345W WO 2021109880 A1 WO2021109880 A1 WO 2021109880A1
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pramipexole
safinamide
pharmaceutical composition
dopamine
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苏威
夏广新
王雪松
柯樱
毕光庆
黄建
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上海医药集团股份有限公司
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition, a complete set of medicine box and application thereof.
  • Parkinson's disease is a lifelong disease. Once the disease is ill, lifelong treatment is required. Drug treatment is still the most important method at present.
  • the main direction of symptomatic treatment of Parkinson's disease is to increase dopamine synthesis, stimulate dopamine receptor activity, inhibit the reuptake of dopamine by presynaptic receptors, and inhibit dopamine catabolism.
  • Dopamine receptor agonists are a class of drugs that are functionally similar to dopamine but have different chemical structures. It can activate dopamine receptors like dopamine, thereby acting like dopamine.
  • Pramipexole (Pramipexole) is one of the most clinically used drugs in dopamine agonists, but it can cause impulse control disorders, peripheral edema, psychosis and sedation. These side effects greatly limit the clinical use of this drug On the application.
  • Monoamine oxidase B (MAO-B) in the brain is one of the key enzymes of dopamine catabolism. Inhibiting the activity of monoamine oxidase B can reduce the degradation of dopamine and increase the concentration of dopamine in the brain.
  • Representative drugs for monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors are Selegiline, rasagiline and Safinamide.
  • rasagiline is irreversible in inhibiting type B monoamine oxidase.
  • high levels of monoamine oxidase are related to neurological diseases, monoamine oxidase is also an essential metabolic enzyme in the body, so long-term irreversible inhibition of monoamine oxidase will have certain effects on cardiac function and cardiovascular disease. This is why some patients will experience heart discomfort after taking rasagiline. Therefore, those skilled in the art have been working to develop a drug that is more beneficial to patients and can treat Parkinson's and reduce side effects as much as possible.
  • Safinamide is a third-generation monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitor. It is a new, highly effective, reversible and highly specific MAO-B inhibitor. Its inhibitory strength on MAO-B is 5000 times that of MAO-A, while selegiline is 127 times and rasagiline is 103 times. Its inhibitory effect on MAO-B is reversible, and physiological functions can be fully restored 8 hours after stopping the drug. According to reports, in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, multi-center study (Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, Schapira AH, Bhatt M, Lucini V, et al.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the disadvantages of the pharmaceutical composition in the prior art in the treatment of Parkinson's, such as large side effects and poor curative effect, so as to provide a pharmaceutical composition, a kit of medicines and applications thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a certain proportion of pramipexole and safinamide, which can be used to prepare drugs for treating Parkinson's disease, has good curative effect and few side effects, and can more effectively improve the patient's condition.
  • the ability of the pharmaceutical composition of the present invention to restore dopamine levels is better than using pramipexole or safinamide alone; and it has better neuroprotective activity, and therefore reduces the damage of the dopaminergic system and the dopamine agonist of the dopamine system Normal sensitivity.
  • the composition can restore or balance the potential unbalanced response to "dopaminergic treatment" caused by the use of dopamine agonists alone; under the condition that the same or better therapeutic effect is achieved, the composition of the present invention can reduce The amount of pramipexole when used alone to reduce the risk of side effects and resistance.
  • the inventor of the present invention conducted a large number of studies on drugs for the treatment of Parkinson's and unexpectedly discovered that when safinamide and pramipexole are combined in a specific ratio, the patient's condition can be more effectively improved.
  • the first aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprising pramipexole and safinamide; the mass ratio of pramipexole and safinamide is 1:300-1: 30.
  • the mass ratio of pramipexole and safinamide is 1:200 to 1:50, preferably 150 to 1:75, such as 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1 :70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160 , 1:170, 1:180, or 1:190.
  • the mass ratio of pramipexole and safinamide can also be, for example, 1:300 to 1:75, 1:300 to 1:100, 1:300 to 1:150, 1:150 to 1:30 , 1:150 ⁇ 1:75, 1:150 ⁇ 1:100, 1:100 ⁇ 1:30, 1:100 ⁇ 1:75, 1:75 ⁇ 1:30, etc.
  • the amount of pramipexole is 0.01-5 mg.
  • the amount of safinamide is 0.3-1500 mg.
  • the amount of pramipexole is 0.05-0.5 mg.
  • the amount of safinamide is 7.5-100 mg.
  • the amount of pramipexole may be, for example, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3 or 4 mg, for example 0.1, 0.15 or 0.2 mg.
  • the amount of the safinamide may be 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300 or 1400 mg, for example 10, 15, 20 or 50 mg.
  • the pharmaceutical composition comprises 0.05 mg pramipexole and 7.5 mg safinamide, 0.05 mg pramipexole and 10 mg safinamide, 0.05 mg pramipexole and 15 mg safinamide, 0.1 mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.15mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.2mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.5mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.6mg pramipexole and 60mg safinamide, 1.2 mg pramipexole and 120 mg safinamide, 0.3 mg pramipexole and 30 mg safinamide, or 0.2 mg pramipexole and 20 mg safinamide.
  • the pharmaceutical composition further includes at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the second aspect of the present invention provides a kit of medicines, the kit of medicines includes a medicine box A and a medicine box B, the medicine box A includes pramipexole, and the medicine box B includes sand.
  • the kit A includes pramipexole and safinamide
  • the kit B includes other drugs; wherein the mass ratio of pramipexole and safinamide is 1:300 to 1:30, preferably 150 ⁇ 1:75, preferably 1:200 ⁇ 1:50, such as 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90 , 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:170, 1:180, or 1:190.
  • the mass ratio of pramipexole and safinamide is 1:300 to 1:30, preferably 150 ⁇ 1:75, preferably 1:200 ⁇ 1:50, such as 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90 , 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:1
  • the mass ratio of pramipexole and safinamide can also be, for example, 1:300 to 1:75, 1:300 to 1:100, 1:300 to 1:150, 1:150 to 1:30 , 1:150 ⁇ 1:75, 1:150 ⁇ 1:100, 1:100 ⁇ 1:30, 1:100 ⁇ 1:75, 1:75 ⁇ 1:30 and so on.
  • the amount of pramipexole is 0.01-5 mg, preferably 0.05-0.5 mg.
  • the amount of safinamide is 0.3 to 1500 mg, preferably 7.5 to 100 mg.
  • the amount of pramipexole may be, for example, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3 or 4 mg, for example 0.1, 0.15 or 0.2 mg.
  • the amount of the safinamide can be, for example, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300 or 1400 mg, for example 10, 15, 20 or 50 mg.
  • the kit includes 0.05 mg pramipexole and 7.5 mg safinamide, 0.05 mg pramipexole and 10 mg safinamide, 0.05 mg pramipexole and 15 mg safinamide, 0.1 mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.15mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.2mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.5mg pramipexole and 15mg safinamide, 0.6mg pramipexole and 60mg safinamide, 1.2 mg pramipexole and 120 mg safinamide, 0.3 mg pramipexole and 30 mg safinamide, or 0.2 mg pramipexole and 20 mg safinamide.
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition as described in the first aspect of the present invention or a kit of kits as described in the second aspect of the present invention for preparing the treatment of Parkinson's disease, improving motor function and / Or use in drugs that increase the concentration of dopamine.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition as described in the first aspect of the present invention or a kit as described in the second aspect of the present invention for treating Parkinson’s disease, improving motor function and/or improving The use of dopamine concentration.
  • the fourth aspect of the present invention provides a method for treating Parkinson’s disease, which comprises administering to a patient in need of treatment a pharmaceutical composition containing the pharmaceutical composition as described in the first aspect of the present invention or as described in the second aspect of the present invention.
  • a pharmaceutical composition containing the pharmaceutical composition as described in the first aspect of the present invention or as described in the second aspect of the present invention.
  • the ratio of the two components of pramipexole and safinamide is usually accurately calibrated and the two components are preferably formulated in a single dosage form designed to have the best pharmacokinetic performance and efficacy and patient compliance.
  • the term "fixed-dose combination" is used in the present invention to describe a single-dose formulation containing two different drugs in a precise ratio, that is, a certain fixed dose.
  • the precise ratio of ingredients, time limit, administration and pharmacokinetics play an extremely important role.
  • the optimal fixed-dose combination not only the combination/synergistic effect and potential are important, but also the relative pharmacokinetics of each component and the optimal dosage form.
  • both the pramipexole and safinamide can be released in a manner of immediate release and/or controlled release; for example, controlled-release pramipexole and safinamide, controlled-release pramipexole and Immediate release of safinamide, controlled release and immediate release of pramipexole, and controlled release and immediate release of safinamide, of which up to 50% (mass ratio) of pramipexole and safinamide are in a controlled release form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in any suitable dosage form, such as tablets, gels, bilayer tablets, and the like.
  • the tablet may be a matrix tablet, wherein the release of the active ingredient is controlled by diffusing the active ingredient through a gel;
  • the gel is a hydrophilic polymer and a soluble liquid (in vitro) or an intestinal solution (in vivo) It is formed after contact and expansion.
  • Many polymers capable of forming such gels have been described in the prior art, such as cellulose derivatives, especially cellulose ethers, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, methyl cellulose or methylcellulose.
  • the tablet can also be a double-layered tablet. These tablets are composed of two or more different granulation layers. The granulation layers are elegantly combined by placing each layer on top of the other. The layers contain different active ingredients. Bilayer tablets have a sandwich appearance because the edges of each layer or zone are exposed.
  • the superior therapeutic effect of the combination of the present invention relative to the current single treatment and combination treatment of Parkinson's disease stems from the unique ratio and/or formulation.
  • the clinical dosage is generally expressed in mg. Therefore, the pharmaceutical composition, kits, applications, and methods of treating Parkinson’s disease in the present invention are generally expressed in mg, but not It is not excluded that it can represent the meaning of mg/kg.
  • the safinamide in it can be administered clinically at 50 mg, orally once a day, at the same time period of the day; after two weeks, the dose may need to be increased to 100 mg /1 time a day, depending on individual needs and tolerance.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the pharmaceutical composition of the present invention contains a certain proportion of pramipexole and safinamide, which can be used to prepare drugs for treating Parkinson's disease, has good curative effect and few side effects, and can more effectively improve the patient's condition.
  • the ability of the pharmaceutical composition of the present invention to restore dopamine levels is better than that of using pramipexole or safinamide alone; the pharmaceutical composition of the present invention confers neuroprotective activity, and therefore reduces the damage of the dopaminergic system and the effect of the dopamine system on dopamine.
  • the normal sensitivity of the agonist can restore or balance the potential unbalanced response to "dopaminergic treatment" caused by the use of dopamine agonists alone, and achieve the same or better therapeutic effect
  • the composition can reduce the amount of pramipexole to reduce side effects and the risk of drug resistance.
  • Figure 1 shows the average concentration of dopamine in the mouse brain obtained by measuring the dopamine content in the mouse striatum in Example 1.
  • Figure 2 shows the trend change of the rotation behavior of PD model rats induced by 6-OHDA induced by APO.
  • Figure 3 shows the number of turns of the PD model rat induced by 6-OHDA induced by APO 29 days after administration.
  • Example 1 In vivo characterization of drug combination in MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)-induced Parkinson's disease mouse model
  • mice male C57BL/6J mice (SPF grade), from Nanjing University-Nanjing Institute of Biomedicine, animal certificate number: 201900586. Raised in a barrier environment, temperature 20 ⁇ 26°C, relative humidity 40 ⁇ 70%, light for 14h and dark for 10h, free drinking and eating.
  • Pramipexole (Compound A), batch number: BPL20171102, molecular weight: 302.26, purity: 99.93%, Shanghai Boyer Chemical Co., Ltd.
  • mice about 8-10 weeks old will be intraperitoneally injected with MPTP (20 mg/kg, twice a week (Monday and Thursday each week) for five consecutive weeks; at the same time, the test compound A, B. Once a day (QD) injection for 6 weeks. If MPTP is required to be injected on the day of injection of the test compound, the test compound should be injected intraperitoneally 30 minutes before the MPTP injection.
  • the animals in the control group were injected with the same amount of normal saline. Animal grouping information See the following table 1. After 6 weeks, the mice will be euthanized, and the dorsal striatum will be separated, weighed and placed in a refrigerator at -80 degrees after perfusion with normal saline. LC-MS method is used to determine dopamine content in the dorsal striatum .
  • the administration volume is 10ml/kg.
  • the test compound was injected intraperitoneally from the first day, and MPTP was intraperitoneally injected 30 minutes later. Animals A and B in groups 9 to 13 were intraperitoneally injected with MPTP 30 minutes after administration.
  • the dopamine level in the dorsal striatum of the G2 model mice is significantly lower than that in the G1 saline group; in the compound A different concentration group, except for the G8 group, the dopamine level in the dorsal striatum of the mice is significantly higher than that in the G2 group.
  • the dopamine level in the dorsal striatum of the compound B group was significantly higher than that in the G2 model;
  • the dopamine level in the dorsal striatum of the mice in the combined treatment group was significantly higher than that in the G2 model Group, and there is no significant difference with the G1 saline group.
  • Example 2 In vivo characterization of drug combination in a rat model of Parkinson's disease with unilateral 6-OHDA (6-hydroxydopamine) injury
  • Pramipexole hydrochloride manufacturer: Adamas; purity: 99%; batch number: P1448882
  • 6-Hydroxydopamine Manufacturer: Sigma-Aldrich (Shanghai) Trading Co., Ltd.; batch number: MKCD0817.
  • the rat is fixed on the stereotaxic instrument, the skull epidermis is cut, the front and back fontanelles are found, and the tooth bar is adjusted to keep the skull surface level.
  • 3.2.4 Use a skull drill to drill a round hole slightly larger than the diameter of the micro-injection needle at the corresponding site, and lower the micro-injection needle to the surface of the rat dura mater, and set it as the zero point.
  • the injection needle After the injection needle reaches the specified depth, stop the needle for 2 minutes, and then start the injection of 6-OHDA.
  • the injection volume is 4 ⁇ l (5 ⁇ g/ ⁇ l), and the total amount of 6-OHDA is 20 ⁇ g.
  • the injection speed is 1 ⁇ l/min.
  • APO-induced rotation behavior The animal uses the left hind limb as a fulcrum and rotates to the right. Take the rat's head as the standard, one rotation is one rotation. The rat Parkinson's animal model is qualified if the number of rotations in 30 minutes is more than 180 revolutions.
  • PPX pramipexole
  • SAF safinamide
  • the combination medication (PPX 0.1mpk/SAF 15mpk) G5 group can improve the motor function of the rat PD model in a time-dependent and significant manner after 21 days of administration.
  • the two single-drug groups (G3 And G4 group) can better improve the motor function of the rat PD model; and confer neuroprotective activity, and therefore can reduce the normal sensitivity of the dopaminergic system to dopamine agonists, and reduce or avoid symptom fluctuations.
  • the G5 group can reduce the number of turns in the rat PD model by 36%, while the G3 and G4 groups in the single-drug group increased by 5% and decreased by 24%, respectively. The number of turns of the model (see Figure 3).
  • composition of this example can restore or balance the potential unbalanced response to "dopaminergic treatment" caused by the use of dopamine agonists alone, and achieve the same or better treatment
  • the composition can reduce the amount of pramipexole to reduce the risk of side effects and drug resistance.

Abstract

一种药物组合物、成套药盒及其应用，所述药物组合物包括普拉克索和沙芬酰胺；所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:300～1:30，所述药物组合物可用于制备治疗帕金森病药物，疗效好且副作用少，能够更有效地改善患者的状况。其恢复多巴胺水平的能力比单独使用普拉克索或者沙芬酰胺更佳；其具有更佳的神经保护活性，并因此减弱了多巴胺能系统的损伤和多巴胺系统对多巴胺激动剂的正常敏感性。该组合物可恢复或平衡因单独使用多巴胺激动剂所造成的对"增加多巴胺能的治疗"潜在的不平衡反应；在达到同样或更好的治疗效果的情况下，其能够降低单独使用时普拉克索的量以降低副作用及耐药风险。

Description

药物组合物、成套药盒及其应用
本申请要求申请日为2019/12/6的中国专利申请2019112391738的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物、成套药盒及其应用。
背景技术
帕金森病是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治疗，药物治疗仍是目前最主要的方法。帕金森病症状性治疗的主要方向是增加多巴胺合成、刺激多巴胺受体活性、抑制多巴胺被突触前受体的再摄取和抑制多巴胺分解代谢。
多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一类药物。它能像多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。普拉克索(Pramipexole)就是多巴胺激动剂中临床应用较多的一种药物，但是他会引起冲动控制障碍、外周性水肿、精神病以及镇静作用，这些副作用很大程度上限制了这种药物在临床上的应用。
脑内单胺氧化酶B(MAO-B)是多巴胺分解代谢的关键酶之一，抑制单胺氧化酶B的活性可减少多巴胺的降解，提高脑内多巴胺浓度。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂的代表药物是司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)和沙芬酰胺(Safinamide)。
Pharma Two B公司发现将两种具有互补机制的药物(普拉克索和雷沙吉兰)组合与单独更高剂量的任一种药物相比治疗帕金森病的功效更好(参见WO2009147681)。而且在达到类似治疗效果时，使用低剂量多巴胺激动剂的组合比单独使用更高剂量的多巴胺激动剂更有利并且有最小的副作用。
然而，雷沙吉兰在抑制B型单胺氧化酶方面是不可逆的。虽然高水平的 单胺氧化酶和神经系统疾病相关，但单胺氧化酶也是机体必要的代谢酶，所以长期的单胺氧化酶不可逆抑制对心脏功能和心血管会有一定的影响。这就是部分患者在服用雷沙吉兰以后会出现心脏不适。因此，本领域技术人员一直在致力于开发一种更有利于患者的既可以有治疗帕金森的功效，并尽可能的减少副作用的药物。
沙芬酰胺(Safinamide)是第三代单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，它是一种新型、高效、可逆和专一性很强的MAO-B抑制剂。其对MAO-B的抑制强度是MAO-A的5000倍，而司来吉兰是127倍，雷沙吉兰是103倍。其对MAO-B的抑制作用是可逆的，停药后8小时即可完全恢复生理功能。据报道，在一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究中(Stocchi F,Borgohain R,Onofrj M,Schapira AH,Bhatt M,Lucini V,et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled trial of safinamide as add-on therapy in early Parkinson’s disease patients.Mov Disord Off J Mov Disord Soc.2012；27(1):106–12)，纳入269例已接受稳定剂量的多巴胺(DA)受体激动剂治疗的早期PD患者，随机分为安慰剂组(n＝90)、沙芬酰胺100mg/d组(n＝90)和沙芬酰胺200mg/d组(n＝89)，主要疗效评估指标为UPDRS(运动功能)总分。研究发现高剂量沙芬酰胺(200mg/d)联合DA受体激动剂对运动症状无效，而低剂量(100mg/d)对运动症状的改善有效。但本领域尚不清楚沙芬酰胺与何种DA受体激动剂联用、其配比如何，才能起到联用增效的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的药物组合物在治疗帕金森方面副作用大、疗效不佳等缺陷，从而提供了一种药物组合物、成套药盒及其应用。本发明的药物组合物包含一定比例的普拉克索和沙芬酰胺，可用于制备治疗帕金森病药物，疗效好且副作用少，能够更有效地改善患者的状况。本发明的药物组合物恢复多巴胺水平的能力比单独使用普拉克索或 者沙芬酰胺更佳；且其具有更佳的神经保护活性，并因此减弱了多巴胺能系统的损伤和多巴胺系统对多巴胺激动剂的正常敏感性。该组合物可恢复或平衡因单独使用多巴胺激动剂所造成的对“增加多巴胺能的治疗”潜在的不平衡反应；在达到同样或更好的治疗效果的情况下，本发明的组合物能够降低单独使用时普拉克索的量以降低副作用及耐药风险。
本发明人对治疗帕金森的药物进行了大量的研究后意外发现，当将沙芬酰胺与普拉克索以特定的比例联用时，能够更有效地改善患者的状况。
为了解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括普拉克索和沙芬酰胺；所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:300～1:30。
较佳地，所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:200～1:50，优选150～1:75，例如为1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180或1:190。本发明中，所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比例如还可以为1:300～1:75、1:300～1:100、1:300～1:150、1:150～1:30、1:150～1:75、1:150～1:100、1:100～1:30、1:100～1:75、1:75～1:30等。
较佳地，所述普拉克索的量为0.01～5mg。
较佳地，所述沙芬酰胺的量为0.3～1500mg。
较佳地，所述普拉克索的量为0.05～0.5mg。
较佳地，所述沙芬酰胺的量为7.5～100mg。
本发明中，所述普拉克索的量例如可以为0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4mg，例如为0.1、0.15或0.2mg。
本发明中，所述沙芬酰胺的量例如可以为0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、12、14、15、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300或1400mg，例如为10、15、20或50mg。
较佳地，所述药物组合物包括0.05mg普拉克索和7.5mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和10mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.1mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.15mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.2mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.5mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.6mg普拉克索和60mg沙芬酰胺、1.2mg普拉克索和120mg沙芬酰胺、0.3mg普拉克索和30mg沙芬酰胺、或者0.2mg普拉克索和20mg沙芬酰胺。
较佳地，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体。
为了解决上述技术问题，本发明第二方面提供了一种成套药盒，所述成套药盒包括药盒A和药盒B，所述药盒A包括普拉克索，所述药盒B包括沙芬酰胺；或所述药盒A包括普拉克索和沙芬酰胺，所述药盒B包括其它药物；其中，所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:300～1:30，优选150～1:75，优选1:200～1:50，例如1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180或1:190。本发明中，所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比例如还可以为1:300～1:75、1:300～1:100、1:300～1:150、1:150～1:30、1:150～1:75、1:150～1:100、1:100～1:30、1:100～1:75、1:75～1:30等等。
较佳地，所述普拉克索的量为0.01～5mg，优选0.05～0.5mg。
较佳地，所述沙芬酰胺的量为0.3～1500mg，优选7.5～100mg。
本发明中，所述普拉克索的量例如可以为0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4mg，例如0.1、0.15或0.2mg。
本发明中，所述沙芬酰胺的量例如可以为0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、12、14、15、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300或1400mg，例如10、15、20或50mg。
较佳地，所述成套药盒包括0.05mg普拉克索和7.5mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和10mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.1mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.15mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.2mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.5mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.6mg普拉克索和60mg沙芬酰胺、1.2mg普拉克索和120mg沙芬酰胺、0.3mg普拉克索和30mg沙芬酰胺、或者0.2mg普拉克索和20mg沙芬酰胺。
为了解决上述技术问题，本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的药物组合物或如本发明第二方面所述的成套药盒用于制备治疗帕金森病、改善运动功能和/或提高多巴胺浓度的药物中的用途。
为了解决上述技术问题，本发明还提供了如本发明第一方面所述的药物组合物或如本发明第二方面所述的成套药盒用于治疗帕金森病、改善运动功能和/或提高多巴胺浓度的用途。
为了解决上述技术问题，本发明第四方面提供了一种治疗帕金森病的方法，包括向需要治疗的患者施用包含如本发明第一方面所述的药物组合物或如本发明第二方面所述的成套药盒。
本发明中，普拉克索和沙芬酰胺两种组分的比例通常是精确标定并且两种成分优选以设计具有最佳药物代谢动力学表现和功效和患者依从性的单一剂型配制。术语“固定剂量组合”在本发明中用于描述包含精确比例即某一固定剂量的两种不同药物的单一剂量制剂。对于基于多种药物的治疗，成分的精确比例、时限、给药和药物代谢动力学方面起着极其重要的作用。为了确定最佳固定剂量组合，不仅组合/协同效果和潜能是重要的，而且每一成分的相对药物代谢动力学和最佳剂型也是重要的。
所述药物组合物中，所述普拉克索和沙芬酰胺均可采用立即释放和/或控制释放的方式进行药物的释放；例如控制释放的普拉索和沙芬酰胺、控制释 放的普拉克索和立即释放的沙芬酰胺、控制释放和立即释放的普拉克索和控制释放和立即释放的沙芬酰胺，其中可达50％(质量比)的普拉克索和沙芬酰胺是采用控制释放形式。
本发明的药物组合物可以是以任何适当的剂型形式存在，例如片剂、凝胶、双层片剂等等。其中，所述片剂可为基质片剂，其中有效成分的释放通过使有效成分扩散经过凝胶来控制；所述凝胶是亲水聚合物与溶解性液体(体外)或肠溶液(体内)接触而膨胀之后形成的。现有技术中已经描述了能够形成此类凝胶的许多聚合物，例如纤维素衍生物，特别是纤维素醚类，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素或甲基羟丙基纤维素，并且在不同的商业级别的这些醚类中有显示出相当高粘度的那些醚类。所述片剂还可为双层片剂，这些片剂由两个或更多个不同粒化层构成，粒化层通过将各个层至于另一层之上而雅致在一起，每个单独的层包含不同的有效成分。双层片剂具有夹层外观，因为每一层或区的边缘是暴露在外的。
本发明的组合相对于当今帕金森病的单一治疗和组合治疗的优良治疗效果源于独特的比例和/或制剂。
虽然动物实验中用mg/kg表述，但是临床用药量一般用mg表述，故本发明中的药物组合物、成套药盒、应用以及治疗帕金森病的方法普遍用mg为单位进行表述，但并不排除其可以代表mg/kg的含义。
当将本发明的组合物适用于病人体内时，其中的沙芬酰胺临床开始可以用50mg给药，每天口服1次，在每天的相同时间段；在两周后，剂量可能需要被增加至100mg/每天1次，具体根据个体需要和耐受性而定。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物包含一定比例的普拉克索和沙芬酰胺，可用于制备治疗帕金森病药物，疗效好且副作用少，能够 更有效地改善患者的状况。本发明的药物组合物恢复多巴胺水平的能力比单独使用普拉克索或者沙芬酰胺更佳；本发明的药物组合物赋予了神经保护活性，并因此减弱了多巴胺能系统的损伤和多巴胺系统对多巴胺激动剂的正常敏感性；该组合物可恢复或平衡因单独使用多巴胺激动剂所造成的对“增加多巴胺能的治疗”潜在的不平衡反应，且在达到同样或更好的治疗效果的情况下，该组合物能够降低普拉克索的量以降低副作用及耐药风险。
附图说明
图1为实施例1中通过测定小鼠纹状体多巴胺的含量所得到的小鼠脑中多巴胺的平均浓度。
图2显示了APO诱导6-OHDA所致PD模型大鼠的旋转行为的趋势变化。
图3显示了给药29天后APO诱导6-OHDA所致PD模型大鼠的转圈数。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1药物组合在MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)诱导的帕金森病小鼠模型中的体内表征
(1)材料
实验动物：雄性C57BL/6J小鼠(SPF级)，来源于南京大学-南京生物医药研究院，动物合格证号：201900586。饲养于屏障环境，温度20～26℃，相对湿度40～70％，光照14h与黑暗10h，自由饮水及采食。
化合物信息：
普拉克索(化合物A)，批号：BPL20171102，分子量：302.26，纯度： 99.93％，上海波以尔化工有限公司
沙芬酰胺(化合物B)，批号：G059-S-2-151102，分子量：398.45，纯度：99.97％，上海医药集团股份有限公司制备。
MPTP批号：N1012A，分子量：209.71，纯度：98％(用于诱导产生帕金森病模型)，购于美伦生物。
(2)方法
本实验中，8-10周左右的雄性C57BL/6小鼠将被腹腔注射MPTP(20mg/kg，一周两次(每周的周一和周四)，连续注射五周；同时受试化合物A、B每天一次(QD)连续注射6周，若在注射受试化合物当天需注射MPTP，则在MPTP注射前30分钟通过腹腔注射受试化合物。对照组动物注射等量的生理盐水。动物的分组信息参见下表1。6周后，小鼠会被安乐死，生理盐水灌流后背侧纹状体被分离、称重后置于-80度冰箱。LC-MS方法测定背侧纹状体多巴胺的含量。
表1用单个或者组合的帕金森药物治疗MPTP所诱导小鼠
Figure PCTCN2020130345-appb-000001
Figure PCTCN2020130345-appb-000002
备注：给药体积为10ml/kg。从第一天开始先腹腔注射受试化合物，30分钟后腹腔注射MPTP。第9到13组动物A、B分别给药后30分钟腹腔注射MPTP。
(3)实验结果
以上各组与G1生理盐水、G2造模组及G3化合物B组相比较，P值请见以下表2(T-TEST unpaired t test,Two-tailed)：
表2
Figure PCTCN2020130345-appb-000003
Figure PCTCN2020130345-appb-000004
(1)与G1生理盐水组相比：
纹状体多巴胺浓度，G2，G4，G5，G6组与G1相比，P＜0.001，具有极其显著性差异；G3、G7、G8与G1组相比，0.001＜P＜0.01，具有显著差异；G9与G1相比，0.01＜P＜0.05，有差异；G10，G11，G12，G13与G1相比，P＞0.05，无差异。
(2)与G2造模组相比：
纹状体多巴胺浓度，G7组与G2组相比，0.001＜P＜0.01，具有显著差异；G8组与G2组相比，P＞0.05，无差异；G13组与G2组相比，0.01＜P ＜0.05，有差异；其余各组与G2组相比，P＜0.001，具有极其显著性差异。
(3)与G3化合物B组相比：
纹状体多巴胺浓度，G7组与G3组相比，P＞0.05，无差异；G8、G9、G13组与G3组相比，0.01＜P＜0.05，具有显著差异；其余各组与G3组相比，P＜0.001，具有及其显著差异。
上述结果显示，G2造模组小鼠背侧纹状体中多巴胺水平显著小于G1生理盐水组；化合物A不同浓度组除G8组外，小鼠背侧纹状体中多巴胺水平显著高于G2造模组，G8组无显著差异；化合物B组小鼠背侧纹状体中多巴胺水平显著高于G2造模组；联合用药各组小鼠背侧纹状体中多巴胺水平显著高于G2造模组，并与G1生理盐水组差异不显著。这表明，联合用药后，MPTP造模小鼠的背侧纹状体中，多巴胺水平明显上升；其中以G10化合物A(0.1mg/kg)+化合物B(15mg/kg)、G12化合物A(0.2mg/kg)+化合物B(15mg/kg)多巴胺水平与G1生理盐水组差异最不显著，与G2造模组差异最显著，效果最佳。
相应的实验结果图如图1所示。图中显示，普拉克索和沙芬酰胺对此模型中多巴胺的减少都有改善作用，而两种药物联合用药后药效明显提升。普拉克索单药注射存在一定程度的剂量梯度效应；而联合用药后，虽然有几组组内误差较大而导致剂量梯度不是很规律，无法完美确定一个最佳组合，但是可以看到，在第二个剂量组(G10)后，药效便没有明显提升，最高剂量组甚至有一个很明显的下降，说明联合用药后在普拉克索较低剂量时即可达到较好的效果，这也和我们的最终目的--降低普拉克索的量以降低副作用及耐药风险达到同样或更好的治疗效果相一致。根据这个结果，我们可以确定一个组合范围，普拉克索为(0.05，0.1，0.15，0.2，0.5mg/kg)时，与沙芬酰胺(15mg/kg)有联合效应。考虑到在不影响药效的情况下尽可能地降低普拉克索的使用量(从而能够降低副作用)，我们认为普拉克索0.1mg/kg与沙芬酰胺15mg/kg联合用药时能到达本实验的最佳效果，即能最大限度地提 高动物模型脑组织中多巴胺的浓度。
实施例2药物组合在6-OHDA(6-羟基多巴胺)单侧损伤的帕金森病大鼠模型中的体内表征
(1)材料
150只Wistar大鼠，雄性，供应商：北京VR。动物送达上海睿智化学研究有限公司动物房，其饲养条件为：2-3只/笼饲养，室温20～26℃，12/12小时(下午5点至上午5点为照明期)昼夜明暗交替。
盐酸普拉克索：生产厂商：Adamas；纯度：99％；批号：P1448882
甲磺酸沙芬酰胺：生产厂商：上海医药集团股份有限公司；纯度：99.95％；批号：G059-S-2-151104
6-羟基多巴胺：生产厂商：西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司；批号：MKCD0817。
其他主要试剂与药品如下表3所示：
表3
名称 制造商 规格 批号 有效期
戊巴比妥钠 Merck 25g/瓶 NA 2020.01.31
抗坏血酸 中国食品药品检定研究院 100mg/支 100425-201504 NA
阿扑吗啡 USP 250mg R08440 NA
(2)制剂方案
2.1 0.5mg/kg Apo溶液的配制方法
2.1.1精密称取阿扑吗啡4.44_mg(CF＝1.17)，加入15.180ml无菌生理盐水，避光，涡旋10分钟，得到一澄清透明溶液。化合物测试当现用现配，使用时放于湿冰低温保存。
2.2 6-OHDA的配制方法
2.2.1 0.02％(0.02g/100mL)抗坏血酸(ascorbic acid)：精密称取7.81mg抗坏血酸，加入39.05ml生理盐水，涡旋2min，得到一澄清溶液。配制过 程中避光，保存于4℃。
2.2.1 5mg/ml 6-OHDA(0.02％ascorbic acid):加入0.663ml 0.02％ascorbic acid到6-OHDA(5mg package)原瓶中(freebase＝98％*5mg/1.479＝3.313mg),涡旋2mim至溶液澄清。相同的方法配第二瓶，将5μg/μl的6-OHDA溶液分装成40μl每支，一共分装得33支母液，保存于-80摄氏度，全程避光。
2.3 15mg/kg(3mg/ml)甲磺酸沙芬酰胺的配制
2.3.1精密称取甲磺酸沙芬酰胺359.83mg(CF＝1.318，纯度99.95％),加入90.959ml超纯水，避光，涡旋5分钟，得到一澄清透明溶液，4度保存。
2.4 0.45mg/kg(0.9mg/ml)盐酸普拉克索的配制
2.4.1精密称取盐酸普拉克索6.74mg(CF＝1.430，纯度99％),加入51.844ml超纯水，避光，涡旋5分钟，得到一澄清透明溶液，4度保存。
2.5 0.1mg/kg(0.02mg/ml)盐酸普拉克索的配制
2.5.1精密称取盐酸普拉克索2.87mg(CF＝1.430，纯度99％),加入99.350ml超纯水，避光，涡旋5分钟，得到一澄清透明溶液，4度保存。
所有配制方法以此为标准，按比例稀释。
(3)实验方案
3.1手术前进行阿扑吗啡诱导的对侧旋转测试，对动物进行预筛
3.1.1测试当天将待测动物推到操作间适应30min以上。
3.1.2测试前3分钟，待测动物分别腹腔注射APO(0.5mg/kg),给药体积为2ml/kg。
3.1.3给药后将动物放入圆形测试盒内，打开Ethovision视频软件开始记录，并同时观察动物行为上的变化，人工计数每只动物在30min内的旋转次数。
3.1.4 APO诱导的旋转行为特点：动物以左后肢为支点，向右侧旋转。以大鼠头部为准，转动一圈为一次旋转。30min内旋转次数大于180转的为合格的大鼠帕金森动物模型。
3.1.5测试结束后，将动物放回homecage。
3.2 6-OHDA损毁的大鼠帕金森疾病模型的制作
3.2.1随机选取140只动物，手术前使用舒泰肌肉注射进行大鼠全身麻醉.麻醉剂量为舒泰30mg/kg,配合3mg/kg的盐酸甲苯噻嗪联合使用。
3.2.2大鼠固定于立体定位仪上，切开颅骨表皮，找到前后囟，调节tooth bar，使颅骨保持表面水平。
3.2.3以前囟点为零点，坐标位点：AP:0.5mm；ML:-2.8mm；DV:-4.5mm，找到颅骨表面所对应位点。
3.2.4用颅骨钻在对应位点钻出一个略大于微量进样针直径的圆孔，将微量进样针下调至大鼠硬脑膜表面，定为零点。
3.2.5关闭实验室灯光，开启黄色光源，抽取6-OHDA,体积略大于注射量。
3.2.6将微量进样针慢慢下旋深入大鼠脑部指定深度，下降时间大约为5min。
3.2.7进样针到达指定深度后，停针2min后，开始6-OHDA的注射。注射量为4μl(5μg/μl)，6-OHDA的总量为20μg。注射速度为1μl/min。
3.2.8注射结束后，留针5min。然后慢慢将微量进样针旋出，时间为5min，左右。
3.2.9缝合创面，对创面进行消毒后将大鼠放回homecage。术后至苏醒过程给予保温，给水护理，同时进行伤口观察，呼吸及疼痛频率观察及排泄观察。
3.2.10每天手术结束后，清洁手术器械并用生理盐水清洗微量进样器，以防堵塞。
3.2.11所有手术动物需进行3天术后护理。
3.3术后7天，14天和21天进行阿扑吗啡诱导PD大鼠对侧旋转筛选合格动物模型
3.3.1测试当天将手术动物推到操作间适应30min以上。
3.3.2测试前3分钟，待测动物分别腹腔注射APO(0.5mg/kg),给药体积为2ml/kg。
3.3.3给药后将动物放入圆形测试盒内，打开Ethovision视频软件开始记录，并同时观察动物行为上的变化，人工计数每只动物在30min内的旋转次数。
3.3.4 APO诱导的旋转行为特点：动物以左后肢为支点，向右侧旋转。以大鼠头部为准，转动一圈为一次旋转。30min内旋转次数大于180转的为合格的大鼠帕金森动物模型。
3.3.5测试结束后，将动物放回homecage.
3.4慢性给药对于6-OHDA损毁的大鼠帕金森疾病模型的治疗效果
3.4.1术后21天进行apomorphine诱导的对侧旋转实验，筛选出30min内旋转次数>180转的动物78个及10个
Figure PCTCN2020130345-appb-000005
动物，给药和测试总数为88只。
3.4.2将筛选合格的大鼠根据术后21天旋转的次数平均分到给药组，确保给药前每组动物的损伤处于同一水平。
3.4.3根据分组在术后22天开始给药：分组如下表4所示。
表4
Figure PCTCN2020130345-appb-000006
Figure PCTCN2020130345-appb-000007
表中PPX代表普拉克索，SAF代表沙芬酰胺。
3.4.4在第7天，第14天，第21天，第28天给药前分别进行apomorphine旋转实验。
3.4.5在大鼠末次给药后的第二天进行apomorphine旋转实验。
(4)实验结果
给药前apomorphine旋转实验筛选结果以及给药第7天，14天，21天，28天及末次给药第二天apomorphine旋转实验结果如图2所示。
同对照组(Vehicl组)比较，联合用药(PPX 0.1mpk/SAF 15mpk)G5组给药21天后能时效性和显著性地改善大鼠PD模型的运动功能，相比两组单药组(G3和G4组)能更好地改善大鼠PD模型的运动功能；而且赋予了神经保护活性，并因此能够降低多巴胺能系统对多巴胺激动剂的正常敏感性，减少或避免症状波动。与给药前相比，给药29天后联合用药G5组能减少36％的大鼠PD模型的转圈数，单药组G3和G4组则分别增加了5％和减少了24％的大鼠PD模型的的转圈数(见图3)。
由以上数据还可以看出，本实施例的组合物可恢复或平衡因单独使用多 巴胺激动剂所造成的对“增加多巴胺能的治疗”潜在的不平衡反应，且在达到同样或更好的治疗效果的情况下，该组合物能够降低普拉克索的量以降低副作用及耐药风险。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (11)

  1. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括普拉克索和沙芬酰胺；所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:300～1:30。
  2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:200～1:50，优选1:150～1:75，例如为1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180或1:190。
  3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述普拉克索的量为0.01～5mg；和/或，所述沙芬酰胺的量为0.3～1500mg；
    较佳地，所述普拉克索的量为0.05～0.5mg；和/或，所述沙芬酰胺的量为7.5～100mg。
  4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述普拉克索的量为0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4mg，优选0.1、0.15或0.2mg；和/或，所述沙芬酰胺的量为0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、12、14、15、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300.0或1400mg，优选10.0、15、20或50mg。
  5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括0.05mg普拉克索和7.5mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和10mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.1mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.15mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.2mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.5mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.6mg普拉克索和60mg沙芬酰胺、1.2mg普拉克索和120mg沙芬酰胺、0.3mg普拉克索和30mg沙芬酰胺、或者0.2mg普 拉克索和20mg沙芬酰胺。
  6. 如权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体。
  7. 一种成套药盒，其特征在于，所述成套药盒包括药盒A和药盒B，所述药盒A包括普拉克索，所述药盒B包括沙芬酰胺；或所述药盒A包括普拉克索和沙芬酰胺，所述药盒B包括其它药物；其中，所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:300～1:30，优选1:200～1:50，优选150～1:75，例如1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180或1:190。
  8. 如权利要求7所述的成套药盒，其特征在于，所述普拉克索的量为0.01～5mg，优选0.05～0.5mg；和/或，所述沙芬酰胺的量为0.3～1500mg，优选7.5～100mg；
    所述普拉克索的量例如为0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4mg，优选0.1、0.15或0.2mg；和/或，所述沙芬酰胺的量例如为0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、12、14、15、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300或1400mg；优选10、15、20或50mg；
    更佳地，所述成套药盒包括0.05mg普拉克索和7.5mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和10mg沙芬酰胺、0.05mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.1mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.15mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.2mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.5mg普拉克索和15mg沙芬酰胺、0.6mg普拉克索和60mg沙芬酰胺、1.2mg普拉克索和120mg沙芬酰胺、0.3mg普拉克索和30mg沙芬酰胺、或者0.2mg普拉克索和20mg沙芬酰胺。
  9. 如权利要求1～6任一项所述的药物组合物或如权利要求7或8所述的成套药盒用于制备治疗帕金森病、改善运动功能和/或提高多巴胺浓度的药物中的用途。
  10. 如权利要求1～6任一项所述的药物组合物或如权利要求7或8所述的成套药盒用于治疗帕金森病、改善运动功能和/或提高多巴胺浓度的用途。
  11. 一种治疗帕金森病的方法，包括向需要治疗的患者施用包含如权利要求1～6任一项所述的药物组合物或如权利要求7或8所述的成套药盒。
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