CN102105169A - 用于治疗帕金森病的药物组合物 - Google Patents

用于治疗帕金森病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

提供了用于治疗帕金森病的药物组合物，包含可药用载体和固定剂量组合的两种活性剂，活性剂选自在帕金森病患者中具有神经保护或症状效果或者两者的化合物，其中两种化合物的摩尔比在1∶1至1∶100的范围内。组合物配制成用于立即释放、控制释放或者立即释放和控制释放两者。

Description

用于治疗帕金森病的药物组合物
技术领域
本发明处于神经变性病领域，并且具体而言涉及用于治疗帕金森病的组合物和方法。
背景技术
帕金森病是表征为黑质致密部中多巴胺神经元慢性和进行性丧失的神经变性病，导致运动失调，包括运动障碍、休息性震颤、僵化和步态不稳。
帕金森病的医学治疗涉及使黑质纹状体神经元中的神经变性过程停止、减慢、降低其程度或者最小化(神经保护性治疗)和消除生物化学不平衡(症状性治疗)。帕金森病症状性治疗的主要方向是增加多巴胺合成，或者刺激多巴胺受体活性和多巴胺从突触前间隙的释放以及抑制多巴胺被突触前受体的再摄取和多巴胺分解代谢。
帕金森病药物治疗的黄金标准由包含DOPA的物质(例如左旋多巴)提供。左旋多巴通常与卡比多巴联合施用，卡比多巴增加左旋多巴的半寿期。然而，由于黑质中神经元的持续变性，这些试剂的效果会随着时间的推移而降低。
发明内容
本发明提供包含用于或提议用于治疗帕金森病的已知药物的制剂，所述制剂以使得此类药物会更有效地改善患者状况的方式配制。
在一个方面中，本发明涉及用于治疗帕金森病的药物组合物，包含固定剂量组合的两种不同的活性剂，活性剂选自在帕金森病患者中具有症状效果或神经保护效果或者两者的化合物，其中两种化合物的摩尔比在1∶1至1∶100范围内。
在另一个方面中，本发明提供治疗帕金森病的方法，包括向需要治疗的患者施用包含本发明药物组合的药物组合物。
附图说明
图1A-C显示如通过活细胞％所测量的，帕金森药物和药物组合对无血清培养基诱导的PC12细胞凋亡的神经保护效果。图1A：(1)饥饿；(2)罗匹尼罗，200μM；(3)罗匹尼罗，100μM；(4)雷沙吉兰，50μM；(5)雷沙吉兰，100μM；(6)罗匹尼罗，200μM：雷沙吉兰，50μM的组合；(7)罗匹尼罗，100μM：雷沙吉兰，10μM的组合；图1B：(1)饥饿；(2)普拉克索，200μM；(3)普拉克索，100μM；(4)司来吉兰，50μM；(5)司来吉兰，10μM；(6)普拉克索，200μM：司来吉兰，50μM的组合；(7)普拉克索，100μM：司来吉兰，10μM的组合；图1C：(1)饥饿；(2)罗匹尼罗，200μM；(3)罗匹尼罗，100μM；(4)司来吉兰，50μM；(5)司来吉兰，10μM；(6)罗匹尼罗，200μM：司来吉兰，50μM的组合；(7)罗匹尼罗，100μM：司来吉兰，10μM的组合。
图2A-D显示如通过活细胞％所测量的，帕金森药物和药物组合对MPP+诱导的PC12细胞凋亡的神经保护效果。在图2A-C中，神经保护效果测量为对照的生存力％，而在图2D中，神经保护效果测量为毒性％。图2A：(1)MPP+，250μM；(2)罗匹尼罗，400μM；(3)罗匹尼罗，200μM；(4)罗匹尼罗，100μM；(5)雷沙吉兰，100μM；(6)雷沙吉兰，50μM；(7)雷沙吉兰，10μM；(8)罗匹尼罗，400μM：雷沙吉兰，100μM的组合；(9)罗匹尼罗，200μM：雷沙吉兰，50μM的组合；(10)罗匹尼罗，100μM：雷沙吉兰，10μM的组合；图2B：(1)MPP+，250μM；(2)罗匹尼罗，400μM；(3)罗匹尼罗，200μM；(4)司来吉兰，100μM；(5)司来吉兰，50μM；(6)罗匹尼罗，400μM：司来吉兰，100μM的组合；(7)罗匹尼罗，200μM：司来吉兰，50μM的组合；图2C：(1)MPP+，250μM；(2)普拉克索，400μM；(3)雷沙吉兰，100μM；(4)司来吉兰，100μM；(5)普拉克索，400μM：雷沙吉兰，100μM的组合；(6)普拉克索，400μM：司来吉兰，100μM的组合。图2D：(1)MPP+，500μM；(2)普拉克索，400μM；(3)雷沙吉兰，400μM；(4)普拉克索，200μM：雷沙吉兰，200μM的组合；(5)对照。
图3A-C显示如通过在研究第5天(3A-B)和第11天(3C)的转棒潜伏期(3A)或转棒距离(3B-C)所测量，药物组合对MPTP处理小鼠运动活性的有益效果。(1)对照；(2)MPTP；(3)雷沙吉兰0.1mg/Kg；(4)普拉克索，1mg/Kg；(5)(3)和(4)的组合。
图4显示药物组合对MPTP处理小鼠中多巴胺水平的有益效果：(1)幼稚小鼠；(2)MPTP；(3)雷沙吉兰0.05mg/Kg；(4)普拉克索0.5mg/Kg；(5)(3)和(4)的组合；(6)雷沙吉兰0.1mg/Kg；(7)普拉克索1mg/Kg；(8)(6)和(7)的组合。DA，多巴胺。
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及用两种不同的活性剂对帕金森病患者的组合治疗。
使用两种通过两种不同作用机制起作用，例如一种具有神经保护效果而另一种通过增加脑中多巴胺合成诱导而症状效果的试剂的组合治疗，具有极佳的机会产生协同有益的治疗价值。具有抗凋亡活性或抗氧化应激活性的试剂在与抗胆碱酯酶抑制剂或NMDA拮抗剂的组合中也会是有益的。
本发明该方面背后的道理是两种组合成分的比例必须精确标定并且两种成分优选以设计具有最佳药物代谢动力学表现和功效和患者适顺应性的单一剂型配制。术语“固定剂量组合”在本文中用于描述包含精确比例即某一固定剂量的两种不同药物的单一剂量制剂。对于基于多种药物的治疗，成分的精确比例、时限、给药和药物代谢动力学方面起着极其重要的作用。为了确定最佳固定剂量组合，不仅组合/协同效果和潜能是重要的，而且每一成分的相对药物代谢动力学和最佳剂型也是重要的。
本发明的组合相对于当今帕金森病的单一治疗和组合治疗的优良治疗效果源于独特的比例和制剂，其提供最佳药物代谢动力学特性并改善两种试剂之一或者两者的吸收、半寿期和分布。
因此，根据该方面，本发明提供用于治疗帕金森病的药物组合物，包含可药用载体和选自在帕金森病患者中具有神经保护或症状效果或者两者的化合物的两种活性剂，其中两种化合物的摩尔比在1∶1至1∶100范围内。
具有神经保护或症状效果或者两者的化合物可以选自下列试剂的两个不同组：(i)多巴胺受体激动剂(DRA)；(ii)单胺氧化酶(MAO)抑制剂；(iii)单独的左旋多巴或者与脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂组合；(iv)谷氨酸受体激动剂或拮抗剂；(v)自旋捕获剂；(vi)抗氧化剂；或(vii)抗炎剂。
在一个实施方案中，活性剂之一是多巴胺受体激动剂(DRA)，其能够刺激脑神经中通常将由多巴胺刺激的的多巴胺受体。激动剂将对多巴胺受体亚型具有选择性作用。可以根据本发明使用的多巴胺受体激动剂实例包括但不限于，普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、溴隐亭和培高利特。
在优选的实施方案中，激动剂是普拉克索、罗匹尼罗和阿扑吗啡，最优选普拉克索和罗匹尼罗。普拉克索和阿扑吗啡具有症状和神经保护效果两者，而罗匹尼罗具有症状效果。
在进一步的实施方案中，两种活性剂之一是MAO抑制剂，优选炔丙胺型MAO-B抑制剂例如雷沙吉兰和司来吉兰，这两种药物均是经批准用于治疗帕金森病的药物。
帕金森病中MAO抑制的基本原理是纹状体多巴胺活性的增强，这导致产生症状运动益处。MAO抑制剂还通过抑制单胺氧化酶B来增加多巴胺水平，单胺氧化酶B负责多巴胺的水解。此外，由于MAO-B抑制剂具有抗氧化剂和抗凋亡活性，所以MAO-B抑制剂还表现出神经保护活性。
在仍然进一步的实施方案中，活性剂之一是左旋多巴(L-DOPA)，其是多巴胺的前体，能够跨过血脑屏障，而多巴胺本身不能。在中枢神经系统中，左旋多巴由芳香族L-氨基酸脱羧酶(本文称作“脱羧酶”)代谢成为多巴胺并且增加脑中多巴胺水平，因此指示着帕金森病的症状性治疗。然而，左旋多巴还在外周组织中——即脑外——转变成多巴胺。为了防止在外周形成多巴胺，在一个实施方案中，外周脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼与左旋多巴共同施用。在另一个实施方案中，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如托卡朋或恩他卡朋与左旋多巴和卡比多巴共同施用以防止在外周组织中合成多巴胺。由于卡比多巴和COMT抑制剂两者本身向帕金森病患者单独给药时没有有益效果，所以不考虑将它们作为本发明的活性剂。
在仍然另一个实施方案中，两种活性剂之一是谷氨酸受体激动剂或拮抗剂，例如但不限于金刚烷胺、米诺环素和瑞马西胺。
在多巴胺耗尽后谷氨酰胺能丘脑底苍白球(subthalamopallidal)途径过度活跃，导致从底丘脑核和丘脑底苍白球谷氨酰胺能途径过度传导，这导致运动不能和僵化。由谷氨酸受体拮抗剂对这些途径的抑制恢复了乙酰胆碱和多巴胺传导的平衡并且逆转了这些运动症状。假定帕金森病的发病机制可由谷氨酸诱导的多巴胺神经元损伤介导并且谷氨酸拮抗剂在帕金森病中可以是神经保护性的。
突触的兴奋性氨基酸神经递质(主要是谷氨酸和天冬氨酸)和其它中枢刺激性和抑制性神经递质的异常功能在一系列神经变性脑病(包括癫痫、帕金森病和阿尔茨海默病)的发生和进展中起作用。这些包括在中枢兴奋性突触处的接点前和/或接点后起作用的N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)-和非NMDA亚型谷氨酸受体拮抗剂和促代谢性谷氨酸受体激动剂和拮抗剂。组ImGlu受体的拮抗剂和组II和III mGlu受体的激动剂表现出神经保护和症状改善特性。
由于NMDA受体是兴奋性中毒的最有害的因素之一，受体的拮抗剂对于治疗涉及兴奋性中毒的疾病(包括创伤性脑损伤、中风和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病)具有很大的希望。
在一个实施方案中，活性剂之一是NMDA受体拮抗剂。金刚烷胺是NMDA受体拮抗剂和抗胆碱能药物，并且具有症状效果和神经保护效果两者。米诺环素，一种广谱四环素抗生素成员，具有神经保护特性。米诺环素(广谱四环素抗生素成员)和瑞马西胺均具有神经保护特性。
在又一实施方案中，两种活性剂之一是自旋捕获剂，例如但不限于，4-羟基-[2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(坦波尔(tempol))、α-(4-吡啶基-1-氧)-N-叔丁基硝酮(POBN)或者α-苯基-叔丁基硝酮(PBN)，称作神经保护剂。
在再一实施方案中，两种活性剂之一是显示出神经保护效果的抗氧化剂，例如但不限于，褪黑素；维生素C；维生素D；β-胡萝卜素；雌激素类例如17β-雌二醇；酚化合物类例如维生素E、2，4，6-三甲基苯酚、N-乙酰基血清紧张素和5-羟基吲哚；以及大麻素类。在甾体分子家族当中，仅雌激素类具有防止因增加的氧化负担引起的多巴胺神经细胞死亡的能力。
在再一实施方案中，两种活性剂之一是抗炎剂，其可以是非甾体抗炎药，例如但不限于，布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布、氟比洛芬、舒林酸；罗非昔布塞来昔布、萘丁美酮、萘普生、阿司匹林、酮洛酚、双氯酚酸、吡罗昔康、二氟尼柳、非诺洛芬、舒林酸、或巴氯芬；和蛋白质藻青蛋白(Pc)；和抗炎症甾体例如但不限于甲基泼尼松龙。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包括
(i)普拉克索与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、罗匹尼罗、吡贝地尔、溴隐亭、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(ii)罗匹尼罗与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、吡贝地尔、溴隐亭、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(iii)吡贝地尔与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、溴隐亭、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(iv)溴隐亭与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(v)培高利特与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(vi)利舒脲与下列的组合：司来吉兰、雷沙吉兰、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(vii)卡麦角林与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(viii)阿扑吗啡与下列的组合：司来吉兰、雷沙吉兰、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(ix)罗替高汀与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(x)司来吉兰与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、米诺环素、或雷沙吉兰；
(xi)雷沙吉兰与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(xii)金刚烷胺与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、或米诺环素；和
(xiii)米诺环素与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、或左旋多巴与卡比多巴和托卡朋。
根据本发明已经发现，普拉克索与雷沙吉兰或司来吉兰组合，或者罗匹尼罗与雷沙吉兰或司来吉兰的组合在体外改善或维持MPP+或血清饥饿神经元细胞生存力中比单独使用同样的化合物更有效(见实施例1)。根据本发明还已经发现，普拉克索与雷沙吉兰的组合在恢复MPTP处理小鼠黑质多巴胺多巴胺神经元运动活性和多巴胺水平中比单独施用两种化合物之一的更有效得多(见实施例2)。对于处理5天和处理11天的小鼠均如此。根据这些发现，组合治疗赋予了神经保护活性，并且因此减弱了多巴胺能系统的损伤和多巴胺能系统对多巴胺激动剂的正常敏感性。组合治疗似乎还恢复或平衡因单独施用多巴胺激动剂所造成的动物对“增加多巴胺能的治疗”的潜在不平衡反应。
因此，在优选的实施方案中，药物组合物包含多巴胺受体激动剂与MAO抑制剂的组合。例如，药物组合物包含选自普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、溴隐亭或培高利特的多巴胺受体激动剂与炔丙胺型MAO-B抑制剂如雷沙吉兰或司来吉兰的组合。具体而言，药物组合物包含(i)普拉克索与雷沙吉兰的组合；(ii)普拉克索与司来吉兰的组合；(iii)罗匹尼罗与雷沙吉兰的组合；或(iv)罗匹尼罗与司来吉兰的组合。
普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1；普拉克索与司来吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1；罗匹尼罗与司来吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1；所述罗匹尼罗与雷沙吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1。
在最优选的实施方案中，普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比在大约1∶1和大约10∶1之间。具有所述摩尔比的固定剂量组合可以是从大约0.01mg至大约45mg、优选从大约0.1mg至大约6mg的普拉克索和从大约0.01mg至大约10mg、优选从大约0.05mg至大约1mg的雷沙吉兰。由于两种化合物的分子量十分接近，所以摩尔比和重量：重量比相似并且在本申请中两种类型的比值可互换地相关。
本发明的药物组合物包含固定剂量组合的两种活性剂，其中每一种活性剂被配制成用于立即释放、控制释放或立即释放和控制释放两者。
在优选的实施方案中，药物组合物包含选自下列的固定剂量组合：(i)控制释放的普拉克索和控制释放的雷沙吉兰或司来吉兰；(ii)控制释放的普拉克索和立即释放的雷沙吉兰或司来吉兰；(iii)控制释放和立即释放的普拉克索和控制释放和立即释放的雷沙吉兰或司来吉兰，其中可达50％的普拉克索和雷沙吉兰或司来吉兰是控制释放形式；(iv)控制释放的罗匹尼罗和控制释放的雷沙吉兰或司来吉兰；(v)控制释放的罗匹尼罗和立即释放的雷沙吉兰或司来吉兰；和(vi)控制释放的阿扑吗啡和控制释放的左旋多巴和卡比多巴的组合。
在控制释放制剂的情况下，普拉克索剂量可以是从大约0.01mg至大约45mg并且雷沙吉兰剂量可以是从大约0.01mg至大约10mg，即普拉克索剂量可以是0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40或45mg，而雷沙吉兰剂量可以是0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、3、4、5、6、7、8、9或10mg，且具有如上所定义的摩尔比。具体而言，固定剂量组合的普拉克索和雷沙吉兰剂量可以是，但不限于，6mg普拉克索和0.6mg雷沙吉兰；4.5mg普拉克索和1.2mg雷沙吉兰；3mg普拉克索和0.3mg雷沙吉兰；3mg普拉克索和1.2mg雷沙吉兰；2mg普拉克索和0.2mg雷沙吉兰；或者1.5mg普拉克索和1.2mg雷沙吉兰。
本发明的药物组合物可以是任何适当的形式，例如片剂如基质片剂，其中可溶性活性剂的释放通过使活性剂扩散经过当亲水聚合物与溶解性液体(体外)或胃肠液(体内)接触而膨胀后所形成的凝胶来控制。已经描述了能够形成此类凝胶的许多聚合物，例如纤维素衍生物，特别是纤维素醚类，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素或甲基羟丙基纤维素，并且在不同商业级别的这些醚类中有显示出相当高粘度的那些醚类。还考虑了双层片剂；这些片剂由两个或更多个不同粒化层构成，粒化层通过将各个层置于另一层之上而压制在一起，每个单独的层包含不同的活性剂。双层片剂具有夹层外观，因为每一层或区的边缘是暴露在外的。
药物组合物还可包含微囊化活性成分，其中小的活性剂微滴被包衣或膜包绕以形成数微米至数毫米范围的颗粒。
在一些实施方案中，本发明提供用于口服施用的药物组合物，其为固体的或者以团粒、颗粒、粒、珠或丸形式，其被混合并填充至胶囊或囊剂中或者通过常规方法压制成片剂。在一些优选实施方案中，提供了其中两种试剂存在于至少两个分开层中的片剂，即双层或多层片剂，其中包含第一和第二试剂的层由中间非活性层(例如包含一种或多种崩解剂的层)隔开。
另一种考虑的制剂是基于生物可降解聚合物的库系统。随着聚合物的降解，活性成分缓慢释放。最常见种类的生物可降解聚合物是从乳酸、乙醇酸或这两种分子的组合制备的水解不稳定性聚酯类。从这些各种单体制备的聚合物包括聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)和聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物(PLG)。
药物组合物的有用剂型包括口腔崩解系统，包括但不限于，固体、半固体和液体系统，包括崩解或溶解片剂、软或硬胶囊、凝胶、快速分散剂型、控制分散剂型、锭剂、膜剂、薄片剂(wafer)、栓剂(ovule)、颗粒剂、颊/粘膜粘着贴片、粉剂、冷冻干燥(冻干)薄片剂、接触颊/口腔中唾液崩解的咀嚼片剂、及其组合。有用的膜剂包括但不限于单层独立膜剂(stand alone film)和干的多层独立膜剂。
另一有用的剂型是长效可注射系统，诸如由例如泊洛沙姆407构成的脂质体凝胶和包含活性剂的脂质体溶液。
还可以将组合物中的两种活性剂配制成具有不同释放模式的丸剂剂型(胶囊)：一种试剂用于立即释放并且另一种用于控制释放，或者两种试剂的每一种均用于立即释放和控制释放，在这种情况下，剂量的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％用于控制释放而剩余的用于立即释放。
本发明的药物组合物包含一种或多种可药用赋形剂。例如，片剂可以包含至少一种填充剂，例如乳糖、乙基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素；至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮；至少一种粘合剂，例如聚乙烯吡啶酮、羟丙基甲基纤维素；至少一种表面活性剂，例如月桂硫酸钠；至少一种助流剂，例如胶体二氧化硅；和至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁。
本发明还提供用于治疗帕金森病的方法，其包括向需要的患者施用如本文所述的本发明药物组合物。
本发明还涉及选自在帕金森病患者中具有神经保护或症状效果或者两者的化合物的两种活性剂在制备用于治疗帕金森病的药物组合物中的用途。
下列帕金森病模型是本领域已知的并且可以用于本发明中。自由基损伤作为帕金森病中多巴胺能神经元死亡的介导物强烈地参与其中。与衰老、线粒体功能障碍、蛋白质聚集、多巴胺氧化和铁过载相关的氧化应激被认为促进帕金森病的发病机制。
来自人脑解剖研究和来自动物模型的大量生物化学数据指向在黑质中氧化应激的进行过程，这将启动多巴胺能神经变性。还不知道氧化应激是主要事件还是次要事件。然而，如通过神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)和MPTP(N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)所诱导的氧化应激已经在动物模型中使用来研究神经变性过程，旨在开发抗氧化剂神经保护药物。
神经毒素MPTP在脑内被酶MAO-B转变成带正电荷的分子MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶鎓)，通过杀死黑质中的某些产生多巴胺的神经元导致灵长类产生帕金森综合症。其通过干扰线粒体内的氧化磷酸化起作用，导致ATP耗竭和细胞死亡。其还抑制儿茶酚胺的合成，减少多巴胺和心脏去甲肾上腺素水平并使酪氨酸羟化酶失活。
使用6-OHDA的早期研究表明，该神经毒素是高度活性的物质，其容易被自氧化和被单胺氧化酶氧化脱氨产生过氧化氢和活性氧簇(ROS)。经推断，该神经毒素通过氧化应激发挥其神经变性作用。氧化应激的后果是引发ROS产生，接着是脑膜脂的过氧化。在许多情况下已经考虑了与神经毒素如6-OHDA相似的内源毒素在脑中形成并参与神经变性过程的可能性。
线粒体功能障碍已与帕金森病相联系。具体而言，在帕金森病患者脑、肌肉和血小板中线粒体电子传递链复合体I的活性存在系统性降低。
常用杀虫剂鱼藤酮是线粒体电子传递链复合体I的高亲和性抑制剂。已经通过涉及杀虫剂接触和帕金森病病因学的系统性复合体I功能障碍证实了帕金森病的鱼藤酮模型。虽然鱼藤酮导致整个脑内均匀的复合体I抑制，但是鱼藤酮处理的大鼠表现出许多帕金森病特征，包括选择性黑质纹状体多巴胺能变性、遍在蛋白和突触核蛋白阳性黑质包涵体的形成、和运动缺陷。虽然鱼藤酮模型证明了复合体I缺陷与帕金森病发病机制之间潜在的关联性，但是系统性复合体I功能障碍产生神经毒性的机制未知。
现在将通过下面的非限定性实施例说明本发明。
实施例
材料
(i)细胞：从ATCC得到的PC-12嗜铬细胞瘤大鼠肾上腺髓质细胞(ATCC号：CRL-1721)和人骨髓神经母细胞瘤SK-N-SH细胞(ATCC号：HTB-11)用于下述的实验中。PC12细胞维持在包含15％马血清、2.5％牛血清、谷氨酰胺和抗生素的F12K培养基(Gibco)中。SK-N-SH细胞生长于包含10％牛血清、谷氨酰胺和抗生素的Eagle极限必需培养基(Biological industries)中。两种细胞系均在37℃和5％CO2下维持。
方法.
体外神经保护测定.对于神经保护实验，将细胞铺于(1或0.5X105个细胞每孔)聚-L-赖氨酸(Sigma)包被的96孔组织培养板上。在铺板24小时后，将培养基换成缺乏或存在应激源的含有或不含有测试药物的新鲜生长培养基。对于PC12和SK细胞，通过血清饥饿或分别通过250uM和125uM的甲基-4苯基吡啶鎓(MPP+)诱导细胞的细胞毒性。在刺激前30分钟以不同浓度单独或组合加入药物，维持随后的48或72小时。使用MTT试验(Sigma)，通过线粒体功能的比色测定，评价神经元的细胞损伤。MTT试验基于MTT被活细胞转变成蓝色的甲臜(formasan)晶体。向每一孔中加入5mg/ml MTT试剂(在每一孔中为1∶10的终稀释度)。将细胞于37℃和5％CO2下温育1小时。去除过量的MTT，并且剩余的甲臜晶体溶解于50ul DMSO中并在Elisa酶标仪中定量。甲臜产物的测量波长是550nm并且参照波长是620nm。
用于DA和代谢物的HPLC分析的样品制备.使用OMNI International的OMNI Tip匀浆试剂盒在500ul匀浆缓冲液(0.1M高氯酸、0.02％EDTA和1％ETOH)中将纹状体组织样品于冰中匀浆(中间速度，3X10秒，间隔5秒)。将匀浆液超声5分钟然后于4℃下以15,000RPM离心15分钟。将上清液转移至新管中并通过HPLC分析多巴胺含量。
实施例1.防止细胞死亡的药物组合的体外快速筛选
使用两个体外系统评价药物组合对应激细胞的影响，其中对于每一应激源使用4种药物组合。通过尝试改变比例(1∶4和1∶10)和时间依赖性接触优化2种药物的比例。测试的药物组合是(a)普拉克索与雷沙吉兰组合；(b)普拉克索与司来吉兰组合；(c)雷沙吉兰与罗匹尼罗组合；和(d)司来吉兰和罗匹尼罗组合。
1.1.神经保护.本试验的目的是表征药物组合体外防止细胞死亡的能力。
(a)PC12和SK-N-SH细胞与3种不同浓度MPP+(125、250和500μM)温育或者在缺乏血清的生长培养基中温育48和72小时。
(b)测试了上述多种药物比例的多种药物组合。所使用的浓度如下：罗匹尼罗，400μM、200μM、100μM、50μM；雷沙吉兰，400μM、200μM、100μM、50μM、10μM；普拉克索，400μM、200μM、100μM、50μM；司来吉兰，100、50μM、10μM、1。通过MTT检测细胞保护。
(c)实验重复3次以证明重现性。
在此我们提出了两种体外模型用于研究神经保护：血清饥饿(图1A-C)和MPP+处理的细胞(图2A-D)，两种策略均在PC12细胞中诱导凋亡。当细胞用凋亡诱导剂和单独的一种帕金森药物(或者罗匹尼罗(图1A、1C、2A、2B)、雷沙吉兰(图1A、2A、2C)、普拉克索(图1B、2C)或者司来吉兰(图1B、1C、2B、2C))平行处理时，神经保护效果微小。当一种药物来自DRA家族并且另一种药物来自MAO抑制剂家族的两种药物一起使用时，细胞存活增加并且神经保护效果显著(图1-C和图2A-C)。用于治疗无血清培养基所诱导凋亡的组合是罗匹尼罗，200μM：雷沙吉兰，50μM；罗匹尼罗，100μM：雷沙吉兰，10μM(图1A)；普拉克索，200μM：司来吉兰，50μM；普拉克索，100μM：司来吉兰，10μM(图1B)；罗匹尼罗，200μM：司来吉兰，50μM；和罗匹尼罗，100μM：司来吉兰，10μM(图1C)。用于治疗MPP+所诱导凋亡的组合是罗匹尼罗，400μM：雷沙吉兰，100μM；罗匹尼罗，200μM：雷沙吉兰，50μM；罗匹尼罗，100μM：雷沙吉兰，10μM(图2A)；罗匹尼罗，400μM：司来吉兰，100μM；罗匹尼罗，200μM：司来吉兰，50μM(图2B)；普拉克索，400μM：雷沙吉兰，100μM；普拉克索，400μM：司来吉兰，100μM(图2C)；和普拉克索，200μM：雷沙吉兰，200μM(图2D)。这些数据显示了组合治疗的优势。
实施例2.药物组合在帕金森病模型中的体内表征
在MPTP施用前30分钟以两个不同的剂量向小鼠(每组10只小鼠)施用测试药物(每天施用，达5天)。注射盐水的小鼠用作对照(幼稚小鼠)。根据下列计划治疗小鼠：
表1.用单个或者组合的帕金森药物治疗MPTP所诱导小鼠
Figure BDA0000045426020000151
治疗效果通过在第5和11天的行为测试(转棒和旷场)和通过第15天的多巴胺/二羟基苯乙酸和高香草酸的纹状体含量的测量评价。
2.1组合对运动活性的有益效果
图3A-B显示如通过研究第5天的转棒潜伏期(图3A)和转棒距离(图3B)所测试的运动活性(5种药物施用)。
可以看出，MPTP导致运动活性降低大约30％，这通过单独的两种药物或通过组合来恢复。运动活性差异比生物化学标志物水平如多巴胺水平的差异更难以检测；然而，可以清楚地看到，在行为测试中也观察到组合治疗具有显著有益差别的趋势，这与对多巴胺水平的影响(见下)相关并一致。
应当注意到，通常，在人中当多巴胺水平降低几乎80％-90％时才检测到行为影响。因此，非常难以定量这些效果并且关于治疗有益效果而言观察到显著差异这一事实是十分鼓舞人心的。
图3C描述运动活性，如通过在研究第11天的旷场测试所表示。相对于第5天的测量，第11天代表着更长的治疗，并且可以认为是半慢性的。使用多巴胺激动剂的慢性治疗常常导致运动活性的显著增加。这种过度活动是慢性耗竭模型中对多巴胺激动剂的预测反应。
在我们的研究第11天，在旷场实验中显示了相似的行为。运动活性比对照的非MPTP处理水平高几乎两倍。
在组合治疗后，过度活动被完全消除，表明：(1)组合具有神经保护活性并且作为结果降低了多巴胺能系统的损伤和多巴胺能系统对多巴胺激动剂的正常敏感性；(2)对“增加多巴胺能的治疗”的反应的潜在恢复/平衡。降低了当单独施用时多巴胺激动剂的潜在不平衡活性。
应当注意到，在第11天，MPTP处理已经停止超过6天，这可以解释在MPTP处理和正常动物之间较小的差异，这是该模型中的预料现象。然而，多巴胺激动剂效应的降低仍然非常显著，意味着在第5天观察到的效应(即运动活性恢复至正常水平而每一药物单独时不能)与在第11天的观察结果(即可能的副作用降低)的结合从有效性和安全性方面来看显示出组合治疗的高度有益的潜力。
2.2组合对脑多巴胺水平的有益效应.如在图4中可以看出，MPTP处理(第2列)相对于幼稚小鼠(第1列)造成了多巴胺水平超过70％消耗。用低剂量的雷沙吉兰和普拉克索(分别为0.05mg/kg和0.5mg/kg)单独治疗均未导致多巴胺水平的显著恢复(第3、4列)，而两种低剂量的组合导致多巴胺水平的显著增加(第5列)。类似地，高剂量的每一成分(0.1mg/kg雷沙吉兰和1mg/kg普拉克索)单独引起显著但小的增加(第6、7列)，而组合导致多巴胺水平恢复至正常水平的80％(第8列)。
重要的是注意到，单独的每一药物剂量的加倍(第3列对第5列和第4列对第6列)导致效果增加非常低，然而加入其它药物导致惊人的差异，这暗示着增加源于药物的两种不同机制。
还应当注意到，为了使我们的实验模型中MPTP攻击小鼠中多巴胺水平恢复，通过单独施用雷沙吉兰恢复的话需要至少0.5mg/kg的剂量，而单独施用普拉克索的话应以高于1mg/kg的剂量施用(未显示)。因此，两种化合物的组合能非常显著地降低它们的剂量。这是极其重要的，因为它减少了不必要的副作用并允许在较长期间中有效利用药物。
实施例3.固定剂量组合制剂的设计
设计固定剂量组合(FDC)制剂以提供优化的释放特性使组合效应最大化。具体而言，以雷沙吉兰-普拉克索组合为例，两种成分的药物代谢动力学和半衰期是非常不同的。雷沙吉兰一天一次施用，而普拉克索每天施用达到4次，原因在于其药物代谢动力学(PK)和药效动力学(PD)特性。因此，为了使组合效应最大化，将制剂设计成具有两种释放特性，这导致所述成分以发挥它们组合效应的优化比率进行分布和吸收。一种可能性是雷沙吉兰被配制成用于立即释放并且普拉克索被配制成用于持续释放。其它选择是对于每一成分优化的两种持续释放特性。

Claims (12)

1.用于治疗帕金森病的药物组合物，包含可药用载体和固定剂量组合的两种活性剂，所述两种活性剂选自在帕金森病患者中具有神经保护或症状效果或者两者的化合物，其中两种化合物的摩尔比在1∶1至1∶100的范围内。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中具有神经保护或症状效果或者两者的所述化合物选自下列试剂的两个不同组：
(i)多巴胺受体激动剂；
(ii)单胺氧化酶(MAO)抑制剂；
(iii)单独的左旋多巴或者左旋多巴与脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的组合；
(iv)谷氨酸受体激动剂或拮抗剂；
(v)自旋捕获剂；
(vi)抗氧化剂；或
(vii)抗炎剂。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中：
(i)所述多巴胺受体激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、溴隐亭或培高利特；
(ii)所述MAO抑制剂是炔丙胺型MAO-B抑制剂，例如雷沙吉兰和司来吉兰；
(iii)所述脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼并且所述COMT抑制剂是托卡朋或恩他卡朋；并且
(iv)所述谷氨酸受体激动剂或拮抗剂是金刚烷胺或米诺环素；
(v)所述自旋捕获剂是4-羟基-[2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(坦波尔)、α-(4-吡啶基-1-氧)-N-叔丁基硝酮(POBN)或α-苯基-叔丁基硝酮(PBN)；
(vi)所述抗氧化剂选自褪黑素；维生素C；维生素D；β-胡萝卜素；雌激素类例如17β-雌二醇；酚化合物类例如维生素E、2，4，6-三甲基苯酚、N-乙酰基血清紧张素和5-羟基吲哚；和大麻素类；并且
(vii)所述抗炎剂是非甾体抗炎症药物例如布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、氟比洛芬、舒林酸；罗非昔布塞来昔布、萘丁美酮、萘普生、阿司匹林、酮洛酚、双氯酚酸、吡罗昔康、二氟尼柳、非诺洛芬、舒林酸、或巴氯芬；蛋白质藻青蛋白(Pc)；和抗炎症甾体例如甲基泼尼松龙。
4.根据权利要求3的药物组合物，包括：
(i)普拉克索与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、罗匹尼罗、吡贝地尔、溴隐亭、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(ii)罗匹尼罗与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、吡贝地尔、溴隐亭、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴，左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(iii)吡贝地尔与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、溴隐亭、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(iv)溴隐亭与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、培高利特、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(v)培高利特与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、利舒脲、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(vi)利舒脲与下列的组合：司来吉兰、雷沙吉兰、卡麦角林、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(vii)卡麦角林与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、阿扑吗啡、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(viii)阿扑吗啡与下列的组合：司来吉兰、雷沙吉兰、罗替高汀、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(ix)罗替高汀与下列的组合：雷沙吉兰、司来吉兰、左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(x)司来吉兰与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、米诺环素、或雷沙吉兰；
(xi)雷沙吉兰与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、金刚烷胺、或米诺环素；
(xii)金刚烷胺与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴和托卡朋、或米诺环素；和
(xiii)米诺环素与下列的组合：左旋多巴、左旋多巴与卡比多巴、左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋、或左旋多巴与卡比多巴和托卡朋。
5.根据权利要求3的药物组合物，包含固定剂量组合的多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，包含：
(i)普拉克索与雷沙吉兰的组合；
(ii)普拉克索与司来吉兰的组合；
(iii)罗匹尼罗与雷沙吉兰的组合；或
(iv)罗匹尼罗与司来吉兰的组合。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1；普拉克索与司来吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1；罗匹尼罗与司来吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1；罗匹尼罗与雷沙吉兰的摩尔比选自1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1、30∶1、40∶1、50∶1或100∶1。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比在大约1∶1和大约10∶1之间并且固定剂量组合包含从大约0.01mg至大约45mg、优选从大约0.1mg至大约6mg的普拉克索和从大约0.01mg至大约10mg、优选从大约0.05mg至大约1mg的雷沙吉兰。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包含固定剂量组合的两种活性剂，并且每一种活性剂被配制成用于立即释放、控制释放或立即释放和控制释放两者。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述组合物包含选自下列的组合：
(i)控制释放的普拉克索和控制释放的雷沙吉兰或司来吉兰；
(ii)控制释放的普拉克索和立即释放的雷沙吉兰或司来吉兰；
(iii)控制释放和立即释放的普拉克索与控制释放和立即释放的雷沙吉兰或司来吉兰；
(iv)控制释放的罗匹尼罗和控制释放的雷沙吉兰或司来吉兰；
(v)控制释放的罗匹尼罗和立即释放的雷沙吉兰或司来吉兰；和
(vi)控制释放的阿扑吗啡和控制释放的左旋多巴和卡比多巴的组合。
11.根据权利要求1至10任一项的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、囊剂、口腔崩解膜剂、薄片剂的形式；或者长效可注射系统的形式。
12.用于治疗帕金森病的方法，包括向需要的患者施用权利要求1至11任一项的药物组合物。
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