ES2659394T3 - Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación de dosis fija de pramipexol y rasagilina en que la combinación de dosis fija contiene de 0,01 a 6 mg de pramipexol y de 0,05 a 1,0 mg de rasagilina.
Description
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introducen en cápsulas o bolsitas o se comprimen en forma de comprimidos mediante métodos convencionales. En alguna realización preferida, se proporciona un comprimido en el que los dos agentes están presentes en al menos dos capas separadas, es decir, un comprimido bicapa o multicapas, en el que las capas que comprenden el primero y el segundo agentes pueden estar separadas mediante una capa intermedia inactiva, por ejemplo, una capa que comprende uno o más disgregantes.
Otra formulación contemplada son sistemas de depósito, basados en polímeros biodegradables. A medida que el polímero se degrada, el ingrediente activo es lentamente liberado. La clase más común de polímeros biodegradables es la de poliésteres hidrolíticamente lábiles preparados a partir de ácido láctico, ácido glicólico o una combinación de estas dos moléculas. Los polímeros preparados a partir de estos monómeros individuales incluyen (D,L-láctido) (PLA), poli(glicólido) (PGA), y el copolímero poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLG).
Las formas de dosificación útiles de las composiciones farmacéuticas incluyen sistemas de disgregación por vía oral que incluyen, pero sin limitación, sistemas sólidos, semisólidos y líquidos que incluyen comprimidos disgregantes o disolventes, cápsulas blandas o duras, geles, formas de dosificación de dispersión rápida, formas de dosificación de dispersión controlada, capsulillas, películas, láminas, óvulos, gránulos, parches bucales/mucoadhesivos, polvos, láminas liofilizadas, comprimidos masticables que se disgregan con la saliva en la boca/cavidad bucal y sus combinaciones. Las películas útiles incluyen, pero sin limitación, películas solas que permanecen en una capa única y películas solas que permanecen en múltiples capas secas.
Otra forma de dosificación útil es un sistema inyectable de larga duración, como un gel liposomal que consiste, por ejemplo, en poloxámero 407 y una solución liposomal que contiene los componentes activos.
Los dos agentes activos en la composición pueden ser formulados también en una forma de dosificación de granulados (cápsulas) con diferentes modelos de liberación: un agente para una liberación intermedia y el otro para una liberación controlada, o cada uno de los agentes para una liberación tanto inmediata como controlada, en cuyo caso un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de la dosis es para liberación controlada y el resto para liberación inmediata.
La composición farmacéutica descrita comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un comprimido puede comprender al menos un material de carga, por ejemplo, lactosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada; al menos un disgregante, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada; al menos un aglutinante, por ejemplo, polivinilpiridona, hidroxipropilmetilcelulosa; al menos un tensioactivo, por ejemplo, laurilsulfato de sodio; al menos un adyuvante de flujo, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal y al menos un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio.
La presente descripción describe también un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un paciente que lo necesita una composición farmacéutica de la invención como se describe en la presente memoria descriptiva.
La descripción se refiere adicionalmente al uso de dos agentes activos seleccionados entre compuestos que tienen efectos neuroprotectores o sintomáticos, o ambos, en pacientes de la enfermedad de Parkinson, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Son conocidos en la técnica los siguientes modelos de enfermedad de Parkinson y pueden ser usados según la presente invención. El deterioro por radicales libres está fuertemente implicado como un mediador de la muerte neuronal dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson. La tensión oxidativa asociada al envejecimiento, disfunción mitocondrial, agregación de proteínas, oxidación de dopamina y sobrecarga de hierro se cree que contribuye a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
Un conjunto significativo de datos bioquímicos de estudios de autopsias de cerebros humanos y los de modelos de animales apuntan a un procedimiento continuado de tensión oxidativa en la sustancia negra que podría iniciar una neurodegeneración dopaminérgica. No es conocido si la tensión oxidativa es un acontecimiento primario o secundario. No obstante, la tensión oxidativa, como la inducida por las neurotoxinas 6-hidroxydopamina (6-OHDA) y MPTP (N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), ha sido usada en modelos de animales para investigar el procedimiento de neurodegeneración en un intento de desarrollar fármacos neuroprotectores antioxidantes.
La neurotoxina MPTP es convertida en el cerebro en la molécula de carga positiva MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinio) mediante la enzima MAO-B, provocando parkinsonismo en primates o destruyendo ciertas neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra. Actúa interfiriendo con la fosforilación oxidativa en mitocondrias, provocando el agotamiento de ATP y la muerte celular. También inhibe la síntesis de catecolaminas, reduce los niveles de dopamina y norepinefrina cardiaca e inactiva la tiroxinahidroxilasa.
Estudios anteriores con 6-OHDA indicaron que esta neurotoxina es una sustancia altamente reactiva, que se auto oxida fácilmente y es oxidativamente desaminada por monoaminaoxidasa para dar lugar a peróxido de hidrógeno y especies de oxígeno reactivas (ROS). Se ha deducido que esta neurotoxina ejerce su acción neurodegenerativa a través de la tensión oxidativa. La consecuencia de la tensión oxidativa es el inicio de la generación de ROS, seguido de la peroxidación de lípidos de la membrana cerebral. La posibilidad de que una toxina endógena, similar a una
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el hecho de que se observan diferencias significativas es muy alentador con respecto al efecto beneficioso del tratamiento.
La figura 3C describe la actividad de locomoción, representada mediante el ensayo de campo abierto, en el día 11 de estudio. El día 11 representa un tratamiento más largo en relación a las mediciones del día 5, y puede ser considerado semicrónico. El tratamiento crónico con agonista de dopamina provocó a menudo un aumento significativo en la actividad de locomoción. Esta sobreactividad es la respuesta prevista al agonista de dopamina en modelos crónicamente agotados.
Se pone de manifiesto un comportamiento similar en el día 11 del estudio, en el ensayo de campo abierto. La actividad de locomoción es casi dos veces mayor que la del testigo, nivel no tratado con MTPT.
A continuación de la administración de combinación, la sobreactividad fue completamente anulada sugiriendo: (1) actividad neuroprotectora de la combinación y, como consecuencia, atenuación del deterioro y la sensibilidad normal del sistema dopaminérgico a agonistas de dopamina; (2) restauración/equilibrio potencial de respuesta a una “terapia dopaminérgica en aumento”. Disminución de la actividad desequilibrada potencial de agonista de dopamina cuando se administra sola.
Debe apreciarse que en el día 11, el tratamiento de MPTP había sido cesado durante 6 días, lo que puede explicar las diferencias más pequeñas entre los animales tratados con MPTP y normales, un fenómeno esperado en este modelo. Sin embargo, la atenuación del efecto del agonista de dopamina es todavía muy significativa lo que implica que la combinación de los efectos observados en el día 5, a saber, la restauración de la actividad de locomoción hasta valores normales cuando cada fármaco solo no lo consigue, y la observación en el día 11, a saber, la atenuación de posibles efectos secundarios, sugieren la capacidad altamente beneficiosa del tratamiento de combinación, desde el punto de vista tanto de eficacia como de seguridad.
2.2. Efecto beneficioso de la combinación sobre los niveles de dopamina del cerebro. Como se puede observar en la Fig. 4, el tratamiento de MPTP (columna 2) provocó un agotamiento por encima de 70% en los niveles de dopamina con relación a ratones desprovistos de sistema inmune (columna 1). El tratamiento con las dosis bajas tanto de rasagilina como de pramipexol solos (0,05 mg/kg y 0,5 mg/kg, respectivamente) no provocó una restauración significativa de los niveles de dopamina (columnas 3, 4) mientras que la combinación de las dos dosis bajas, condujo a un aumento significativo en los niveles de dopamina (columna 5). Análogamente, las dosis elevadas de cada componente solo (0,1 mg/kg de rasagilina y 1 mg/kg de pramipexol), (columnas 6, 7) provocaron un aumento significativo pero pequeño, mientras que la combinación condujo a una restauración del nivel de dopamina hasta un 80% del nivel normal (columna 8).
Es importante apreciar que al doblar la dosis de cada fármaco solo (columna 3 frente a 5 y 4 frente a 6) se provocó un aumento muy pequeño en el efecto, sin embargo, la adición de otro fármaco provocó una diferencia considerable, implicando que el aumento se originó a partir los dos mecanismos diferentes de los fármacos.
Debe apreciarse adicionalmente que con el fin de restaurar los niveles de dopamina en los ratones estimulados con MPTP en el presente modelo experimental, administrando una dosis de rasagilina sola, se requiere una dosis de al menos 0,5 mg/kg, mientras que el pramipexol solo debe ser administrado a una dosis de más de 1 mg/kg (no mostrada). Por tanto, la combinación de los dos compuestos hace posible una reducción muy significativa de sus dosis. Esto es extremadamente importante ya que reduce los efectos secundarios no deseados y permite el uso eficaz de los fármacos durante un periodo más prolongado.
Ejemplo 3. Diseño de combinaciones de dosis fijas
La formulación de combinación de dosis fija (FDC) está diseñada para proporcionar un perfil de liberación óptimo que maximiza el efecto de combinación. Específicamente, para la combinación de rasagilina-pramipexol como un ejemplo, las características farmacocinéticas y semividas de los dos componentes son muy diferentes. Mientras la rasagilina es proporcionada una vez al día, el pramipexol es administrado hasta 4 veces por día debido a sus propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD). Por tanto, con el fin de maximizar el efecto de combinación, la formulación está diseñada con dos perfiles de liberación que provocan que los componentes se distribuyan y absorban en una proporción óptima para su efecto de combinación. Una posibilidad es que la rasagilina se formule para una liberación inmediata y el pramipexol con liberación sostenida. La otra opción es de dos perfiles de liberación sostenida optimizados para cada uno de los componentes.
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