BG61753B1

BG61753B1 - Лекарствена форма с контролирано освобождаване на базаоксикодон

Info

Publication number: BG61753B1
Application number: BG97973A
Authority: BG
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John J. Minogue; Robert F. Kaiko
Original assignee: Euroceltique Sa
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1998-05-29
Also published as: PT1325746E; US20010008639A1; ZA929227B; HU227518B1; EP0576643B1; US20030099704A1; DE9219234U1; ES2287625T3; DK0576643T5; RS50054B; RS50055B; EP2289517A3; GR3022273T3; ATE144418T1; EP1258246A2; CN1165307C; PT1810679E; BG97973A; AU3147693A; JPH06507645A

Description

Предшестващо състояние на техниката

При наблюдение на дневните дози аналгетици на база опиум, необходими за контролиране на болката, е установено, че приблизително осемкратна е дневната доза за контролиране на болката при 90% от пациентите. Тази изключителна широка граница на подходяща доза прави процеса на третиране продължителен и изискващ допълнителни средства, а също и оставя пациента без подходящо контролиране на болката за неприемливо продължителен период от време.

При справянето с болката посредством аналгетици на база опиум обикновено се наблюдава и описва, че има значителни различия между отделните индивиди по отношение на реакцията спрямо дадена доза от конкретно лекарство и поради това значителна вариабилност между пациентите при дозирането на омиумни аналгетици, необходими за контролиране на болката, без да се появяват неприемливи странични ефекти. Това прави необходимо полагането на значителни усилия от страна на лекарите при определяне на подходящата доза за отделния пациент за времето, през което се провежда процеса на третиране. Това изисква внимателно преценяване както на лечебния, така и на страничните ефекти и коригиране на дозата за период от дни и понякога по-дълго преди да се определи подходящата доза. В American Pain Society’s 3rd Edition of Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain е обяснено, че “трябва да се внимава, тъй като оптималната аналгетична доза широко варира между пациентите. Изследванията са показали, че във всички възрастови групи има много големи различия при дозировките на опиатите, дори при неизполвали опиати пациенти с идентични хирургически лезии. Тази голяма вариабилност изисква да се предписват аналгетични рецепти, в които са включени запасни количества за допълнителни дози и да се използват интравенозни болуси и инфузии, за да се осигури бързо облекчаване на острите болки... Дай на всеки аналгетик еднаква възможност чрез променя не на дозата... преди да преминеш към друг аналгетик”.

Лечението с опиумен аналгетик, което приемливо контролира болката за практически малък период от време, би подобрило ефективността и качеството на справяне с болката.

Известно е, че състави с контролирано освобождаване на опиумни аналгетици, като морфин, хидроморфин или техни соли, могат да се получат в подходящ матрикс. Например US 4 990 341 (Goldie) описва хидроморфинови състави, при които скоростта на разтворимост in vitro на дозиращата форма, измерена чрез USP Paddle Method при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH от 1,6 до 7,2) при 37°С, е от 12,5 до 42,5% тегл. хидроморфин, освободен след 1 h, от 25 до 55% тегл., освободени след 2 h, от 45 до 75% тегл., освободени след 4 часа, и от 55 до 85% тегл., освободени след 6 h.

Техническа същност на изобретението

Задачата на изобретението е да осигури метод за съществено повишаване ефективността и качеството на купиране на болката.

Изобретението има също за цел да осигури аналгетична форма на база опиум, която съществено да повиши ефективността и качеството на купиране на болката.

Друга задача на настоящото изобретение е да осигури метод и форма/и/, които съществено редуцират приблизително осемкратната ежедневна доза, необходима за контрол на болката у приблизително 90% от пациентите.

Настоящото изобретение има също за цел да осигури метод и форма/и/, които съществено редуцират вариабилността на дневната доза, и форми, необходими за контролиране на болката у почти всички пациенти.

Друга цел на изобретението е да осигури метод за съществено редуциране на времето и необходимите суровини за третиране на пациентите, които се нуждаят от облекчаване на болката посредством аналгетици на база опиум.

Още една задача на изобретението е да осигури контролирано освобождаване на опиумната форма, която има значително по-малка вътреинди ви дуална вариабилност по отношение на дозата, необходима за контролиране на болката без странични ефекти.

Посочените задачи и други са постигнати чрез настоящото изобретение, което се отнася до твърда орална форма с контролирано освобождаване, като дозата включва от 10 до 40 mg оксикодон или негова сол в матрикс, където степента на разтворимост ин витро на формата за една доза, когато е измерена посредством USP Paddle Метод при 100 грт в 900 ml воден буфер /рН от 1,6 до 7,2/ при 37°С е от 12,5 до 42,5% тегл. оксикодон, освободен след 1 h, от 25 до 56% тегл. оксикодон, освободен след 2 h, от 45 до 75% тегл. оксикодон, освободен след 4 h и от 55 до 85% тегл. оксикодон, освободен след 6 h, като степента на ин витро освобождаването е независима от pH, така че пикът на нивото на плазмата на оксикодон, получена ин витро, се достига между 2 и 4,5 h след въвеждането на дозата.

USP Paddle Метод е описан в US Фармакопея XXII /1990/.

В настоящото описание “независима от pH” означава, че разликата по всяко време между количеството на оксикодона, освободен например при pH 1,6, и количеството, освободено при всяко друго pH, например pH 7,2 (измерено ин витро с помощта на метода на Paddle при 100 грт в 900 ml воден буфер) е 10% тегл. или по-малко. Освободените количества са резултат на най-малко три експеримента.

Настоящото изобретение се отнася и до метод за съществено намаляване на дневната доза, необходима за контролиране на болката у приблизително 90% от пациентите, включващ въвеждане на орална твърда форма с контролирано освобождаване, съдържаща от 10 до 40 mg оксикодон или негова сол, като тази форма осигурява максимална концентрация в плазмата на оксикодон от 6 до 60 ng/ml за период от 2 до 4,5 h след въвеждането, и минимална концентрация в плазмата от 3 до 30 ng/ ml 10 до 14 h след повторното /т.е. на всеки 12 h/ въвеждане при постоянни условия.

Настоящото изобретение по-нататък се отнася до метод за съществено редуциране обхвата на дневната доза, необходима за контролиране на болката у по същество всички пациенти, включващо въвеждане на орална твърда контролираща освобождаването на дозата форма, съдържаща до около 160 mg от оксикодона или неговите соли, като тази фор ма осигурява максимална концентрация на оксикодона в плазмата до 240 ng/ml за от 2 до 4,5 h след въвеждането, и минимално съдържание на средството в плазмата до 120 ng/ml от 10 до 14 h след повторното “ql2h” /т.е. на всеки 12 h/ въвеждане при постоянните условия.

Изобретението се отнася и до контролиращи освобождаването на оксикодона форми, включващи от 10 до 40 mg оксикодон или негова сол, като тези форми осигуряват максимално съдържание на оксикодон от 6 до 60 ng/ ml след 2 до около 4,5 h след въвеждането, и минимално съдържание на средството в плазмата от 3 до 30 ng/ml след 10 до около 14 h след повторното q 12h въвеждане при постоянни условия.

Настоящото изобретение по-нататък се отнася до контролирано освобождаване на оксикодонови форми, включващи до около 160 mg оксикодон или негови соли, като тези форми осигуряват максимална концентрация на оксикодон до около 240 ng/ml от средството след 2 до около 4,5 h след въвеждането, и минимална концентрация до около 120 ng/ml от 10 до 14 h след повторното q 12h въвеждане при постоянни условия.

Кратко описание на приложените фигури

Изобретението се пояснява с приложените фигури, които не ограничават неговия обхват съгласно претенциите.

Фигури от 1 до 4 са графики, показващи кривата на различията в интензитета на болката в зависимост от времето и облекчаването й за пример 17.

Фигура 5 е графика, показваща концентрацията на оксикодон в плазмата за 10 mg контролираща освобождаването форма, съгласно настоящото изобретение и стандарта по референциите.

Подробно описание на изобретението

Изненадващо бе установено, че контролиращите освобождаването на оксикодона форми съгласно изобретението контролират болката по подходящ начин с по същество стеснено, приблизително четирикратно (от 10 до 40 mg всеки 12 h) прилагане у приблизително 90% от пациентите. Това е в рязък контраст с приб лизително осемкратното приложение при приблизително 90% от пациентите, нуждаещи се от аналгетици на опиумна основа.

Използването на от 10 до 40 mg от 12часовите дози оксикодон за контролиране на болката у повече от 90% от пациентите, сродни на широк спектър от други mp-agonist аналгетици за намаляване на силна болка, е пример за уникалните характеристики на настоящото изобретение. Следва да се приеме също, че за останалите 10% от пациентите, би било успешно прилагането на 12-часово контролирано освобождаване на оксикодон при един сравнително стеснен интервал на дозата, отколкото използването на други сходни аналгетици. По същество на всички онези останали 10% пациенти, на които не се въздейства с контролирано освобождаване на оксикодон, от 10 до 40 mg всеки 12 h, може да се въздейства с дози, по-големи от 40 mg на всеки 12 h до 160 mg на всеки 12 h, като се използва всяка една от многото или умножени форми като 10, 20, 40, 80 и 160 mg единици дози или комбинации от тях. Използването на други подобни аналгетици като морфина ще изисква по-широк обхват на дозите за останалите 10% от пациентите. Например, дневната доза на оралните морфинови еквиваленти е от 1 до повече от 20 g. По същия начин, изисква се широк обхват на дозата за орално прилагане на хидроморфин.

Морфинът, който е считан за прототип на аналгетик с опиумна основа, е изготвен във форми с 12-часово контролиращо освобождаване /напр. MS Contin¹ таблетки, търговски продукт на Pardue Pharma, L.P./. Както контролирано освобождаващият се оксикодон, и контролирано освобождаваният морфин, въведени всеки 12 h, постигат качествено сравними фармакокинетични характеристики. Оксикодоновите форми съгласно изобретението могат да бъдат използвани при приблизително 1/2 от дозата в интервал, сравнени с търговски форми на морфина /такива като MS Contin®/ за контрол на 90% от пациентите със силна болка.

Изследванията с повторни дози от контролирано освобождаващи оксикодона форми, въведени на всеки 12 h, в сравнение с незабавно освобождаващо се орално оксикодоново въвеждане на всеки 6 h при същата дневна доза като общо, резултира в сравнителен обхват от абсорбция, като сравним максимум и минимум концентрации. Времето на максимално концен триране възлиза на приблизително 2-4,5 h след оралното въвеждане с контролирано освободения продукт, сравнен към приблизително 1 h с незабавно освободения продукт. Подобни изследвания с повторни дози с Contin таблетки, сравнен с незабавно освободени морфин, осигурява сравнително сродни резултати както с контролирано освобождавания оксикодон във форми съгласно настоящото изобретение.

Съществува незначително отклонение от паралела между кривата, отразяваща зависимостта между дозата и отговора за оксикодона както във форми с контролирано освобождаване съгласно изобретението, незабавно освобождавания орален оксикодон или парентералния оксикодон в сравнение е орални и парентерални опиати, с които е сравняван оксикодонът в изследванията за дозата и отговора и изпитвания на сродни аналгетици. Beaver et al. /2/ докладва за сравними резултати при изследване на дозата и отговора за парентералния оксикодон и парентералния морфин, както и сравними резултати за оралния и парентерален оксикодон.

Прегледът на изследванията по отношение на доза-отговор и сродните изследвания на аналгетици от m u-agonist опиумните, включително оксикодон, морфин, хидроморфин, леворфанол, метадон, меперидин, хероин, всички показват незначителни отклонения от паралелизма в техните доза-отговор отношения. Това е така добре установено, че се е наложил подчертан принцип, осигуряващ установяването на сродни аналгетично потенциални фактори и съотношения в дозите, които са широко използваеми, когато пациентите са подлагани на въздействието на един и на друг mp-agonist аналгетици, без да се съобразяват с дозата на формата. Докато кривите на отношението доза-отговор са паралелни, факторите на конверсия не са валидни за широк обхват от дозите, включително когато едно лекарство е заместено с друго.

Забележителни клинични резултати са осигурени чрез формите за контролирано освобождаване на оксикодон съгласно изобретението при интервал от 10 до 40 mg на всеки 12 h за справяне по подходящ начин с болката у приблизително 90% от пациентите с леки до силни болки, по сравнение с други опиумни аналгетици, изискващи приблизително двукратна доза, която осигурява най-ефика сен и хуманен метод за справяне с болката, изискващ повторяемо дозиране. Времето за експертиза и работа на лекарите и медицинските сестри, както и продължителността на болката, която пациентите изпитват по време на процеса на третиране с опиумни аналгетици, е съществено редуцирано чрез ефективността на формите за контролирано освободен оксикодон съгласно настоящото изобретение.

От клинично значение е по-нататък, че доза от около 80 mg контролирано освободен оксикодон, въведен на всеки 12 h, може да осигури подходящо облекчение на болката, например в приблизително 95 % от пациентите със слаби до силни болки и около 160 mg контролирано освободен оксикодон, въведен на всеки 12 h, може да осигури подходящо намаляване на болката у всички пациенти със слаби до силни болки.

За получаване на контролирано освободена лекарствена форма с най-малко 12-часов терапевтичен ефект, обичайно е в областта на фармацевтиката да се получават форми, които дават пик в нивото на плазмата за лекарството от 4 до 8 h след въвеждане в единична доза. С настоящото изобретение изненадващо се установява, че пикът на нивото на оксикодона в плазмата дава поне 12-часово облекчаване на болката и, най-изненадващо, че то е поголямо от това, постигнато с форми, даващи пик на нивото на плазмата /от оксикодон/ в нормалния период до 2 h след въвеждане.

По-нататъшно предимство на настоящото изобретение е, че съставът, който освобождава оксикодон при степен, която е независима от pH, е този който избягва натрупването при орално назначение. С други думи, оксикодонът се освобождава дори и преминавайки през гастроинтестиналния тракт.

Настоящата орална форма може да бъде представена като гранули, сфероиди или пелети в капсула или в друга подходяща твърда форма. За предпочитане оралната форма е таблетна.

Настоящата орална форма съдържа за една доза от 1 до 500 mg, по-специално от 10 до 160 mg оксикодон хидрохлорид. Обратно, формата за една доза може да съдържа количество, равно на моларния еквивалент или други оксикодонови соли или на оксикодонова база. Настоящият матрикс може да бъде който и да е матрикс, причиняващ ин витро разтваряне то на оксикодона в рамките на тесен интервал и освобождаващ оксикодона по независим от pH начин. За предпочитане матриксът е контролиращ освобождаването матрикс. макар че могат да бъдат използвани нормални освобождаващи матрикси със слой, контролиращ освобождаването на лекарството. Подходящи материали, които могат да бъдат включени в контролиращия освобождаването матрикс са:

а/ хидрофилни полимери, като лепила, целулозни естери, акрилови гуми и протеинови производни. От тези полимери, целулозните етери, по-специално акрилцелу.тозите и карбоксиалилцелулозите са предпочитани. Оралната форма за доза може да съдържа от 1 до 80% тегл. от най-малко хидрофилен или хидрофобен полимер.

Ь/ дълговерижни /С₈-С₅₀, по-специално С₁₂·^/, подходящи за разграждане заместени и незаместени хидрокарбонати, като мастни киселини, мастни алкохоли, глицеринови естери на мастните киселини, минерали и растителни мазнини и восъци. Хидрокарбонатите с точка на топене от 25 до 90°С са за предпочитане. Мастните /алифатни/ алкохоли се предпочитат от дълговерижните хидрокарбонови материали. Оралната форма за доза може да съдържа до 60% тегл. от най-малко един дълговерижен и разградим хидрокарбонат.

с/ Полиалкиленгликоли. Оралната форма за доза може да съдържа до 60% тегл. от най-малко един полиалкиленгликол.

Един специално подходящ матрикс включва най-малко една водоразтворима хидроалкилцелулоза, най-малко един С_|;-С_й, за предпочитане С₁₄-С₂₂ алифатен алкохол и, незадължително, най-малко един полиалкилен гликол.

Хидроксиалкилцелулозата е за предпочитане хидрокси /С,- до С₆-/ алкилцелулоза, такава като хидроксипропилцелулоза, хидроксиметилцелулоза и по-специално, хидроксиетилцелулоза. Количеството на най-малко една хидроксиал кил целулоза в настоящата орална форма за доза се определя чрез степента на освободения оксикодон. За предпочитане, обаче, оралната форма съдържа от 5 до 25%, по-специлно от 6,25 до 15% тегл. от най-малко една хидроксиалкил целулоза.

Най-малкото един алифатен алкохол може да бъде например лаурилалкохол, миристилалкохол или стеарилалкохол. В предпочитаното изпълнение обаче най-малко един али5 фатен алкохол е цетилов алкохол или цетостеарилов алкохол. Количеството на най-малко един алифатен алкохол в настоящата орална форма за доза може да бъде опростено, както по-горе, чрез необходимото количество на освободения оксикодон. Това би зависило също от това, дали полиалкиленгликол присъства или липсва от оралната форма. При липса на полиетиленгликол, оралната форма за предпочитане съдържа между 20 и 50% тегл. от най-малко един алифатен алкохол. Когато в оралната форма присъства поне един полиетиленгликол, тогава комбинираното тегло на алифатния алкохол и на полиалкиленгликола е за предпочитане от 20 до 50% тегл. от тоталната доза.

В едно предпочитано изпълнение контролирано освобождаваният състав включва от 5 до 25% акрилна гума и от 8 до 40% тегл. алифатен алкохол. Специално предпочитана акрилна гума съдържа Eudragit PS РМ, търговско достъпна от Rohm Pharma.

В настоящата предпочитана форма, съотношението на най-малко една хидроксиалкилцелулоза или акрилна гума спрямо най-малко един алифатен алкохол/полиетиленгликол определя, в сравнителен обхват, степента на освобождаване на оксикодона от формата. Предпочита се съотношението на най-малко една хидроксиалкилцелулоза към най-малко един алифатен алкохол/полиалкиленгликол от между 1:2 и 1:4, като най-предпочитано е съотношението от 1:3 и 1:4.

Най-малко един полиалкиленгликол може да е например полипропиленгликол или за предпочитане полиетиленгликол. Средното молекулно тегло на полиалкиленгликола е за предпочитане от 1000 до 15000 и по-специално между 1500 до 12000.

Друг подходящ контролиращ освобождаването матрикс би включвал алкилцелулоза /по-специално етилцелулоза/, С₁₂ до С^ алифатен алкохол и по желание полиалкиленгликол.

В допълнение към посочените ингредиенти контролиращият освобождаването матрикс може също да съдържа подходящи количества от други материали например дилуенти, лубриканти, свързващи агенти, гранулиращи агенти, оцветители, овкусители и омекотители, които са подходящи за фармацевтичната промишленост.

За разлика от контролиращия освобождаването матрикс, настоящият може да бъде нормален матрикс с покритие, което контролира освобождаването на лекарството. В специално предпочитаното изпълнение на изобретението в този аспект формата включва филм, покриващ сфероидите, съдържащи активните ингредиенти и неразтворимия във вода агент, образуващ сферата. Терминът сфероид е познат във фармацията и означава сферична гранула с диаметър 0,5-2,5 mm, по-специално 0,52 mm.

Факторът, съдействащ за образуването на сферата, може да бъде който и да е подходящ материал, който заедно с активния ингредиент може да формира сфероидите. За предпочитане е микрокристалната целулоза.

Подходяща микрокристална целулоза е например материалът, продаван като Avicel PH 101 /запазена марка, FMC Corp./. Съгласно предпочитания аспект на настоящото изобретение филмът, покриващ сфероидите, съдържа от 70 до 99% тегл., по-специално от 80 до 95% тегл. от фактора за образуване на сферата, по-специално микрокристална целулоза.

В допълнение към активния ингредиент и фактора за образуване на сферата, сфероидите могат да съдържат също и свързващ агент. Като такива могат да бъдат използвани: агенти с нисък вискозитет, водоразтворими полимери и други, които са добре познати на специалиста в областта. Обаче предпочитана е водоразтворима хидроксиниско алкидна целулоза, като хидроксипропилцелулоза. В допълнение или обратно, сфероидите могат да съдържат водонеразтворими полимери, по-специално акрилов полимер, акрилов кополимер, като например метакрилов кисело-етилакрилатен кополимер. или етилцелулоза.

Сфероидите са покрити с филм от материал, който позволява освобождаването на оксикодона /или неговите соли/ в контролирана степен във водна среда. Покриващият филм е подбран така, че да постигне, в комбинация с други ингредиенти, ин витро освобождаваща степен, подчертана по-горе /от 12 до 42,5% тегл., освободена след 1 h/.

Филмът съдържа главно водонеразтворим материал като:

а/ восък, както самостоятелно, така и в смес с мастен алкохол;

б/ шеллак или зеин;

в/ водонеразтворима целулоза, специално етилцелулоза;

г/ полиметакрилат, по-специално Eudragit*.

За предпочитане, филмът включва смес от водонеразтворимия материал и водоразтворим материал. Съотношението между тях се определя освен от останалите фактори и от степента на освобождаване, която се изисква, и характеристиките на разтворимост на подбраните материали.

Водоразтворимият материал може да бъде например поливинилпиролидон или, което се предпочита, водоразтворима целулоза, хидроксипропилметилцелулоза.

Подходящи комбинации между водонеразтворими и водоразтворими материали за покривния филм включват шеллак и поливинилпиролидон или, което е за предпочитане, етилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза.

За да се улесни изготвянето на твърдата контролирано освобождавана орална форма съгласно изобретението е осигурен метод за получаването й, включващ инкорпориране на хидроморфин или негова сол в контролирано освобождавания матрикс. Инкорпорирането в матрикса може да стане посредством например:

а/ формиране на гранули, съдържащи най-малко една водоразтворима хидроксиалкилцелулоза и оксикодон или оксикодонова сол;

б/ смесване на хидроксиалкилцелулоза, съдържаща гранули с най-малко един С₁₂-С₃₆алифатен алкохол, и в/ незадължително, компресия и окръгляване на гранулите. За предпочитане се формират чрез мокро гранулиране на хидроксиалкилцелулозата/оксикодона с вода. В предпочитано изпълнение на този процес, количеството на добавената вода по време на етапа на мокро гранулиране се предпочита да е между 1,5 и 5 пъти, по-специално между 1,75 и 3.5 пъти, от сухото тегло на оксикодона.

Формата може също да бъде получена във вид на покрити с филм сфероиди чрез:

а/ смесване на сместа, съдържаща оксикодон или оксикодонова сол, и водонеразт ворим агент за формиране на филм;

б/ екструдиране на сместа за получаване на екструдат;

в/ сфероидизиране на екструдата до окончателно образуване на сферите, и г/ покриване на сфероидите с филм.

Лекарствената форма съгласно изобретението и методът за нейното получаване се поясняват със следните примерни изпълнения.

Подробно описание на предпочитаните изпълнения

Следните примери илюстрират различни аспекти от настоящото изобретение, без да ограничават по който и да е начин претенциите.

Пример 1. Контролирано освобождаващи оксикодон HCI 30 mg таблетки - водно получаване

Необходимото количество от оксикодонхидрохлорид, разпрашително-изсушена лактоза, и Eudragit PS РМ се прехвърлят в подходящ смесител и се смесват за приблизително 5 min. Докато праховете се смесват, сместа се гранулира с достатъчно вода за получаване на влажна гранулатна маса. След това гранулите се изсушават в изсушител за течности при 60°С и се прекарват през сито с 8-отвора. След това гранулите отново се изсушават и се пропускат през сито с 12-отвора. Изискваното качество на стеариловия алкохол е да има от 60 до 70°С точка на топене. Докато гранулите се смесват, се добавя стопеният стеарилов алкохол. Топлите гранули се връщат обратно в смесителя.

Покритите гранули се отстраняват от смесителя и се оставят да се охладят. Гранулите след това се прокарват през сито с 12-отвора и се смесват с необходимото количество талк и магнезиев стеарат в подходящ смесител. Таблетките се компресират до 375 mg тегло на подходяща таблетираща машина. Формулата за таблетките от пример 1 е дадена на таблица 1 по-долу.

Таблица 1

Формула на оксикодон HCI 30 mg таблетки

Компонент	Mg/таблетка	Тегл. %
Оксикодон хидрохлорид	30,0	8
Лактоза /водноизсушена/*	213,75	57
Eudragit RS РМ	45,0	12
Пречистена вода	0.	—
Стеарилов алкохол	75,0	20
Талк	7,5	2
Магнезиев стеарат	3,75	1
Общо:	375,0	100

* Използвана в производството и останала като краен продукт само като остатъчно количество.

Таблетките от пример 1 след това се тес туват за неразтворимост чрез USP Basket Метод, 37°С, 100 RPM, първият час 700 ml стомашна течност при pH 1,2, след това - 900 ml при 7,5. Резултатите са изложени на таблица 2 по-долу:

Таблица 2

Неразтворимост на оксикодон 30 mg-ови таблетки
Време, h	% на разтворен оксикодон
1	33,1
2	43,5
4	58,2
8	73,2
12	81,8
18	85,5
24	89,2

Пример 2. Контролирано освобождаващи НС1 10 mg оксикодонови таблетки - органично получаване

Необходимите количества оксикодон хидрохлорид и разпрашително изсушена лактоза се прехвърлят в подходящ по размер смесител и се смесват за приблизително 6 min. Приблизително 40% от необходимата Eudragit®RS РМ пудра се диспергира в етанол. Докато пудрите се смесват, те се гранулират чрез дисперсия и смесването продължава до формиране на влажна гранулационна маса. Допълнително етанол се прибавя, ако е необходимо, за достигане на крайната точка на гранулиране. Гранулатите се прехвърлят в изсушител и се изсушават на

30°С и след това се прекарват през сито с 12отвора. Останалата Eudragit RS РМ се диспергира в разтворител, състоящ се от 10 части пречистена вода и 90 части етанол и се разпръсква върху гранулите в течностен гранулатор/изсушител при 30°С. След това гранулатът се прекарва през сито с 12 отвора. Необходимото количество стеарилов алкохол се стопява при температура от 60 до 70°С. Топлите гранули се връщат обратно в смесителя. Докато се смесват, се добавя стопеният стеарилов алкохол. Покритите гранули се отстраняват от смесителя и се оставят за охлаждане. След това се прекарват през сито с 12 отвора.

След това гранулите се смесват с необходимото количество талк и магнезиев стеарат в подходящ смесител. След това гранулите се пресоват до 125 mg-ови таблетки на подходя ща таблетираща машина.

Формулата за таблетките от пример 2 / 10 mg контролиращ освобождаването оксикодон/ е дадена на таблица 3.

Таблица 3

Формула на оксикодон НС1 10 mg-ови контролиращи освобождаването таблетки

Компонент	Mg/таблетки	Тегл.%
Оксикодон хидрохлорид	10,00	8
Лактоза /разпраш.изсуш./	71,25	57
Eudragit RS PM	15,00	12
Етанол	q.s*	—
Пречистена вода	q.s.*	—
Стеарилов алкохол	25,00	20
Талк	2,50	2
Магнезиев стеарат	1,25	1
Общо:	125,00	100

♦ Използван само в производството и останал в крайния продукт само като остатъчно 25 количество.

Таблетките от пример 2 след това се тестуват за неразтворимост чрез USP Basket Метод на 37°С, 100 RPM, първия час, 700 ml симулиращ стомашно /рН 1,2/ след това сме- 30 нен до 900 ml при pH 7,5.

Резултатите са дадени на таблица 4.

Таблица 4.

Разтворимост на оксикодон 10 mg контролиращо освобождаващи таблетки

Час	% разтворимост
1	35,9
2	47,7
4	58,5
8	67,7
12	74,5
18	76,9
24	81,2

Примери 3-4. Контролиращо освобождаващи оксикодон 10 и 20 mg таблетки (водно производство)

Eudragit® RS 30D и Triacetin® се комби нират, докато се прекарват през сито с 60 отвора и се смесват за приблизително 5 min или до наблюдаване на хомогенно диспергиране.

След това, подходящи количества от оксикодон НС1, лактоза и повидон се поставят в течностен гранулаторен изсушител /FBD/, и суспензията се разпръсква върху пудра на течностно “легло”. След разпръскването гранулатите се прекарват през сито с 12 отвора, ако е необходимо да се намалят степените гранули, образуващи бучици. Изсушените гранули се поставят в смесител.

Междувременно, необходимото количество стеарилов алкохол се стопява на температура около 70°С. Стопеният стеарилов алкохол се инкорпорира в гранулатите по време на смесването. Восъчните гранулати се смесват в течностен гранулационен изсушител и се оставят за охлаждане на стайна температура или на по-ниска. Охладените гранулати след това се прекарват през сито с 12 отвора. След това восъчните гранули се прехвърлят в смесител и се покриват с талк и магнезиев стеарат за приблизително 3 min, и след това гранулатът се пресова в 125 mg-ови таблетки на подходяща таблетираща машина.

Формулата на таблетките за пример 3 е показана на таблица 5.

Таблица 5.

Формула за контролиращо освобождаващи 10 mg оксикодон таблетки

Компонента	Mg/таблетки	Тегл.%
Оксикодон хидрохлорид	10,0	8,0
Лактоза /разпрашително
изсушена/	69,25	55,4
Повидон	5,0	4,0
Eudragit PS 30D /соли/	10,0*	8,0
Триацетин	2,0	1,6
Стеарилов алкохол	25,0	20,0
Талк	2,5	2,0
Магнезиев стеарат	1,25	1,0
Общо:	125,0	100,0

* Приблизително 33,33 mg Eudragit RS 30D водна дисперсия е еквивалентна на 10 mg от Eudragit RS 30D суха субстанция.

Таблетките от пример 3 след това се тестуват за неразтворимост чрез USP Basket метод при 37°С, 100 RPM, първият час 700 ml симулиран стомашен сок при pH 1,2, след това променен на 900 ml при pH 7,5. Резултатите са показани на таблица 6.

Таблица 6.

Разтворимост на таблетките, контролиращо освобождаващи оксикодон - 10 mg

Час	% разтворен оксикодон
1	38,0
2	47,5
4	62,0
8	79,8
12	91,1
18	94,9
24	98,7

Формулата за таблетките от пример 4 е дадена на таблица 7.

Таблица 7.

Формула на контролиращо освобождаващи оксикодон 20 mg-ови таблетки

Компонента	Mg/таблетка
Оксикодон хидрохлорид	20,0

Лактоза /разпрашително
изсушена/	59,25
Повидон	5,0
Eudragit PS3OD /твърди/	10,0*
Триацетин	2,0
Стеарилов алкохол	25,0
Талк	2,5
Магнезиев стеарат	1,25
Общо:	125,0

Таблетките от пример 4 след това се тестуват за неразтворимост чрез NSP Basket метод, при 37°С, 100 RPM, първия час 700 ml симулиран стомашен сок при pH 1,2, след това променен до 900 ml при pH 7,5. Резултатите са дадени по-долу на таблица 8.

Таблица 8.

Разтворимост на оксикодон 20 mg-ови контролиращо освобождаващи таблетки

Час % на неразтворения оксикодон
1	31
2	44
4	57
8	71
12	79
18	86
24	89

Примери 5-6.

В пример 5 30 mg-ови контролиращо ос вобождаващи оксикодон таблетки се изготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.

В пример 6 10 mg контролиращо освобождаващи оксикодон хидрохлорид таблетки се изготвят съгласно метода, изложен в пример 2.

След това, разтворимостта на таблетките от примери 5 и 6 се изследва при различни pH нива, като pH 1,3, 4,56, 6,88 и 7,5. 5 Резултатите са изложени на таблици 9 и 10.

Таблица 9 - пример 5.

Процентна разтворимост на оксикодон 30 mg-ови таблетки във времето

pH	1	2	4	8	12	18	24
1,3	29,5	43,7	61,8	78,9	91,0	97,0	97,1
4,56	34,4	49,1	66,4	82,0	95,6	99,4	101,1
6,88	33,8	47,1	64,4	81,9	92,8	100,5	105,0
7,5	27,0	38,6	53,5	70,0	81,8	89,7	96,6

Таблица 10 - пример 6.

Процентна разтворимост на оксикодон НС1 - 10 mg-ови таблетки във времето

рн	1	2	4	8	12	18	24
1,3	25,9	41,5	58,5	73,5	85,3	90,7	94,2
4,56	37,8	44,2	59,4	78,6	88,2	91,2	93,7
6,88	34,7	45,2	60,0	75,5	81,4	90,3	93,9
7,5	33,2	40,1	51,5	66,3	75,2	81,7	86,8

Пример 7-12. В примери 7 до 12, 4 и 10 mg-ови оксикодонхидрохлорид таблетки се изготвят съгласно формулировката и методите, изложени в US 4 990 341.

В пример 7 оксикодонхидрохлорид /10,0 mg/ се гранулира на мокро с лактозомонохидрат /417,5 g/ и хидроксиетилцелулоза /100,00 g/ и гранулите се прокарват през сито с 12 отвора. След това гранулите се изсушават на 50°С и се прекарват през сито с 16 отвора.

Цетостеарил алкохол /300,0 g/ се добавя към топлите оксикодон съдържащи гранули и всичко се смесва старателно. Сместа се оставя за охлаждане на въздуха, регранулира се и се прекарват през сито с 16 отвора.

Пречистен талк /15,0 g/ и магнезиев стеарат /7,5 g/ след това се добавят и смесват с гранулите. След това гранулите се пресоват до таблетки.

Пример 8 се провежда както пример 7, но формата включва 10 mg оксикодон НС1 таблетки. Формулите за пример 7 и 8 са изложени на таблици 11 и 12, респективно.

Форми съгласно пример 7

Таблица 11.

Ингредиенти	Mg/таблетки	G/пакет
Оксикодон хидрохлорид	4,0	10,0
Лактозомонохидрат	167,0	417,5
Хидроксиетилцелулоза	40,0	100,0
Цетостеарилалкохол	120,0	300,0

Пречистен талк Магнезиев стеарат	6,0 3,0	15,0 7,5
	Формиране съгласно пример 8	Таблица 12.
Оксикодон хидрохлорид	10,0	25,0
Л актозомонохидрат	167,0	417,5
Хидроксиетилцелулоза	40,0	100,0
Цетостеарилов алкохол	6,0	15,0
Магнезиев стеарат	3,0	7,5

В пример 9 4 mg НС1 контролиращи освобождаването таблетки се изготвят съгласно формулата, цитирана в пример 2 от US 4 990 341. Методът за получаване е същият, както в примери 7 и 8. Пример 10 се изготвя съгласно пример 9, с изключение на това, че 10 mg оксикодонхидрохлорид е включен в една таблетка. Формулите за примери 9 и 10 са дадени в таблици 13 и 14, респективно.

Таблица 13.

Формиране на таблетки съгласно пример 9

Ингредиенти	Mg/таблетки	G/пакет
Оксикодон хидрохлорид	4,0	10,0
Безводна лактоза	167,0	417,5
Хидроксиетилцелулоза	30,0	75,0
Цетостеарилов алкохол	90,0	225,0
Талк	6,0	15,0
Магнезиев стеарат	3,0	7,5
		Таблица 14.
Формиране	на таблетки съгласно пример	14
Ингредиенти	Mg/таблетки	G/пакет
Оксикодон хидрохлорид	10,0	25,0
Хидрозна лактоза	167,0	417,5
Хидроксиетилцелулоза	30,0	75,0
Цетостеарилов алкохол	90,0	225,0
Талк	6,0	15,0
Магнезиев стеарат	3,0	7,5

В пример 11 оксикодонови 4 mg таблетки се изготвят по същата формула, цитирана в пример 3 от US 4 990 341.

Оксикодоновият хидрохлорид /32,0 mg/ се гранулира влажен с лактозомонохидрат /240,0 g/, хидроксиетилцелулоза /80,0 g/ и метакрилов кисел кополимер /240,0 g, Eudragit® L-100-55/ и гранулите се прекарват през сито с 12 отвора, след което се изсушават на 50°С в изсушител и се прекарват през сито с 16 отвора.

Топлите оксикодонсъдържащи гранули се добавят към стопения цетостеарилов алкохол /240,0 g/ и всичко се смесва старателно. Сместа се оставя да се охлади на въздуха, регранулира се и се прокарва през сито с 16 5 отвора. След това гранулите се пресоват в таблетки.

В пример 12 се работи по същата схема, както в пример 11, с изключение на това, че mg оксикодон НС1 се включва в една 10 таблетка. Съставът на таблетките от пример и 12 е даден на таблици 15 и 16, съответно.

Таблица 15.

Формиране на теблетки съгласно пример 11

Ингредиенти	Mg/таблетки	G/пакет
Оксикодон хидрохлорид	4,0	32.0
Л актозомонохидрат	30,0	240.5
Хидроксиетилцелулоза	10,0	80,0
Метакрилов кисел кополимер	30,0	240.0
Цетостеарилов алкохол	30,0	240.0

Таблица 16.

Формиране на таблетки съгласно пример 12

Ингредиенти	Mg/таблетки	G/пакет
Оксикодон хидрохлорид	10,0	80.0
Л актозомонохидрат	30,0	240.5
Хидроксиетилцелулоза	10,0	80.0
Метакрилов кисел кополимер	30,0	240.0
Цетостеарилов алкохол	30,0	240.0

След това, изследванията по отношение на разтворимостта на таблетките от примери 7 до 12 се провеждат съгласно USP Basket метода, както е описано в US. Фармакопея XXII /1990/. Скоростта е 100 rpm, средата е симу лирана стомашна течност за първия час, последвано от симулирана интестинална течност, при температура 37°С. Резултатите са дадени на таблица 17.

Таблица 17.

Изследване на разтворимостта по примери 7 до 12

Време, h	% на оксикодоновата разтворимост
Пример 7	Пример 8	Пример 9	Пример 10	Пример 11	Пример 12
1	23,5	25,5	28,1	29,3	31.3	40,9
2	35,6	37,5	41,5	43,2	44.9	55,6

4	52,9	56,4	61,2	63,6	62,1	74,2
8	75,3	79,2	83,7	88,0	82,0	93,9
12	90,7	94,5	95,2	100,0	91,4	100,0

Примери 13-16. Клинични изследвания

В примери 13 до 16 случайните промени на биологичната стойност са изследвани посредством използване на формите от пример 2 / органично получаване/ и пример 3 /водно получаване/.

В пример 13 изследването на единична доза е проведено върху 24 субекта, като им се дават оксикодонови таблетки, изготвени съгласно пример 3.

В пример 14 изследването е проведено върху 23 субекта след 12 h с оксикодонови таблетки, изготвени съгласно пример 2, и е сравнено с 5 mg оксикодон - незабавно освободен и разтворен.

В пример 15 се дава единична доза на 22 субекта, като се използват оксикодонови таблетки, получени съгласно пример 3 и сравнени с 20 mg незабавно освободени и разтворени. В пример 16 12 субекта са третирани с единична доза и са изследвани с 3 х 10 mg оксикодонови таблетки, изготвени съгласно пример 3 и сравнени с 30 mg оксикодоново незабавно освобождаване и разтваряне.

Резултатите от примери 13 до 16 са дадени на таблица 18.

Таблица 18.

Пример	Доза, mg	AUC ng/ml/h	C max ng/ml	T max h
13	10 CR Fast	63	6,1	3,8
	10 CR Fed	68	7,1	3,6
14	5 IR q 6 h	121	17	1,2
	10 CR q 12 h	130	17	3,2
15	20 IR	188	40	1,4
	2 x 10 CR	197	18	2,6
16	30 IR	306	53	1,2
	3 x 10 CR	350	35	2,6
	30 CR	352	36	2,9

IR - незабавно освободен оксикодон и разтварянето му;

CR - контролирано освободени таблетки.

Пример 17. Клинични изследвания

В пример 17 в двойно слепи проби с единични посявки, които са случайно подбрани, се определя относителната аналгетична ефек- 45 тивност, възприемчивостта и относителната продължителност на действие за орално приемано количество от контролирано освобождаван оксикодон - 10, 20 и 30 mg, изготвен съгласно настоящото изобретение /CR OXY/ и се 50 сравнява с незабавно освободения оксикодон 15 mg /IR OXY/, с незабавно освободения ок сикодон - 10 mg в комбинация с ацетаминофен - 650 mg /IR OXY/АРАР/ и плацебо у 180 пациенти със средна и с много силна болка, съпътстваща абдоминални или гинекологични операции. Пациентите степенуват интензитета на болката си, както и отзвучаването й на всеки час до 12-ия след приемането на съответната доза. Лекуването протича, като се използват стандартни скали за интензивност на болката и намаляването й, както и за началото и продължителността на намаляването на болката.

Всички активни въздействия са значителни при плацебо за много от почасовите из мервания и за сумата от разликите в интензивността на болката /SPID/ и за общото преминаване на болката /TOTPAR/. Отговор на въздействието на средството за успокояване на болката се наблюдава на нивото на 3 дози от CR OXY за отзвучаване на дозата и пик на интензивността на болката /PID/, като за CR OXY 20 mg и 30 mg е значително по-добър резултатът, отколкото при доза 10 mg. IR OXY е значително действащ спрямо CR OXY 10 mg при 1-ви и 2-ри час. IR OXY/APAP показва значителни стойности спрямо третата доза CR

OXY на 1 час и спрямо CR OXY 10 mg при часовете от 2 до 5-ти. Началото на времето е значително скъсено за IR OXY и IR OXY/APAP групи за лечение, в сравнение с 3-те CR OXY 5 въздействия. Разпределението на функциите за продължителност на отзвучаване на болката показва значителна продължителност за трите дози от CR OXY в сравнение с IR OXY и IR OXY/APAP. Не е докладвано за сериозни неб10 лагоприятни резултати. По-конкретно резултатите са представени на таблица 19 по-долу.

Таблица 19.

Предразположение на пациентите Групи на третиране

	IR OXY 15 mg	плацебо	CR OXY 10 mg	20 mg	30 mg	2 PERC⁺	Общо
Контролирано и случайно за изследване на лечението	31	31	30	30	30	30	182
Начало на фазите за изследване на лечението	31	31	30	30	30	30	182
Завършване на изследването	31	30	30	30	30	30	181
Прекратяване на изследването	0	1	0	0	0	0	1
Изключени от ефикасност на анализа - повърнати 1 час до следващата доза	0	1	0	0	0	0	1
Неумишлено получено спасение по време на изследването	1	0	0	0	0	0	1
Анализ на популацията: - Оценявани за безопасност и ефикасност	30	30	30	30	30	30	180
Оценявани за безопасност	31	31	30	30	30	30	182

* 2 таблетки Percocet*

Кривите, показващи зависимостта на интензитета на болката от времето, различията в интензитета на болката и отзвучаването й, са показани на фигури 1-4. CR OXY 10 mg има значително по-ниска интензивност на болката в сравнение с третираните с плацебо пациенти на 3-11-ти час и по-висока степен на болката от IR OXY 15 mg и Percocet* на 10-ия час. CR OXY 20 mg има значително /р < 0,5/ по-ниска степен на интензивност на болката в сравнение с плацебо в часовете 2 до 11 и значително /р < 0,5/ по-ниска степен на болката в сравнение с CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg и Percocet® на 9-ти до 11-ти часове. CR OXY 30 mg има значително /р < 0,5/ по-ниска степен на интензитета на болката в сравнение с плацебо в часовете 2-11 -ти и по-ниска степен на болката от CR OXY 10 mg на 2, 3 и 5-ти час и по-ниска степен на болка в сравнение с Percocet® на 10ия час.

Степента на почасовото намаляване на болката нараства категорично и визуалният аналог нараства /САТ и VAS/, CR OXY 10 mg има значително /р 0,5/ по-висока скорост на намаляване на болката в сравнение с плацебо при 3 до 11-тия час и по-висока скорост от IR OXY и Percocet® на 10-ия час /и Percocet* на 11-ия час/. CR OXY 20 mg има значително /р 0,5/ по-висока скорост на намаляване на болката в сравнение с плацебо в часовете от 2 до 12 и по-висока скорост на намаляване на болката от Percocet* на 9-12-ия час. В допълнение, CR OXY има значително /р < 0,5/ по-висока степен на намаляване на болката в сравнение с IR OXY на 10-12-ти часове. CR OXY 30 mg има значително /р < 0,5/ по-висока скорост на намаляване на болката от плацебо в часовете 2-12 и IR OXY 15 mg на 10-ия час.

Всяка група, която е третирана, е значително по-добра /р < 0.5/ от плацебото по отношение на сумата от различията в интензивността на болката /SPID/ и общото отзвучаване на болката /TOTPAR/.

Продължителността на намаляването на болката, както е измерена по метода на наблюдаване на пациентите, който показва, че CR OXY 10 mg, 20 mg и 30 mg има значителна /р < 0,5/ по-голяма продължителност на действие, в сравнение с IR OXY 15 mg и 2 таблетки Percocet®. В допълнение, трите контролираноосвобождаващи форми имат значително /р <

0,5/ по-дълго време на ремедикация в сравнение с Percocet®.

Преди ремедикацията, общо 104 пациента /57 %/ докладват за 120 различни начина на чувстване на въздействието на средството. Най-общо това са сънливост, треска, световъртеж и главоболие.

На базата на резултатите от това изследване се заключава, че формите на контролирано освобождаван оксикодон съгласно настоящото изобретение намаляват средно до силни следоперативни болки, получени вследствие абдоминални или гинекологични операции у жени. Дозите, на които се получава отговор, са тези, в които плацебо е 10 mg, 20 mg, 30 mg CR OXY, следвайки единична доза. Началото на действие се появява в рамките на един час с пиково въздействие, отбелязано от 2 до 5-ия час и продължителност на въздействието от 10 до 12-ия час. В ситуация на хронична болка постоянното дозиране може да пролонгира въздействието. Странични ефекти се очакват и лесно се отстраняват. Главоболието може да зависи от дозата. Световъртежът и сънливостта също се отчитат.

mg IR OXY има среден по стойност пиков ефект, когато се сравнява с контролирано освобождавания оксикодон. Неговата продължителност на въздействие е по-къса /6-8 h/. Percocet” е твърде ефективен в началото на въздействие, в пиковия момент и е безопасен. Продължителността на действието му е 6-8 h.

Най-общо казано, CR OXY е чист и ефективен орален аналгетик, с по-бавно начало на въздействие, но с по-продължителен ефект в сравнение както с IR OXY, така и с IR OXY/APAP.

Пример 18. Клинични изпитвания

В пример 18 състоянието на устойчивост при кръстосано третиране се провежда у 21 нормални мъжки субекти, като се сравняват:

а) CR OXY 10 mg въвеждане на всеки 12 h /ql2h/; и

б) роксикодон орален разтвор 5 mg /ROX/, въвеждан на всеки 12 h /ql2h/.

Описаното в б третиране е стандартното изследване съгласно референциите. Средната възраст на болните е 34 г., височина 176 cm и тегло 75 kg. Не са забелязани особености на групата.

Фигура 5 показва значението на кон16 центрацията на оксикодон в плазмата за две форми след 12 h третиране вътрешно. Резултатите са сумирани на таблица 18 в отношението на значението на степените, съотношението на степените и 90 достоверни интервали. С едно изключение, не се установяват значими различия между двете форми. Единственото изключение е стойността на Т за CR OXY max от 3,18 h, която, както се очаква за контроли рано освобождавания оксикодон, забележимо превишава ROX значението за 3,18 h. Значението на AL/С-зависимзта биологична стойност /ROX е 100%/ е 104.4% с 90% достоверни 5 ограничения от 90.0 до 117,9%. Така, спецификацията на ±20% е забелязана, така че резултатите от изследването потвърждават еднаквата оксикодонова наличност.

Таблица 20.

Общо за фармакокинетичните параметри за оксикодон, следвайки единичната доза от CR OXY /10 mg ql2h/ и Роксикодон орален разтвор /5 mg q6h/

Параметри	CR OXY	ROXI-кодонов разтвор	OXY/ ROXI, %	90% СГ
^c _max^/ne^/m\|/ Аритметична стойност /Sd/	15,11/4,69/	15,57/4,41/	97,08	85,59-108,50
Геометрична стойност	14,43	15,01	95,14
Аритметична стойност /Sd/	6,24/2,64/	6,47/3,07/	96.41	80,15-112,74
Геометрична стойност	5,62	5,83	96,48
t /h/ max Аритметична стойност /Sd/	3,18/2,21/	1,38/0,71/*	230,17	160,71-298,71
AUC /0-12 h/ Аритметична стойност /Sd/	103,50/40,03/	99,10/35,04/	104.44	90,92-117,94
Геометрична стойност	97,06	93,97	103,29
% колебание Аритметична стойност /Sd/	176,36/139,0/	179,0/124,25/	98,53	62,06-134,92
% флуктуации Аритметична стойност /Sd/	108,69/38,77/	117,75/52,47/	92,22	76,81-107,57
Крайна стойност Аритметична стойност /Sd/	-1,86/2,78/	-1,86/2,19/	99,97	117,77-22,23

* 90% интервал на достоверност — достоверно отклонение р < 0,05 Пример 19. Клинични изследвания

В Пример 19 24 нормални, физически здрави мъже, са подложени на несистемно третиране с единични дози и изследвани кръстосано, за да се сравни концентрацията на оксикодон в плазмата след дозиране с две контролирано освобождаващи оксикодона таблетки 10 mg срещу 20 mg /20 ml от 5 mg/5 ml/ за незабавното освобождаване на оксикодон хид рохлориден разтвор /IR/. Двадесет и три от тях са завършили изследването и са готови за анализ.

Концентрацията на оксикодон в плаз5 мата се определя чрез високо течностна хроматография. Аритметичната стойност на С^, t^, AUC и продължителността на живот /50%/, изчислени от индивидуалните стойности на концентрациите на оксикодон в плазмата сре10 щу данните за времето, са изложени на таблица 21 по-долу:

Таблица 21.

Фармако-	Референция	Тест		90%
кинетичен	продукт	продукт		интервал
параметър	1R оксико-	CR оксикодон		на досто-
	дон 20 mg	2 х 10 mg F, %		верност
с
/ng/ml/	41,60	18,62	44,75	32,5-57,0
Т
/часове/ AUC /0-36/	1,30	2,62	200,83	169,8-232,6
/mg/h/ml/ AUC /0-==/	194,35	199,62	102,71	89,5-115,9
/ngx h/ml/	194,38	208,93	107,49	92,99-121,9
Τ l/2/elim/ /h/	3,21	7,98*	249,15	219,0-278,8
Τ /h/	0,35	0,92*	264,17	216,0-310,7

F.% = орална биологична стойност /CR оксикодон 2 х 10 mg/ IR оксикодон 20 mg/ * Статистическа достоверност /р = 0,0001 / За С , t , t,и t, , , са налице max’ max l/2(ehm) 1/2(абс.) статистически значими разлики между CR OXY и IR OXY. Не са наблюдавани статистически значими различия между двете третирания в продължение на абсорцията AUC /0,36/, AUC /0, °°/. 90% достоверният интервал за CR OXY, релативно на IR OXY е 89,5% - 115,9% за AUC /0,36/ и 92,9% - 121,9% за AUC /0,«,/. Базирайки се на този анализ, контролирано освобождаващите оксикодон таблетки са еквивалентни по продължение на абсорбцията AUC /0,36/ до незабавното оксикодоново разтваряне. Контролирано освобождаваната оксикодонова абсорбция е по-бавна за приблизително 1,3 h.

Не са констатирани статистически достоверни различия между двете третирания с референция спрямо неблагоприятни усещания или които да са счетени като клинически необичайни за опиати от този тип на изследване.

Проведените изследвания демонстрират забележителна корелация между доза и отговор, оползотворявайки контролирано освобождавания оксикодон от формите съгласно изобретението в дози 10, 20 и 30 mg, които не бива да се отделят от паралелизма с доза-отговор склонността в аналогично констуирани добре контролирани аналгетично действащи изследвания на М.Контин, докладвани от Kaiko R.S., /Van Wagoner D., Brown J., et al., “Controlled-Release Oral Morphine (MS Contin* Tablets, MSC) in Postoperative Pain.”, Pain Suppl., 5:S149 1990/, който сравнява 30, 60, 90 и 120 mg с 10 mg интрамускулен морфин и плацебо и Bloomfield et al., “Analgesic Efficacy and Potency of two oral controlled-release morphine preparations”, Clinical Pharmacology Therapeutics, който сравнява 30 и 90 mg от М.Контин с 30 и 90 mg от друг контролирано освобождаващ се орален морфинов препарат. Ораморф 30 mg таблетки.

Приведените примери не ограничават обхвата на настоящото изобретение.

Claims

1. Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон, характеризираща се с това, че съдържа: оксикодон или негова сол в количество от 10 до 160 mg,ефективно количество контролирано освобождаващ матрикс от акрилова смола с характеристики, осигуряващи pH независимост на разтваряне, и фармацевтичен разредител, осигуряващ средна плазмена концентрация на оксикодон от 6 до 240 ng/ml от 2 до 4,5 h след прилагането и средна минимална плазмена концентрация от 3 до 120 ng/ml от 10 до 14 h след повторно прилагане на всеки 12 h при постоянни условия.

2. Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа: аналгетично ефективно количество сфероиди, съдържащи оксикодон или негова сол и/или сфероидизиращо средство или акрилов полимер, или съполимер, така че общата доза на оксикодона в дозиращата форма е от 10 до 160 mg и филмово покритие, което контролира скоростта на освобождаването на оксикодона или оксикодоновата сол във водна среда, където съставът осигурява скоростта на разтваряне in vitro на дозиращата форма и средна плазмена концентрация на оксикодон от 6 до 240 ng/ml от 2 до 4,5 h след прилагането и средна минимална плазмена концентрация от 3 до 120 ng/ml от 10 до 14 h след повторно прилагане на всеки 12 h при постоянни условия.

3. Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон съгласно пре тенция 2, характеризираща се с това, че филмовото покритие съдържа водонеразтворим материал, подбран между шеллак или цеин (царевичен протеин), водонеразтворима целулоза или полиметакрилат.

4. Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че една таблетка съдържа от 10 до 160 mg оксикодон или оксикодонова сол, диспергирана в контролно освобождаващ матрикс, и таблетката има разтворимост in vitro, когато се измерва с USP Paddle Method при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH от 1,6 от 7,2) при 37°С, от 12,5 до 42,5% тегл. оксикодон, освободени след 1 h, от 25 до 55% тегл. оксикодон, освободени след 2 h, от 45 до 75% тегл.оксикодон, освободени след 4 h и от 55 до 85% тегл.оксикодон, освободени след 6 h, като скоростта на освобождаване in vitro не зависи от pH и осигурява in vivo средна плазмена концентрация на оксикодон от 6 до 240 ng/ml от 2 до 4,5 h след прилагането на дозиращата форма и средна минимална плазмена концентрация от 3 до 120 ng/ml от 10 до 14 h след повторно прилагане на всеки 12 h при постоянни условия.

5. Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че скоростта на разтваряне in vitro е от 17,5 до 38% тегл. оксикодон, освободени след 1 h, от 30 до 50% тегл. оксикодон, освободени след 2 h, от 50 до 70% тегл. оксикодон, освободени след 4 h, и от 60 до 80% тегл. оксикодон, освободени след 6 h.

6. Лекарствена форма с контролирано освобождаване на база оксикодон съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че скоростта на разтваряне in vitro е от 17,5 до 32,5% тегл. оксикодон, освободени след 1 h, от 35 до 45% тегл. оксикодон, освободени след 2 h, от 55 до 65% тегл. оксикодон, освободени след 4 h, и от 65 до 75% тегл. оксикодон, освободени след 6 h.