PL173574B1

PL173574B1 - Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon

Info

Publication number: PL173574B1
Application number: PL92315835A
Authority: PL
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1998-03-31
Also published as: EP1327446A1; EP1327446B2; HU227515B1; AU3147693A; DE69233691D1; EP0576643B1; DK1327446T4; HU0400225D0; YU49495B; EP1810679A3; HU0303097D0; JPH06507645A; US20040105887A1; GR3022273T3; DE69233328T3; DK200000364U3; EP2243484A2; RO115112B1; US20020018810A1; FI116658B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon, o nazwie chemicznej 4,5-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylomorfinan-6-on. Nowy środek ma postać nadającą się do podawania doustnego, z której oksykodon uwalnia się w sposób kontrolowany.

Obserwacje dziennych dawek opioidowych środków przeciwbólowych wymaganych do opanowywania bólu wskazują na to, ze rozpiętość dawek dziennych potrzebnych do opanowywania bólu stanowi u około 90% pacjentów średnio ośmiokrotność średniej dawki dziennej. Ta wyjątkowo szeroka rozpiętość właściwego dawkowania sprawia, że proces dobierania dawki jest czasochłonny i pochłania środki, a poza tym pozostawia pacjenta bez odpowiedniej ochrony przed bólem przez niedopuszczalnie długi okres czasu.

Powszechne obserwacje i liczne doniesienia wykazują, że przy zwalczaniu bólu analgetykami opioidowymi występują znaczne różnice osobnicze w reakcji na daną dawkę konkretnego leku, co oznacza, że u poszczególnych pacjentów występują znaczne różnice w dawkach leku opioidowego potrzebnych do opanowania bólu nie wywołujących niepożądanych działań ubo173 574 cznych. Wymaga to znacznego wysiłku ze strony klinicystów w ustaleniu dawkowania odpowiedniego dla indywidualnego pacjenta w czasochłonnej próbie mianowania, wymagającej starannej oceny efektów terapeutycznych i niepożądanych oraz ustawiania dawek w ciągu kilku dni, a czasami nawet dłużej zanim ustali się właściwe dawkowanie. W TTT wydaniu 'Zasad stosowania środków przeciwbólowych w leczeniu ostrego bólu i bólu nowotworowego (Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain) Amerykańskiego Towarzystwa Zwalczania Bólu zamieszczone jest następujące wyjaśnienie: powinno się mieć świadomość, że optymalna dawka przeciwbólowa podlega szerokim wahaniom u poszczególnych pacjentów. Badania wykazują, że we wszystkich grupach wiekowych występują ogromne różnice w dawkach leków opioidowych wymaganych do złagodzenia bólu, nawet u pacjentów nie zażywających uprzednio opioidów, z identycznymi urazami chirurgicznymi... Ta wielka zmienność wyznacza potrzebę przepisywania zaleceń uwzględniających możliwość podawania dodatkowych dawek oraz zastosowania wlewów i infuzji dożylnych w celu szybkiego zniesienia ostrego bólu.... Poddaj każdy analgetyk odpowiednim badaniom poprzez mianowanie dawki... przed zamianą na inny lek.

Leczenie analgetykami opioidowymi, które w zadawalającym stopniu kontrolowałyby ból przy znacznie węższej rozpiętości dawek dziennych byłoby znaczącym postępem w skuteczności i jakości opanowywania bólu.

Ze stanu techniki wiadomo, że kompozycje o przedłużonym działaniu analgetyków opioidowych takich jak morfina, hydromorfon lub ich sole, można wytwarzać w odpowiedniej matrycy. Przykładowo, w opisie patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4990341 (Goldie) również należącego do właściciela niniejszego wynalazku, opisane są kompozycje hydromorfonu; szybkość uwalniania in vitro z tych form leku oznaczana metodą łopatkową według Farmakopei Amerykańskiej przy szybkości mieszania 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH między 1,6 a 7,2) w temperaturze 37°C wynosi od 12,5 do 42,5% wagowych hydromorfonu uwalnianego po pierwszej godzinie, od 25 do 55% wagowych uwalnianego po 2 godzinach, od 45 do 75% wagowych uwalnianego po 4 godzinach i od 55 do 85% wagowych uwalnianego po 6 godzinach. Niedogodnością stosowanego w tym opisie sposobu jest fakt, że otrzymana kompozycja charakteryzuje się krótkotrwałym i nierównomiernym utrzymywaniem poziomu substancji czynnej.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego, pozbawionego powyższych niedogodności, który pozwoliłby na znaczne zwiększenie skuteczności i jakości zwalczania bólu oraz na znaczne zmniejszenie około ośmiokrotnej rozpiętości dawek dziennych wymaganych do opanowywania bólu u około 90% pacjentów. Środek ten pozwala na znaczne obniżenie zakresu zmienności dziennych dawek i wymagań co do formy podania, potrzebnych do opanowywania bólu w zasadzie u wszystkich pacjentów.

Kolejnym celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego, który pozwala na znaczne zmniejszenie czasu i środków wymaganych do ustalania dawek (mianowania) u pacjentów wymagających łagodzenia bólu analgetykami opioidowymi.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego opioid o kontrolowanym uwalnianiu, który zapewnia znacznie mniejsze wahania indywidualne w odniesieniu do dawki analgetyku opioidowego potrzebnej do opanowania bólu bez niepożądanych działań ubocznych.

Powyzsze cele osiągnięto dzięki niniejszemu wynalazkowi, w którym zastosowano odpowiednie składniki środka w odpowiednich proporcjach.

Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon, zwłaszcza w postaci doustnej formy farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu, która daje średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu wynoszące około 6 - 240 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 2 - 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu wynoszące około 3-120 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 10-14 godzin po wielokrotnym podaniu co 12 godzin w warunkach stanu ustalonego, polegający na osadzaniu oksykodonu w matrycy polimerowej i tabletkowaniu, polega według wynalazku na tym, że formuje się granulat składający się z 1 - 30% wagowych oksykodonu lub jego soli i 1 - 80% wagowych polimeru hydrofilowego i/lub polimeru hydrofobowego, z ewentualnym dodatkiem

173 574 wody, otrzymany granulat miesza się z co najwyżej 60% wagowych alkoholi alifatycznych zawierających 12-36 atomów węgla, oraz w uzupełnieniu do 100% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.

W sposobie według wynalazku jako polimer stosuje się żywicę akrylową.

Korzystny sposób według wynalazku polega na tym, że formuje się granulat składający się z 1 - 30% oksykodonu lub jego soli i 5 - 25% wagowych żywicy akrylowej, otrzymany granulat miesza się z 8 - 40% wagowych co najmniej jednego alkoholu alifatycznego zawierającego 12 - 36 atomów węgla i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że formuje się na mokro granulat składający się z oksykodonu lub jego soli i żywicy akrylowej w alkoholu, otrzymany granulat miesza się z co najmniej jednym alkoholem alifatycznym w stanie ciekłym i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że formuje się granulat składający się z oksykodonu lub jego soli i żywicy akrylowej w wodzie, otrzymany granulat miesza się z co najmniej jednym alkoholem alifatycznym w stanie ciekłym i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.

Sposób według wynalazku polega na tym, że część żywicy akrylowej dysperguje się w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i przed dodaniem co najmniej jednego alkoholu alifatycznego natryskuje się ją na granulat.

W przypadku nowej postaci leku, która zawiera od około 10 mg do około 90 mg oksykodonu lub jego soli w matrycy, szybkość uwalniania in vitro w tych formach farmaceutycznych oznaczana metodą łopatkową według Farmakopei Amerykańskiej przy szybkości mieszania 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH między 1,6 a 7,2), w temperaturze 37°C, wynosi od 12,5 do 42,5% wagowych oksykodonu uwalnianego po pierwszej godzinie, od 25 do 56% wagowych oksykodonu uwalnianego po 2 godzinach, od 45 do 75% wagowych oksykodonu uwalnianego po 4 godzinach i od 55 do 85% wagowych oksykodonu uwalnianego po 6 godzinach, przy czym szybkość uwalniania in vitro jest w zasadzie niezależna od wartości pH, tak więc, szczytowy poziom oksykodonu w osoczu uzyskany in vivo pojawia się w czasie między godziną 2 a 4,5 po podaniu tej formy leku.

W korzystnym wykonaniu, w przypadku gdy nowy środek farmaceutyczny sporządza się z 1 - 30% oksykodonu lub jego soli, 5 - 25% wagowych żywicy akrylowej i 8 - 40% wagowych co najmniej jednego alkoholu alifatycznego zawierającego 12 - 36 atomów węgla, zwłaszcza w postaci doustnej formy farmaceutycznej oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu, środek ten charakteryzuje się szybkością uwalniania in vitro oznaczaną metodą łopatkową według Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki przy szybkości 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego o pH 1,6 - 7,2 w temperaturze 37°C wynoszącą 25 - 60% wagowych oksykodonu uwalnianego po pierwszej godzinie, 45 - 80% wagowych oksykodonu uwalnianego po 2 godzinach, 60 - 90% w ago wych oksykodonu uwalnianego po 3 g<^o^dzi^^^ach i 70 - 100% wagowych oksykodonu uwalnianego po 4 godzinach, przy czym szybkość uwalniania in vitro jest niezależna od wartości pH w zakresie 1,6 - 7,2 i tak dobrana, że szczytowy poziom oksykodonu w osoczu in vivo pojawia się między drugą a czwartą godziną po podaniu tej formy dawkowanej.

Metodą łopatkową według farmakopei amerykańskiej jest metoda opisana na przykład w Farmakopei Amerykańskiej XXII (1990).

Stosowany w niniejszym opisie termin zasadniczo niezależny od pH oznacza, że różnica, w określonym czasie, między ilością oksykodonu uwalnianego np. przy pH =1,6 a ilością uwalnianą w dowolnym innym pH, np. pH = 7,2 wynosi 10%o wagowych lub mniej (według oznaczeń in vitro metodą łopatkową według farmakopei amerykańskiej przy szybkości mieszania wynoszącej 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego). We wszystkich przypadkach uwalniane ilości były średnią z co najmniej trzech prób.

Środek farmaceutyczny otrzymany sposobem według wynalazku, w postaci formy farmaceutycznej zawierającej od około 10 do około 40 mg oksykodonu lub jego soli, pozwala na znaczne zmniejszenie rozpiętości dawek potrzebnych do opanowania bólu u około 90% pacjentów, przy czym forma ta zapewnia średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu od

173 574 około 6 do około 60 ng/ml wyliczone ze średniej od około 2 do około 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu od około 3 do około 30 ng/ml wyliczone ze średniej od około 10 do około 14 godzin przy wielokrotnym podawaniu, ql2h (na przykład co 12 godzin) w warunkach stanu ustalonego.

Formy farmaceutyczne zawierające do około 160 mg oksykodonu lub jego soli, wytworzone sposobem według wynalazku, pozwalają na znaczne zmniejszenie rozpiętości dziennych dawek potrzebnych do opanowywania bólu w zasadzie u wszystkich pacjentów, przy czym postać ta zapewnia średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu do około 240 ng/ml wyliczone ze średniej od około 2 do około 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu do około 120 ng/ml wyliczone ze średniej od około 10 do około 14 godzin przy wielokrotnym podawaniu ql2h (na przykład co 12 godzin) w warunkach stanu ustalonego.

Wynalazek bliżej objaśniono na rysunku,na którymnafig. 1 do 4 zamieszczone są wykresy przedstawiające krzywe: czas - działanie, wykazujące różnice intensywności bólu i uśmierzania bólu dla preparatu z przykładu 17, a na fig. 5 zamieszczony jest wykres przedstawiający średnie stężenie oksykodonu w osoczu dla przygotowanej zgodnie z wynalazkiem formy o przedłużonym działaniu zawierającej 10 mg oksykodonu i badania preparatu referencyjnego.

Podane wykresy stanowią ilustrację wykonania wynalazku, a nie są rozumiane jako ograniczenie jego zakresu objętego zastrzeżeniami.

Nieoczekiwanie okazało się, że nowe formy oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu korzystnie zwalczają ból w znacznie większej, średnio czterokrotnej rozpiętości dawek (10 do 40 mg co 12 godzin przez całą dobę) u około 90% pacjentów. Stanowi to wyraźną różnicę w stosunku do średnio ośmiokrotnej rozpiętości obserwowanej u około 90% pacjentów przyjmujących analgetyki opioidowe ogółem.

Stosowanie rozpiętości od około 10 mg do około 40 mg oksykodonu co 12 godzin w formie preparatu o kontrolowanym uwalnianiu do opanowywania bólu u około 90% pacjentów w stosunku do większej rozpiętości dawek innych środków przeciwbólowych - agonistów receptorów mp podawanych w przypadkach umiarkowanego do silnego bólu jest przykładem unikalności rozwiązania według wynalazku. Należy również podkreślić, że pozostałych 10% pacjentów może być również leczonych oksykodonem o kontrolowanym uwalnianiu przy znacznie węższej rozpiętości dawek niż przy użyciu innych podobnych analgetyków. Prawie wszyscy z tych pozostałych 10% pacjentów, u których nie można było zahamować bólu oksykodonem o kontrolowanym uwalnianiu podawanym w dawkach 10 mg do 40 mg co 12 godzin, mogliby być leczeni dawkami powyżej 40 mg podawanymi co 12 godzin, do 160 mg co 12 godzin, przy stosowaniu jednej z dawek lub wielokrotności jednej z dawek jednostkowych 10, 20, 40, 80 i 160 mg lub ich kombinacje. Zastosowanie innego podobnego analgetyku, np. morfiny do opanowania bólu u tej grupy pozostałych 10% pacjentów wiązałoby się z większą rozpiętością dawek. Przykładowo, rozpiętość w dziennych dawkach morfiny podawanej doustnie wynosi 1 g do ponad 20 g. Podobnie szeroka rozpiętość dawek występowałaby w przypadku doustnego hydromorfonu.

Morfinę, którą uznaje się za prototypowy analgetyk opioidowy przygotowuje się w formach farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu podawanych co 12 godzin (na przykład tabletek MS Contin® dostępnych w handlu z firmy Purdue Pharma L. P.). Pomimo tego, że zarówno oksykodon o kontrolowanym uwalnianiu jak i morfina o kontrolowanym uwalnianiu podawane co 12 godzin posiadają porównywalne jakościowo właściwości farmakokinetyczne to nowe formy oksykodonu mogą być stosowane w dawkach stanowiących średnio 1/2 zakresu dawek porównawczych dostanych handlowych preparatów morfiny o kontrolowanym uwalnianiu (takich jak MS Contin®) do leczenia 90% pacjentów z dużym bólem.

Powtórzone badania nad dawkami prowadzone na formach farmaceutycznych oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawanych co 12 godzin w porównaniu do form doustnych oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu podawanych co 6 godzin przy zachowaniu tej samej łącznej dawki dziennej ujawniły porównywalną absorpcją oraz porównywalne stężenia maksymalne i minimalne. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 2 do 4,5 godzin po doustnym podaniu formy o kontrolowanym uwalnianiu i około 1 godzinę po podaniu formy o natychmiastowym uwalnianiu. Podobne, powtórzone badania nad dawkami prowadzone na

173 574 tabletkach MS Contin® w porównaniu do tabletek morfiny o natychmiastowym uwalnianiu dały względne wyniki porównywalne z badaniami nad formami oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu, wytworzonymi sposobem według wynalazku.

Nie obserwuje się znaczących odchyleń od paralelizmu krzywych dawka - odpowiedź, dla oksykodonu badanego w nowych formach o kontrolowanym uwalnianiu, w doustnych formach oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu ani w formach parenteralnych w porównaniu do opioidów doustnych lub parenteralnych, z którymi porównywano oksykodon pod kątem badań dawka - odpowiedź i prób względnej siły działania przeciwbólowego. Beaver i wsp. w pracy: Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. Π. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine opublikowanej w J. Pharmacol. Exp. Ther., 207, nr 1, str. 101-108, przedstawili porównywalne krzywe spadkowe dawka - odpowiedź dla oksykodonu parenteralnego w porównaniu z parenteralną morfiną i porównywalne krzywe spadkowe dawka - odpowiedź dla doustnego oksykodonu w porównaniu z preparatem parenteralnym.

Przegląd badań zależności odpowiedzi od dawki i prób względnego działania przeciwbólowego analgetyków opioidowych z grupy agonistów receptorów πιμ, do których należą oksykodon, morfina, hydromorfon, leworfanol, metadon, meperydyna i heroina wykazuje, że żaden z nich nie wykazuje odchyleń od paralelizmu jeśli chodzi o zależność dawka - odpowiedź. Jest to tak dobrze ustalone, że stało się już fundamentalną zasadą ustalanie czynników względnej siły działania przeciwbólowego i dawek, co stosuje się powszechnie przy przestawianiu pacjentów z jednego mμ-agonisty na innego, niezależnie od dawki poprzedniego. Niezależnie od tego, że krzywe dawka-odpowiedź są w stosunku do siebie równoległe, podczas zmiany jednego analgetyku na inny, czynniki konwersji nie muszą się stosować do całej rozpiętości dawek wymaganej przy zastępowaniu jednego leku innym.

Znaczenie kliniczne form oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku stosowanych w zakresie dawek od około 10 mg do około 40 mg co 12 godzin do opanowywania bólu u około 90% pacjentów z bólem umiarkowanym do silnego, polega na tym, że w porównaniu z innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi wymagającymi około dwukrotnie większej rozpiętości dawki, formy te pozwalają na najskuteczniejsze i humanitarne opanowywanie bólu wymagającego powtarzania dawek. Badania i czas lekarzy i pielęgniarek jak również czas trwania silnego bólu, który muszą znosić pacjenci w czasie trwania procesu mianowania analgetyku opioidowego ulegają znacznemu zmniejszeniu dzięki skuteczności nowych form oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu.

Jest również rzeczą klinicznie ważną, że dawka około 80 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawanego co 12 godzin uśmierza w zadawalającym stopniu ból u około 95% pacjentów nękanych umiarkowanym i ciężkim bólem i, że około 160 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawanego co 12 godzin powoduje zadawalające opanowywanie bólu u prawie wszystkich pacjentów z silnym i ostrym bólem.

Dla uzyskania formy leku o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzującej się co najmniej 12 godzinnym działaniem terapeutycznym, normalnym postępowaniem w technologii farmaceutycznej jest wytworzenie formy farmaceutycznej, która daje szczytowy poziom leku w osoczu w czasie od 4 do 8 godzin po podaniu (w badaniach pojedynczej dawki). Nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku oksykodonu szczytowy poziom w osoczu występujący w czasie 2 do 4,5 godziny po podaniu daje co najmniej 12 godzinne uśmierzanie bólu; najbardziej zdumiewający był fakt, że uśmierzenie bólu uzyskane po podaniu tej formy jest silniejsze niż uzyskiwane po podaniu form leku dających szczytowy poziom w osoczu (oksykodonu w normalnym czasie do 2 godzin po podaniu).

Następną zaletą niniejszego środka, wydzielającego oksykodon z szybkością zasadniczo niezależną od wartości pH jest to, że unika się obniżania się dawki przy podaniu doustnym. Innymi słowy, oksykodon jest uwalniany równomiernie w miarę przechodzenia przez przewód pokarmowy.

Doustna forma leku, wytworzona sposobem według wynalazku może być przygotowana w postaci np. granulatu lub tabletek, jednak, korzystną formą doustną jest tabletka.

Nowa doustna forma leku korzystnie zawiera od 1 do 500 mg, zwłaszcza od 10 do 160 mg chlorowodorku oksykodonu.

173 574

Alternatywnie, forma ta może zawierać równoważne molowo ilości innych soli oksykodonu lub zasady oksykodonu.

Matrycą w formie otrzymanej sposobem według wynalazku może być dowolna matryca zapewniająca szybkość rozpuszczania oksykodonu in vitro w wąskim zakresie oraz uwalniająca oksykodon w sposób niezależny od wartości pH. Korzystnie, matrycą jest matryca o kontrolowanym uwalnianiu, aczkolwiek mogą być użyte matryce o normalnym uwalnianiu posiadające powłoczkę, która hamuje uwalnianie leku. Materiałami nadającymi się do zastosowania w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu są;

a) polimery hydrofilowe, takie jak żywice naturalne, etery celulozy, żywice akrylowe i pochodne protein. Spośród tych polimerów korzystne są etery celulozy, zwłaszcza hydroksyalkilocelulozy i karboksyalkilocelulozy. Taka doustna forma leku może zawierać od 1% do 80% wagowych co najmniej jednego polimeru hydrofilowego lub hydrofobowego;

b) długołańcuchowe C12-C36 alkohole alifatyczne. Korzystne są związki o temperaturze topnienia od 25°C do 90°C. Doustna forma leku może zawierać do 60% wagowych co najmniej jednego alkoholu alifatycznego.

Szczególnie korzystna matryca zawiera co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie hydroksyalkilocelulozę, co najmniej jeden alkohol alifatyczny C12-C36, korzystnie C14-C22.

Wspomnianą przynajmniej jedną hydroksyalkilocelulozą jest korzystnie hydroksy-(C1 do Cć)ałkilocluloziatakajakhydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, a szczególnie hydroksyetyloceluloza. Ilość tej co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy w doustnej formie leku według wynalazku oznacza się między innymi przez precyzyjne ustalenie szybkości uwalniania oksykodonu. Jednakże korzystnie, taka doustna forma leku zawiera od 5% do 25%, zwłaszcza od 6,25% do 15% wagowych co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy.

Wspomnianym co najmniej jednym alkoholem alifatycznym może być np. alkohol laurylowy, mirystylowy lub stearylowy. W szczególnie korzystnym rozwiązania doustnej formy dawkowania wytworzonej sposobem według wynalazku tym alkoholem alifatycznymjest jednak alkohol cetylowy lub cetostearylowy. Ilość co najmniej jednego alkoholu alifatycznego w doustnej formie dawkowania według wynalazku określa się jak powyżej, na drodze precyzyjnego oznaczania wymaganej szybkości uwalniania oksykodonu. Korzystna postać środka według wynalazku zawiera 20 - 50% wagowych alkoholu alifatycznego.

W jednym z korzystnych rozwiązań, forma o kontrolowanym uwalnianiu zawiera od około 5% do około 25% żywicy akrylowej i od około 8% do około 40% wagowych alkoholu alifatycznego w przeliczeniu na całkowitą wagę formy dawkowania. Szczególnie korzystną żywicą akrylową jest tu Eudragit® RS PM, dostarczany przez firmę Rohm Pharma

W korzystnej nowej formie dawkowania stosunek np. co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy lub żywicy akrylowej do co najmniej jednego alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego w znacznym stopniu wyznacza szybkość uwalniania oksykodonu z tej formy. Korzystny jest stosunek co najmniej jednej hydroksyalkilo-celulozy do co najmniej jednego alkoholu alifatycznego wynoszący od 1:2 do 1:4, przy czym szczególnie korzystny jest stosunek wynoszący od 1:3 do 1:4.

Inna odpowiednia matryca do kontrolowanego uwalniania leku mogłaby zawierać alkilocelulozę (zwłaszcza etylocelulozę), alkohol alifatyczny C12 do C36.

Poza powyższymi substancjami pomocniczymi, matryca o kontrolowanym uwalnianiu może również zawierać odpowiednie ilości innych materiałów, na przykład rozcieńczalników, środków poślizgowych, wiążących, czynników granulujących, barwników i środków zapachowych powszechnie stosowanych w technologii farmaceutycznej.

Sposób wytwarzania tej stałej, doustnej formy dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku, zawierającej inkorporowany oksykodon lub jego sól w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu prowadzi się na przykład przez:

(a) formowanie granulatu zawierającego co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie hydroksyalkilocelulozę i oksykodon albo jego sól;

(b) zmieszanie granulatu zawierającego hydroksyalkilocelulozę z przynajmniej jednym alkoholem alifatycznym C12-C36 i ewentualnie;

(c) sprasowanie i ukształtowanie tabletek.

173 574

Korzystnie, granulat wytwarza się przez granulację na mokro hydroksyalkilocelulozy i oksykodonu z wodą. W szczególnie korzystnym wykonaniu tego procesu ilość wody dodawanej podczas etapu granulacji na mokro stanowi od 1,5 do 5-krotność, zwłaszcza 1,75 do 3,5-krotność wagi suchej masy oksykodonu.

Nowa stała, doustna forma dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby jej wytwarzania są dalej opisane w przykładach.

Podane poniżej przykłady ilustrują różne aspekty niniejszego wynalazku. W żaden sposób nie oznaczają one ograniczenia zakresu zastrzeżeń.

Przykład I. Tabletki 30 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - otrzymywane sposobem na mokro

Wymagane ilości chlorowodorku oksykodonu, suszonej rozpyłowo laktozy i Eudragitu® RS PM przenosi się do mieszalnika o odpowiedniej wielkości i miesza się przez około 5 minut. Podczas mieszania proszków mieszankę granuluje się dodając ilość wody wystarczającą do wytworzenia wilgotnej masy granulatu. Granulat następnie suszy się w suszami fluidyzacyjnej o temperaturze 60°C i przesiewa przez sito 2,38 mm. Następnie granulat ponownie suszy się i przesiewa przez sito 1,68 mm. Stapia się wymaganą ilość alkoholu stearylowego w temperaturze około 60-70°C i podczas mieszania granulatu dodaje się ten stopiony alkohol stearylowy. Ciepły granulat przenosi się do mieszalnika.

Powleczony granulat usuwa się z mieszalnika, pozostawia do ostudzenia i przepuszcza przez sito 1,68 mm po czym, w odpowiednim mieszalniku, dodaje się środki poślizgowe, wymagane ilości talku i stearynianu magnezu. Tabletki o wadze 375 mg przygotowuje się przez kompresję w odpowiedniej tabletkarce. Receptura dla tabletek z przykładu I jest podana w poniższej tabeli 1:

Tabela 1

Skład tabletek 30 mg chlorowodorku oksykodonu

Składnik	mg/tabletkę	% (wagowo)
Chlorowodorek oksykodonu	30,0	8
Laktoza (suszona rozpyłowo) Eudragit®RS PM	213,75	57,57
45,0	12
Woda oczyszczona	q.s*	-
Alkohol stearylowy	75,0	20
Talk	2	2
Stearynian magnezowy	3,75	1
Ogółem.	375,0	100

*Stosowana przy wytwarzaniu, pozostaje w gotowym produkcie tylko w ilościach śladowych.

Następnie bada się rozpuszczalność tabletek przykładu I metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml soku żołądkowego o pH 1,2, a następnie zmienia się medium na 900 ml roztworu o pH 7,5. Wyniki są podane w tabeli 2.

Tabela 2

Rozpuszczanie tabletek 30 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Czas	% rozpuszczonego oksykodonu
1	33,1
2	43,5
4	58,2
8	73,2
12	81,8
18	85,8
24	89,2

173 574

Przykład TT. Tabletki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu - przygotowywanie sposobem z użyciem rozpuszczalnika

Wymagane ilości chlorowodorku oksykodonu i suszonej rozpyłowo laktozy przenosi się do mieszalnika o odpowiedniej wielkości i miesza się przez około 6 minut. Dość odpowiadającą około 40% wymaganej ilości Eudragitu® RS PM w postaci proszku dysperguje się w etanolu. Podczas mieszania proszków mieszankę granuluje się łącznie z tą zawiesiną do czasu wytworzenia wilgotnej masy granulatu. W razie potrzeby dodaje się dodatkową ilość etanolu aby osiągnąć końcowy punkt granulacji. Masę granulatu przenosi się do suszami fluidyzacyjnej i suszy w temperaturze 30°C, po czym przesiewa się przez sito 1,68 mm. Pozostały Eudragit ® RS PM dysperguje się w rozpuszczalniku zawierającym 90 części etanolu i 10 części oczyszczonej wody i rozpyla się na granulat w granulato-suszarce fluidyzacyjnej w temperaturze 30°C. Następnie granulat przesiewa przez sito 1,68 mm. Stapia się wymaganą ilość alkoholu stearylowego w temperaturze około 60-70°C. Ciepły granulat powtórnie umieszcza się w mieszalniku i podczas mieszania dodaje się ten stopiony alkohol stearylowy.

Powleczony granulat usuwa się z mieszalnika, pozostawia do ostudzenia i przepuszcza przez sito 1,68 mm po czym, w odpowiednim mieszalniku dodaje się środki poślizgowe, czyli wymagane ilości talku i stearynianu magnezu. Tabletki o wadze 125 mg przygotowuje się przez kompresję w odpowiedniej tabletkarce.

Skład tabletek z przykładu TT (10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu) jest podany w poniższej tabeli 3.

Tabela 3

Skład tabletek 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	mg/tabletkę	% (wagowo)
Chlorowodorek oksykodonu	10.0	8
Laktoza (suszona rozpyłowo) Eudragit ® RS PM	71.25	57
15.0	12
Etanol	q.s*	-
Woda oczyszczona	q.s *
Alkohol stearylowy	25.0	20
Talk	2.50	2
Stearynian magnezowy	1.25	1
Ogółem:	125.00	100

*Stosowane przy wytwarzaniu, pozostają w gotowym produkcie tylko w ilościach śladowych.

W tabletkach z przykładu 2 bada się rozpuszczalność metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów na minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2, a następnie zmienia się medium na 900 ml roztworu o pH 7,5.

Wyniki podano w tabeli 4, poniżej.

Tabela 4

Rozpuszczanie tabletek 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Czas	% rozpuszczonego oksykodonu
1	35,9
2	47,7
4	58,5
8	67,7
12	74,5
18	76,9
24	81,2

173 574

Przykłady 3 i 4. Tabletki 10 i 20 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytwarzanie sposobem na mokro.

Eudragit RS30D i Triacetin (trójoctan gliceryny) łączy się podczas przesiewania przez sito 0,250 mm i miesza przy małej sile ścinania w czasie około 5 minut albo do czasu wytworzenia jednorodnej dyspersji.

Następnie, odpowiednie ilości chlorowodorku oksykodonu, laktozy i powidonu umieszcza się w czaszy granulato-suszarki fluidyzacyjnej (FBD) i zawiesinę rozpyla się na proszek w złożu fluidyzacyjnym. Po wykonaniu rozprysku, o ile to potrzebne, granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm w celu zmniejszenia zbrylania. Suchy granulat umieszcza się w mieszalniku.

W międzyczasie stapia się wymaganą ilość alkoholu stearylowego w temperaturze około 70°C i wprowadza się go w stanie stopionym do granulatu podczas mieszania. Nawoskowany granulat przenosi się do granulato-suszarki fluidyzacyjnej lub na tace i pozostawia do schłodzenia do temperatury pokojowej lub niższej. Schłodzony granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm. Następnie, nawoskowany granulat umieszcza się w mieszalniku, dodaje się wymagane ilości środków poślizgowych - talku i stearynianu magnezowego i miesza się, w czasie około 3 minut, po czym z granulatu sporządza się tabletki 125 mg w odpowiedniej tabletkarce.

W poniższej tabeli 5 podana jest receptura tabletek z przykładu 3.

Tabela 5

Skład tabletek 10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	mg/tabletkę	% (wagowo)
Chlorowodorek oksykodonu	10,0	8,0
Laktoza (suszona rozpyłowo)	69,25	55,4
Povidon	5,0	4,0
Eudragit ® RS 30D (stały) Tnacetin^R	10,0*	8,0
2,0	1,6
Alkohol stearylowy	25,0	20
Talk	2,5	2,0
Stearynian magnezowy	1,25	1,0
Ogółem	125,0	100,0

* Około 33,33 mg Eudragitu RS 30D w zawiesinie wodnej jest równoważne ilości 10 mg Eudragitu RS 30D w suchej substancji.

W tabletkach z przykładu 3 bada się rozpuszczalność metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml sztucznego soku żołądkowego o pH 1.2, a następnie zmienia się medium na 900 ml roztworu o pH 7.5.

Wyniki są podane w tabeli 6, poniżej.

Tabela 6

Rozpuszczanie tabletek 10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Godzina	% rozpuszczonego oksykodonu
1	38.0
2	47.5
4	62.0
8	79.8
12	91 1
18	94 9
24	98 7

173 574

Skład tabletek z przykładu 4 jest podany w poniższej tabeli 7.

Tabela 7

Skład tabletek 20 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Składnik	mg/tabletkę
Chlorowodorek oksykodonu	20.0
Laktoza (suszona rozpyłowo)	59 25
Povidon	5.0
Eudragit ® RS 30D (stały) Tnacetin^R	10.0*
20
Alkohol stearylowy	25.0
Talk	2.5
Stearynian magnezowy	1 25
Ogółem:	125.0

W tabletkach z przykładu 4 oznacza się rozpuszczalność metodą wirującego koszyczka według Farmakopei Amerykańskiej, w temperaturze 37°C, przy szybkości 100 obrotów/minutę, utrzymując tabletki przez pierwszą godzinę w 700 ml sztucznego soku żołądkowego o pH 1.2 a następnie zmieniając medium na 900 ml roztworu o pH 7.5.

Wyniki są podane w tabeli 8, poniżej.

Tabela 8

Rozpuszczanie tabletek 20 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu

Godzina	% rozpuszczonego oksykodonu
1	31
2	44
4	57
8	71
12	79
18	86
24	89

Przykłady 5-6

W przykładzie 5 przygotowuje się tabletki 30 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu postępując w sposób opisany w przykładzie 1.

W przykładzie 6 przygotowuje się tabletki 10 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu postępując w sposób opisany w przykładzie 2.

Następnie prowadzi się badania rozpuszczalności tabletek z przykładów 5 i 6 przy różnych wartościach pH, a mianowicie, przy pH U, 4.56, 6.88 i 7.5.

Wyniki są podane w tabelach 9 i 10, poniżej.

Tabela 9 - Przykład 5

Procentowe uwalnianie chlorowodorku oksykodonu w czasie z tabletek 30 mg

pH	1	2	4	8	12	18	24
1 3	29.5	43.7	61 8	78.9	91.0	97.0	97.1
4 56	34.4	49.1	66.4	82.0	95 6	99.4	101 1
6 88	33.8	47.1	64 4	81.9	92.8	100 5	105.0
7.5	27.0	38.6	53 5	70 0	81 8	89.7	96.6

Tabela 10-Przykład 6

Procentowe uwalnianie chlorowodorku oksykodonu w czasie z tabletek 10 mg

pH	1	2	4	8	12	18	24
1.3	25 9	41 5	58 5	73.5	85 3	90 7	94 2
4.56	37 8	44 2	59.4	78.6	88.2	91.2	93 7
6 88	34.7	45.2	60.0	75.5	81.4	90 3	93.9
75	33.2	40.1	51.5	66.3	75.2	81.7	86.8

173 574

Przykłady 7-12

W przykładach od 7 do 12 sporządza się tabletki 4 mg i 10 mg chlorowodorku oksykodonu postępując według przepisów wytwarzania podanych przez niniejszego zgłaszającego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 990 341.

W przykładzie 7 chlorowodorek oksykodonu (10,00 g) granuluje się na mokro z monowodzianem laktozy (417,5 g) i hydroksyetylocelulozą (100,00 g), po czym granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm i suszy w suszami fluidyzacyjnej w temperaturze 50°C i powtórnie przesiewa się przez sito 1,19 mm.

Do ogrzanego granulatu oksykodonu dodaje się stopiony alkohol cetostearylowy (300,0 g) i całość dokładnie się miesza. Mieszankę pozostawia się do schłodzenia na powietrzu, powtórnie się granuluje i przesiewa przez sito 1,19 mm. Następnie dodaje się oczyszczony talk (15,0 g) i stearynian magnezowy (7,5 g) i miesza się z granulatem. Granulat ten tabletkuje się.

W przykładzie 8 postępuje się tak samo jak w przykładzie 7, z tym jednak, że sporządza się formę zawierającą 10 mg chlorowodorku oksykodonu/tabletkę. Receptury form wytwarzanych w przykładach 7 i 8 są podane odpowiednio w tabelach 11 i 12.

Tabela 11 Skład formy z przykładu 7

Składnik	mg/tabletkę	g/szarżę
Chlorowodorek oksykodonu	4,0	10,0
Monowodzian laktozy	167,0	417,5
Hydroksyetylocelulozą	40,0	100,0
Alkohol cetostearylowy	120,0	300,0
Talk oczyszczony	6,0	15,0
Stearynian magnezowy	3,0	7,5

Tabela 12 Skład formy z przykładu 8

Składnik	mg/tabletkę	g/szarżę
Chlorowodorek oksykodonu	10.0	25.0
Monowodzian laktozy	167.0	417.5
Hydroksyetylocelulozą	40.0	100.0
Alkohol cetostearylowy	120.0	300.0
Talk oczyszczony	6.0	15.0
Stearynian magnezowy	3.0	7.5

W przykładzie 9, tabletki 4 mg chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się według receptury podanej w przykładzie 2 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 990 341. Sposób produkcji jest natomiast taki sam jak w przykładach 7 i 8 podanych powyżej. W przykładzie 10 sposób wytwarzania jest taki jak w przykładzie 9, z tym, że stosuje się chlorowodorek oksykodonu w ilości 10 mg na tabletkę. Receptury dla form wytwarzanych w przykładach 9 i 10 są podane odpowiednio w tabelach 13 i 14.

Tabela 13 Skład formy z przykładu 9

Składnik	mg/tabletkę	g/szarzę
Chlorowodorek oksykodonu	4.0	10.0
Bezwodna laktoza	167.0	417.5
Hydroksyetylocelul oza	30.0	75.0
Alkohol cetostearylowy	90.0	225.0
Talk	6.0	15.0
Stearynian magnezowy	3.0	7.5

173 574

Tabela 14

Skład formy z przykładu 14

Składnik	mg/tabletkę	g/szarżę
Chlorowodorek oksykodonu	10.0	25.0
Uwodniona laktoza	167.0	417.5
Hydroksybtylocblulozą	30.0	75.0
Alkohol cetostearylowy	90.0	225.0
Talk	6.0	15.0
Stearynian magnezowy	3.0	7.5

W przykładzie 11, tabletki 4 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się według receptury podanej w przykładzie 3 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 990 341.

Chlorowodorek oksykodonu (32,0 g) granuluje się na mokro z monowodzianem laktozy (240,0 g), hydroksyetylocelulozą (80,0 g) i kopolimerem kwasu metakrylowego (240,0 g; Eudragit ® L-100-55) i granulat przesiewa się przez sito 1,68 mm, a następnie suszy się w suszarni fluidyzacyjnej w temperaturze 50°C i ponownie przesiewa przez sito 1,19 mm.

Do ogrzanego granulatu oksykodonu dodaje się stopiony alkohol cetostearylowy (240,0 g) i całość dokładnie się miesza. Mieszankę pozostawia się do schłodzenia na powietrzu, powtórnie się ją granuluje i przesiewa przez sito 1,19 mm. Z tego granulatu sporządza się tabletki.

W przykładzie 12 postępuje się identycznie jak w przykładzie 11, z tym, że stosuje się chlorowodorek oksykodonu w ilości 10 mg na tabletkę. Receptury dla przykładów 11 i 12 są podane odpowiednio w tabelach 15 i 16.

Tabela 15

Skład formy z przykładu 11

Składnik	mg/tabletkę	g/szarzę
Chlorowodorek oksykodonu	4,0	32,0
Monowodzian laktozy	30,0	240,5
Hydroksybtylocblulozą	10,0	80,0
Kopolimer kwasu metakrylowego	30,0	240,0
Alkohol cetostearylowy	30	240,0

Tabela 16

Skład formy z przykładu 12

Składnik	mg/tabletkę	g/szarżę
Chlorowodorek oksykodonu	10,0	80,0
Monowodzian laktozy	30,0	240,5
Hydroksyetylocbluloza	10,0	80,0
Kopolimer kwasu metakrylowego	30,0	240,0
Alkohol cetostearylowy	30,0	240,0

Następnie prowadzi się badania rozpuszczalności z tabletek wytworzonych według przykładów 7 do 12 farmakopealną metodą wirującego koszyczka opisaną w Farmakopei Amerykańskiej XXII (1990). Oznaczenia prowadzi się przy szybkości 100 obrotów/minutę, jako medium stosuje się sztuczny sok żołądkowy w pierwszej godzinie, a następnie sztuczny sok jelitowy. Badania prowadzi się w temperaturze 37°C. Wyniki badań są podane w tabeli 17.

Tabela 17

Badania rozpuszczalności tabletek z przykładów 7 do 12

Czas		Procent uwalnianego oksykodonu
(godziny)	Prz. 7	Prz. 8	Prz. 9	Prz. 10	Prz 11	Prz 12
1	23.3	25.5	28.1	29.3	31.3	40 9
2	35.6	37.5	41.5	43.2	44 9	55.6
4	52.9	56.4	61.2	63.6	62.1	74.2
8	75.3	79.2	83.7	88.0	82.0	93.9
12	90.7	94.5	95.2	100.0	91.4	100.0

173 574

Przykłady 13-16

Badania kliniczne

W przykładach 13 do 16 prowadzono randomizowane, krzyżowe badania dostępności biologicznej form farmaceutycznych wytworzonych według przykładu 2 (wytwarzanie metodą z rozpuszczalnikiem organicznym) i według przykładu 3 (wytwarzanie metodą z użyciem wody).

W przykładzie 13 badano pojedynczą dawkę tabletek oksykodonu wytworzonych według przykładu 3, podaną na czczo lub pojedzeniu 24 osobnikom.

W przykładzie 14 prowadzono badania w stanie ustalonym u 23 osobników, po 12 godzinach od podania tabletek oksykodonu wytworzonych według przykładu 2 w porównaniu z roztworem 5 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

W przykładzie 15 prowadzono badania pojedynczej dawki u 22 osobników, którym podano tabletki oksykodonu sporządzono według przepisu podanego według przykładu 3 w porównaniu z roztworem 20 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

W przykładzie 16 prowadzi się badania pojedynczej dawki u 12 osobników, podając im 3 tabletki po 10 mg oksykodonu wytworzone w przykładzie 3, w porównaniu z roztworem 30 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

Wyniki badań z przykładów 13 do 16 są podane w tabeli 18.

Tabela 18

Przykład	Dawka	AUC Cmaks. Tmaks.
ng/ml/godz.	ng/ml	godz.
13	10 mg CR na czczo	63	6 1	3.8
	10 mg CR pojedzeniu	68	7.1	3.6
14	5 mg IR q6h	121	17	1 2
	10 mg CRql2h	130	17	3.2
15	20 mg IR	188	40	1 4
	2 x 10 mg CR	197	18	2.6
16	30 mg IR	306	53	1.2
	3 x 10 mg CR	350	35	2.6
	30 mg CR	352	36	2.9

Skrót IR oznacza roztwór oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu. Skrót CR oznacza tabletki o kontrolowanym uwalnianiu.

Przykład 17

Badania kliniczne

Prowadzone metodą podwójnej ślepej próby, randomizowane badania pojedynczej dawki w przykładzie 17 dotyczą oznaczenia względnej skuteczności przeciwbólowej, tolerancji i względnego czasu działania po podaniu doustnym form 10 mg, 20 mg i 30 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu wytworzonych według wynalazku (CR OXY) w porównaniu do formy 15 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu (IR OXY), 10 mg oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu w kombinacji z 650 mg acetaminofenu (IR OXY/APAP) i z placebo. W badaniach brało udział 180 pacjentów z bólem umiarkowanym lub ciężkim po operacjach brzusznych lub ginekologicznych. Pacjenci oceniali intensywność swego bólu i ulgę w bólu co godzinę, w czasie do 12 godzin od podania leku. Poszczególne przypadki leczenia porównywano stosując standardową skalę oceny intensywności bólu i ulgi w bólu oraz początek działania i czas trwania ulgi w bólu.

Wszystkie przypadki leczenia z użyciem substancji aktywnych były znacząco skuteczniejsze od placebo dla wielu cogodzinnych ocen oraz dla sumy różnic w intensywności bólu (SPID) i dla całkowitej ulgi w bólu (TOTPAR). Zależność odpowiedzi od dawki była widoczna na trzech poziomach dawek CR OXY pod względem ulgi w bólu i różnic intensywności szczytowego bólu (PID), przy czym dawki 20 mg i 30 mg CR OXY były znacząco lepsze niż dawka 10 mg. IR OXY znacznie przewyzszał CR OXY w dawce 10 mg w pierwszej i drugiej godzinie. IR OXY/APAP był znacząco lepszy niż 3 dawki CR OXY w pierwszej godzinie i niż CR OXY w dawce 10 mg w godzinach 2 do 5. Czas początku działania był znacznie krótszy w grupach

173 574 leczonych IR OXY i IR ΟΧΥ/ΑΡΑΡ niż w grupie leczonej 3 CR OXY. Funkcje dystrybucji dla czasu ulgi w bólu ujawniły znacznie dłuższy czas ulgi w bólu dla trzech dawek CR oXy niż dla IR ΟΧΥ i IR ΟΧΥ/ΑΡΑΡ. Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych. Wyniki są bardziej szczegółowo podane w poniższej tabeli 19.

Tabela 19

Podział pacjentów na grupy leczenia

	lROKl·’ 15 mg	Placebo	CR ΟΧΥ
10 mg	20 mg	30 mg	2 PERC*	Ogółem
Zwerbowani i zrandomizowani do badań	31	31	30	30	30	30	182
Rozpoczęło fazę badań klinicznych	31	31	30	30	30	30	182
Zakończyło badania	31	30	30	30	30	30	181
Przerwało badania	0	1	0	0	0	0	1
Wyłączonych z analizy skuteczności - wymioty przed upływem godziny po podaniu leku	0	1	0	0	0	0	1
Nieuważnie przyjmujących lek podczas badań	1	0	0	0	0	0	1
Analiza populacji- przyjętych do oceny bezpieczeństwa i skuteczności	30	30	30	30	30	30	180
- przyjętych do oceny bezpieczeństwa	³¹	31	30	30	30	30	182

* 2 tabletki preparatu o nazwie Percocet

Na figurach 1do 4 przedstawione są krzywe czas-działanie dla intensywności bólu, różnic w intensywności bólu i ulgi w bólu. Preparat CR ΟΧΥ 10 mg miał znacząco (p<0.05) niższą punktację jeśli chodzi o intensywność bólu niż placebo w godzinach 3 do 11 i niższą punktację bólu niż preparat IR ΟΧΥ 15 mg oraz Percocet w godzinie 10. Tabletki CR ΟΧΥ 20 mg miały znacząco (p<0.05) niższą punktację intensywności bólu niż placebo w godzinach 2 do 11 i znacząco (p<0.05) niższą punktację bólu niż CR ΟΧΥ 10 mg, IR ΟΧΥ 15 mg i Percocet w godzinach 9 do 11. Tabletki CR ΟΧΥ 30 mg miały znacząco (p<0.05) niższą punktację bólu niż placebo w godzinach 2 do 11 i niższą punktację bólu niż CR ΟΧΥ 10 mg w godzinach 2, 3 i 5 i niższą punktację niż Percocet w godzinie 10.

Pod względem punktacji cogodzinnej oceny ulgi w bólu w skali kategorii i wizualnej (CAT i VAS), preparat CR ΟΧΥ 10 mg wykazywał znacząco (p <0.05) wyższą punktację ulgi w bólu niż placebo w godzinach 3 do 11 i wyższą punktację ulgi niż IR ΟΧΥ i Percocet w godzinie 10 (i większą niż Percocet w godzinie 11). Preparat Cr ΟΧΥ 20 mg uzyskał znacząco (p< 0.05) wyższą punktację jeśli chodzi o ulgę w bólu niż placebo w godzinach 2 do 12 i wyższą punktację niż Percocet w godzinach 9 do 12. Ponadto, CR ΟΧΥ wykazywał znacząco (p < 0.05) wyższą ulgę w bólu niż IR ΟΧΥ w godzinach 10 do 12. Tabletki CR ΟΧΥ 30 mg uzyskały znacząco (p <0.05) wyższą punktację pod względem ulgi w bólu niż placebo w godzinach 2 do 12 i wyższą niż Percocet w godzinach 9 do 12 i IR ΟΧΥ 15 mg w godzinie 10.

Każda leczona grupa była znacząco (p <0.05) lepsza niż placebo pod względem sumy różnic w intensywności bólu (SPID) i całkowitej ulgi w bólu (TOTPAR).

Pomiary czasu trwania ulgi w bólu metodą stopera wykazały, że CR ΟΧΥ 10 mg, 20 mg i 30 mg posiada znacząco( p < 0.05) dłuższy czas trwania działania niż IR ΟΧΥ 15 mg i 2 tabletki preparatu Percocet. Poza tym, te trzy postacie o kontrolowanym uwalnianiu wykazały znacząco (p <0.05) dłuższe czasy do powtórnego podania leku niż Percocet.

Przed powtórnym podaniem leku ogółem 104 (57%) pacjentów doniosło o 120 reakcjach ubocznych. Do najczęściej występujących należały: senność, gorączka, zawroty i bóle głowy.

W oparciu o wyniki tych badań można stwierdzić, że formy farmaceutyczne oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymane sposobem według wynalazku łagodzą umiarkowany

173 574 do silnego ból pooperacyjny, np. po operacjach brzusznych i ginekologicznych u kobiet. Po podaniu pojedynczej dawki występuje zależność odpowiedzi od dawki w rosnącym szeregu: placebo <10 mg CR OXY < 20 mg CR OXY < 30 mg CR OXY. Początek działania obserwowano po godzinie ze szczytem działania w czasie od 2 do 5 godzin i czasem działania od 10 do 12 godzin. W sytuacjach bólu przewlekłego dawkowanie według stanu ustalonego może przedłużyć to działanie. Występujące działania uboczne były przewidywane i łatwe do opanowania. Ból głowy wydaje się być zależny od dawki. Odnotowywano zawroty głowy i ospałość.

Preparat IR oXy 15 mg wykazuje pośrednie działanie szczytowe w porównaniu z oksykodonem o kontrolowanym uwalnianiu. Czas jego działania jest krótszy (6 do 8 godzin). PercocetRjest całkiem skuteczny jeśli chodzi o początek akcji, działanie szczytowe i bezpieczeństwo. Czas jego działania wynosi 6 do 8 godzin.

Reasumując, można stwierdzić, że CR OXY jest skutecznym doustnym lekiem przeciwbólowym o wolniejszym początku lecz dłuższym trwaniu działania niż preparaty IR OXY lub IR OXY/APAP.

Przykład 18

Badania kliniczne

W przykładzie 18 opisane są badania w stanie ustalonym prowadzone krzyżowo z udziałem 21 zdrowych mężczyzn. W badaniach tych podawano:

a. CR OXY 10 mg co 12 godzin (q12h) oraz

b. lek o nazwie Roxicodone^R w postaci doustnego roztworu 5 mg (ROX) co 6 godzin (q6h).

Podawanie preparatu b. traktowano jako badanie porównawcze. Średni wiek mężczyzn wynosił 34 lata, wysokość 176 cm i waga 75 kg. W grupie nie zanotowano niezwykłych cech.

Na figurze 5 przedstawione są średnie stężenia oksykodonu w osoczu dla tych dwóch form farmaceutycznych przy 12 godzinnych odstępach czasu w dawkowaniu. Wyniki są podane w tabeli 18 w postaci wartości średnich, stosunków wartości średnich i 90% przedziałów ufności.

Wartości podane w tabeli 20 wykazują, że za wyjątkiem jednego przypadku nie wykryto znaczących różnic między tymi dwoma preparatami. Jedynym wyjątkiem jest średni tmaks. dla CR OXY wynoszący 3.18 godziny, który jak oczekiwano dla preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, znacznie przewyższał wartość średniej ROX wynoszącej 1.38 godziny. Dostępność biologiczna oznaczona ze średniej AUC (ROX = 100%) wyniosła 104.4% przy granicach ufności od 90.9 do 117.9%. Tak więc, utrzymana jest zgodność z wymogami FDA wynoszącymi ±20%, a zatem, wyniki badań potwierdzają tezę o równoważnej dostępności biologicznej oksykodonu.

Tabela 20

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla oksykodonu po podaniu pojedynczej dawki preparatu CR OXY (10 mg ql2h) i doustnego roztworu leku ROXICODONeR (5 mg q6h)

Parametr	CR OXY	Roztwór Roxicodon'u	OXY/ROXI (%)	90% przedział ufności
1	2	3	4	5
Cmax (ng/ml) średnia arytmetyczna (SD)	15.11 (4.69)	15 57 (4.41)	97.08	85.59- 108.50
średnia geometryczna	14.43	15.01	95.14
Cmm. (ng/ml) średnia arytmetyczna (SD)	6.24 (2.64)	6.47 (3.07)	96.41	80.15-112.74
średnia geometryczna	5.62	5.83	96.48
traax- (godziny) średnia arytmetyczna (SD)	3.18 (2.21)	1.38 (0.71)*	230 17	160.71 -298.71
Pole pod krzywą (AUC) (0-12 godzin) średnia arytmetyczna (SD)	103.50 (40.03)	99.10 (35.04)	104.44	90.92- 117.94
średnia geometryczna	97.06	93.97	103.29

173 574

cd tabeli 20
1	2	3	4	5
Procentowe odchylenia średniej arytmetycznej (SD)	176.36 (139.0)	179.0 (124.25)	98.53	62.06- 134.92
Procentowe wahania średniej arytmetycznej (SD)	108.69 (38.77)	117.75 (52.47)	92.22	76.81 - 107.57
Punkt końcowy średniej arytmetycznej	-1.86 (2.78)	-1.86 (2 19)	99.97	117 77-22 23

* 90% przedział ufności -- poziom istotności p <0.05 SD - odchylenie standardowe

Przykład 19

Badania kliniczne

W przykładzie 19, dwudziestu czterech normalnych, zdrowych ochotników zakwalifikowano do randomizowanych, krzyżowych, dwudniowych badań pojedynczej dawki. Porównywano stężenia oksykodonu w osoczu po podaniu dwu tabletek 10 mg oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu ze stężeniem po podaniu 20 mg (20 ml roztworu o stężeniu 5 mg/5 ml) roztworu chlorowodorku oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu (TR). Dwudziestu trzech ochotników ukończyło badania, które spełniały wymogi dalszej analizy.

Stężenie oksykodonu w osoczu oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Średnie arytmetyczne Cmax, tmax, pola pod krzywą AUC i czasy półtrwania, wyliczone na podstawie indywidualnych danych zależności: stężenie oksykodonu w osoczu względem czasu, podane są w tabeli 21.

Tabela 21

Parametr farmakokinetyczny	Produkt porównaw. oksykodon TR 20 mg	Produkt badany Oksykodon CR; 2 x 10 mg	F(%)	90% przedział ufności
Cmax- (ng/ml)	41.60	18.62	44.75	32.5-57.0
tmax (godziny)	1.30	2.62	200.83	169.8-232.6
AUC (0 - 36) (mg x godz./ml)	194.35	199.62	102 71	89 5-115.9
AUC (0 -co) (ng x godz./ml)	194.38	208.9	107 49	92.9-121.9
t1/2 (ehnun) (godziny)	3.21	7.98*	249.15	219.0-278.8
t1/2 (nieobecn) (godziny)	0.35	0.92*	26.4.17	216.0-310.7

F. % = dostępność biologiczna po podaniu doustnym (oksykodon CR, 2x10 mg/oksykodon TR 20 mg) * statystyczna znamienność (p = 0.0001)

Pod względem wartości Cma, ti^eiimn) i ti/2(meobtxn) wystąpiły statystycznie znamienne różnice między CR OXY i TR OXY. Nie było statystycznie znamiennych różnic między leczeniem tymi preparatami jeśli chodzi o rozmiary absorpcji [AUC (0, 36), AUC (0, co)]. Przedział ufności 90% dla CR OXY względem TR OXY wynosi 89.5% -115.9% dla AUC (0, 36) i 92.9 -121.9 dla AUC (0, ω). W oparciu o analizę 90% przedziału ufności, tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu są równoważne pod względem rozmiarów absorpcji (AUC 0,36) z roztworem oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu. Absorpcja oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu była wolniejsza o około 1.3 godziny. Nie zauważono różnic statystycznie znamiennych między leczeniem tymi dwoma preparatami jeśli chodzi o działania niepożądane. Żaden z nich nie był uznany jako klinicznie niezwykły dla opiatów w tego typu badaniach.

Powyzsze badania wykazują znaczącą zależność dawka-odpowiedź po zastosowaniu form oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanych sposobem według wynalazku w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg, nie odbiegającą od paralelizmu krzywych dawka-odpowiedź dla preparatu o nazwie MS Contin w podobnie zaprojektowanych, w pełni kontrolowanych bada18

173 574 niach skuteczności przeciwbólowej preparatu MS Contin przeprowadzonych przez Kaiko R. S., Van Wagoner’a D., Brown’a J i wsp. (Controlled-Release Oral Morphine MS ContinR MSC, in Postoperative Pain; Pain Suppl., 5: S149, 1990), gdzie autorzy porównywali preparat MS Contin w dawce 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg z dawką 10 mg morfiny podanej domięśniowo i z placebo. Są one również zgodne z badaniami Bloomfield’a i wsp. (Analesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations; Clinical Pharmacology and Therapeutics, w druku), który porównywał dawki 30 mg i 90 mg preparatu MS Contin z dawkami 30 mg i 90 mg innego preparatu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu, Oramorph SR, tabletki 30 mg.

Różnice w intensywności

Leczona grupa ir ΟΧΥ I5mg -OOCl· PLACEBO CR ΟΧΥ lOmg

CR ΟΧΥ 20mg cr ΟΧΥ 30mg *** PERCOCET

FtG.2

173 574

Leczona grupa + -i- >- IR ΟΧΥ 15mg -0-00 PLACEBO

-o-o-o- CROXY 20mg -Δ-Δ-Δ- cr ΟΧΥ 30mg

F7G. 3

CR ΟΧΥ lOmg PERCOCET

173 574

Leczona grupa ł i i IR QXY I5mg -0-0-0PLACE80 -*-*-*CR ΟΧΥ lOmg

-o-oo-CR ΟΧΥ 20mg o^cR ΟΧΥ 30mg «^PERCOCET

FI G 4

173 574

cj>

¢0

ςθ CO ♦“ ’Τ <-> UO »Ό ίθ

S 2

CM

X θ σ —<4> ««C

Ό Ν £ ο ο Ο 44 Ο •Η >5 W ν σι ο Ο 44 & Ο 5

173 574

Intensywność bólu

Leczona grupaIR ΟΧΥ 15mg -α-o-o- PLACEBO * * CR ΟΧΥ lOmg

-ooo CROXY 20rng -λ-ο-δ- CR ΟΧΥ 30mg -<»-**·PERCOCET

FIG. /

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego oksykodon, zwłaszcza w postaci doustnej formy farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu, która daje średnie maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu wynoszące około 6 - 240 ng/ml, wyliczone ze średniej otrzymanej w około 2 - 4,5 godzin po podaniu i średnie minimalne stężenie w osoczu wynoszące około 3 - 120 ng/ml, wyliczone ze¹ średniej otrzymanej w około 10 - 14 godzin po wielokrotnym podaniu co 12 godzin w warunkach stanu ustalonego, polegający na formowaniu granulatu oksykodonu i polimeru oraz tabletkowaniu, znamienny tym, że formuje się granulat składający się z 1 - 30% wagowych oksykodonu lub jego soli i 1 - 80% wagowych polimeru hydrofitowego i/lub polimeru hydrofobowego z ewentualnym dodatkiem wody, otrzymany granulat miesza się z co najwyżej 60% wagowych alkoholi alifatycznych zawierających około 12 - 36 atomów węgla oraz w uzupełnieniu do 100% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polimer stosuje się żywicę akrylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formuje się granulat składający się z 1 30% wagowych oksykodonu lub jego soli i 5 - 25% wagowych żywicy akrylowej, otrzymany granulat miesza się z 8 - 40% wagowych co najmniej jednego alkoholu alifatycznego zawierającego 12-36 atomów węgla i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że formuje się na mokro' granulat składający się z oksykodonu lub jego soli i żywicy akrylowej w alkoholu, otrzymany granulat miesza się z co najmniej jednym alkoholem alifatycznym w stanie ciekłym i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że formuje się granulat -składający się z oksykodonu lub jego soli i żywicy akrylowej w wodzie, otrzymany granulat miesza się z co najmniej jednym alkoholem alifatycznym w stanie ciekłym i otrzymany półprodukt sprasowuje się w tabletkę.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że część żywicy akrylowej dysperguje się w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i przed dodaniem co najmniej jednego alkoholu alifatycznego natryskuje się ją na granulat.