PT1438959E

PT1438959E - Composições de oxicodona de libertação controlada

Info

Publication number: PT1438959E
Application number: PT04005576T
Authority: PT
Inventors: Robert Francis Kaiko; Benjamin Oshlack; John Joseph Minogue; Mark Chasin
Original assignee: Mundipharma Farmaceutica Lda
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2007-07-19
Also published as: HU227517B1; ES2186737T5; HU9301517D0; US20060165792A1; NO318890B1; HK1059209A1; EP1327445B1; EP1810679A2; US20040105887A1; EP1258246A2; NO932661L; US20040185098A1; DE69232837T3; FI933330A; RU2122411C1; ATE261727T1; CA2098738A1; CA2098738C; HU0303097D0; HU227515B1

Description

€0MÍ?OSXÇd!S IM OXICODONA BI LIBlEmÇÍQ CONTROLADA

MTECEDEfêTiiS DA XW&ÍÍÇ&O ;. \\\\\yiv.v.\\\\\\ν.ν.ν.ν.\Ν\\\Ί\\χ«χ^ν.ν·,ννν·Α» .v >................ ............

As pesquisas sobre as doses diárias dos analgésicos opióides necessárias para controlar a dor sugerem que e necessária uma gama aproximada dê oito doses diárias para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos pacientes. Esta extraordinária amplitude da gama nas doses apropriadas torna o processo de titulação extremamente consumidor de tempo e de recursos, assim como deixa o doente sem um controlo aceitável da dor durante um período com uma duração inaceitavelmente longa.

Na gestão da dor com analgésicos opióides, observou-se com frequência e está relatado que há uma considerável variação entre os indivíduos da resposta a uma dada dose de um dado fármaco e, por isso, há uma considerável variabilidaae entre os pacientes na dosagem de analgésicos opióides necessários para controlar a dor sem efeitos colaterais inaceitáveis. Isto exige um considerável esforço por parte dos médicos no estabelecimento da dose apropriada num paciente individual através de um processo de titulação que é consumidor de tempo, que requer uma avaliação cuidadosa tanto dos efeitos terapêuticos como dos efeitos colaterais e o ajustamento das doses durante um período de dias e as vezes mais tempc, antes de se determinar a dose apropriada. O "Principies of Analgesic Use in the Treatment of Acute Paín and Câncer iain- da American Pain Society, 3a edição, explica que se deve "estar alerta para o facto de a dose analgésica óptima variar muito com os pacientes", Os estudos têa mostrado que, em todos os grupos etários, há uma enorme variedade nas doses de opióides necessárias para providenciar alivio, mesmo entre pacientes que estão a receber o tratamento com opióide pela primeira vez, com lesões cirúrgicas idênticas... Esta grande variabilidade sublinha a necessidade de prescrever analgésicos que incluam a provisão de doses suplementares e a utilização de bólus intravenosos e infusões para providenciar um rápido alivio de dores severas.... Dar a cada analgésico um ensaio adequado por dose de titulação...antes de mudar para outra droga."

Um tratamento com um analgésico opióide, com um controlo da dor aceitável dentro de um intervalo de dose diária bastante estreito, melhorará assim, substancialmente, a eficiência e a qualidade da gestão da dor.

Sabe-se da técnica anterior que as composições de libertação controlada de analgésicos opióides tais como morfina, hidromorfona ou os seus sais, podem ser preparados numa matriz apropriada. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. n° 4.990.341 (Goldie), também atribuída ao requerente da presente invenção, descreve composições de hidromorfona em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo processo USP Paddle a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37 °C, está entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de hidromorfona libertada passada 1 hora, entre 25 e 55 % (em peso) de hidromorfona libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % vém peso) libertada passadas 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) libertada após 6 horas. A patente de invenção eurooeía EP 0 253 104 descreve formulações que compreendem 9,2 mg da base liuru de oxicodona.

Constitui um objecto da presente invenção providenciar um processo para melhorar substancialmente a eficiência e a qualidade da gestão da dor.

Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar uma formulação de um analgésico opióide que melhora substancialmente a eficácia e a qualidade da gestão da dor.

Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar um processo e uma formulação (ou formulações) que reduzem substancialmente o intervalo das dosagens diárias de aproximadamente oito vezes, as que são necessárias para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos pacientes.

Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar um processo e uma formulação (ou formulações) que reduzem substancialmente a variabilidade nas dosagens diárias e nas necessidades de formulações necessárias para controlar a dor em praticamente todos os pacientes.

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar um processo para reduzir substancialmente o tempo e os recursos necessários para titular os pacientes que necessitam de alivio da dor com base nos analgésicos opióides.

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar formulações de opióides de libertação controlada que tê?& bastante menos variação ínter-individual no que respeita a dose de analgésico opióide necessária para controlar a dor sem efeitos colaterais inaceitáveis.

Os objectos anteriores e outros são atingidos por meio da presente invenção, que tem por objecto uma forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, forma de dosagem essa que compreende de cerca de 10 a cerca de 40 mg de oxicodona ou de um seu sal numa matriz, em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo método de USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37 :‘"0, esta entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 25 e 56 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas, sendo a taxa de libertação in vitro praticamente independente do pH, de tal maneira que o nivel do pico do plasma de oxicodona obtido in vivo ocorre entre 2 e 4,5 horas depois da administração da forma de dosagem. A presente invenção também tem por objecto um comprimido de libertação controlada para administração oral, que compreende de cerca de 10 a 160 mg de um sal de oxicodona disperso numa matriz de libertação controlada, providenciando o referido comprimido uma dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medido pelo processo de USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37 °C, esta entre 12,5 % e 42,5 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hera, entre 25 % e 55 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 45 I e 75 % peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e 55 % e 85 I (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas, sendo a taxa de libertação in vitro praticamente independente do pH e escolhida de tal modo que a concentração máxima média de oxicodona no plasma de cerca de 6 a cerca de 240 na/mL è obtida in vivo num tempo médio de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração da forma de dosagem e a concentração mínima média no plasma de cerca de 3 a cerca de 30 ng/mL é obtida num tempo médio de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de 12 em 12 horas em condições de estado estacionário.

Uma taxa de dissolução in vitro preferida está entre 17,5 % e 38 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 30 % e 50 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 50 % e 70 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e entre 60 % e 80 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas.

Uma taxa de dissolução in vitro mais preferida está entre 17,5 % e 32,5 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 35 % e 45 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 55 % e 65 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e entre 65 % e 75 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas. 0 processo de USP Paddle é o método de Paddle descrito, por exemplo, na Farmacopoeia norte-americana XXII (1990) .

Na presente descrição, "praticamente independente do pH" significa que a diferença, num dado momento, entre a quantidade de oxicodona libertada a, por exemplo, pH 1,6 e a quantidade libertada a qualquer outro pH, por exemplo, a pH 7,2 (quando medida in vitro, utilizando c método USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso) é de 10 % (em peso) ou menos. As quantidades libertadas são, em todos os casos, uma média de pelo menos três experiências. A presente invenção tem ainda por objecto um processo para reduzir substancialmente a gama de doses diárias necessárias para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos pacientes, compreendendo a administração oral de uma formulação sólida de dosag-em de libertação controlada compreendendo cerca de 10 a cerca de 40 mg de oxicodona ou de um seu sal, providenciando a referida formulação uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de cerca de 6 a cerca de 60 ng/mL, durante uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média mínima no plasma de cerca de 3 a cerca de 30 ng/mL durante uma média de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "ql2h" (isto é, de 12 em 12 horas) através das condições de estado estacionário. A presente invenção tem ainda por objecto um processo para reduzir substancialmente a gama de dosagens diárias necessária para controlar a dor em praticamente todos os pacientes, que compreende a administração oral de uma formulação sólida de dosagem de libertação controlada compreendendo a referida formulação até cerca de 160 mg de oxicodona ou de um seu sal, providenciando a referida formulação uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de até cerva de 240 ng/mL (preferencialmente de cerca de 6 a cerca de 240 ng/mL), durante uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração mínima média no plasma até cerca de 120 ng/mL (preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 120 ng/mL) , durante uma média de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "ql2h" (isto é, de 12 em 12 horas) através das condições de estado estacionárias. A presente invenção tem ainda por objecto formulações de oxicodona de libertação controlada compreendendo de cerca de 10 mg a cerca de 4 0 mg de oxicodona ou de um seu sal, providenciando as referidas formulações uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de cerca de 6 a cerca de 6 0 ng/mL, de uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média mínima no plasma de cerca de 3 a cerca de 30 ng/mL de uma média de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "ql2h" (isto é, de 12 em 12 horas} através de condições de estado estacionário. A presente invenção tem ainda por objecto formulações de oxicodona de libertação controlada compreendendo a referida formulação até cerca de 160 mg de sal de oxicodona, providenciando as referidas formulações uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de até cerca de 240 ng/mL (preferencialmente de cerca de 6 a cerca de 240 ng/mL), durante uma media de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média mínima no plasma até cerca de 120 ng/mL (preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 120 ng/mL), durante cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "ql2h" através das condições de estado estacionário.

Os desenhos que se seguem são ilustrativos dos enquadramentos aa presente invenção e não significam um limite ao âmbito da presente tal como está especificada pelas reivindicações.

As figuras 1-4 são gráficos que mostram as curvas do efeito em função do tempo para as diferenças de intensidade da dor e o alivio da dor para o exemplo 17; A figura 5 é um gráfico que mostra a concentração média de oxicodona no plasma para uma formulação de 10 mg de oxicodona de libertação controlada preparada de acordo com a presente invenção e um estudo padrão de referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Verificou-se agora, surpreendentemente, que as presentes formulações de oxicodona de libertação controlada reivindicadas controlam a dor, de uma forma aceitável, num intervalo mais estreito, aproximadamente quatro vezes (10 a 40 mg de 12 em 12 horas - dosagem ao longo do dia) em aproximadamente 90 % dos pacientes. Isto está em grande contraste com o intervalo de aproximadamente oito vezes, necessário para aproximadamente 90 % dos pacientes que utilizam os analgésicos opióides em geral. A utilização de cerca de 10 mg até cerca de 40 mg de doses de 12 em 12 horas de oxicodona de libertação controlada para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos doentes, relativamente a uma gama de dosagem mais alargada de outros analgésicos πιμ-agonistas, indicados para moderar uma dor severa, é um exemplo das caracteristicas únicas da presente invenção. Deve-se também apreciar que os restantes 10 % de doentes serão geralmente tratados com sucesso com a oxicodona de libertação controlada de 12 em 12 horas, em relação a ima gama de dosagem relativamente mais estreita do que a utilização de outros analgésicos similares.

Praticamente rodos esses 10 % de pacientes remanescentes não tratados com a cxicodona de libertação controlada, 10 mg a 40 mg de 12 em 12 horas, serão tratados utilizando doses maiores do que 40 mg de 12 em 12 horas até 160 mg de 12 em 12 horas utilizando um qualquer de um certo numero de formulações ou formulações múltiplas com potências de 10, 20, 40, 80 e 160 mg de dosagens unitárias ou as suas combinações. Ao contrario, a utilização de outros analgésicos similares tais como morfina, exigirão uma gama de dosagens mais alargada para tratar os restantes 10 % de pacientes. Por exemplo, observaram-se doses diárias de equivalentes de morfina oral na gama de 1 grama a mais do que 20 gramas. Do mesmo modo, serão necessárias gamas de dosagens maiores para a hidromorfona oral. A morfina, que é considerada como o protótipo do analgésico opióide, tem sido formulada sob a forma de formulações de libertação controlada para administração de 12 em 12 horas (isto é, comprimidos de MS Contin®, comercialmente disponíveis na Purdue Pharma, L.P.). Apesar do facto de tanto a oxicodona de libertação controlada como a morfina de libertação controlada, administradas de 12 em 12 horas ao longo do dia, possuírem características clínicas e farmacocinéticas qualitativamente comparáveis, as formulações de oxicodona da invenção presentemente reivindicada podem ser utilizadas em aproximadamente d da gama de dosagem quando comparada com as formulações de morfina de libertação controlada disponíveis comercialmente (tais como MS doeirub: para controlar 90 % dos pacientes com uma dor significativa.

Os estudos repetidos sobre doses com formulações de oxicodona de libertação controlada, administradas do 12 em 12 horas, em comparação com a oxicodona oral de libertação imediata administrada de 6 em 6 horas, numa mesma dose diária total, resulta numa extensão de absorção comparável, assim como é comparável ccm as concentrações máximas e mínimas. 0 tempo de concentração máxima ocorre a aproximadamente 2 - 4,5 horas depois da administração oral com o produto de libertação controlada quando comparado com aproximadamente 1 hora com o produto de libertação imediata. Estudos de doses similares repetidos com comprimidos de MS Contin®, quando comparados com a morfina de libertação imediata deram resultados relativos comparáveis aos das formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção. Não há um desvio substancial do paralelismo das curvas de resposta em função da dose para a oxicodona quer nas formas de formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção, oxicodona oral de libertação imediata ou oxicodona parentérica em comparação com opióides orais ou parentericos com os quais a oxicodona tem sido comparada em termos de estudos de resposta em função da dose e ensaios de potência analgésica relativa. Beaver e outros, "Analgesic Studieç of Codeine and Oxycodone in Patients with Câncer. 11. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol. e Exp. Ther., Vol. 207, n° 1, p. 101-108, relatam curvas de resposta em função da dose comparáveis para a oxicodona parentérica quando comparada com morfina parenterica e curvas de resposta em função da dose para oxicodona oral quando comparada com a oxicodona parentérica.

Estudas de revisão de resposta em função da dose e dos ensaios relativos de analgésicos opióides agonistas de mu, que incluem oxicodona, morfina, hidromorfona, ievorfanol, metadona, meperidina, heroina, não indicam nenhum desvio significativo do paralelismo nas suas relações de resposta em função da dose. Isto está tão bem estabelecido, que se tornou num principio subjacente para o estabelecimento os factores de potência analgésica relativa e as relações de dose que são normalmente utilizadas quando se convertem pacientes de um analgésico agonista de κιμ noutros analgésicos, independentemente da dose do primeiro. A menos que as curvas de resposta a dose sejam paralelas, os factores de conversão não serão válidos ao longo de todo o intervalo de dosagens envolvidas quando se substitui um fármaco por outro. 0 significado clinico providenciado pelas formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção num intervalo de dosagem de cerca de 10 a cerca de 40 mg, de 12 em 12 horas, para uma gestão aceitável da dor em aproximadamente 90 % dos pacientes com dor moderada a severa, quando comparado com o de outros analgésicos opióides que requerem aproximadamente duas vezes a gama de dosagem que providencia o método humano mais eficiente de gestão da dor requerendo uma dosagem repetida. A perícia e o tempo dos médicos e dos enfermeiros, assim como a duração de uma dor inaceitável por parte dos pacientes com dores inaceitáveis deve aumentar durante o processo de titulação do analgésico opióide e a dor é substancialmente reduzida por meio da eficiência das formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção. II ainda sob o ponto de vista clínico, que uma dose de cerca de 80 mg de oxicodona de libertação administrada de 12 em 12 horas, providenciará uma uo ot ào de alivio da dor aceitável em, por exemplo, aproximadamente 95 % dos pacientes com uma dor moderada a severa e que cerca de 160 mg rM oxicodona de libertação controlada, administrada de 12 em 12 horas, providenciará uma gestão do alivio da dor aceitável em, por exemplo, aprcximadamente em todos os pacientes com dor moderada a severa.

Para se obter uma forma de dosagem do fármaco de libertação controlada com pelo menos um efeito terapêutico de 12 horas, é usual, na técnica farmacêutica, produzir uma formulação que dê um pico do nível do farmaco no plasma entre cerca de 4-8 horas depois da administração (num estudo com uma dose Única). Os requerentes verificaram, surpreendentemente, que, no caso da oxicodona, um pico do nível no plasma as 2 - 4,5 horas depois da administração dá um alívio da dor de pelo menos 12 horas e, mais surpreendentemente, que o alívio da dor obtido com essa formulação é maior do que o que se consegue com formulações que dão picos de níveis (de oxicodona) no plasma no período normal de até 2 horas depois da administração.

Uma outra vantagem da presente composição, que liberta oxicodona a uma taxa que é praticamente independente do pH, é que a dose evita que se espalhe depois da administração oral. Por outras palavras, a oxicodona é libertada uniformemente através do tracto gastro-intestinal. A presente forma de dosagem orai pode ser apresentada por exemplo, como grânulos, esferóides ou esferas numa cápsula ou em qualquer outra forma sólida apropriada. De preferência, contudo, a forma de dose orai é <3 de um comprimido. A presente forma de dosagem oral contém, preferencialmente, eatre 1 e 500 mg, mais especialmente entre 10 e 160 mg de cloridrato de cricdíiiumA Alterna- tivamente, a forma de dosagem pode conter quantidades de equivalente molar de outros sais de oxicodona. A presente matriz pode ser qualquer matriz que origine, in vitro, taxas de dissolução de oxicodona dentro dos intervalos estreitos requeridos e que liberta a oxicodona de uma forma independente do pH. De preferência, a matriz é uma matriz de libertação controlada, embora se possam utilizar as matrizes de libertação normais com um revestimento que controla a libertação do farmaco. Os materiais apropriados para inclusão numa matriz de libertação controlada são: (a) Polímeros hidrofílicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas e materiais derivados de proteína. Destes polímeros, preferem-se os éteres de celulose, especialmente hidroxi-alquilceluloses e carboxialquiceluloses. A forma de dosagem oral pode conter entre 1 % e 80 % (em peso) de pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico. (b) Hidrocarbonetos digeríveis, de cadeia longa (C8~ r especialmente , substituídos ou insubstituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, esteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras. Os hidrocarbonetos com um ponto de fusão entre 25 ° e 90 °C são os preferidos. Destes materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, são preferidos os álcoois (alifáticos) gordos. A forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa digerível. (c) Polialquíleno-glicóis. A forma de dosagem oral pode conter até 6 0 % (em peso) de pelo menos um polialquileno-glicol.

Uma matriz particular apropriada compreende pelo menos uma hidroxialquil-celulose solúvel em água, pelo menos um álcool alifatico em CdÕ"C>s:f de preferência em e, eventualmente, pelo menos um polialquileno-glicol.

Pelo menos uma das hidroxialquil-celuloses é preferencialmente uma hidroxi-alquil ítq a C6)-celulose, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente, hidroxietil-celulose. A quantidade de pelo menos uma dessas hidroxialquil-celuloses, na presente forma de dosagem oral, será determinada, inter alia, pela taxa requerida e precisa de oxicodona libertada. De preferência, contudo, a forma de dosagem oral contem entre 5 % e 25 %, especialmente entre 6/25 % e 15 % (em peso) dessa hidroxialquil-celulose.

Pelo menos um desses álcoois alifáticos pode ser, por exemplo, álcool de laurilo, álcool de miristilo ou álcool de estearilo. Em enquadramentos particularmente preferidos da presente forma de dosagem oral, contudo, pelo menos um desses álcoois alifáticos é o álcool de cetilo ou o álcool de cetoestearilo. A quantidade, de pelo menos um dos álcoois alifáticos, na presente forma de dosagem oral, é determinada, tal como se disse antes, pela taxa precisa de libertação requerida de oxicodona. Também dependerá de pelo menos um dos polialquileno-glicois estar presente ou ausente na forma de dosagem oral. Na ausência de pelo menos um dos „ a forma de dosagem oral contém, de preferência, entre 20 % e 50 % (em peso) de pelo menos um álcocl alifático. Quando pelo menos um dos polialquileno-glicois está presente na forma de dosagem oral, então o peso combinado de pelo menos um dos álcoois alifáticos e pelo menos um poliqluileno-glicol preferencialmente constituem entre 20 % e 50 % (em peso) da dosagem total.

Num enquadramento preferido, a composição de libertação controlada compreende de cerca de 5 a cerca de 25 % de resina acrílica e de cerca de 8 a cerca de 40 % em peso de álcool alifático por peso da forma de dosagem total. Uma resina acrílica particularmente preferida compreende Eudragit® RS PM, disponível comercialmente na Rohm Pharma.

Na presente forma de dosagem preferida, a relação entre, por exemplo, pelo menos uma das hidroxialquil-celuloses ou pelo menos uma das resinas acrílicas e pelo menos um dos álcoois alifáticos/polialquíleno-glícol determina, em grande medida, a taxa de libertação da oxicodona da formulação. Uma relação entre pelo menos uma das hidroxialquil-celuloses com pelo menos um dos álcoois alifáticos/polialquileno-glicois de entre 1:2 e 1:4 e a preferida, sendo particularmente preferida uma taxa entre 1:3 e 1:4.

Pelo menos um dos polialquileno-glicois pode ser, por exemplo, polipropileno-glicol ou, o que é preferido, poli-etileno-glicol. O número do peso molecular médio de pelo menos um dos polialquileno-glicois está, de preferência, entre 1000 e 15000, especialmente entre 1500 e 12000.

Uma outra matriz de i ibur laçá·.'; controlada apropriada compreenderá uma alquil-celulose (especialmente etil-celulose), um álcool alifático de C12 a Qu e, eventualmente, um polialquileno-glicol.

Para alem dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada pode também conter quantidades apropriadas :i;> outros materiais, por exemplo diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.

Como uma alternativa a uma matriz de libertação controlada, a presente matriz pode ser uma matriz de libertação normal com um revestimento que controla a libertação do fármaco. Em enquadramentos particularmente preferidos deste aspecto da presente invenção, a presente forma de dosagem compreende esferóides revestidos com um filme contendo o ingrediente activo e um agente de esferonização e que não é solúvel em água. O termo esferóide e conhecido na técnica farmacêutica e significa um grânulo esférico com um diâmetro entre 0,5 mm e 2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm e 2 mm. O agente de esferonização pode ser qualquer material aceitável sob o ponto de vista farmacêutica que, em conjunto com o ingrediente activo, pode ser esferonizado para formar esferóides. A celulose microcristalina é o agente preferido.

Uma celulose microcristalina apropriada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (marca registada, FMC Corporation). De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, os esferóides revestidos com um filme contêm entre 70 % e 99 % (em peço), especialmente entre 80 % e 95 8 (em peso), do agente formador dos esferóides, especialmente a celulose microcristalina.

Para além do ingrediente activo e do agente de esferonização, os esferóides podem também conter um ligante. Os ligantes apropriados, tais como os polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, são bem conhecidos dos especialistas na técnica farmacêutica. Contudo, a hidroxi-(alquil inferior)-celulose, solúvel em água, tal como a hidroxi-propil-celulose é a preferida. Adicionalmente (ou alternativamente), os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolimero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrilico - acrilato de etilo ou etil-celulose.

Os esferóides são preferencialmente revestidos por um filme com um material que permite a libertação da oxicodona (ou de um seu sal) a uma taxa controlada, num meio aquoso. 0 filme de revestimento é escolhido de modo a poder-se alcançar, em combinação com os outros ingredientes, a taxa de libertação in vitro indicada antes (entre 12,5 % e 42,5 % (em peso) libertada depois de 1 hora, etc.). 0 filme de revestimento incluirá, geralmente, um material insolúvel em água tal como (a) uma cera, quer isolada ou misturada com um álcool gordo, (b) um verniz ou zeina, (c) uma celulcse insolúvel em água, especialmente etil-celulose, (d) um polimetacrilato, especialmente Eudragit®.

De preferência, o filme de revestimento compreende uma mistura do material insolúvel em água e um material solúvel em água. A relação entre o material insolúvel em água e o material solúvel em áfísâ é determinada por, entre outros factores, a taxa de libertação necessária e as caracteris-ticas de solubilidade dos materiais seleccionados. 0 material solúvel em água pode ser, por exemplo, polivinilpirrolidcna ou, o que é preferido, celulose solúvel em agua, especialmente hidroxipropilmetil-celulose.

As combinações apropriadas de materiais insolúveis em água e de materiais solúveis em agua para o filme do revestimento incluem verniz e polivinilpirrolidona ou, o que é preferido, etil-celulose e hidroxipropilmetil- celulose .

Para facilitar a preparação de uma forma sólida de dosagem oral, de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, providencia-se, num outro aspecto da presente invenção, um processo para a preparação de uma forma sólida de dosagem oral, de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, que compreende a incorporação de hidromorfona ou de um seu sal numa matriz de libertação controlada. A incorporação na matriz pode ser efectuada, por exemplo, por U$í formação de grânulos que compreendem pelo menos uma hidroxialquil-celulose solúvel em agua e oxicodona ou um sal de oxicodona, íti mistura da hidroxialquil-celulose contendo grânulos com pelo menos um álcool alifático em C12 'ÚA, e d'':: eventualmente, a compressão e a moldagem dos grânulos. Preferencialmente, cs grânulos são formados por granulação húmida de hidroxial-quil-celulose/oxicodona com água. Num enquadramento particularmente preferido deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação húmida está, de preferência, entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes o peso da oxicodona anidra. A presente forma de dosagem oral sólida, de libertação controlada, pode também ser preparada sob a forma de esferóides revestidos com um filme, por meio de tiii mistura de uma mistura compreendendo oxicodona ou um sal de oxicodona e um agente de esferonização não solúvel em água, (b) extrusão da mistura homogeneizada para se obter um extrudado, iv; esferonização do extrudado até os esferóides estarem formados e (d) revestimento dos esferóides com um revestimento em forma de filme. A presente forma sólida de dosagem oral, de libertação controlada e os processos para a sua preparação serão agora descritos apenas a título de exemplo.

Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Eles não foram construídos para limitar, de nenhum modo, as reivindicações.

Comprimidos de 30 mg de HC1 de oxicodona de libertação controlada - produção aquosa

As quantidades necessárias de cloridrato de oxicodona, lactose anidra pulverizada e Eudragit® RS PM foram transferidas para um mistuiador com uma dimensão apropriada e foram misturadas durante aproximadamente 5 minutos. Enquanto se misturavam os pós, granulou-se a mistura com água suficiente para produzir uma massa granular húmida. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 60 °C e depois passaram-se através de um peneiro de 8 mesh. Depois, os grânulos são novamente secos e empurrados através de um peneiro de 12 mesh. A quantidade de álcool de estearilo requerida funde a aproximadamente, 60-70 °C e, enquanto se misturam os grânulos, adiciona-se o álcool de estearilo fundido. Os grânulos quentes voltam ao misturador.

Os grânulos revestidos são retirados do misturador e deixam-se arrefecer. Faz-se então passar os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Lubrifica-se então o granulado por meio da mistura da quantidade de talco requerida e de estearato de magnésio num misturador apropriado. Os comprimidos são prensados para 375 mg em peso numa máquina apropriada para fazer comprimidos. A fórmula para os comprimidos do exemplo 1 está estabelecida no quadro 1 a seguir: QUADRO 1 Fórmula de comprimidos de 30 mg de HC1 de oxicodcna

Componente Mg/' Comprimido % (em peso) Clcridrato de oxicodona 33,0 8 Lactose (anidra para pulverização) 213,75 57 Eudragit® RS PM 45,0 12 Água purificada q. s* — Álcool de estearilo 75,0 20 Talco : ,t ν' 2 Estearato de magnésio 3,75 1 Total: 375,0 100 "Utilizado na produção e permanece : no produto final apenas como quantidade residual

Os comprimidos do exemplo 1 são então ensaiados no que respeita a dissolução por via do Método USP Basket, a 37 °C, a 100 RPM, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois muda-se para 900 mL a 7,5. Os resultados estão estabelecidos no quadro 2 a seguir. QUADRO 2

Dissolução de comprimidos de 30 mg de oxicodona, de libertação controlada

Tempo % de oxicodona dissolvida EXEMPLO 2

Comprimidos de 10 mg de HCl de oxicodona, de libertação controlada ~ produção orgânica

As quantidades necessárias de cloridrato de oxicsdona e lactose anidra de pulverização são transferidas para um misturador apropriadamente dimensionado e misturam-se durante aproximadamente 6 minutos. Aproximadamente 40 por cento do pó de Eudragit® RS PM necessário é disperso no seio de etanol. Enquanto se misturam os pós, os pós são granulados com a dispersão e continuou-se a mistura até se formar uma massa granular húmida. Adiciona-se mais etanol se necessário para atingir o ponto final da granulação. Transfere-se o granulado para um secador de leito fluidizado e seca-se a 30 0 e depois passa-se através de um peneiro de 12 rnesh. Dispersa-se o Eudragit® RS PM remanescente no seio de um dissolvente de 90 partes de etanol e 10 partes de água purificada; e pulveriza-se sobre os grânulos no granulador de leito fluidizado/secador a 30 °C. Em seguida, passa-se o granulado através de um peneiro de 12 rnesh. A quantidade necessária de álcool de estearilo é fundida a aproximadamente a 60 - 70 °C. Os grânulos quentes voltam ao misturador. Enquanto se mistura, adiciona-se o álcool de estearilo fundido. Retiram-se os grânulos revestidos do misturador e deixaram-se arrefecer. Depois, fez-se passar através de om peneiro de 12 rnesh.

Em seguida, lubrifica-se o granulado por mistura das quantidades requeridas de talco e estearato de magnésio num misturador apropriado. O granulado é então comprimido para se obterem comprimidos de 125 mg numa máquina apropriada para fazer comprimidos. A fórmula para os comprimidos do exemplo 2 (10 mg de oxicodona de libertação controlada) está fixada no quadro 3 a seguir:

Quadro 3 Fórmula de comprimidos de 10 mg de HC1 de oxicodona de Libertação controlada

Componente Mg/Comprimido FtotoeEtncciÍi, (em peso)

Cloridrato de oxicodona 10,00 8

Lactose (anidra, de pulverização] 71,25 57

Eudragit® RS PM d

Et and d.-st,. Água purificada %,*&** Álcool de estearilo dgaR; cc

Talco tvd

Esterarato de magnésio 1,25 1 * Utilizado apenas na produção e permanece no produto final apenas como quantidade residual.

Os comprimidos do exemplo 2 são então ensaiados no que respeita a dissolução por meio do Método USP Basket a 37 °C, 100 rpm, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5.

Os resultados estão estabelecidos no quadro 4 a seguir. QUADRO 3

Dissolução de comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada

Hora % dissolvida

EXEMPLOS 3-4

Comprimidos de 10 e de 20 mg de oxicodona, de libertação controlada (produção aquosa)

Combina-se Eudragit® RS 30D e Triacetin® enquanto se faz passar através de um peneiro de 60 mesh e se mistura com uma velocidade de corte baixa durante aproximadamente 5 minutos ou até se observar uma dispersão uniforme.

Em seguida, colocam-se quantidades apropriadas de HCl de oxicodona, lactose e povidona na taça de um granulador/secador de leito fluidizado (SLF) e pulveriza-se a suspensão sobre o pó no leito fluidizado. Depois de se pulverizar, faz-se passar os grânulos através de um peneiro de #12, se necessário, para reduzir os aglomerados. Colocam-se os grânulos anidros num misturador.

No entretanto, funde-se a quantidade necessária de álcool de estearilo, a uma temperatura de aproximadamente 70 °C. Incorpora-se o álcool de estearilo nos grânulos enquanto de mexe. Transfere-se a granulação cerosa para um granulador/secador de leito fluidizado ou para tabuleiros e deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente ou para uma temperatura inferior. Faz-se então passar a granulação arrefecida através de um peneiro de 12 #. Depois, coloca-se a granulação cerosa num misturador e lubrifica-se com as quantidades requeridas de talco e estearato de magnésio, durante aproximadamente 3 minutos e depois comprime-se o granulado para fazer comprimidos de 125 mg numa máquina apropriada de fazer comprimidos. A fórmula para os comprimidos do exemplo 3 está estabelecida no quadro 5 a seguir:

Quadro 5 Fórmula de comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada

Componente Mg/Comprímido Percentagem (em peso) Cioridrato de oxicodona 10,00 iiiq. 0 Lactose (anidra, de pulverização) 69,25 55,4 Fovidona 5,00 A1 Eudragit® RS 3CD (sólidos) 10,C1 AA Tracetina ® 2,0 1,6 Álcool de estearilo 25,0 20,0 Talco Ò 2, S Esterarato de magnésio 1,25 í, 0

Total: 125,0 100,0 1

Aproximadamente 33,33 mg ae uma dispersão aquosa de Eudragit® 35 30D è equivalente a 10 mg áM a» substância anidra de Eudragit® RS 30D.

Os comprimidos do exemplo 3 são então ensaiados no que respeita a dissolução por via do processo USP Basket a 37 "C, 100 rpm, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5. Os resultados estão estabelecidos no quadro 6 a seguir:

Quadro 6

Dissolução de comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada

Hora % de oxicodona dissolvida 1 39,0 2 47,5 4 62,0 8 79,8 12 91,1 18 94,9 24 98,7 A fórmula dos comprimidos do exemplo 4 está estabelecida no quadro 7 a seguir:

Quadro 7 Fórmula de comprimidos de 20 mg de oxicodona de libertação controlada

Componente Mg/Comprimido

Cioridrato de oxicodona 20,00

Lactose (anidra, de pulverização) 59,25 Povidona 5,00

Iriacetin ® ":'?v Álcool de estearilo

Talco

Kstearato de magnésio tí,í#v

Total: ΐόο,ο

Os comprimidos do exemplo 4 são então ensaiados no que respeita a dissolução por via do processo USP Basket, a 37 "C, 100 rpm, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5. Os resultados estão estabelecidos no quadro 8 a seguir:

Quadro 8

Dissolução de comprimidos de 20 mg de oxicodona de libertação controlada

Hora % de oxicodona dissolvida 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 86 24 89 EXEMPLOS 5-6

No exemplo 5, preparam-se comprimidos de 30 mg de cloridrato de oxicodona de libertação controlada, de acordo com o processo estabelecido no exemplo 1.

No exemplo 6, preparam-se comprimidos de 10 mg de cloridrato de oxicodona de libertação controlada, de acordo com o processo estabelecido no exemplo 2.

Depois, realizaram-se estudos sobre a dissolução dos comprimidos dos exemplos 5 e 6 a diferentes niveis de pH, nomeadamente a pH 1,3, 4,Y6, 6,88 e 7,5.

Os resultados estão estabelecidos nos quadros 9 e 10 a seguir:

Qa«rc· y - S

Percentagem dos comprimidos ae 30 mg de HC1 de oxicodona dissolvidos ao longo do tempo H: i. •C 4 8 '14 li M : .3 'V.· -Sv •i· y 4 3,7 41, 4 4!.3 .3Íí::O 7«.« fiã 4 «o- 54,4:' 43# 1 52# 4 44 #4; ' .'44, 1: :42 , 4 121,1 4 < 4 $ 13« ^ 7 i Λ 24.,4 41«.:' '42,4 12444! 12$, 2 7 # t 4 7 v :¾ 32.,2 44,.4 '"O ,A( · \> j*' 83:.,.4 .12,7 1« 5

Quadro 10 - Exemplo 6

Percentagem dos comprimidos de 10 mg de HC1 de oxicodona dissolvidos ao longo do tempo ·.*> 24 1,3 ·'> $4 ·- .V,·· X I i,i 52,3 . 23,5 45« .· í 54« 4# 32 T*> s ··: > -v 44,2 33,4 3$, 2 44,2 51,2 33« 6# 44 4 3« 30,2 -*·> i; <V ‘ -« vJ 41,4 52, 3 it« . .·.> V; "·· * '···· 33,4 «41 *V; s ; , ···' 55,3 "··' M ·>*> ; -*'/f -2·· 57« 52« EXEMPLO 7-12

Nos exemplos 7-12, prepararam-se comprimidos de HC1 de oxicodona de 4 mg e de 10 mg, de acordo com as formulações e os processos estabelecidos na patente de invenção norte-americana concedida U.S. n° 4.990.341.

No exemplo 7, o cloridrato de oxicodona (10,00 g) foi granulado humedecido com mono-hidrato de lactose (417,5 g) e hidroxietil-celulose (100,00 g) e fizeram-se passar os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 50 °C e peneiraram-se através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionou-se álcool de cetoestearilo fundido (300,0 g) aos grânulos contendo oxicodona aquecida e misturou-se tudo cuidadosamente. Deixou-se a mistura arrefecer ao ar, voltou a granular-se e fez-se passar através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionou-se então talco purificado (15,0 gm) e estearato de magnésio (7,5 gm) e misturou-se com os grânulos. Os grânulos foram então comprimidos para formarem comprimidos. O exemplo 8 prepara-se da mesma maneira que o exemplo 7; contudo, a formulação inclui 10 mg de HC1 de oxicodona/comprimido. As fórmulas para os exemplos 7 e 8 estão estabelecidas nos quadros 11 e 12, respectivamente.

Quadro 11

Formulação do exemplo 7 (exemplo comparativo)

Ingrediente

Cloridrato de oxicodona Mcno-hidrato de lactose Hidroxietil-celulose Álcool de cetoestearilo Talco purificado Esterarato ae xa ates.lo

Mg/Comprimido g/lote 4,0 10,0 167, v 417,5 40,0 100,C 120,0 300,0 6,0 15,0 3,0 *7 ^ ! , j

Quadro 12

Formulação do exemplo 8 (exemplo comparativo)

Ingrediente Cloridrato de oxicodona Mono-hidrato de lactose Hidroxietil-celulose Álcool de cetoestearilo Talco purificado Esterarato de magnésio

Mg/Comprimido g/lote 10, 0 25,0 167, 0 417,5 40,0 100, 0 120,0 300,0 6, 0 15,0 3,0 ' ;« ν'

No exemplo 9, preparam-se comprimidos de 4 mg de HCL de oxicodona de libertação controlada, de acordo com a fórmula de excipiente citada no exemplo 2 da patente de invenção norte-americana U.S. n° 4.990.341. O processo de produção é o mesmo que se estabeleceu para os exemplo 7 e 8 anteriores. O exemplo 10 prepara-se de acordo com o exemplo 9, excepto no facto de se incluir 10 mg de HC1 de oxicodona por comprimido. As fórmulas dos exemplos 9 e 10 estão estabelecidas nos quadros 13 e 14, respectivamente.

Formulação do exemplo 9 (exemplo comparativo)

Ingrediente Mg/Comprimido g/lote Cioridrato de oxicodona 40 10,0 Mono-hidrato de Lactose 167,C 417,5 Hidroxietil-celulose 30,0 75,0 Álcool de cetoestearilo 90, 0 225, 0 Talco purificado c , y 15,0

Quadro 14

Formulação do exemplo 10 (exemplo comparativo)

Ingrediente Mg/Comprimido g/lote

Cloridrato de oxicodona 10,0 25,0 Mcno-bidrato de Lactose 167,0 417,5 Álcool de cetoestearilo O d' o ·· ·.;.· * ·\ν 225,0 Talco purificado 15,0 Esterarato de magnésio 3,0 7,5

No exemplo 11, preparam-se comprimidos de 4 mg de oxicodona, de libertação controlada, com a mesma fórmula de excipiente citada no exemplo 3 da patente de invenção norte-americana U.S. n° 4.990.341. 0 cloridrato de oxicodona (32,0 g) foi granulado humidificado com mono-hidrato de lactose (240,0 g) , hidroxietil-celulose (80,0 g) e copolimero de ácido metacrilico (240 g, Eudragit® L-100-55) e os grânulos foram então peneirados através de um peneiro de 12 mesh. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 50 °C e fizeram-se passar através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionaram-se os grânulos contendo oxicodona aquecida ao álcool de cetoestearilo fundido (24¾ '3 g) e misturou-se c conjunto cuidadosamente. Deixou-se a mistura arrefecer ao ar, voltdd a granular-se e fez-se passar através de um peneiro de 16 mesh. Prensaram-se então os grânulos sob a forma de comprimidos.

No exemplo 12 faz-se a preparação de uma forma idêntica a do exemplo 11, excepto no facto de se incluir 10 mg de HC1 de oxicodena em cada comprimido. As formulações para os exemplos 11 e 12 são as estabelecidas nos quadros 15 e 16 respectivamente.

Quadro 15

Formulação do exemplo 11

Ingrediente Mg/Comprimido g/lote Cloridrato de oxicodona 4,0 32,0 Mono-hidrato de Lactose 30,0 240,5 Copolímero de ácido metacrilico 30,0 240,0 Álcool de cetoestearilo 30,0 240,0 Quadro 16 Formulação do exemplo 12 Ingrediente Mg/Comprimido g/lote

Cloridrato de oxicodona 10, 0 80,0 Mono-hidrato de lactose 30, 0 240,5 Hidroxietil-celulose 10, 0 80,0 Copolímero de ácido metacrilico 30, 0 240, 0 Álcool de cetoestearilo 30, 0 240,0

Em seguida, reaiizarom-se estudos de dissolução nos comprimidos dos exemplos 7-12 utilizando o método USP Basket como está descrito na U.S. Pharmacopeia xxn (1990). A velocidade foi de 100 rpm, o meio simulou o suco gástrico na primeira hora seguido depois da simulação do fluido intestinal, a uma temperatura de 37 °C. Os resultados estão indicados no quadro 17. QUADRO 17 ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO DOS EXEMPLO 7-12

Tempo % de oxicodona dissolvida (hrs) Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 Ex. 11 Ex. 12 1 23,3 25,5 28,1 29,3 31, 3 40,9 2 35,6 37,5 41,5 43,2 44,9 55, 6 4 52,9 56,4 61,2 63,6 62,1 74,2 8 75,3 79,2 83,7 88,0 82,0 93,9 12 90,7 94,5 95,2 X v χ U 91,4 100,0 EXEMPLOS 13-16

Estudos clínicos

Nos exemplos 13-16, os estudos cruzados, aleatórios, de biodisponibilidade foram realizados utilizando a formulação do exemplo 2 (produção orgânica) e do exemplo 3 (produção aquosa).

No exemplo 13, um estudo de dose única em jejum/com alimentação, foi conduzida em 24 pessoas com comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 3.

No exemplo 14, realizou-se um estudo de estado estacionário em 23 pessoas, depois de 12 horas com comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 2 e comparou-se com una solução de 5 mg de oxicodona de libertação imediata.

No exemplo 15, realizou-se um estudo com uma dose única em 22 pessoas, utilizando comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 3 e comparou-se com uma solução de 20 mg de oxicodona de libertação imediata.

No exemplo 16, realizou-se um estudo de dose única com 12 pessoas utilizando 3 x 10 mg de comprimidos de oxicodona preparados ae acordo com o exemplo 3 e comparou-se com uma solução de 30 mg de oxicodona de libertação imediata.

Os resultados dos exemplos 13-16 estão estabelecidos no quadro 18.

Quadro 18 ASC Cmax Tmax Exemplo Dose nq/mL/h nq/mL h 13 10 mg de LC rápido 6 3 ·> 3,3 10 mg de LC carga 68 3, t 14 5 mg IR q6h 121 17 y ·** ú ;* ·!.· 10 mg LC ql2h 130 17 S > 15 20 mg LI 188 40 ' À ·*. * * 2 x 10 mg LC 197 18 2( 6 16 30 mg LI 306 53 .ί·. ( ·& 3 x 10 mg LC 350 35 í’.· (. V 30 mg LC 352 36 LI indica solução de oxicodona de libertação controlada LC indica comprimidos de libertação controlada liggrót çtimcoi

No exemplo 17, um estudo aleatório, duplamente cego, de dose única, determinou a eficácia analgésica relativa, a aceitabilidade e a duração relativa da acção de uma administração oral de oxicodona de libertação controlada de 10, 20 e 30 mg, preparada de acordo com a presente invenção (OXI LC) comparada com a oxicodona de libertação imediata de 15 mg (OXI LI), oxicodona de libertação imediata de 10 mg em combinação com acetaminofeno 650 mg (OXI LI/APAP) e placebo em 180 pacientes com dor moderada ou severa no seguimento de cirurgia abdominal ou ginecológica. Os pacientes classificaram a intensidade da sua dor e o alivio da dor de hora a hora durante até 12 horas após a dose. Compararam-se os tratamentos utilizando escalas padrão para a intensidade e o alivio da dor e o inicio e duração da dor.

Todos os tratamentos activos foram significativamente superiores ao placebo para a maioria das medições feitas de hora a hora e para a soma das diferenças de intensidade da dor (SDID) e o alivio total da dor (ATOTD). Verificou-se uma resposta a dose entre os 3 níveis de doses de OXI LC para o alívio da dor e os picos das diferenças da intensidade da dor (PDI), com a OXI LC de 20 mg e de 30 mg sendo significativamente melhor do que a dose de 10 mg. A OXI LI foi significativamente superior à OXI LC de 10 mg às 1 h e 2 h. A OXI LI/APAP foi significativamente superior às 3 doses de 0X1 LC á 1 h e ao OXI LC de 10 mg àw 2 até as 5 heras. O tempo de arranque foi significativamente mais curto para os grupos tratados com OXI L? e com OXI LI/APAP em comparação eom os 3 tratamentos com doses de OXI LC. As funções de distribuição para a duração do alivio revelaram uma duração significativamente mais longa do alivio para as três doses de 0X1 de LC do que para a 0X1 de LI e 0X1 de LI/APAP. Não se relataram experiências adversas sérias. Os resultados são relatados mais particularmente no quadro 19 a seguir. QUADRO 19

. \ . fΛ* DO PACIENTE GRUPO DE TRATAMENTO 0K.‘I i Ã ···<.; u" 15 Placebo mg 10 mg 20 mg 3 0mg 2 PERC* TOTAL Associado 31 31 30 30 30 30 182 tratamento do escudo Associado a fase de tratamento do estudo 31 31 30 30 30 30 182 Completando o estudo 31 30 30 30 30 ”3 jU 181 Descontinuado do estudo 0 1 0 0 0 0 1 Excluído da análise de eficácia - vomitado antes de 1 h após s dose 0 1 0 0 0 0 1 Inadvertidamente recebeu a recuperação durante o estudo 1 0 0 0 0 0 1 População em análise: avaliada no que respeita a segurança e eficácia 3G 30 30 3C 30 30 180 AV'dlÍdV0l v|.-Ç: QU6 respeita à segurança 3i Ct v: 30 30 ·· ^ *2 comprimidos de Percocet®

As curvas de tempo - efeito para a intensidade ciâ dor, as diferenças de intensidade da acr e o alivio da dnr estão ilustradas nas figuras 1 - 4. Os 10 mg de OXI LC têm pontuações de intensidade da dor significativamente mais baixas (p < 0,05) do que os doentes tratados com placebo nas horas 3 - 11 e pontuações mais baixãs da dor dos que os tratados com 15 mg de OXI Li e Percocet® na hora 10. Os 20 mg de 0X1 LC tfc: pontuações de intensidade da dor significativamente mais baixas (p < 0,5) comparadas com os placebo nas 2-11 horas e pontuações significativamente mais baixas da dor (p < 0,05) do que os 10 mg de OXI LI, 15 mg de Oxi LI e Percoat as 9 -11 horas. Os 30 mg de OXI LC tem pontuações de intensidade da dor significativamente mais baixas (p < 0,05) do que os doentes tratados com placebo as 2 - 11 e pontuações mais baixas da dor dos que os tratados com 10 mg de OXI LI as 2, 3 e 5 horas e pontuações mais baixas do que o PercocetB na hora 10.

Nas pontuações do alivio da dor, de hora a hora, as escalas análogas de categoria e visual (CAT e VIS), a OXI LC de 10 mg tinha pontuações de alivio da dor significativamente (p < 0,05) mais elevadas do que o placebo às 3 -11 horas e pontuações de alívio mais elevadas do que a OXI LI e Percocet® na hora 10 (e PercocetB na hora 11) . A OXI de LC de 20 mg tinha pontuações de alívio significativamente mais elevadas (p < 0,05) do que o placebo nas horas 2-12 e as pontuações de alívio mais elevadas do quê o Percocet® nas horas 9 - 12. Além disso, a OXI de LC tinha um alívio da dor significativamente mais elevado (p < 0,05) do que a OXI LI nas horas 10 - 12. A OXI de LG de 30 mg tinha pontuações de alívio da dor significativamente (p < 0,05) mais elevadas do que o placebo nas horas 2 -12 e pontuações mais elevadas do que Percocet® na horas 9 - 12 e OXI de LI de 15 mg na hora 10.

Cada grupo de tratamento foi significativamente melhor (p < 0,05) do que o placebo no que respeita â soma das diferenças da intensidade da dor (SDID) e ao alivio total da dor (ATOTD). A duração do alivio da dor, quando medida pelo método de paragem do relógio do paciente mostrou que a OXI de LC de 10 mg, 20 mg e 30 mg tinham uma duração significativamente maior (p < 0,05 da acção comparada com a da OXI LI de 15 mg e 2 comprimidos de Percocet®. Além disso, as três formulações de libertação controlada tinham tempos significativamente mais longos (p < 0,05) com a re-medicação comparada com o Percocet®.

Antes da nova medicação, um total de 104 (57 %) de pacientes referiram 120 experiências adversas. As mais comuns foram sonolência, febre, vertigem e dor de cabeça.

Com base nos resultados deste estudo, concluiu-se que as formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção aliviam a dor post-operatórioa moderada ou severa, por exemplo, a devida a cirurgia abdominal ou a cirurgia ginecológica nas mulheres. Há uma resposta a dose notada em que placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg de OXI de LC no seguimento de uma dose única. O inicio da acção ocorreu no prazo de uma hora com os efeitos do pico anotados passadas 2 a 5 horas e uma duração do efeito de 10 a 12 horas. Numa situação de estado estacionário de dor crónica, a dosagem pode prolongar este efeito. Os efeitos colaterais são expectáveis e facilmente tratados. A dor de cabeça pode estar relacionada com a dose. Foram relatadas vertigem e sonolência. A 0X1 de LI de 15 mg tem um efeito de pico intermédio comparado com a oxicodona de libertação controlada. A duração da sua acção é mais curta (6 - 8 horas) . 0 Percocet® é bastante eficaz em termos de arranque, efeito de pico e segurança. A duração da acção é de 6 - 8 horas.

Em resumo, a OXX de LC foi um analgésico oral claramente efectivo, com um arranque mais lento, mas uma duração mais prolongada do efeito do que quer a 0X1 de LI, quer a 0X1 de LI/APAP. EXEMPLO 18

No exemplo 18, realizou-se um ensaio cruzado do estado estacionário em 21 pessoas normais do sexo masculino comparando a. 10 mg de OXI de LC administrada de 12 em 12 horas (ql2h) ; e b. 5 mg de uma solução oral de Roxicodona® (ROX) administrada de 6 em 6 horas (q6h), O tratamento (b) foi o estudo de referência padrão. A idade média foi de 34 anos, a altura de 176 cm e o peso de 75 kg. Mão se notaram caracteristicas estranhas neste grupo. A figura 5 mostra as concentrações médias de oxicodona no plasma no meio para as duas formulações durante intervalo de dosagem de 12 horas. Os resultados estã resumidos no quadro 20 em termos de valores médios relações dos valores médios e intervalos de confiança de 90

Um exame ao quadro 20 revela, com uma excepção, que não se detectaram diferenças significativas entre as duas formulações. A única excepção é a média de tmáX para a OXI de LC de 3,18 horas que, como è expectavel para uma formulação de libertação controlada, excede significativamente a média de ROX de 1,38 horas. A disponibilidade média, com base na ASCm (ROX = 100 %) foi de 104,4 % com limites de confiança de 90 % de 90,9 a 117,9 %. Assim, a especificação de FDA de I 20% é verificada de modo que os resultados do estudo suportam uma asserção de igual disponibilidade da oxicodona. QUADRO 20 RESUMO DOS PARÂMETROS FÃRMACO-CINÉTICOS PARA A OXICODONA NO SEGUIMENTO DE DOSES múltiplas DE OXI DE LC (10 mg ql2H) E UMA SOLUÇÃO ORAL DE ROXICODONA® (5 mg, q6h) PARÂMETRO OXI de LC SOLUÇÃO DE ROXICODONA OXI/ROXI IC* DE 90 % MÉDIA ARITM. (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA 15,11 (4,69) 14,43 15,75 (4,41) 15, Cl 97,08 95,14 85,59-108,50 Y„ (ng/mL) ÍShUÃ ARI TM. (DP) ÍSSíIcs GEOMÉTRICA 6, 24 (2, 64) 5,62 6, 47 (3,07) 5,83 96,41 96,48 80,15-112,74 (horas; MÉDIA ARITM. (DP) 3,18 :U d! 1,38 :¾Tí,:* 230,17 ASC íC-cc horas! :: .íARI TM. (DP) :-::3.11 (40, 03) :¾¾¾ 99,13 (35,04) 51:-11 104,44 90,92-117,94 MÉDIA ARI TM. O!·': ·: (¢:,1:: (139,0) 179,0 :111,1¾ i-iS P P 62,06-134,92 &!:£·:·'& ÂP Plp . iXÒP : lí?, ffl :0¾¾ ::ΐί .: ί τ: ;X>; -‘VÇ; Ponto rinai v ARI TM. (DP) -1,86 (38,77) ··:. «i ;ã, i iC: -í: ;U;: iPP" * 90 % de intervalo de confiança -- diferença significativa p < 0,05 EXEMPLO 19

No exemplo 19, associaram-se vinte e quatro pessoas do sexo masculino normais, saudáveis, a um estudo de cruzamento, duplamente cego, de dose única, aleatório para comparar as concentrações de oxicodona no plasma obtidas depois de do doseamento com dois comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada versus 20 mg (20 mL de 5 mg/5 mL) de uma solução de cloridrato de oxicodona de libertação imediata (LI). Vinte e três pessoas completaram o estudo e foram elegíveis para análise.

As concentrações de oxicodona no plasma foram determinadas por um processo de cromatografia líquida de elevada resolução. A média aritmética de t»*»* AUC e os semi-períodos de vida calculados da concentração individual de oxicodona no plasma em função do tempo estão ilustradas no quadro 21: QUADRO 21 ;? a.?: sxsí;·?:r , referência 20 Produto de ensaio Intervalo de fámaco- mg de de Oxicodona de LC confiança de 9 ai a;';· > ;:;. co oxicodona 2 x 10 mg F. qq - Α:::κ: iu"m ;V. ?.-V: qqqqqqq i ...... : h* :v·: í: : !ví: 'V :./:- *:·: A· :>·: V a . ·;·.· .·: ·» :;· · ' ·.·:· líA;. 8-tAiy Õ vSv-\\ .· ·: q Ú:· y 1:·ί·:·:_: A ·-· ·-·' f · ·' ·'-·' '·' ··· ·ν ϊ ··- ;· ί'ίΐΐί? -:1 íl· c' lAÀr í

Intervalo de confiança de 90

Parâmetro referência 20 de ensaio

fármaco- mg de Oxicodona 3e LC cinético oxicodona de 2 x 10 mg F. (%)

LI AUC ív-k;: 194,33 Πν,ΧΑ 92,9-121, 9 F. I = Biodispcnibilidade oral (oxicodona de LC 2 x 10 mg/20 mg de oxicodona de LI) * Significativo sob o ponto de vista estatístico ( p = 0,0001)

Houve diferenças significativas sob o ponto de vista estatístico para Cmáx, e tx mm entre a OXI de LC e a OXI de LI. Não houve diferenças significativas sob o ponto de vista estatístico entre os dois tratamentos ao longo da absorção [AUC (0,36), AUC (O, °o) . O intervalo de confiança de 90 % para a OXI de LC em relação a OXI de LI foi de 89,5 % - 115,9 % para AUC (0,36) e 92,9 % - 121,9 % para AUC (0, «0 , Com base na análise do intervalo de confiança, os comprimidos de oxicodona de libertação controlada foram equivalentes na absorção (AUC o,36) a solução de oxicodona de libertação imediata. A absorção da oxicodona de libertação controlada foi mais lenta de, aproximadamente 1,3 horas. Não se notaram diferenças significativas, sob o ponto de vista estatístico, entre os dois tratamentos no que respeita a experiências adversas, nenhum deles foi considerado clinicamente raro para opiatos para este tipo de estudo,

Os estudos anteriores demonstram uma relação significativa na dcçe - resposta utilizando as formulações ae oxicodona de libertação controlada da presente invenção, em doses de 10, 20 e 50 mg que não se desviam do paralelismo com as curvas de dose - resposta para MS Contin em estudos desenhados de forma semelhante sobre a eficácia analgésica bem controlada do MS Contin relatado por Kaiko, R. S. Van Wagoner, 0., Brown, J. e outros, "Controled-release oral morphine (MS Contin® Tablests, MSC) in Pcstoperative pain.", Pain Suppl., 5: S149, 1990, que compara 30, 60, 90 e 120 mg de MS Contin, quando comparado com 10 mg de morfina e placebo intramuscular e Bloomfield e outros, "Analgesic Efficacy and Potency os two Oral Controlled-Release Morphine Preparations", Clinicai Pharmacology & Therapeutics (em impressão), que comparou 30 e 90 mg de MS Contin com 30 e 90 mg de outra preparação oral de morfina de libertação controlada, comprimidos de 30 mg de Oramorph SR.

Os exemplos dados anteriormente não pretendem ser exclusivos. Muitas de outras variantes da presente invenção serão óbvias para os especialistas na matéria e estão contempladas dentro do âmbito das reivindicações em anexo.

Lisboa, 9 de Julho de 2007

Claims

Utilização de um material que constitui uma matriz de libertação controlada caracterizada pelo facto de compreender uma resina acrílica para o fabrico de uma formulação de um sal de oxicodona, de libertação controlada, para administração oral a pacientes humanos, comprrendendo essa formulação de sal de oxicodona numa quantidade equimolar com 10 mg a 160 mg de cloridrato de oxicodona, que se pode utilizar para providenciar um controlo da dor em estado estacionário, depois da administração repetida a intervalos de 12 horas. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a referida formulação providenciar uma taxa de dissolução in vitro, quando medida pelo processo USP Paddle a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37 °C, entre 12,5 % e 42,5 % (em peso) de sal de oxicodona libertado passada 1 hora, entre 25 % e 56 % (em peso) de sal de oxicodona libertado passadas 2 horas, entre 45 % e 75 % (em peso) de sal de oxicodona libertado passadas 4 horas e entre 55 % e 85 % (em peso) de sal de oxicodona libertado passadas 6 horas. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a resina acrílica ser um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo • Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a resina acrílica ser um poli(met)acrilato com cloreto de matacrilato de amónio e trimetilo a 5 %. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a referida formulação compreender 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a referida formulação conter 10 mg de sal de oxicodona. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a referida formulação conter 20 mg de sal de oxicodona. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a referida formulação conter 40 mg de sal de oxicodona. Utilização, de acordo reivindicações anteriores, de a referida formulação oxicodona. Utilização, de acordo reivindicações anteriores, de a referida formulação oxicodona. com uma qualquer das caracterizada pelo facto conter 80 mg de sal de com uma qualquer das caracterizada pelo facto conter 160 mg de sal de Lisboa, 9 de Julho de 2007