HU228058B1 - Controlled release oxycodone compositions - Google Patents
Controlled release oxycodone compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU228058B1 HU228058B1 HU0302920A HU0302920A HU228058B1 HU 228058 B1 HU228058 B1 HU 228058B1 HU 0302920 A HU0302920 A HU 0302920A HU 0302920 A HU0302920 A HU 0302920A HU 228058 B1 HU228058 B1 HU 228058B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxycodone
- hours
- administration
- controlled release
- composition
- Prior art date
Links
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 title claims abstract description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 15
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 51
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 34
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 6
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- -1 levorphenol Chemical compound 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RSSHKMSIEMOBQX-KFIKYVJASA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C RSSHKMSIEMOBQX-KFIKYVJASA-N 0.000 description 1
- COVKSLBAQCJQMS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCOC1=CC=C(Cl)C=C1 COVKSLBAQCJQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100025489 Equatorin Human genes 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101001056745 Homo sapiens Equatorin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSLKCLGFJRQJY-RKXJKUSZSA-N O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@@]4(O)[C@@H](CC13)N(C)CC5 Chemical compound O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@@]4(O)[C@@H](CC13)N(C)CC5 ORSLKCLGFJRQJY-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940116747 roxicodone Drugs 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Description
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények
A találmány oxikodont tartalmazó, szabályozott hatóanyag leadásé készítményre vonatkozik, amely humán pácienseknek orális beadásra szolgál.
A fájdalomcsillapítás napi dózisainak ellenőrzése során megállapították., hogy opioid analgetíkumokbőí a felhasznált napi dózis a betegek 90%-a esetében nyolcszoros eltérést is mutathat.
Az egyes betegek Igen különféle dózisokat igényelnek ahhoz, hogy elfogadhatatlan mellékhatások nélkül következzen be az anaigetikus hatás. Ezért a klinikus kénytelen kimérni az egyes páciensek egyéni dózisát. Szükséges ehhez a nagy időigényű títrálás, amely mind a hatás, mind a mellékhatások gondos megállapítását igényli napokon keresztül, sőt néha hosszabb időn át mielőtt a megfelelő dózis megállapításra kerülhet. Ez azzal jár, hogy olyan anaigetikus recepteket kell kiállítani, amelyek kiegészítő dózisokról is gondoskodnak és esetenként infúziókat kell alkalmazni a súlyos fájdalom gyors feloldására.
A kezelés hatékonyságát és minőségét tehát igen jelentősen javítaná egy olyan készítmény, illetve annak alkalmazása, amely elfogadhatóan csökkentené a fájdalmat, de jelentősen szőkébb napi dőzísfartomány alkalmazása mellett.
Megfelelő beágyazóanyag (mátrix) alkalmazásával ismertek szabályozott hatóanyag-leadású készítmények például morfin, hidromorfon és sóik esetében. Például az US 4 990 341 számú szabadalmi leírás (Goldle és társai), amelynek szintén a jelen bejelentő a jogosultja, olyan hidromorfon készítményeket Ismertet, ahol a dózisförma in vitro kíoidódásí sebessége, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel 100 fordulat/perc mellett 9ÖÖ ml vizes pufferban (pH 1,6 és 7,2 értékek között), 37 uC-on mérve a kővetkező: 12,5 tömeg % (a tovább iakba n helyen ké nt t%~nak je lölj ük) és 42,5 t% közötti hidromorfon szabadul fel 1 óra elteltével, 25 t% és 55 t% közötti hidromorfon szabadul fel 2 óra elteltével, 451% és 75 t% közötti hidromorfon szabadul fel 4 óra elteltével, és 551% és 85 t% közötti hidromorfon szabadul fel 6 óra elteltével.
Az US 4 861 598 szabadalmi leírás 9,2 mg oxikodon szabad bázist tartalmazó készítményt ismertet.
♦« < ♦*
A jelen találmány egyik célja olyan opioid készítmény biztosítása, amely jelentősen megjavítja a fájdalom ellátásának hatékonyságát és minőségét.
További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik azt a mintegy nyolcszoros értékig; terjedő napi gyógyszeradag-iartományt amely a betegek mintegy 90 %-a. esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges.
További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készitmény(ek) biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik fájdalom csillapítására felhasználandó napi dózisok és készítménymennyiségek tekintetében fennálló eltéréseket gyakorlatilag valamennyi betegre vonatkoztatva.
További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmény(ek) biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik azt az időt és azokat a költségeket, amelyek az opioid analgeíikumokkal történő fájdalomcsillapításra szoruló betegekkel kapcsolatos bírálások elvégzésére kellenek.
Célja továbbá a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készitmény(ek) biztosítása, amelyeknél jelentősen csökkent az egyes betegek közötti különbség az opioid analgetlkumok olyan dózisait illetően, amelyek alkalmasak az elfogad hatatlan mellékhatások nélküli hatásos fájdalomcsillapításra.
A fenti célok mellett további eredményeket Is biztosit találmányunk, amely egy orális, szilárd, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító gyógyszerkészítményre vonatkozik. Közelebbről, a találmány oxíkodont tartalmazó, szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásé orális, analgetikus gyógyszerkészítmény, amely biztosítja egyrészt, hogy az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 8 - 240 ng/ml a beadás után 2-4,5 őrá elteltével, másrészt, hogy az oxíkodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 - 120 ng/ml a beadás után 10 - 14 óra elteltével. 12 óránként ismételt, állandósult állapotban történő beadás esetén, amely készítmény tartalmaz; aj 10 -160 mg oxikodon-hidrokiorid sót,
b) valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító, a következőkből álló csoportból kiválasztott beágyazóanyagot.' hidrofil polimerek, hidroíófo polimerek, emészthető helyettesített vagy helyettesitetlen 3-50 szénatomos szénhidrogének és/vagy poílalkilénglikoíok, megfelelő·, hatásos mennyiségben; és
c) va la me ly gyógyszerészeti h lg kőanyagot.
Egy kiviteli alak szerint a készítmény biztosítja egyrészt, hogy az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 8 - 80 ng/ml a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével, másrészt, hogy az oxikodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 - 30 ng/ml a beadás után 10 - 14 óra elteltével, 12 óránként ismételt, állandósult állapotban történő beadás esetén, amely készítmény 10- 40 mg cxíkodon-sőt tartalmaz. A találmány előnyös kiviteli alakja olyan készítmény, amelyben a hatóanyag a szabályozott felszabadulását biztosító beágyazóanyagban diszpergált állapotban van.
A találmány szerinti készítmény bizonyos kiviteli alakjai biztosítják egyrészt, hogy az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 6 - 240 ng/ml a készítmény beadása után átlagosan 2 - 4,5 óra elteltével, másészt, hogy az oxikodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 -120 ng/ml a beadás után átlagosan 10 ~ 14 őrá elteltével, 12 óránként ismételt, állandósult állapotban történő beadás esetén, amely készítmények 10 - 180 mg oxikodon-hidroklond sót tartalmaznak és a készítmények minősége olyan, hogy az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 3? °C hőmérsékleten, 10Ö fordulat/perc mellett, 900 mi vizes púderban (pH 1,8 és 7,2 között) mérve 1 óra elteltével 12,5 tőmeg% és 42,5 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, 2 óra elteltével 25 tőmeg% és 55 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, 4 óra elteltével 45 tömeg% és 75 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, és 8 óra elteltével 55 tömeg% és 85 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, ahol az in vitro felszabadulási sebesség független a pH-tól.
Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszert (USP Paddle Módszer) például a XXII, (1990. évi) Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyv Ismerteti,
A jelen leírásban a független a pH értéktől kifejezés azt jelenti, hogy bármely adott Időpontban valamely pH; értéken, például pH 1,8 értéken felszabadult oxikodon mennyisége és bármely más pH értéken, például pH 7,2 értéken felszabadult oxikodon mennyisége közötti különbség 10 t% vagy ennél kevesebb (in vitro 9ÖÖ mi vizes púderban mérve az USP lapátos módszerrel, 100 fordulat/perc mellett), A felszabadult mennyiségeket minden esetben legalább három kísérlet átlagából keli meghatározni,
A jelen találmány olyan módszert biztosít, amely jelentősen csökkenti azt a napi dózistartományt, amely a betegek mintegy 90 %-a esetében a fájdalom
X fc fcfc* hatásos csillapítása érdekében szükséges, oly módon, hegy a betegeket egy olyan· szilárd, orális, szabályozott hatóanyagleadású készítménnyel kezeljük, amely mintegy 10 és mintegy 40 mg közötti mennyiségű oxikodont vagy valamely sóját tartalmazza és amely készítmény biztosítja, hogy a beadás után átlagosan kb. 2 - kb. 4,5 órával az oxikodon átlagos maximális plazma koncentrációja mintegy 5 ng/mi és mintegy 60 ng/mi közötti legyen, és Ismételt q12b (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után átlagosan kb. 10 ~ kb. 14 órával az átlagos minimális plazma koncentráció kb. 3 ng/mi és kb. 30 ng/mi között legyen.
A jelen találmány értelmében olyan oxikodon adagolási készítményt adunk be., amely mintegy 160 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmaz oxikodont vagy annak valamely sóját, és amely készítmény biztosítja, hogy mintegy 240 ng/ml.4g terjedő legyen az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja átlagosan maximum kb. 2 - kb. 4,5 órával a beadás után, és hogy mintegy 120 ng/ml-ig terjedő legyen az átlagos minimális vérplazma koncentráció átlagosan kb. 10 - kb. 14 órával ismételt q12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után,
Leírunk olyan szabályozott hatóanyag leadásé oxikodon készítményeket is, amelyek mintegy lö mg és mintegy 40 mg közötti mennyiségben tartalmaznak oxikodont vagy annak valamely sóját, és amely készítmények biztosítják, hogy az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 6 és mintegy 60 ng/mi érték közötti legyen átlagosan kb. 2 - kb 4,5 órával a beadás után, és hogy 12 óránként ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb. 10 kb. 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb. 3 és kb. 30 ng/mi érték közötti legyen.
Leírunk olyan szabályozott hatóanyag leadásé oxikodon készítményeket is, amelyek 150 mg mennyiségig tartalmaznak oxikodont vagy annak valamely sóját és amelyek biztosítják, hogy az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 240 ng/ml-ig terjedő legyen átlagosan kb, 2 - kb. 4,5 órával a készítmény beadása után, és hogy 12 óránként ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb, l ö - kb, 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb. 120 ng/ml-ig terjedő legyen
Olyan készítményt is ismertetünk, amely mintegy 1Ö - mintegy 40 mg oxikodont vagy annak valamely sóját tartalmazza beágyazóanyagban, ahol a
X * * s
készítmény ín vitro kioldódás! sebessége USP lapátos módszer szerint vizsgálva 100 fordulat/perc mellett, 909 ml vizes pufferban mérve (pH 1,6 és 7,2 érték között) a37 C-on olyan, hogy 12,5 és 42,5 tömeg% oxikodon szabadul fel 1 óra elteltével, 25 és 58 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel 2 óra elteltével, 45 és 75 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel 4 óra elteltével· és 55 és 85 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel 8 óra elteltével· mimellett az in vitro felszabadulási sebesség lényegében független a pH értéktől· úgy, hogy az oxikodon maximális plazma színt értéke in vivő a készítmény beadása utáni 2. és 4,5 éra közötti időpontra esik.
A leíráshoz tartozó csatolt ábrák a találmány megvalósítási módjait szemléltetik és nem céljuk, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét, amelyet az igénypontok határoznak meg.
Az 1-4. ábrák olyan diagrammok, amelyeken a 17. példához tartozó hatásgörbék láthatók és amelyek a fájdalom intenzitásának különbségeit, valamint a fájdalom megszűnését ábrázolják az idő függvényében.
Az 5. ábra olyan diagrammot mutat, amely az átlagos oxikodon vérplazma koncentrációt mutatja egyrészt egy 10 mg-os, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító oxikodon készítménynél, amelyet a jelen találmány szerint állítottunk elő, másrészt egy kísérleti célra előálfitoft referencia standard készítmény esetén (ROX. RoxicodonT).
Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag felszabadítást biztosító oxikodon készítmények elfogadhatóan csillapítják a fájdalmat a páciensek mintegy 90 %~a esetében egy jelentősen szőkébb, csupán négyszeres dózis-eltérést mutató tartományban (10 - 40 mg minden 12 órában történő folyamatos beadás esetén). Ez határozottan eltér attól a közel nyolcszoros eltérést mutató dőzlstartománytél, amely az opioíd analgetikumokra nézve általában szükséges a betegek közel 90 %-ának ellátása esetében.
A jelen találmány kiváló jellegzetességeinek egyikére példaként szolgál, hogy közel 10 mg-tól közel 40 mg-ig terjedő 12 óránkénti dózisokat alkalmazva a szabályozottan felszabaduló oxikodon a betegek mintegy 90%-ában csillapítja a fájdalmat ellentétben más p-agonlsta analgefíkumok tágabb adagolási tartományával, akár enyhébb, akár súlyos fájdalomról van sző. Azt Is hangsúlyoznunk kell, hogy a fennmaradó 10% beteg esetében Is eredményesen • * β
oldható meg a 12 óránkénti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodonnal vaíó kezelés, viszonylag szőkébb adagolási tartomány alkalmazásával, mint más, hasonló analgetíkumokkal való kezelés esetén. Lényegében valamennyi, a fennmaradó 10 %~hoz tartozó beteg, akikre nem válik be a fentiek szerinti 10 mg-től 40 mg lg terjedő dózisokkal való kezelés minden 12 órában, eredményesen kezelhető 40 mg-nál magasabb 12 óránként adagolt dózisokkal egészen a 12 óránként adott 180 mg dózisig, alkalmazva pl. a 10, 20, 40, 80 és 180 mg-os dózisegységek valamelyikét, vagy e dózisok többszörösét, illetve ezek kombinációját. Ezzel szemben, más hasonló analgetikumok, így például morfin, alkalmazása a fennmaradó 10 % beteg esetében tágabb adagolási tartományokat igényelne, Megállapították például, hogy ez a szükséges tartomány orális morfin ekvivalensek napi dózisára nézve 1 grammtól 28 grammig terjedhet. Hasonlóképen tág határok között kell adagolni az orális hidrormerfont
Morfint, amelyet az opioid analgetikumok prototípusának tekintenek, 12 órás, szabályozott hatóanyag leadást biztosító készítmények alakjában készítettek ki (például a Purdue Pharma LP. cég által kereskedelmileg forgalmazott MS Centin®·' tabletták). Annak ellenére, hogy mind a szabályozott hatóanyag kioldódást biztosító oxlkodont, mind a szabályozott hatóanyag-kioldódást biztosító morfint 12 óránként folyamatosan adagolva kvalitative összemérhető klinikai farmakokinetikai jellemzők jelennek meg, a jelen találmány szerinti oxikodonkészítmények mintegy 1/2 dözlstartományban használhatók, a kereskedelmi forgalomban kapható a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítményekkel (mint amiíyen az MS Centin’8·1) összehasonlítva, ahhoz, hogy súlyos fájdalom csillapítását érjük el a betegek 98 %-ánál.
Ismételt dozistanulmányok szerint a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító, 12 óránként beadott oxikodon-készítmények a 8 óránként beadott, azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel összehasonlítva összemérhető abszorpciót és összemérhető maximális és minimális koncentrációkat eredményeznek. A maximális koncentráció közei 2 - 4,5 órával az orális beadás után lép fel a hatóanyagot szabályozottan felszabadító termék esetében, míg az azonnal felszabaduló hatóanyag esetében közel 1 órával a beadás után. Hasonló Ismételt összehasonlító dózis-tanulmányokat végezve MS Contirt® tablettákkal és azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító morfinnal hasonló, összemérhető relatív eredményeket lehet elérni, mint a jelen találmány « ♦ ·>'
SZÍ
Hinti biztosító oxikodonOxíkodon esetében a dózis-hatás görbék gyakorlatilag párhuzamosan futnak, akár a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel, akár az azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodonnal, vagy parenteráíís oxikodonnal hasonlítjuk össze az orális és parenferáiis oploldokat, amelyekkel az oxikodon dózis-hatás tanulmányok és a relatív analgetikus potenciál-mérések során összehasonlításra került. Beszámoltak arról, hogy hasonló lefutású összemérhető dózis-hatás görbék tapasztalhatók parenferáiis oxikodont és parenterális morfint összehasonlítva, vagy ugyancsak összemérhető lefutású dózis-hatás görbéket írtak te orális és parenferáiis oxikodon Összehasonlításakor (Beaver és társai: Rákos- betegek analgetikus kezelés kodein és oxikodon alkalmazásával IL Intramuszkuláris oxikodon összehasonlítása intramuszkuláris morfinnal és kodeinnal”, d.
Pharmacöl. and Exp.Ther., Vei. 207, No. 1.101-108, oldal).
Dózis-hatás tanulmányok és μ-agonista opioid analgetikumokkal végzett relatív analgetikus mérések áttekintése, amely kiterjed oxikodonra, morfinra, hidromorfínra, íevorfenolra, metadonra, mependínre, heroinra, mind azt mutatják, hogy nincs szignifikáns eltérés a dózis-hatás viszonylat párhuzamosságában. Ez olyannyira köztudott, hogy hangsúlyos elvvé vált mind a relatív analgetikus potencia faktorainak biztosítása terén, mind azon dózis meghatározásánál, amelyeket általánosan alkalmaznak, amikor betegeket egyik p-agonista analgetíkumról valamely másikra állítanak át, függetlenül attól, hogy mi volt az első beadás módja. Ha nem volnának párhuzamosak a dózis-hatás görbék, a konverziós faktorok nem lehetnének érvényesek abban a tág dozlrozási tartományban, amely akkor játszik szerepet, amikor egyik gyógyszerről egy másikra férnek át.
A jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító oxíkodon-készitmény klinikai jelentősége részben abban van, hogy 12 óránkénti mintegy lö és mintegy 4Ö mg közötti öőzistartományban történő adagolással elfogadható fájdalomcsillapító hatást biztosítva az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek mintegy 90 %-ánál, más opioid analgetikumokkal összehasonlítva, amelyeknél közel kétszeres dózisra van szükség, jóval hatásosabb és humánusabb módszert nyújtja olyan fájdalom csillapítására, amely ♦ *Χ φ* ismételt adagolást követel meg. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag felszabad ülést biztosító oxikodon készítmények hatékonysága folytán tehát lényegesen csökken az orvosok és betegápolok részéröl megkívánt szakértelem és Idő, valamint lényegesen lerövidül az az Időtartam, amely alatt elfogadhatatlan fájdalmat kell elviselnie a betegeknek az opioid analgetikus títrációs eljárás során.
Klinikailag jelentőséggel bír továbbá, hogy a szabályozott hatóanyagfeíszabaduíást biztosító oxikodon készítmény mintegy 80 mg-os dózisa, 12 óránként ismételten adagolva, biztosítja, hogy a fájdalom elfogadható módon csillapításra kerüljön, akár az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek közei 95 %-ánál Ezen túlmenően, mintegy 160 mg dózisban való 12 óránkénti adagolást alkalmazva a szabályozott hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel elfogadható fájdalomcsillapítás érhető el gyakorlatilag valamennyi, enyhétől súlyos fájdalomban szenvedő betegnél.
Legalább 12 órás terápiás hatékonysággal rendelkező szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító készítmény előállítására szokásos volt a gyógyszerészeti szakmai ismeretek szerint az olyan készítmény formázása, amely
4-8 órával a szer beadása után adta a maximális vérszintet (egyetlen adagolású vizsgálat esetén). A jelen találmány feltalálói meglepő módon azt találták, hogy oxikodon esetében a maximális vérplazma szint 2 - 4,5 órával a beadás után legalább 12 órás fájdalomcsillapító hatást eredményez és, ami még meglepőbb, az a fájdalomcsillapító hatás, ami ezzel a készítménnyel érhető el, erősebb, mini az, amit akkor értek el, amikor olyan készítményekkel kezelték a betegeket, amelyeknél a maximális (oxikodon) vérplazma színt a szokásos módon állt be, vagyis legfeljebb 2 órával a beadagolás után következett be.
A jelen találmány szerinti készítmény, amelynél az oxikodon felszabadításának üteme gyakorlatilag független a pH értékétől, azt ís eredményezi, hogy elkerüli a hatóanyag felgyülemlését az orális adagolást követően. Más szavakkal az oxikodon egyenletesen szabadul fel a gyomorbéltraktus hosszában.
A találmány szerinti orális adagolási formák lehetnek például granuiák, gömbök, szíeroidok, szemcsék (labdacsok) kapszulában vagy bármely más megfelelő szilárd formában. Előnyös azonban, ha az orális adagolási forma tabletta.
φ » * »♦»* φ
A találmány szerinti orális adagolási forma előnyösen 1-500 mg közötti, legelőnyösebben 10-160 mg közötti mennyiségű oxikodon-hídrokloridöt tartalmaz. Kívánt esetben a készítmény dőzisformája moláris ekvivalens mennyiségben tartalmazhat egyéb oxikodon-sökat vagy magát az oxikodon bázist.
A találmány szerint alkalmazott beágyazóanyag (mátrix) lehet valamely olyan mátrix, amely ín vitro biztosítja az oxikodon olyan kioldódásl sebességét, amely megfelel annak a szűk tartománynak, amelynél az oxikodon a pH-íól független módon szabadul fel. Ez a beágyazóanyag előnyösen valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix, de olyan általánosan használt mátrixokat is tehet használni, amelyeket megfelelő védőburkolattal látunk el a hatóanyag szabályozott felszabadításának biztosítására. Megfelelő anyagok, amelyek alkalmasak arra, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix komponenseiként szerepeljenek:
fa) Hidrofil polimerek, pl. mézgák, cellulóz éterek, akhlgyanták és protein eredetű anyagok. Ezek közül a polimerek közül a oeliulóz éterek, különösen a hídroxi-alkil· cellulózok és karboxi-alkil-oellulőzok az előnyösebbek. Az orális adagolási forma 1 t% és 801% közötti mennyiségben tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób polimert.
(b) Emészthető, hosszú szénláncú (Cg-Cso, előnyösen C12-C40) helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, pl, zsírsavak, zsiralkoholok, zsírsavak glicerinészterei, ásványi és növényi olajok és viaszok. Előnyősnek találtuk az olyan szénhidrogéneket, amelyek olvadáspontja 25 °C és 90 °C közé esik. Ezek közül a hosszú láncú szénhidrogén anyagok közül előnyösen: alkalmazhatók az (alifás) zsiralkoholok, Az orális adagolási készítmény tartalmazhat egészen 60 t%. mennyiségig legalább egy emészthető hosszúláncú szénhidrogént.
(c) Pöiialkíléngiíkolök. Az orális készítmény tartalmazhat 60 t% mennyiségig legalább egy poliaikilénglikolt.
Egy különösen előnyős mátrix legalább egy vízben oldható hldroxí-aíkilceliulózt, legalább egy C^-Css, előnyösen Cu-Oax szénatomszámű alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy poiialkiíéngiikolt tartalmaz.
Legalább egy hidroxl-alkií-celtulózként előnyösen alkalmazható a hldroxi·(Ci-Cs)alkil-celSuíózf pl. a hldroxi-propil-oeliulóz, hidroxi-propíl-metil-ceilulóz, és különösen a hídroxi-etil-celtelcz. A legalább egy hídroxi-aikil-celiulóz mennyisége a találmány szerinti orális készítményben attól függ többek között, hogy a megkívánt ♦ *♦·
444« J»«»x rt »«» ·♦ * „ *» : \A 4 x v x 44
K«4 »« * '**' oxikodon-felszabaditásl sebesség pontosan mekkora. Előnyös azonban, ha az orális készítmény 5 t% és 25 t%, különösen 6,25 t% és 15 t% közötti mennyiségben tartalmaz legalább egy hídroxi-alkii-cellulózt
Legalább egy alifás alkoholként alkalmazhatunk például laurii-aikoholt. mihszffi-aiköholt, vagy sztea ól-alkoholt. Különösen előnyös az a találmányunk szerinti orális készítmény,, amely legalább egy alifás alkoholként oetilalkoholt, vagy oeíosztearil-alkohoít tartalmaz.
A legalább egy alifás alkohol mennyisége a találmányunk szerinti orális készítmény esetében attól függ. és annak alapján határozandó meg (mint ahogy azt fent már említettük), hogy milyen a megkívánt pontos oxikodön-feíszabaditásí sebesség. Áz alkohol pontos mennyisége attól is függ, hogy az orális készítmény tartalmaz-e legalább egy polialkilénglikolt vagy sem. Ha a készítményben nincs legalább egy políaíkiíénglíkől, akkor az előnyösen 20 t% és 50 t% közötti mennyiségben legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Amennyiben legalább egy poli-alkilén-glikol van jelen az orális készítményben, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy políaikiiénglikol egyesített tömege a teljes készítmény tömegének előnyösen 2ö t% és 501% közötti részét képezi.
Az egyik előnyős megvalósítási mód szerint a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító készítmény teljes tömege mintegy 5 és mintegy 25 t% közötti arányban tartalmaz akhl-gyantát és mintegy 8 és mintegy 40 t% közötti arányban alifás alkoholt. Egyik különösen előnyös akril-gyanta az Eudragít® RS PM anyagot tartalmazza, amelyet a Rohm Pharma cég hoz kereskedelmi forgalomba,
A jelen találmány szerinti előnyős készítményben a legalább egy hidroxíaikii-ceilulóz vagy akril-gyanta aránya a legalább egy alifás alkohol/pölialkíiénglikolhoz jelentős mértékben meghatározza, hogy milyen az oxíkodon felszabadulási sebessége a készítményből. A legalább egy hldroxi-alkiicellulóznak a legalább egy alifás alkohol/polialkiiéngllkoihoz való aránya előnyösen 1:2 és 1:4 közötti, különösen előnyösen 1:3 és 1:4 közötti érték.
A legalább egy políaikiiénglikol lehet például polipropiléngllkoi vagy előnyösen políetilénglikol. Az átlagos molekulatömeg a legalább egy polialkllénglikol esetében előnyösen 1000 és 15000, különösen 1500 és 12ÖÖ0 közötti érték.
Egy másik előnyösen alkalmazható, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító beágyazóanyag alkil-oellulózf (különösen etil-cellulózt), valamely €«-€35 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben valamely polialkilénglikolt tartalmaz,
A fenti anyagokon túlmenően a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító beágyazóanyag megfelelő mennyiségben tartalmazhat még más adalékanyagokat is, igy például hígítókat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granuláló segédanyagokat, színezőket, ízesítőket és csúszdátokat, amelyek a gyógyszeripar kikészítés! műveletei során általában használatosak,
A hatóanyag szabályozott felszabadítását szolgáltató beágyazóanyag helyett alternatív megoldásként a hatóanyagot szokásosan felszabadító (normál) mátrix is szerepelhet, amelyet a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító bevonattal látunk el. A találmányunk szerinti megoldások közül az ilyen jellegűek közül igen előnyösek azok, amelyek fltmbevonatos, a hatóanyagot és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst magában foglaló szferoidokat tartalmaznak. A szféráid” szó a gyógyszerészeti Iparban ismert és olyan szférikus granulál jelöl, amelynek átmérője 0,5 mm és 2,5 mm közötti, különösen pedig 0,5 mm és 2 mm közötti.
Szferonizáló ágensként bármely, gyógyszerészetileg elfogad ható anyag alkalmazható, amely a hatóanyaggal együtt szferoid alakra formázható (szferonizálható). Előnyös erre a célra a mikrokristályos cellulóz.
Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avícel® PH 101 anyag, amelyet az EMC Corporation cég forgalmaz. A jelen találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint a filmbevonatos szferoldok 70 t% és 99 t'% közötti mennyiségben, különösen előnyösen 80 t.% és 95 t% mennyiségben tartalmaznak szferonizáló ágenst, célszerűen mikrokristályos cellulózt.
A hatóanyagon és szferonizáló anyagon túlmenően a szferoldok kötőanyagot is tartalmazhatnak. Megfelelő kötőanyagok, pl, az alacsony viszkozitású, vízben oldható polimerek, jól ismertek a gyógyszeripari szakemberek körében. Igen előnyösen alkalmazható a vízben oldható hídroxí~(röv!d szénláncú alkil)-csoportot tartalmazó cellulóz, mint amilyen a hldroxi-propií-ceílulóz. Ezen túlmenően (vagy e helyett) a szferoidok valamely vízben oldhatatlan polimert is tartalmazhatnak, különösen valamely akribpolimert vagy akril kopolimed, pl. metakrilsav/efil-akrílát kopolímert, vagy etil-cellulózt.
Λ*φ*
Κ Λ
5«Φ « Φ
Φφ» φ JÍ. φ φ» ♦ ί
A szferoídok előnyösen film-bevonatosak és olyan film bontja be azokat, amely biztosítja az oxikodon (vagy sójának) szabályozott felszabadítását vizes közegben, A fiimbevonatot úgy választjuk meg, hogy elérjük vele, a többi komponenssel együtt, a fent már részletezett in vitro felszabadítás! értékeket (1 óra elteltével 12,51% és 42,51% közötti felszabadítás stb.).
A fiimbevonat általában valamely vízben nem oldódó anyagot tartalmaz, igy például tartalmazhat:
(a) valamely viaszt magában, vagy zsiralkohollaí elkeverve, (b) sel lakkot vagy zeint, (c) valamely vízben nem oldódó cellulózt, különösen etil-cellulózt, (d) valamely polímetakníátof, előnyösen Eodragitof
A fiimbevonat előnyösen tartalmazhatja a vízben oldhatatlan anyag és valamely vízben oldható anyag keverékét. A vízben nem oldódó és vízben oldható anyagok arányát több más faktorral együtt a hatóanyag megkívánt felszabadulási sebessége és a választott anyagok oldhatósági jellemzői határozzák meg.
A vízben oldható anyag lehet például poíivinilpirroíidon vagy előnyösen vízben oldható cellulóz, például hídroxl-pröpil-metil-ceíiulóz.
Megfelelő, a filmbevonat komponenseként való alkalmazásra szolgáló vízben oldhatatlan és vízben oldható anyagokat tartalmazó kombinációk például sellakk és poíivinilpirroíidon vagy előnyösen etil-cellulóz és hidroxi-propílmeíilcellulöz.
A jelen találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolású oxikodon készítményt ügy állíthatjuk elő, hogy az oxikodont vagy annak valamely sóját valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixba foglaljuk bele. A mátrixba való beágyazást elvégezhetjük például a következőképen:
(a) granulákat készítünk, amelyek tartalmaznak legalább egy vízben oldható hidroxí-alkil-cellulőzt és oxikodont vagy valamely oxikodon-sóf, (b) a hídroxi-alkii-celiulózt tartalmazó granulákat legalább egy Ci2-G3e szénatomos alifás alkohollal keverjük el, és (c) kívánt esetben a granulákat összepréseijük és alakítjuk. A granulákat előnyösen ügy formázzuk, hogy a hlöüGxi-aikil-eeliuíóz/oxíkodont nedvesen granuláljuk vízzel. Különösen előnyösen úgy valósítható meg az eljárás, hogy a nedves granulálási lépés során beadagolt víz mennyisége az oxikodon száraz φφφφ ΧΦ tömegére számolva 1,5 és S-szörös mennyiségi határok, előnyösen 1,75 és 3,5szörös mennyiségi határok közötti
A jelen találmány szerint szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabad kását biztosító orális adagolási forma filmbevonatos szferoídok alakjában úgy is előállítható, hogy (a) oxikodont vagy valamely oxikodon-söt és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst tartalmazó keveréket összekeverünk, (b) extrudáljuk a keveréket, úgy, hogy egy extrudátum keletkezzen, (c) szferonizáljuk az extrudáturnot, amíg szferoldok nem keletkeznek, és (d) a szferold alakú granulákat filmbevonattal látjuk el.
A találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási formát és az előállításéra szolgáló eljárásokat példákkal fogjuk szemléltetni.
A találmányunk szerinti megoldás különféle szempontjait a következő példákban szemléltetjük. Á példák célja semmiképpen sem az, hogy az igénypontokat bármilyen szempontból korlátozzák.
1. példa
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító, 30 mg oxikodonhldrokioridot (oxikodon-sősavsöt) tartalmazó tabletták (vizes előállításmód).
Kívánt mennyiségű oxlkodon-hidrokloddot, porlasztva szárított laktózt és Eudragitö RS RM anyagot megfelelő méretű keverőbe adagolunk és körülbelül 5 percen át keverjük, miközben a keveréket annyi vízzel granuláljuk, amellyel nedves granulált masszát képez. A granulákat ezután fluidágyas szárítóban 60 °C-on megszáritjuk és 2330 pm (8 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. Ezután a granulákat Ismét megszáritjuk és 1400 pm (1.2 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A kívánt mennyiségű szfeanl-alkoholt 50-76 °C körüli hőmérsékleten megolvasztjuk és a granulákhoz keverés közben hozzáadagoijuk az olvasztott szfeariialkohoit. A meleg granulákat ezután visszatápláijuk a keverőbe,
A bevont granulákat eltávolítjuk a keverőbői és lehűtjük. A granulákat 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután kenőanyagként (sikosltóanyagként) megfelelő mennyiségű talkum és magnéziumsztearát hozzákeverésével kezeljük megfelelő keverő berendezésben. Ezután a ♦ * X « « granulákat alkalmas tablettázó berendezésben 375 mg tömegű tablettákká préseljük. Az 1. példa szerinti tabletták összetételét az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Öxikodon-HCI 30 mg-os tabletták összetétele
| Komponens oxiködon-h id roklond | mg/tabletta 30,0 | t% 8 |
| laktóz (porlasztva szárított) | 213,75 | 57 |
| Eudragit® RS PM | 45,0 | 12 |
| tisztított víz* | szükséges mennyiségű | |
| sztearií-aíköhöl | 75,0 | 20 |
| taikum | 7,5 | 2 |
| magnézíum-sztearát | 3,75 | 1 |
| összesen | 375,0 | 100 |
| *A gyártás során kerül felhasználásra | és a végtermékben csak | a visszamaradó |
| mennyiség mutatható ki nyomokban. | ||
| Az 1. példa szerinti tablettáké | it ezután az Amerikai Egyesült Államok | |
| Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel (USP Basket Method) 37 °C-on ÍÖO | ||
| fordulat/perc mellett vizsgáljuk kioldód | ásra, első órában /00 ml | gyomornedvnek |
| megfelelő pH 1,2 értéken, majd ezt | 900 ml-re cserélve 7,5 | pH értéken. Az |
eredményeket az alábbi 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-HCI tabletták oldhatósága
Kioldódott oxíkodon (%)
33.1
43,5
58.2
73.2
81,8 * « »
85,8
89,2
1ö mg-os a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodonhidroklond tabletta (szerves előállitásméd)
Az oxskodon-hidrokiond kívánt mennyiségét és porlasztva szárított laktózt megfelelő méretű keverőbe helyezünk és körülbelül 8 percen áf keverjük. Az EudragX RS PM por kívánt mennyiségének körülbelül 40 t%-át etanolban díszpergáljuk. Miközben a porok keverednek,, a porokat a diszperzióval granuláljuk, és a keverést mindaddig folytatjuk, amíg egy nedves granulált massza keletkezik. Ha szükséges, további etanoit adagolunk, amíg a granulálás végpontját el nem érjük. A granulátumot ezután flusdágyas szárítóba visszük és 30 °C hőmérsékleten megszáritjuk, majd 1400 pm (12 mesh) finomságú szítán bocsájtjuk át. A visszamaradó Eudragif^ RS PM port 00 rész etanoit és 10 rész tisztított vizet tartalmazó oldószerben díszpergáljuk, majd 30 “C hőmérsékleten a fluidágyas granuiátorban/száritőban lévő granulákra poriasztjuk. Ezután a granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szítán bocsátjuk át. A sztearíl-alkohol kívánt mennyiségét kb. 80-70 °C-on megolvasztjuk. A meleg granulátumot visszahelyezzük a keverőbe. Keverés közben hozzáadjuk az olvasztott sztearilalköhoti. A bevonattal ellátott granulákat eltávolítjuk a keverőbői és engedjük lehűlni. Ezután 1400 pm (12 mesh) finomságú szítán bocsátjuk át
A fentieket kővetően megfelelő keverőben a granulátumhoz keverés közben kenőanyagként a szükséges mennyiségű talkumot és magnéziumsztearátot adjuk hozzá. A granulátumot ezután 125 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázó berendezésben. A 2. példa (10 mg-os, a hatóanyag: szabályozott felszabaditását biztosító tabletta) összetételét az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be.
Φ * φφ φ
3. táblázat
Oxikodon-HCl 10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták ősszetete e
Komponens oxikcdon-hldroklorid laktóz (porlasztva szárított) Eudragit'® RS PM etanol tisztított víz szíeahl-alkohol talkum
| mg/fabletta 10,0 | 8 |
| 7125 | 57 |
| 15,0 | 12 |
| szükséges mennyiségű* | — |
| szükséges mennyiségű* | — |
| 25,0 | 20 |
| 2,5 | 2 |
1,25 magnézium-sztearát
Összesen 125,0 100 *A gyártás során kerül felhasználásra és a végtermékben csak a visszamaradó mennyiség mutatható ki nyomokban.
A 2. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 eC hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első órában 700 mi szimulált gyomornedvvel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositó 10 mg-os oxíkodon-HCi tabletták oldódása dó (óra)
Kioldódott oxikodon (%)
35,9
47,4
67,7
74,5 fc * X ♦ fc fc fc
fcfc »
3. és 4. példa és 20 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták (vizes eiőállltásmód)
Eudragif® RS 30D és Thaoetin® anyagokat 250 pm (80 mesh) finomságú szitán való elbocsátással összekeverünk, majd kíméletesen keverünk alacsony fordulatszám mellett kb. 5 percen át, vagy amíg egyenletes diszperziót nem kapunk.
Ezután az oxikodon-hldroklond, Iaktóz és povióon megfelelő mennyiségét •foídágyas szántógranuiátor (FBD) tányérjába helyezzük és a szuszpenziót a fluidágyban lévő porra permetezzük. Porlasztás után szükség esetén a granulátumot 1400 pm (12 mesh) szitán bocsátjuk át, hogy a gőbök számát csökkentsük. A száraz granulátumot keveröbe helyezzük.
Közben a kívánt mennyiségű sztearii-aikoholt kb. 70 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. Az olvasztott sztearil-alkobolt is bevisszük a granulátumba keverés közben. A viaszozott granulátumot ezután fluidágyas szánlögranuiátorba vagy tálcákra helyezzük és szobahőmérsékletre vagy az alatti hőmérsékletre lehűtjük, A hűtött granulátumot eztán 1400 pm (12 mesh) szitán engedjük át. Ezt kővetően a viaszozott granulátumot keverőbe helyezzük és kenőanyagként megfelelő mennyiségű talkum és magnézium-sztearát hozzáadásával kezeljük kb. 3 percen át, végül a granulátumot 125 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázo berendezésben.
A 3. példa szerinti tabletták összetételét az alábbi 5, táblázatban mutatjuk be.
Í8 * ♦ * ♦ * * 1 *»φ»
5. táblázat mg-os oxikodon, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták Összetétele
| Komponens oxikodon-hídroklorid íaktóz (porlasztva szárított) | mg/tabietta 10.0 69,25 | t% 8 55,4 |
| povídon | 5,0 | 4,0 |
| Endragit® RS 30D (szárazanyag) | 10,0* | 8,0 |
| Triacetin® | 2,0 | 1,6 |
| sztearil-alköhol | 25,0 | 20,0 |
| taikum | 2,5 | 2,0 |
| magnézíum-sztearát | 1,25 | 1,0 |
| összesen | 125.0 | 100 |
* Körülbelül 33,33 mg Eodragit® RS 300 vizes diszperzió egyenértékű 10 mg Eudragif^ RS 3ÖD száraz anyaggal
A 3, példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesük Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 ’C hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első órában 700 ml szimulált gyomometívvel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 8. táblázat tartalmazza.
8. táblázat
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg-os oxikodon tabletták kioldódása ídö (óra) Kioldódott oxikodon (%)
38,0
47,5
82,Ö
79,3
91,1
94,9 * » ♦ ΛΑ ♦ # * ♦
88,7
Α 4,. példa szerint előállított tabletták összetételét az alábbi 7, táblázat
7. táblázat mg-os. a hatóanyag: szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodon tabletták összetétele
| Komponens | mgttabietta |
| oxi kod on- h ídroklorid | 20,8 |
| laktóz (porlasztva szárított) | 59,25 |
| povidon | 5,8 |
| Eadragit® RS 3GD (szárazanyag) | 10,0 |
| Thaeetín'·' | 2,0 |
| szfearíl-aíkobol | 25,0 |
| talkum | 2,5 |
| magnézium-sztearát | 1,25 |
A 4. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 °C hőmérsékleten 100 forduiat/perc mellett, az első órában 708 ml szimulált gyomornedvvei (pH 1,2), amelyet azután 800 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 8. táblázat tartalmazza.
8. táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodon tabletták oldódása
Idő (öra) Kioldódott oxíkodon (%)
31
44
57
71
φ χ. 9 9 » * « «φ « φ * » X Φ Φ
XX ♦ φ· φ Φ
5. és 8. példa
Az 5, példa szerint 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodoh-hidrokloríd tablettákat állítunk éld az 1. példában megadott eljárással.
A 8. példa szerint 10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklorld tablettákat állítunk elő a 2. példában megadott eljárással.
Ezután az 8. és 8. példa szerinti tabletták kioldódását különféle pH értékek mellett vizsgáljuk meg, mégpedig pH 1,3, pH 4,56, pH 6,88 és pH 7,5 értéken.
Az eredményeket az alábbi 9, illetve 10, táblázat tartalmazza.
9, táblázat (az 5. példához) mg-os oxikodon-bidroklorid tablettákból kioldódott mennyiség az idő függvényében (%)
| pH | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 éra |
| 1,3 | 29,5 | 43,7 | 61,8 | 78,9 | 91,0 | 97,0 | 97,1 |
| 4,56 | 34,4 | 49,1 | 66,4 | 82,0 | 95,6 | 99,4 | 101,1 |
| 6,88 | 33,8 | 47,1 | 64,4 | 81,9 | 92,8 | 100,5 | 105.0 |
| 7,5 | 27,0 | 38,6 | 53,5 | 70,0 | 81.8 | 89,7 | 98,6 |
| 10. táblázat (a 6. | példához) | ||||||
| 16 mg-os oxikodon-hídrokíoríd tablettákból | |||||||
| pH | 1 | 9 | w iuwMyi 4 | CSX- iWV 8 | 12 | W3U \ /3/ 18 | 24 óra |
| 1,3 | 25,9 | 41,5 | 58,5 | 73,5 | 85,3 | 90,7 | 94,2 |
4,56
6,88
7,5
37,8
34,7
33,2
44.2
45.2 40.1
59.4 80,0
51.5
78,6
75,5
66,3
75,2
91.2
90.3
81,7
93,7
93,9
7-12. példák x
A 7-12. péidák szerint 4 mg-os és 10 mg-os oxíkodon-hídroklohd tablettákat állítunk elő azokat az összetételeket és eljárásokat alkalmazva, amelyeket a bejelentő US 4 990 341 szabadalmi leírása ismertet.
A 7. példa szerint oxikodon-hldrokíoridoí (10,00 g) nedvesen granulálunk laktőz-mönohidrátiái (417,5 g) és hidroxí-etlí-cellulózzal (100 g), majd a granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután fluidágyas szárítóban 50 ”C-on megszáritjuk és 1190 pm (16 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.
Olvasztott cetosztearil-alkohoit (300,0 gj adunk a meleg, oxikodont tartalmazó granulátumhoz és az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket
| levegőn lehűtjük, ismét | granulálunk és | 1190 um (16 mesh) finomságú szitán |
| bocsátjuk át. | ||
| Ezután tisztított | tálkámét (15,0 | g) és magnézium-sztearátoi (7,5 g) |
| adagolunk be és keverünk össze a | granulátummal, majd a granulátumot | |
| tablettákká préseljük. | ||
| A 8. példa szerint úgy járunk el, | mint a 7. példában, azzal az eltéréssel. | |
| hogy a készítményben | 10 mg oxikodon | -hidrokíorid van tablettánként. A 7. és 8. |
| példa szerinti készitmén | yek összetételét | a ll. és 12. táblázatban mutatjuk be. |
| 11. táblázat | ||
| Komponens | ΛΑ / , jJCÍUű mg/tabietía | ίί B JU UObACraSJGíJ g/gyártási tétel |
| oxikodon-h id roklorid | 4,0 | 10,0 |
| laktóz-monohidrát | 167.0 | 417,5 |
| hidroxietil-celíuíoz | 40,0 | 100,0 |
| cstosztearii-alikoboí | 120,0 | 300,0 |
| tisztított talkum | 8,0 | 15,0 |
| magnézium-sztearát | 3,00 | 7,5 |
* φφφφ *«·♦
9 *
Φ X *
Φ Φ * * * φ «♦
12. táblázat
Α 8. példa szerinti összetétel
| Komponens | mg/tabletta | g/gyártásí tétet |
| oxikodon-hid rokiond | 10,0 | 25,0 |
| laktóz-monohidrát | 167,0 | 417,5 |
| hidroxíetil-oeilulőz | 40,0 | 100,0 |
| cetosztea rí i-alkoboi f ia s !?V5 | 120,0 R A | 300,0 rt A |
| USiíYUÍ í 5 magnézium-sztearát | O,v 3,0 | 3 O,u 7,5 |
A 9. példa szerint 4 mg oxiködön-bídroklorldot tartalmazó tablettákat állítunk elő olyan összetételű kötőanyaggal, amelyet az US 4 990 341 szabadalmi leírás 2; példája ismertet. A gyártási eljárás azonos a fenti 7. és 8. példa szerintivel. A lö. példa szerinti készítményt a 9, példa szerint állítjuk elő, de azzal az eltéréssel, hogy minden egyes tablettában 10 mg oxíkodon-hidroklorid van, A
9. és lö, példa szerinti készítmények összetételét a 13. és 14, táblázatban ismertetjük.
táblázat
A 9. példa szerinti összetétel
| Komponens | mg/tabletta | g/gyártási tétel |
| oxíkodon-hidroklorid | 4,0 | 10,0 |
| vízmentes laktőz | 167,0 | 417,5 |
| hidroxletil-eelíulóz | 30,0 | 75,0 |
| cetoszteani-aíkoho! | 9ö,0 | 225,0 |
| tálkám | 8,0 | 15,0 |
| magnézi om-sztes rét | 3,0 | 7,5 |
♦ * ♦·» ν «Φ ♦ * Φ ♦ »» Φ
14. táblázat
A 10. példa szerinti összetétel
| Komponens | mg/tabletta | g/gyárfási tété |
| oxikodon -h Id rok lórid | 10,0 | 25,0 |
| vízmentes laktőz | 167,0 | 417,5 |
| hidroxletil-cellulóz | 30,0 | 75,0 |
| cetosztea ni -alkohol | 90,0 | 225,0 |
| tálkám | 8,0 | 15,0 |
| magnézium-sztearát | 3,0 | 7,5 |
A 11. példa szerint 4 mg oxikodont tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositó tablettákat állítunk elő, ugyanolyan összetételű kötőanyaggal, mint amelyet az US 4 990 341 szabadalmi leírás 3. példája Ismertet,
32,0 g oxikodon-hldrokloridot nedvesen granulálunk 240,0 g laktőzmonohldráttal. 80.0 g hidroxietil-cellulózzal és 240,0 g metakrlisav kopollmerrel (például Eodragrf L-'100-55 termékkel). A granulátumot 1400 pm (12 mésh) finomságú szitán bocsátjuk át. Ezután a granulátumot 50 °C-on fluidágyas száritóban megszárítjuk és 1190 pm (16 mesh) finomságú szitán engedjük át.
A meleg oxlkoden-tartalmű granulákhoz 240,0 g olvasztott cetoszteariialkoholt adunk és az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket levegőn hagyjuk lehűlni, ismét granuláljuk, majd 1190 pm (18 mesh) finomságú szitán átszitáljuk. Ezután a granulátumból tablettákat préselünk.
A 12. példa szerint úgy járunk el, mint a 11. példa szerint, de azzal az eltéréssel, hogy tablettánként 10 mg oxíkodon-bídrokloridot tartalmazó készítményt állítunk eiö. A 11, és 12. példa szerinti készítmények összetételét a 15. és 18, táblázat mutatja be.
ΧΦΦ X* * * ♦ X* ♦ *
15. táblázat
A 11. példa szerinti összetétel
| Komponens oxikodon-hidroklorid laktóz monohidrát | mg/tabletta 4,0 30,0 | g/gyártási tétel 32,0 240,5 |
| hídroxietil-celiulóz | 10,0 | 80,0 |
| metakrilsav kopollmer | 30,0 | 240,0 |
| cetosztearil-alkohol | 30.0 18. táblázat | 240,0 |
| A 12. példa szerinti összetétel | ||
| Komponens | mg/tabietta | g/gyártási tétel |
| oxikodon-hidroklorid | 10,0 | 80,0 |
| laktóz monohidrát | 30,0 | 240,5 |
| hídroxietil-celiulóz | 10,0 | 80,0 |
| metakrilsav kopollmer | 30,0 | 240,0 |
| cetosztearil-alkohol | 30,0 | 240,0 |
A 7-12. példák szerint előállított tabletták oldhatóságát a kosaras módszerrel vizsgáljuk, amelyet a XXII. (1990. évi) Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyv ismertet A vizsgálatot 100 fordulat/perc mellett végezzük, a médium az első órában szimulált gyomornedv, majd szimulált bélnedv 37 'aC-on. Az eredményeket a 17. táblázat tartalmazza.
17. táblázat
Kioldási adatok a 7-12. példák szerint Kioldódott oxikodon (%) dő
| óra | 7, példa | 8. példa | 9, példa 10. példa | 11, példa 12. példa |
| 1 | 23,3 | 25,5 | 28,1 29,3 | 31,3 40,9 |
| 2 | 35,6 | 37,5 | 41,5 43,2 | 44,9 55,6 |
| 4 | 52,9 | 58,4 | 61.2 83,6 | 62,1 74,2 |
♦ * «*
75,3 79,2 837 88,0 82,0 93,9
90,7 94,5 95,2 100,0 91,4 100,0
13-18. példák
Klinikai vizsgálatok
A 13-16. példákban szúrópróbaszerű, keresztezett bíohozzáférheföségs (crossover bíoavaííabiíity} vizsgálatokat végeztünk a 2. példa szerinti összetételű, szerves módszerrel készült és a 3, példa szerinti összetételű, vizes módszerrel készült készítmények alkalmazásával.
A 13. példa szerint egyetlen dózis adagolásával végzett éhgyomri/evés utáni vizsgálatot folytattunk 24 személyen, a 3. példa szerint előállított oxíkodon tabletták felhasználásával.
A 14. példa szerint stacioner állapotú vizsgálatot végeztünk 23 személyen, 12 órával a 2. példa szerint előállított oxíkodon tabletta beadása után, 5 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxíkodon oldattal összehasonlítva.
A 15. példában egyetlen dózis adagolásával folytatott vizsgálatot végeztünk 22 személyen a 3. példa szerinti oxíkodon tabletták alkalmazásával, 20 rng dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxíkodon oldattal összehasonlítva.
A 16. példában olyan vizsgálatot mutatunk be, amelyben 12 személynek 3x10 mg egyszeri dózis oxíkodon tablettákat adtunk, amelyeket a 3. példa szerint állítottunk elő, 30 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxíkodon oldattal összehasonlítva.
A 13-18. példák szerinti eredményeket a 18. táblázat tartalmazza.
18. táblázat
| Példa | adagoBS | AUC ng/ml/óra | Cmax ng/mi | Tmax óra |
| 13. | 10 mg CR ébgyomrí | γϊΛ oo | 6,1 | 3,8 |
| 10 mg CR evés után | 68 | 7,1 | 3,8 | |
| 14. | 5 mg IR/óőra | 121 | 17 | 1,2 |
| lö mg CR/12óra | 13Ö | 17 | 3,2 | |
| 15. | 20 mg IR | 188 | 40 | 1,4 |
| 2x10 mo CR | 197 | 18 | 2.6 |
S Jt * ***:« <«->» *4 Μ *
4 *
4 X X * *
444 X4 fi ·♦
18.
| 30 mg IR 3 x10 mg CR | 308 350 | 53 35 | 1,2 2,6 |
| 30 mg CR | 352 | 36 | 2,9 |
IR - a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldat
CR a hatóanyagot szabályozottan felszabadító tabletta
17. példa
Klinikai vizsgálatok
A 17. példában egyszeri dózisokkal duplavak randomizáit (szúrópróbaszerű) vizsgálatot végeztünk, amellyel meghatároztuk a relatív analgetikus hatékonyságot, az elfogadhatóságot és a hatás relatív Időtartamát a következő készítmények orális adagolása esetén: 10.,. 20 és 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmény, amely a jelen találmány szerint készült (CR OXY), összehasonlítva 15 mg-os, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxíkodonnai (IR OXY), azonnali hatóanyagfelszabadításé oxikodon 10 mg-jának és 656 mg acetaminofénnek a kombinációjával (IR QXY/APAP), valamint piacebőval, 160 betegen hasüreg! vagy nőgyógyászati sebészeti beavatkozást kővető enyhe vagy súlyos fájdalom esetén.
A betegek fájdalmuk intenzitását és a fájdalom enyhülését óránként jelezték az adagolást kővetően 12 órán át. A kezeléseket a fájdalom Intenzitásának és a fájdalomcsillapítás mértékének megállapítására általánosan használatos skálákon értékeltük ki, a fájdalom újrakezdődésének és a fájdalomcsillapítás időtartamának regisztrálása mellett.
Az óránkénti mérések nagy hányadában szignifikánsan jobb volt az aktív kezelés, mind a fájdalom összességének intenzitására vonatkozó különbségek (SPIÖ), mind a teljes fájdalom megszüntetése szempontjából (TÖTPAR), mint a piacodéval való kezelés. Dozisfüggésf lehetett megállapítani CR OXY esetén a 3 bázisszint esetén a fájdalom megszüntetésére vonatkozóan, és a fájdalom intenzitásának maximumára vonatkozó különbségre (PID), a 20 mg és 30 mg-os CR OXY dózisok szignifikánsan jobbak, mint a 10 mg-os dózis. Az IR OXY szignifikánsan jobbnak bizonyult mint a 10 mg CR OXY az 1. és 2. órában. IR QXY/APAP szignifikánsan jobb volt, mint a CR OXY 3 dózisa 1 óra múlva, és mint a 10 mg-os CR OXY 2-5 óra múlva. A fájdalomcsillapítás lényegesen hamarabb kezdődött meg IR OXY és IR GXY/AFAF-pal kezelt csoportok esetén, mint a •·\’X *·»*« β*
G λ * X * * β» Φ *
Q * * * » * **> ♦* * ** három CR OXY-vai kezeit csoportoknál. A fájdalomcsillapító hatás időtartamának eloszlásfüggvénye azt mutatta, hogy a fájdalomcsillapítás időtartama szignifikánsan hosszabb a három CR OXY dózis esetén, mint az IR OXY és IR OXY/APAP esetében. Semmiféle komoly kedvezőtlen hatás nem volt tapasztalható. Az eredményeket részletesebben mutatja az alábbi 19. táblázat, amely táblázatban az A — H betűk a következő csoportokat jelölik:
A Szúrópróbaszerűen kiválasztva és vizsgálatra előkészítve
B Vizsgálat kezelési fázisát megkezdte
C Vizsgálatot befejezte
D Megfigyelés megszakítva
E Hatásossági analízisből kihagyva (beadás után kb. 1 órán belül hányt)
F Vizsgálat alatt véletlenül más segítséget is kapott
G Biztonság és hatékonyság szempontjából értékelhető
H Biztonság szempontjából értékelhető
ö. táblázat Betegeloszlás
| ÍR OXY Placebo | CROXY 20 mg 30 mg | 2 Per* | Ossz. | |
| 15 mg 10 mg | ||||
| A | '“Ίΐ ___ | ~~~3Ö 3Ö | ~~~3Ö | 182 |
| ~B | ~~3Ϊ 3Ϊ 30 | 30 30 | ''30 | '182' |
| C | 31 30 30 | 30 30 | 30 | 181 |
| D | 0 1 0 | 0 0 | 0 | 1 |
| E | 0 1 0 | 0 0 | 0 | 1 |
| F | 1 0 0 | 0 0 | 0 | 1 |
| G | 30 30 30 | 30 30 | 30 | 180 |
| H | 31 31 30 | 30 30 | 30 | 182 |
| * Kél | tabletta Percocet® beadagolása | |||
| A fájdalom intenzitására vonatkozó ido/hatás | görbéket, | a fájdalom | ||
| intenzltásl különbségeket és a fájdalom | csillapítást az 1-4. | ábrákon mutatjuk be. A |
mg CR OXY a 3-11. órás mérések során szignifikánsan (p<0,05)
2« > « alacsonyabb fájdalom-lntenzitásí pontszámokat hozott, mint a placebóvai kezelt betegek, és a 10. órában alacsonyabb fájdalom-értékeket mint a 15 mg IR OXY és PercoceO, A 20 mg CR OXY szignifikánsan (p<ö,Ö5) alacsonyabb fájdalom intenzitásí értékeket mutat a 2-11, órás méréseknél, mint a placebó, és a 9-11. órás méréseknél szignifikánsan (p<ö,G5) alacsonyabb fájdatomértékeket mint a 10 mg CR OXY, 15 mg IR OXY és Reroocet®. A 2-11. órás méréseknél a 30 mg CR ÖXY szignifikánsan alacsonyabb (p<0,05) fájdalom értékeket mutatott mint a placebó, és a 2., 3. és 5. órás mérés alacsonyabb fájdalom értékeket ad, mint a 10 mg CR OXY és a 10, órában mérve kisebb értékeket ad, mint a Percocet®.
Az óránkénti fájdalomcsiílapitási értékeket kategorikus és vizuális analóg skálákon (GAT és VAS) értékelve azt találtuk, hogy a 10 mg CR OXY szignifikánsan (p<0,Ö5) magasabb fájdalomcsiílapitási értékeket mutatott, mint a placebó a 3-11. órákban, és magasabb fájdalomcsiílapitási értékeket, mint az IR OXY és Percocet® a 10. órában (és a Pereccel® a 11. árában). A 20 mg CR ÖXY szignifikánsan (p<ö,05) magasabb fájdalomcsiílapitási értékeket mutat, mint a placebó a 2-12. órákban és magasabb csillapítási értékeket, mint a Percocet® a 912. órákban. Ezen túlmenően a CR ÖXY szignifikánsan (p<Ö,Ö5) erősebb fájdalomcsillapítást mutat, mint az IR ÖXY a 10-12. órákban. A 30 mg CR OXY szignifikánsan (p<ö,.Ö5) magasabb fájdalomcsiílapitási értékeket adott, mint a placebó a 2-12. órákban és magasabb értékeket, mint Percocet® a 9-12.órákban, valamint a 15 mg IR OXY a 10. órában.
Minden kezelt csoport szignifikánsan (p<0,05) jobb volt, mint a placebó a fájdalom intenzitást különbségek összege (SPID) és a teljes fájdalomcsillapítás (TOTPAR) vonatkozásában.
A fájdalomcsillapítás Időtartamának ellenőrzése - a betegek által stopper őrával mérve - azt eredményezte, hogy 10 mg, 20 mg, és 30 mg CR ÖXY hatása szignifikánsan (p<ö,ö5) hosszabb ideig tartott, összehasonlítva a 15 mg ÍR OXYval és a két tabletta PercoceÖ'-tet Ezen túlmenően a három szabályozott hatóanyag-felszabadítást biztosító készítmény esetén szignifikánsan (p<0,Ö5) hosszabb idő után vált szükségessé az újbóli gyógyszerezés, mint a Percocet® esetében.
Újbóli gyógyszerezés előtt összesen 104 (57 %) beteg; 120 kedvezőtlen tapasztalatról számolt be. Ezek között az aluszékonyság, láz, kábuitság és fejfájás voltak a legáltalánosabbak.
♦ * * X
««χ «4 «.
* * ♦ Λ 4
9 .9 4 X χ « φ
A fenti vizsgálatokból azt a következtetést vonjuk le, hogy a jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodonkészítmények csillapítják a fájdalmat, az enyhétől a súlyos poszíoperaiív fájdalomig, igy például a hasi vagy nőgyógyászati műtétek utáni fájdalmakat. A válasz dózisfüggése állapítható meg, amelynél a placebó < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR ÖXY egyszeri dózisban adva. A hatás 1 óra múlva állt be, és a csúcshatásról a 2-5. órák közötti idő elteltével számoltak be, míg a hatás 10-12 órán át tart. Krónikus fájdalom esetében a stacioner beadás meghosszabbíthatja ezt a hatást. Mellékhatásokkal számolni kell és azok könnyen kezelhetők. A fejfájás a dózistól függhet. Kábuitságről és aluszékonyságról számoltak be.
A 15 mg IR OXY esetében közbenső csúcsbatás figyelhető meg a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodonnai összehasonlítva. PercoceC eleg hatásos a hatás kezdete, a csúcshatás és a biztonság szempontjából. A hatás időtartama 8-8 óra.
Összefoglalva megállapítható, hogy a CR OXY nyilvánvalóan hatásos orális anaigefikumnak bizonyult, amelynél a hatás lassabban indul be, de amelynél a hatás tartania hosszabb, mint akár az ÍR OXY, akár az IR OXY/APAP esetében,
18. példa
Klinikai vizsgálatok
Á 18, példa szerint stacioner (állandósult állapotú) crossover vizsgálatot végeztünk el 21 egészséges férfin, ahol a következők kerültek összehasonlításra;
a. 10 mg CR OXY, amelyet 12 óránként adagoltunk (q12b) és
b. orális Roxícodone® oldatának 5 mg-os dozisaCRQX), amely 6 óránként került beadásra (q8h).
A b. kezelés volt a vizsgálat referencia-standardja, az átlagos életkor 34 év, magasság 178 cm és a testtömeg 75 kg, A csoporttal kapcsolatban szokatlan megfigyelést nem jegyeztek fel.
Az 5, ábra mutatja az átlagos oxíkodon plazma-koncentrációt a két készítmény esetében a 12 órás adagolási tartam Idején. Az eredményeket a 20. táblázatban foglaljuk össze, aritmetikai illetve geometriai átlagértékek arányai és 90 %-os konfidencia határok mellett.
* « Φ χ « '·ν ♦'♦· χ< „ >
* φ Φ χ « χ χ- Φ Φ »4 χ Φ *
Amint a 20. táblázat értékelése során látható, a két készítmény között szignifikáns különbség (egyetlen kivétellel) nem volt megállapítható. Az egyetlen kivétel a CR OXY esetében 3,18 óra máivá bekövetkező átlagos t^8X volt, amely szignifikánsan meghaladta az átlagos ROX értéket, amely 1,38 órás. Az átlagos AUC alapú bíohozzáférhetoség (ROX ~ 100 %) értéke 104,4 % volt, ahol a 90 %os konfidencia értékek 90,9 és 117,9 % közöttiek. így az FDA előírásoknak (± 20 %) megfelel, úgy, hogy a vizsgálat eredményei alátámasztják az egyenlő oxikoden-hozzáférhetöség követelményét.
20. táblázat
Farmakokinetikal paraméterek 10 mg /12 óra CR OXY és 5 mg/6 óra Roxícodone1 oldat
| Paraméter | CR OXY | Roxicodone' oldat | OXY/ROXI | (%) 90% cr |
| (ng/ml) | ||||
| arit.átlag (SD) | 15,11 (4,6 | >9) 15,57 (4,41) | 97,08 | 85,59-108,50 |
| geom .átlag | 14,43 | 15,01 | 95,14 | |
| Cn,in (ng/mi) arit.átlag (SD) | 8,24 (2,64 | ·) 6,47 (3,07} | 96,41 | 80,15-112,74 |
| geom.átlag | 5,62 | 5,83 | 98,48 | |
| tmax (ára) árit.átlag (SD) | 3,18 (2,21 | ) 1,38(0,71)* | 230,17 | 160,71-298,71 |
| AUC (0-12 éra) | ||||
| arit.átlag (SD) | 103,50(4 | 3.03) 99,10(35,04) | 104,44 | 90,92-117,94 |
| geom. átlag | 97,06 | 93,97 | 103,29 | |
| % swing** | ||||
| arit.átlag (SD) | 176,35 (1 | 39,0) 179,0 (124,25) | 98,53 | 62,06-134,92 |
| % fluktuáció arit.átlag (SD) | 108.69 (31 | 3,77) 117,75 (52,47) | 92,22 | 76,81-107,57 |
| végpont | ||||
| arit.átlag (SD) | -1,86 (2,7 | 3) -1,86 (2,19) | 99,97 | 117,77-22,23 |
| * 90 % konfidencia intervaii | jm; szignifíkancla c<0,05 |
δ. példa
Klinikai vizsgálatok átlagos egészséges férfit választottunk kí egy szúrópróbaszerű egyszeri dózisé, kétirányú keresztvizsgálat céljára, hogy összehasonlítsuk a mért vérplazma oxikodon-koncentrácíökat két, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg-os oxikodon-fabietfa, Illetve 20 mg (5 mg/5 ml oldatból 20 ml) a hatóanyagot azonnal felszabadító (ÍR) oxíkodon-bidrokloríd oldat beadása esetén. A vizsgálatot 23 személyen tudtuk befejezni, és ezeket tudtuk kiértékelni.
A vérplazma oxikodon-koncentráciöját HPLC módszerrel határoztuk meg. Áz aritmetíkus átlagos Cmax, tmax» AUC és felezési idő adatokat, amelyeket az individuális vérplazma oxikodon-koncenfráctőnak az. idő függvényében mért adataiból számítottuk kí, a 21, táblázatban mutatjuk be. A t időt órában adjuk meg.
21. táblázat
Referencia Tesztelt
ÍR oxikodon CR oxikodon
90% konfidencia
Farmakoklnetikus
| C«ax (ng/ml) | 41,60 |
| írna* (Óra) | 1,30 |
| AUC (0-38) | 194,35 |
| (mg x őra/ml) | |
| AUC (0-oo) | 194,38 |
| (ng x óra/ml) | |
| í VSiesirn) (Óm) | 3,21 |
| (óra) | 0,35 |
(%)____Intervallum
| 18,82 44,75 | 32,5- 57,0 |
| 2,62 200,83 | 169,8-232,6 |
| 199.62 102,71 | 89,5-115,9 |
| 208.93 107.49 | 92,9-121,9 |
7.98' 249,15 0,92* 284,17
219,0-278,8
218,0-310,7
F. % ~ orális biohozzáférhetöség
A fenti Cnax, tErsa:<, tvzfeíM és tv2<s&s> értékekre nézve statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltünk a CR OXY és IR OXY készítmények között.
(CR oxikodon 2x10 mg/ÍR oxikodon 20 mg) * statisztikailag szignifikáns (p~O,ÖOÖ1) fc fc
♦ fc fcfc fcfc
Φ X
Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelés között az abszorpció tekintetében [AUC (0, 38), AUC (Ö, <χ>)1. A 90 % konfidencia-intervallum CR OXY esetén IR ÖXY-hoz viszonyítva 89,5 % - 115,9 % AUC (0,36) esetén és
92.9 % -121,9 % AUC (0, «) esetén.
A 90 %-os konfidencia-intervallum analízisre alapítva a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon tabletták ekvivalensnek mutatkoztak az abszorpció mértékében (AUC 8,36) a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldattal. A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-ahszorpclő megközelítőleg 1,3 órával lassabb volt. Nem volt tapasztalható szignifikáns különbség a két kezelés közöli a kellemetlen tapasztalatok vonatkozásában, amelyek egyike sem volt klinikailag szokatlannak tekinthető ©piátok esetében hasonló vizsgálatok során.
A fenti vizsgálatok azt mutatják, hogy szignifikáns dózisfüggő összefüggés van a találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabaditását biztosító oxikodon készítmények alkalmazásakor 18, 20, és 38 mg dózisokban. A görbék nem térnek el a párhuzamostól., azon görbékkel összehasonlítva, amelyeket M-S Centin® esetére Írtak le hasonlóan megtervezett és jól ellenőrzött analgetikus hatástani vizsgálatok során, amelyeket Kaiko R.S., Van Wagoner Ö., Brown J. és társaik írtak le (Szabályozott hatóanyag-felszabadítást biztosító orális morfin (MS Centin® tabletták, MSC) posztoperatív fájdalom esetén, Pain Suppl, 5:S149, (1990)), akik 30, 68, 90 és 120 mg MS Contin®-t hasonlítottak össze 10 mg intramuszkuláris morfinnal és placebővai Hasonló eredményt kaptak BioomfielÖ és társai (Két orális, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítmény analgetikus hatásossága és erősségé”, din. Rharm. & Ther. (nyomdában)), akik 30 és 98 mg MS Contín®-1 hasonlítottak össze 30 és 90 mg egy másik, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális morfin készítménnyel a 30 mg-os öramorph SR tablettákkal
A fenti példákat nem kizárólagossági szándékkal mutattuk he, A jelen találmánynak sok más kiviteli alakja nyilvánvaló a szakember számára, amelyek szintén a következő igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartoznak.
Claims (4)
1, Oxíkodon! tartalmazó, szilárd, szabályozott hatőanyag-leadású orális, analgetikus gyógyszerkészítmény, amely biztosítja egyrészt, hogy az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 8 - 240 ng/ml a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével, másrészt, hogy az oxíkodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 - 120 ng/ml a beadás után lö - 14 óra elteltével, 12 éránként ismételt, állandósult állapotban történő beadás esetén, amely készítmény tartalmaz:
b) 16 ~ 160 mg oxikodon-hidrokloríd sót,
b) valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító, a következőkből álló csoportból kiválasztott beágyazóanyagot: hidrofil polimerek, hidrofób polimerek, emészthető helyettesített vagy helyettes ítetien 3-50 szénatomos szénhidrogének és/vagy polialkiléngllkolok, megfelelő, hatásos mennyiségben: és
c) valamely gyógyszerészeti híg kőanyagot.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely biztosítja egyrészt, hogy az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 6-66 ng/ml a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével, másrészt, hogy az oxíkodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 - 30 ng/ml a beadás után 16-14 öra elteltével, 12 óránként ismételt, állandósult állapotban történő beadás esetén, amely készítmény 16-40 mg oxikodon-sót tartalmaz.
3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag a szabályozott felszabadulását biztosító beágyazóanyagban diszpergált állapotban van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely biztosítja egyrészt, hogy az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 6 - 240 ng/ml a készítmény beadása után átlagosan 2 - 4,5 óra elteltével, másészt, hogy az oxíkodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3-120 ng/ml a beadás után átlagosan 16 - 14 óra elteltével, 12 óránként ismételt, állandósult állapotban történő beadás esetén, amely készítmény 10 - 160 mg oxikodon-hidroklond sót
ΦΦΦ tartalmaz és a készítmény minősége olyan, hogy az Amerikai Egyesült Államok elteltével 12,5 tömeg% és 42,5 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, 2 óra elteltével 25 tömeg% és 55 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, 4 éra elteltével 45 tömeg% és 75 tőmeg% közötti oxikodon szabadul fel, és 6 óra elteltével 55 lörneg% és 85 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, ahol az in vitro felszabadulási sebesség független a pH-íől.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/800,549 US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | Controlled release oxycodone compositions |
| PCT/US1992/010146 WO1993010765A1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0302920D0 HU0302920D0 (en) | 2003-11-28 |
| HU228058B1 true HU228058B1 (en) | 2012-09-28 |
Family
ID=25178688
Family Applications (10)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401532A HU227815B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone composition |
| HU0400227A HU0400227D0 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400225A HU227518B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0302920A HU228058B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU9301517A HU224075B1 (hu) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények |
| HU0303097A HU227517B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400224A HU227514B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400226A HU227515B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400227A HU226929B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400357A HU227516B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401532A HU227815B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone composition |
| HU0400227A HU0400227D0 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400225A HU227518B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Family Applications After (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301517A HU224075B1 (hu) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények |
| HU0303097A HU227517B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400224A HU227514B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400226A HU227515B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400227A HU226929B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400357A HU227516B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (13) | US5266331A (hu) |
| EP (15) | EP1438959B1 (hu) |
| JP (2) | JP3375960B2 (hu) |
| KR (1) | KR100280973B1 (hu) |
| CN (2) | CN1245958C (hu) |
| AT (9) | ATE332691T1 (hu) |
| AU (1) | AU657027B2 (hu) |
| BG (1) | BG61753B1 (hu) |
| BR (1) | BR9205498A (hu) |
| CA (1) | CA2098738C (hu) |
| CZ (4) | CZ298499B6 (hu) |
| DE (10) | DE69233640T2 (hu) |
| DK (10) | DK1438959T3 (hu) |
| ES (9) | ES2287625T3 (hu) |
| FI (5) | FI113152B (hu) |
| GR (1) | GR3022273T3 (hu) |
| HK (6) | HK1058474A1 (hu) |
| HU (10) | HU227815B1 (hu) |
| IL (1) | IL103909A (hu) |
| MX (1) | MX9302968A (hu) |
| NO (6) | NO307028B3 (hu) |
| PH (1) | PH31679A (hu) |
| PL (2) | PL172236B1 (hu) |
| PT (8) | PT1327446E (hu) |
| RO (1) | RO115112B1 (hu) |
| RS (3) | RS50055B (hu) |
| RU (1) | RU2122411C1 (hu) |
| SK (1) | SK280295B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993010765A1 (hu) |
| YU (1) | YU49495B (hu) |
| ZA (1) | ZA929227B (hu) |
Families Citing this family (296)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| HU218673B (hu) * | 1993-10-07 | 2000-10-28 | Euroceltique S.A. | Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) † | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| AU2021997A (en) * | 1996-03-08 | 1997-09-22 | Nycomed Danmark A/S | Modified release multiple-units dosage composition |
| AU3404997A (en) * | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
| JPH1050306A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 水素吸蔵合金電極の製造方法 |
| DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
| RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
| IL136805A0 (en) * | 1997-12-22 | 2001-11-25 | Euro Celtique Sa | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
| IL128818A0 (en) * | 1998-03-12 | 2000-01-31 | Akzo Nobel Nv | Making dosage units using low shear granulation |
| EP0955048A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Making dosage units using low shear granulation |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR20130010512A (ko) * | 1999-10-29 | 2013-01-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| WO2001045676A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| WO2001045668A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
| AP1665A (en) | 2000-02-08 | 2006-09-22 | Euro Celtique Sa | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations. |
| KR100968128B1 (ko) | 2000-10-30 | 2010-07-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
| AU2002314968B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-12-07 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| WO2003004032A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| ES2292775T3 (es) * | 2001-07-06 | 2008-03-16 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona. |
| JP4256259B2 (ja) | 2001-07-18 | 2009-04-22 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | オキシコドン及びナロキソンの医薬配合物 |
| RU2004106619A (ru) | 2001-08-06 | 2005-07-10 | Эро-Селтик С.А. (Lu) | Композиции опиоидного агониста, содержащие высвобождаемый и изолированный антагонист |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| WO2003015531A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| AU2002324624A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
| EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
| WO2003026743A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| PT1484056E (pt) * | 2002-02-21 | 2013-10-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparações de libertação prolongada e processo para a produção das mesmas |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| CN100411611C (zh) | 2002-04-05 | 2008-08-20 | 欧洲凯尔蒂克公司 | 用于持续,不变且独立释放活性化合物的基质 |
| BR0309620A (pt) * | 2002-04-29 | 2005-03-15 | Alza Corp | Métodos e formas de dosagem para liberação controlada de oxicodona |
| US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
| IL165361A0 (en) * | 2002-05-31 | 2006-01-15 | Alza Corp | Dosage forms and compositions for osmotic deliveryof variable dosages of oxycodone |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| JP4694207B2 (ja) * | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US7168140B2 (en) * | 2002-08-08 | 2007-01-30 | Milliken & Company | Flame resistant fabrics with improved aesthetics and comfort, and method of making same |
| CA2495182A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Noramco, Inc. | Oxycodone-hydrochloride polymorphs |
| CA2498798A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
| EP2422773A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| EP2218448B1 (en) * | 2002-12-13 | 2015-09-23 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ATE454169T1 (de) * | 2003-03-13 | 2010-01-15 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
| EP1782834A3 (en) * | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
| DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MY135852A (en) * | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| US9579286B2 (en) * | 2003-04-21 | 2017-02-28 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
| US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| CN102000042B (zh) * | 2003-07-17 | 2014-06-04 | 旗帜药物胶囊公司 | 控释制剂 |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| EP1842533B1 (de) * | 2003-08-06 | 2013-05-01 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| US20050053659A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
| WO2005034859A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Elite Laboratories Inc. | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| DE602004005076T2 (de) * | 2003-12-09 | 2007-11-15 | Euro-Celtique S.A. | Co-extrudierte sicherheits-dosierform mit einem wirkstoff und einem adversen mittel und herstellungsverfahren dafür |
| US8883204B2 (en) * | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| TWI483944B (zh) | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
| PL1729730T3 (pl) * | 2004-03-30 | 2009-06-30 | Euro Celtique Sa | Odporna na zniszczenie postać dawkowania zawierająca adsorbent i środek przeciwdziałający |
| US20050226929A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Jianbo Xie | Controlled release opioid analgesic formulation |
| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| WO2005123042A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
| WO2005123039A1 (en) | 2004-06-12 | 2005-12-29 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
| DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| KR20080046751A (ko) | 2004-09-01 | 2008-05-27 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형 |
| EP1809329B1 (en) | 2004-09-17 | 2011-12-21 | Durect Corporation | Sustained local anesthetic composition containing saib |
| US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| BRPI0518396A2 (pt) | 2004-12-27 | 2008-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | mÉtodo para estabilizaÇço de droga anti-demÊncia |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| BRPI0606339A2 (pt) | 2005-01-28 | 2009-06-16 | Euro Celtique Sa | formas farmacêuticas resistentes a álcool |
| DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
| CN101534808A (zh) | 2005-06-27 | 2009-09-16 | 拜维尔实验室国际有限公司 | 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品 |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| CN1957909B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-09-11 | 阿尔扎公司 | 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法 |
| PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
| EP1849460A3 (en) * | 2005-10-31 | 2007-11-14 | ALZA Corporation | Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms |
| US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
| CA2640094C (en) | 2006-02-03 | 2015-04-14 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| EP1995276A4 (en) * | 2006-03-15 | 2009-09-09 | Johoku Chemical Co Ltd | STABILIZED POLYOLEFIN RESIN AND METHOD FOR STABILIZING POLYOLEFIN RESIN |
| US20070281017A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and metal hydroxide |
| US20070281016A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| SI2034975T1 (sl) | 2006-06-19 | 2012-07-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Farmacevtski sestavki |
| PT3357496T (pt) | 2006-06-21 | 2020-05-12 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d |
| EA017832B1 (ru) * | 2006-08-04 | 2013-03-29 | Этифарм | Гранулы и орально дезинтегрируемые таблетки, содержащие оксикодон |
| JP2010501011A (ja) * | 2006-08-16 | 2010-01-14 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | オピオイド鎮痛薬の調製および効用 |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| ES2524556T3 (es) | 2006-10-09 | 2014-12-10 | Charleston Laboratories, Inc. | Composiciones farmacéuticas |
| US8337883B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-12-25 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| JP5501956B2 (ja) | 2007-04-25 | 2014-05-28 | シトクロマ インコーポレイテッド | ビタミンｄ化合物およびワックス状担体を含有する制御放出性経口組成物 |
| CN101668532B (zh) | 2007-04-25 | 2014-08-20 | 赛特克罗公司 | 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途 |
| EP2148683A4 (en) | 2007-04-25 | 2012-09-12 | Proventiv Therapeutics Llc | METHOD FOR THE SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT AND PREVENTION OF SECONDARY HYPERPARATHYREOSIS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE |
| US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
| CA2687192C (en) | 2007-06-04 | 2015-11-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| WO2009035474A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| DK2057984T3 (da) | 2007-11-09 | 2010-05-03 | Acino Pharma Ag | Retardtabletter med hydromorphon |
| JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
| AU2008346870A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| EP3090743A1 (en) | 2008-01-09 | 2016-11-09 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea |
| NZ586792A (en) | 2008-01-25 | 2012-09-28 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces |
| US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| KR101094231B1 (ko) | 2008-02-18 | 2011-12-14 | 하나제약 주식회사 | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CA2714996C (en) | 2008-04-02 | 2020-04-07 | Cytochroma Inc. | Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders |
| US20100100036A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-22 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
| US20090271009A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment modification methods and systems |
| US20090270688A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for presenting a combination treatment |
| US9560967B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-02-07 | The Invention Science Fund I Llc | Systems and apparatus for measuring a bioactive agent effect |
| US8930208B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-01-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for detecting a bioactive agent effect |
| US8876688B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment modification methods and systems |
| US20100069724A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
| US20100081860A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
| US9239906B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-01-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
| US20100022820A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US9662391B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-30 | The Invention Science Fund I Llc | Side effect ameliorating combination therapeutic products and systems |
| US9649469B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-16 | The Invention Science Fund I Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
| US20090271347A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
| US20090271122A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
| US20100041958A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
| US20090270694A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
| US20100280332A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-11-04 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
| US20100081861A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc | Computational System and Method for Memory Modification |
| US9026369B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-05-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
| US20090312595A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | System and method for memory modification |
| US20090312668A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20100063368A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Computational system and method for memory modification |
| US20090269329A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination Therapeutic products and systems |
| US20100130811A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-27 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
| US20100004762A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20100017001A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-21 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20090271375A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment selection methods and systems |
| US20100042578A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US9449150B2 (en) | 2008-04-24 | 2016-09-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
| US20100125561A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20100076249A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-25 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US9064036B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
| US20100041964A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
| US9282927B2 (en) | 2008-04-24 | 2016-03-15 | Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for modifying bioactive agent use |
| ES2599031T3 (es) | 2008-05-09 | 2017-01-31 | Grünenthal GmbH | Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización |
| AU2009203070A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-12-10 | Qrxpharma Limited | Dual opioid pain therapy |
| BRPI0910780A2 (pt) * | 2008-07-07 | 2016-08-09 | Euro Celtique Sa | uso de antagonistas de opióides para o tratamento da retenção urinária |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| DK3045043T3 (da) | 2009-02-26 | 2020-08-03 | Relmada Therapeutics Inc | Orale farmaceutiske sammensætninger af 3-hydroxy-n-methylmorphinan med forlænget frigivelse og fremgangsmåde til anvendelse |
| NZ595663A (en) | 2009-03-10 | 2013-11-29 | Euro Celtique Sa | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| US8811578B2 (en) * | 2009-03-23 | 2014-08-19 | Telemanager Technologies, Inc. | System and method for providing local interactive voice response services |
| AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
| EP2451274B1 (en) | 2009-07-08 | 2017-10-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| AU2010275753B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-08-21 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| US20110020451A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids |
| US20110046173A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-02-24 | Warren Charles Stern | Combination analgesic opioid pain therapy |
| CN102596252A (zh) * | 2009-08-31 | 2012-07-18 | 蒂宝制药公司 | 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 |
| CA2775890C (en) * | 2009-09-30 | 2016-06-21 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| WO2011095314A2 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| WO2011112709A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Elan Pharma International Limited | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
| CN105796530A (zh) | 2010-03-29 | 2016-07-27 | 赛特克罗公司 | 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物 |
| MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
| MX2013000024A (es) | 2010-07-06 | 2013-02-01 | Gruenenthal Gmbh | Nuevas formas de dosificacion gastrorretentivas. |
| CN103269688A (zh) | 2010-09-02 | 2013-08-28 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含无机盐的抗破碎剂型 |
| EP2611425B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-02 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| EP2446882B8 (de) | 2010-10-28 | 2014-02-12 | Acino Pharma AG | Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität |
| CN103370058A (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-23 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
| EP2654733B1 (en) | 2010-12-23 | 2016-04-06 | Purdue Pharma LP | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| WO2012104752A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9028868B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-05-12 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| PL2726064T3 (pl) * | 2011-06-30 | 2017-06-30 | Develco Pharma Schweiz Ag | Doustna postać użytkowa o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca oksykodon |
| HUE034710T2 (hu) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta |
| ES2655900T3 (es) | 2011-07-29 | 2018-02-22 | Grünenthal GmbH | Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento |
| WO2013127831A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| WO2013153451A2 (en) * | 2012-04-09 | 2013-10-17 | QRxPharma Ltd. | Controlled release formulations of opioids |
| US8946253B2 (en) | 2012-04-17 | 2015-02-03 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| SI2838512T1 (sl) | 2012-04-18 | 2018-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Pred posegi in prehitrim sproščanjem odporna farmacevtska oblika odmerka |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| BR112015000150A2 (pt) | 2012-07-06 | 2017-06-27 | Egalet Ltd | composições farmacêuticas dissuasoras de abuso de liberação controlada |
| PL2872121T3 (pl) | 2012-07-12 | 2019-02-28 | SpecGx LLC | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania |
| CN107595793B (zh) | 2012-11-30 | 2020-11-13 | 阿库拉制药公司 | 活性药物成分的自调节释放 |
| AU2014215478B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-13 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| US9572885B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-21 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| WO2014191396A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| BR112015026549A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas |
| CN105682643B (zh) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 |
| CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
| MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
| WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US9616029B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-04-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
| AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
| US9872835B2 (en) | 2014-05-26 | 2018-01-23 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| TWI664190B (zh) | 2014-06-27 | 2019-07-01 | 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗－ｔａｕ抗體 |
| DK3169315T3 (da) | 2014-07-17 | 2020-08-10 | Pharmaceutical Manufacturing Res Services In | Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse |
| AU2015298858A1 (en) | 2014-08-07 | 2017-03-02 | Opko Ireland Global Holdings Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D |
| US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| JP2017531026A (ja) | 2014-10-20 | 2017-10-19 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド | 徐放性乱用抑止性液体充填剤形 |
| CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
| US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
| EP3423041A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-11 | Charleston Laboratories, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| IL290855B1 (en) | 2016-03-28 | 2024-02-01 | Eirgen Pharma Ltd | Treatment methods using vitamin D |
| US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
| EP3703724A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | NatureCeuticals Sdn. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
| CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
| CN115702888A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-02-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸羟考酮渗透泵缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US291883A (en) * | 1884-01-15 | Faucet | ||
| US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| NL263733A (hu) * | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
| US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
| US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| GB1405088A (en) † | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
| US3773920A (en) * | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
| US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US3922339A (en) * | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
| GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
| US3946899A (en) * | 1975-02-07 | 1976-03-30 | Allain Charles V | Sugar cane planter |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPH027925B2 (hu) * | 1978-10-02 | 1990-02-21 | Purdue Research Foundation | |
| IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
| FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| US4369172A (en) † | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
| US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
| US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
| JPS61152765A (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
| US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
| NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
| ATE84713T1 (de) * | 1985-05-13 | 1993-02-15 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3750145T2 (de) † | 1986-06-10 | 1994-11-03 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein. |
| US4970075A (en) † | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5266311A (en) * | 1987-05-28 | 1993-11-30 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1α |
| US5219575A (en) * | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
| DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
| US5068110A (en) * | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
| US4862598A (en) * | 1987-10-01 | 1989-09-05 | Perceptron, Inc. | Quick connect/disconnect repeatable sensor mounting apparatus |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
| JPH01287019A (ja) * | 1988-05-12 | 1989-11-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性製剤 |
| JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
| JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
| US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
| US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
| US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
| US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| FR2648020B1 (fr) * | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
| DK161743C (da) * | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| US5248516A (en) * | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
| IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
| US5206030A (en) * | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
| JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
| ATE123237T1 (de) * | 1990-08-24 | 1995-06-15 | Spirig Ag | Verfahren zur herstellung von pellets. |
| JP2669945B2 (ja) * | 1991-02-05 | 1997-10-29 | ファナック株式会社 | ならい制御装置 |
| US5132142A (en) * | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
| DE69222847T3 (de) * | 1991-04-16 | 2005-09-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| US5215758A (en) * | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
| US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5266331A (en) † | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| US5273760A (en) † | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| SE9202250D0 (sv) * | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
| US5324351A (en) * | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
| SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
-
1991
- 1991-11-27 US US07/800,549 patent/US5266331A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-25 DE DE69233640T patent/DE69233640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP04005576A patent/EP1438959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES04026291T patent/ES2287625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK04005576T patent/DK1438959T3/da active
- 1992-11-25 DK DK96102992.3T patent/DK0722730T4/da active
- 1992-11-25 ES ES02008249T patent/ES2213720T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006022T patent/PT1327446E/pt unknown
- 1992-11-25 RO RO93-00878A patent/RO115112B1/ro unknown
- 1992-11-25 DE DE69233778T patent/DE69233778D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0401532A patent/HU227815B1/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU0400227D0/hu unknown
- 1992-11-25 AT AT03006020T patent/ATE332691T1/de active
- 1992-11-25 AT AT96102992T patent/ATE226822T1/de active
- 1992-11-25 PT PT04026291T patent/PT1502592E/pt unknown
- 1992-11-25 EP EP02008249A patent/EP1258246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400225A patent/HU227518B1/hu unknown
- 1992-11-25 AT AT02008249T patent/ATE261725T1/de active
- 1992-11-25 DE DE69233327T patent/DE69233327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233691T patent/DE69233691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006021T patent/PT1327445E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69214802T patent/DE69214802T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES92925406T patent/ES2096781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 RU RU93051780A patent/RU2122411C1/ru active
- 1992-11-25 EP EP03006021A patent/EP1327445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PL PL92300145A patent/PL172236B1/pl unknown
- 1992-11-25 CZ CS20032327A patent/CZ298499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 ES ES03006021T patent/ES2215983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES07100188T patent/ES2339392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0302920A patent/HU228058B1/hu unknown
- 1992-11-25 AT AT92925406T patent/ATE144418T1/de active
- 1992-11-25 EP EP09164377A patent/EP2106797A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 CZ CZ19931764A patent/CZ286913B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 AT AT03006021T patent/ATE261726T1/de active
- 1992-11-25 AT AT03006022T patent/ATE261727T1/de active
- 1992-11-25 ES ES96102992T patent/ES2186737T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT04005576T patent/PT1438959E/pt unknown
- 1992-11-25 HU HU9301517A patent/HU224075B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 AU AU31476/93A patent/AU657027B2/en not_active Expired
- 1992-11-25 CA CA002098738A patent/CA2098738C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006020T patent/PT1325746E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69233699T patent/DE69233699T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP09164375A patent/EP2106796A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 US US08/081,302 patent/US5549912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP07100188A patent/EP1810679B1/en not_active Revoked
- 1992-11-25 HU HU0303097A patent/HU227517B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP03006020A patent/EP1325746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT07100188T patent/PT1810679E/pt unknown
- 1992-11-25 DK DK04026291T patent/DK1502592T3/da active
- 1992-11-25 EP EP96102992.3A patent/EP0722730B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400224A patent/HU227514B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP10181156A patent/EP2340833A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 EP EP04026291A patent/EP1502592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK03006022T patent/DK1327446T4/da active
- 1992-11-25 BR BR9205498A patent/BR9205498A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-25 HU HU0400226A patent/HU227515B1/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU226929B1/hu unknown
- 1992-11-25 MX MX9302968A patent/MX9302968A/es unknown
- 1992-11-25 PT PT96102992T patent/PT722730E/pt unknown
- 1992-11-25 AT AT04026291T patent/ATE365041T1/de active
- 1992-11-25 DK DK92925406T patent/DK0576643T5/da active
- 1992-11-25 PT PT02008249T patent/PT1258246E/pt unknown
- 1992-11-25 ES ES03006020T patent/ES2268189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400357A patent/HU227516B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP10165398A patent/EP2243484A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 PL PL92315835A patent/PL173574B1/pl unknown
- 1992-11-25 AT AT04005576T patent/ATE360421T1/de active
- 1992-11-25 CZ CS20041129A patent/CZ300183B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 DK DK07100188.7T patent/DK1810679T3/da active
- 1992-11-25 DE DE69233326T patent/DE69233326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK03006020T patent/DK1325746T3/da active
- 1992-11-25 KR KR1019930702201A patent/KR100280973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 EP EP07100187A patent/EP1774969A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 EP EP03006022A patent/EP1327446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES03006022T patent/ES2215984T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 SK SK922-93A patent/SK280295B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 DE DE69233328T patent/DE69233328T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 JP JP51022393A patent/JP3375960B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP92925406A patent/EP0576643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 WO PCT/US1992/010146 patent/WO1993010765A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-25 ES ES04005576T patent/ES2286523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK02008249T patent/DK1258246T3/da active
- 1992-11-25 DK DK03006021T patent/DK1327445T3/da active
- 1992-11-25 AT AT07100188T patent/ATE454150T1/de active
- 1992-11-25 DE DE69232837.8T patent/DE69232837T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE9219234U patent/DE9219234U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP10181116.4A patent/EP2289517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-27 IL IL10390992A patent/IL103909A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 ZA ZA929227A patent/ZA929227B/xx unknown
-
1993
- 1993-05-21 PH PH46222A patent/PH31679A/en unknown
- 1993-05-21 YU YU35893A patent/YU49495B/sh unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0409A patent/RS50055B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0408A patent/RS50054B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0410A patent/RS50056B/sr unknown
- 1993-05-25 CN CNB011354526A patent/CN1245958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 CN CNB931063787A patent/CN1165307C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 BG BG97973A patent/BG61753B1/bg unknown
- 1993-07-23 NO NO19932661A patent/NO307028B3/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 FI FI933330A patent/FI113152B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,584 patent/US5508042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-14 GR GR970400044T patent/GR3022273T3/el unknown
-
1999
- 1999-04-01 CZ CZ19991153A patent/CZ292849B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 NO NO19996447A patent/NO318890B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-08 DK DK200000364U patent/DK200000364U3/da active
-
2001
- 2001-02-16 US US09/784,888 patent/US20010008639A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-20 US US09/933,411 patent/US20020018810A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-05 US US10/163,484 patent/US20030099704A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-11 JP JP2002169981A patent/JP4016074B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-09 HK HK04100081A patent/HK1058474A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100077A patent/HK1059210A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05100220A patent/HK1068004A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05105981A patent/HK1073255A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK03102581A patent/HK1051803A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100076A patent/HK1059209A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 US US10/706,496 patent/US20040105887A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-12 US US10/706,371 patent/US20040096500A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 FI FI20031888A patent/FI118250B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031889A patent/FI116658B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031891A patent/FI118252B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031890A patent/FI118251B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/809,766 patent/US20040185098A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-22 NO NO20041662A patent/NO323334B1/no unknown
- 2004-04-22 NO NO20041939A patent/NO325483B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 NO NO20041667A patent/NO322378B1/no unknown
- 2004-08-04 NO NO20043264A patent/NO20043264L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-17 US US11/207,144 patent/US20060057210A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-16 US US11/303,553 patent/US20060099255A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-12 US US11/332,632 patent/US20060165791A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 US US11/332,644 patent/US20060165792A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228058B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US5656295A (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US20100092570A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US20070275062A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US20070275065A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| HU228055B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| NZ247671A (en) | Pharmaceutical (sustained release) compositions of oxycodone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU Free format text: FORMER OWNER(S): EUROCELTIQUE S.A., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MUNDIPHARMA MEDICAL GMBH, CH Free format text: FORMER OWNER(S): EUROCELTIQUE S.A., US; EURO-CELTIQUE S.A., LU |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. SOMFAI EVA, SOMFAI ES TARSAI IPARJOGI KFT., HU Representative=s name: FRANKNE DR. MACHYTKA DAISY SZABADALMI UEGYVIVO, HU |