HU227517B1 - Controlled release oxycodone compositions - Google Patents

Description

A hatóanyag szabályozott fel ítását biztosító oxikodon ikészltményzA.

A találmány tárgya szabályozott hatóanyag leadásó oxikodon készítmény humán pácienseknek orális beadásra,

A fájdalomcsillapítás napi dózisainak ellenőrzése során megállapították, hogy opioid analgetikumokból a felhasznált napi dózis a betegek 90%-a esetében nyolcszoros eltérést is mutathat. Ez az igen tág határ a megfelelő adagolás beállítása érdekében szükséges titráciős eljárást különösen hosszadalmassá és költségessé teszi, miközben a beteg elfogadható fájdalomcsillapítás nélkül marad elfogadhatatlanul hosszú ideig.

Az opioid analgetlkumokkaí végzett fájdalomcsillapítás ellátása sorén általános megfigyelésnek tekinthető és többen beszámoltak arról, hogy az egyes betegek igen különféle dózisokat igényeinek ehhoz, hogy elfogadhatatlan mellékhatások nélkül következzen be az analgetíkus hatás. Ez Igen nagy feladatot ró a klinikusokra,. hogy az egyes páciensek esetében megállapítsák a megfelelő dózist, Szükséges ebhez a nagy időigényű iltrálás, amely mind a hatás, mind a mellékhatások gondos megállapítását igényli napokon keresztül, .sőt néha hosszabb időn át, mielőtt a megfelelő dózis megállapításra kerülhet. Az American x X * frfr fr

Fáin Socíety Analgetíkumok alkalmazása akut fájdalom és rákos fájdalom kezelésében¹’ című kiadványának harmadik kiadásában a következőt jelenti ki; tudatában kell lenni annak, hogy az optimális analgetikus dózis tekintetében az egyes páciensek között jelentős eltérés mutatkozik. Tanulmányok bizonyították, hogy valamennyi korosztályhoz tartozó csoportokban óriási eltérés mutatkozik a megkönnyebbülést hozó opioid dózisok szükséges nagysága között, még opioid naiv betegek között is, akik azonos sebészeti Iézlókkal bírtak... Ezek a nagy eltérések azzal járnak, hogy olyan analgetikus recepteket kell kiállítani, amelyek kiegészítő dózisokról is gondoskodnak és, hogy intravénás boiusokat és infúziókat kell alkalmazni a súlyos fájdalom gyors feloldására... Minden egyes analgetikumra nézve a megfelelő dózist titrálással kell megállapítanunk....mielőtt más gyógyszerre térhetnénk át”

A kezelés hatékonyságát és minőségét tehát igen jelentősen javítaná egy olyan készítmény, illetve annak alkalmazása, amely elfogadhatóan csökkentené a fájdalmat, de jelentősen szőkébb napi dózistartomány alkalmazása mellett.

Megfelelő beágyazóanyag (mátrix) alkalmazásával Ismertek szabályozott hatóanyag-leadású készítmények például morfin, hidromorfon és sóik esetében. Például az US 4 990 341 számú szabadalmi leírás (Goldie és társai), amelynek szintén a jelen bejelentő a jogosultja, olyan hidromorfon készítményeket Ismertet, ahol a dózisforma in vitro kioldódás! sebessége, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szenntí lapátos módszerrel 100 fordulat/perc mellett 900 ml vizes pufferban (pH 1,6 és 7,2 értékek között), 37 ’C-ort merve a kővetkező; 12,5 tömegűé (a továbbiakban helyenként tűé~nak jelöljük) és 42,5 tűé közötti hidromorfon szabadul fel 1 óra elteltével, 25 t.% és 55 t% közötti hidromorfon szabadul fel 2 óra elteltével, 45 tűé és 76 tűé közötti hidromorfon szabadul fel 4 óra elteltével, és 65 f% és 851% között! hidromorfon szabadul tel 8 éra elteltével

Az US 4 861 593 szabadalmi leírás 9.2 mg oxikodon szabad bázist tartalmazó készítményt ismertet.

A jelen találmány egyik célja olyan opioid készítmény biztosítása, amely jelentősen megjavítja a fájdalom ellátásának hatékonyságát és minőségét.

További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentésen csökkentik azt a mintegy nyolcszoros értékig terjedő napi gyógyszeradag-tartományt, amely a betegek mintegy 90 %-a esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges,

További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik a fájdalom csillapítására felhasználandó napi dózisok és készítménymennyiségek tekintetében fennálló eltéréseket gyakorlatilag valamennyi betegre vonatkoztatva.

További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmény(ek) biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik azt az időt és azokat a költségeket, amelyek az opioid analgetikumokkal történő fájdalomcsillapításra szoruló betegekkel kapcsolatos titrélások elvégzésére kellenek.

Célja továbbá a jelen találmánynak olyan készítmények biztosítása, amelyeknél jelentősen csökkent az egyes betegek közötti különbség az opioid analgetíkumok olyan dózisait illetően, amelyek szükségesek az elfogadhatatlan mellékhatások nélküli hatásos fájdalomcsillapításra,

A fenti célok mellett további eredményeket is biztosit találmányunk.

A találmány szabályozott hatóanyag leadású oxlkodon készítmény humán pácienseknek orális beadásra, amely tartalmaz

a) 10 · 180 mg oxikodon-hidroklond sóval ekvivalens mennyiségű oxikodon-sót és

b) valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító, akriigyanta mátrixtól elférő adagolási mátrixot, amelyet úgy választunk meg, hogy a készítmény kioldódás! jellemzői függetlenek legyenek a pH értéktől, ahol a készítmény biztosítja, hogy állandósult állapotban, 12 óránként Ismételt beadás után az oxlkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 8 - 240 ng/ml a beadás után 2 - 4,S óra elteltével és az oxlkodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 -120 ng/ml a beadás után 10-14 őrá elteltével.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxlkodon készítmény előnyős kiviteli alakja tartalmazza a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító olyan anyag hatásos mennyiségét, amelyet a következőkből álló csoportból választunk: hidrofil polimerek; hidrofób polimerek; emészthető, 8-ŐÖ szénatomszámő, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szénhidrogének; pöllaikiléngllkolok; akrilgyanték és a felsoroltak bármelyikének keverékei.

Előnyös az a talámény szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxíkodon készítmény, amely 10 - 40 mg oxikodon-sót tartalmaz, ahol a készítmény biztosítja, hogy állandósult állapotban, 12 éránként ismételt beadás után az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja δ - 8Ö ng/ml a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével, és az átlagos minimális vérplazma koncentráció 3 - 30 ng/ml a beadás után 10-14 óra elteltével

Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxíkodon készítmény gyógyszerészeti higitóanyagot is tartalmaz.

A találmány még további előnyős kiviteli alakja esetében a szabályozott hatóanyag leadású oxíkodon készítmény tabletta formában van és 10 - 160 mg oxikodon-sót tartalmaz a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixban diszpergálva.

A találmány kiterjed továbbá szabályozott hatóanyag leadású oxíkodon készítményre humán pácienseknek orális beadásra, amely tartalmazza oxrkodont vagy sóját és szferonizáló szert tartalmazó szteroidok analgetikusan hatásos mennyiségét, ahol mindegyik szteroid frímbevonattal van bevonva, amely szabályozza az oxíkodon vagy oxikodon-sö szabályozott sebességű felszabadulását vizes közegben.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxíkodon készítmények egyes kiviteli alakjai cly módon tartalmazzák az oxikodon-sót és szferonizáló szert tartalmazó szferoidok analgetikusan hatásos mennyiségét, hogy az oxikodcn-só teljes dózisa az adagolási formában 10-160 mg.

Egyes kiviteli alakokban a találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítményekben a filmbevonat tartalmaz olyan vízben nem oldódó anyagot, amelyet a következekből álló csoportból választunk: sellak, zein, vízben nem oldódó cellulóz és polimetakrílát.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadású adagolási készítmények egyes kiviteli alakjaiban az adagolási forma kővetkező in vitro kioldódását biztosítja, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 37»C-on 100 fordulat/perc mellett, 9Ö0 ml vizes pufféiban (pH

1,6 és 7,2 között) mérve; 1 óra elteltével 12,5 tömeg% és 42,5 tőmeg% közötti oxíkodon szabadul fel, 2 óra elteltével 25 tömeg% és 55 tömeg% közötti oxikodon *· X szabadul fel, 4 óra elteltével 45 tömeg% és 75 tömeg% közötti oxíkodon szabadul fel és 8 óra elteltével 56 tömeg% és 85 fömeg% közötti oxíkodon szabadul fel, az in vitro felszabadulás sebessége független a pH értéktől, és állandósult állapotban, 12 óránként Ismételt beadás után az in vivő kapott átlagos maximális vérplazma koncentráció oxíkodonra nézve 8 - 240 ng/ml a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével és az ín vivő kapott átlagos minimális vérplazma koncentráció 3 - 120 ng/ml a beadás után 10 ~ 14 óra elteltével.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadása oxíkodon készítmények, bizonyos kiviteli alakjaiban az oxíkodon hidrokíorid só formájában van jelen.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadása 10-180 mg mennyiségű hidrokíorid sóval ekvivalens mennyiségű oxikodon-sót tartalmazó exikeden készítmények alkalmazhatók gyógyszer előállításéra, amely gyógyszer 12 éránként Ismételt,, humán pácienseknek történd beadás esetén állandósult állapotban

a) oxíkodonra nézve 8 és 240 ng/ml közötti átlagos maximális vérplazma koncentrációt biztosit a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével;

b) oxíkodonra nézve 3 és 120 ng/ml érték közötti átlagos minimális vérplazma koncentrációt biztosit a beadás után 10 -14 óra elteltével; és

c) lényegében minden humán páciens esetében legalább 12 órán keresztül fájdalomcsillapító hatást biztosít.

Egy előnyös alkalmazás az, ahol á készítmény 10 - 40 mg oxíkodoh-sóf tartalmaz és a gyógyszer állandósult állapotban

a) oxíkodonra nézve 8 ás 50 ng/ml közötti átlagos maximális vérplazma koncentrációt biztosit a beadás után 2 ~ 4,5 éra elteltével;

b) oxíkodonra nézve 3 és 30 ng/ml érték közötti átlagos minimális vérplazma koncentrációt biztosit a beadás után 10-14 óra elteltével; és

e) a humán páciensek legalább 90 %~a esetében legalább 12 érán keresztül fájdalomcsillapító hatást biztosít

Előnyösen a gyógyszert mérsékelt vagy erős krónikus fájdalomban szenvedő páciensnek vagy pcsztoperatlv fájdalomban szenvedő páciensnek való alkalmazásra tervezzük.

χχ * φ φφφ φ X Φ Φ Φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ < φ χ χ φ φ φ

Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszert (USP Paddle Módszer) például a XXII (1890, évi) Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyv Ismerteti.

A jelen leírásban a “független a pH értéktől kifejezés azt jelenti, hogy bármely adott időpontban valamely pH értéken, például pH 1.8 értéken felszabadult oxlkodon mennyisége és bármely más pH értéken, például pH 7,2 értéken felszabadult oxlkodon mennyisége közötti különbség 18 t% vagy ennél kevesebb (in vitro 908 ml vizes pufferban mérve az USP lapátos módszerrel, 100 fordulat/perc mellett). A felszabadult mennyiségeket minden esetben legalább bárom kísértet átlagából kell meghatározni,

A jelen találmány olyan módszert biztosit, amely jelentősen csökkenti azt a napi dózístartományt, amely a betegek mintegy 98 %»a esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges, oly módon, begy a betegeket egy olyan szilárd, orális, szabályozott hatóanyag leadásü adagolási készítménnyel kezeljük,, amely kb. 10 és kb. 48 mg közötti mennyiségű oxikodont vagy annak valamely sóját tartalmazza és amely készítmény biztosítja, hogy a beadás után átlagosan kb. 2 - kb, 4,5 órával az oxlkodon átlagos maximális plazma koncentrációja kb, 6 ng/ml és kb. 80 ng/ml közötti legyen, és Ismételt q12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után átlagosan kb. 10 ~ kb. 14 órával az átlagos minimális plazma koncentráció kb. 3 ng/ml és kb. 38 ng/ml között legyen.

A jelen találmány értelmében olyan oxlkodon adagolási készítményt adunk be,, amely mintegy 168 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmaz oxikodont vagy annak valamely sóját, és amely készítmény biztosítja, begy mintegy 248 ng/ml-ig terjedő legyen az oxlkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja átlagosan maximum kb. 2 kb, 4,5 órával a beadás után, és hogy mintegy 120 ng/ml-ig terjedő legyen az átlagos minimális vérplazma koncentráció átlagosan kb. 10 - kb, 14 órával Ismételt g12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után,

A találmány továbbá olyan szabályozott hatóanyag leadásü oxikedon készítményekre Is vonatkozik, amelyek mintegy 10 mg és mintegy 40 mg közötti mennyiségben tartalmaznak oxikodont vagy annak valamely sóját, és amely készítmények biztosítják, hogy az oxlkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 8 és mintegy 80 ng/ml érték közötti legyen átlagosan kb. 2 ~ kb, 4,5 órával a beadás után, és hogy 12 óránként ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb. 10 - kb. 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb, 3 és kb. 30 ng/ml érték közötti legyen.

A találmány továbbá olyan szabályozott hatóanyag leadásü oxlkodon készítményekre is vonatkozik, amelyek 180 mg mennyiségig tartalmaznak oxlkodont vagy annak valamely sóját és amelyek biztosítják, hogy az oxlkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 248 ng/mí-ig terjedő legyen átlagosan kh. 2 - kb. 4,5 órával a készítmény beadása után, és hogy 12 éránként Ismételt, stacioner körülmények között, történő beadás után kh. 10 - kb. 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb. 120 ng/mi-sg terjedd legyen.

A leíráshoz tartozó csatolt ábrák a találmány megvalósítási módjait szemléltetik és nem céljuk, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét, amelyet az Igénypontok határoznak meg.

Az 1-4. ábrák olyan diagrammok, amelyeken a 17. példához tartozó hatásgörbék láthatók, és amelyek a fájdalom intenzitásának különbségeit, valamint a fájdalom megszűnését ábrázolják az idő függvényében.

Az 3. ábra olyan diagrammot mutat, amely ez átlagos oxlkodon vérplazma koncentrációt mutatja egyrészt egy 10 mg-os, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító oxlkodon készítménynél, amelyet a jelen találmány szerint állítottunk elő, másrészt egy kísérleti célra előállított referencia standard készítmény esetén.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag felszabadítást biztosító oxlkodon készítmények elfogadhatóan csillapítják a fájdalmat a páciensek mintegy 99 %-a esetében egy jelentősen szőkébb, csupán négyszeres dózis-eltérést mutató tartományban (10 - 40 rng minden 12 őrében történő folyamatos beadás esetén). Ez határozottan elfér attól a közel nyolcszoros eltérést mutató dőxisfartománytői, amely az opioid analgetlkumokra nézve általában szükséges a betegek közei 90 %-ának ellátása

A jelen találmány kiváló jellegzetességeinek egyikére példaként szolgál hogy közel 10 mg-fól közel 40 mg-lg terjedő 12 óránkénti dózisokat alkalmazva a ** *

X * Φ φ φ φ φ φ X X φφφ * φ

ΦΦΦΧ φ· X Φ φ φ φ

Φ X

Φ Φφφχ szabályozottan felszabaduló oxlkodon a betegek mintegy 90%-ában csillapítja a fájdalmat ellentétben más p-agonlata anaigetíkumok tágabb adagolási tartományával, akár enyhébb, akár súlyos fájdalomról van szó. Azt is hangsúlyoznunk kell, hogy a fennmaradó 10% beteg esetében ia eredményesen oldható meg a 12 óránkénti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodonnal való kezelés, viszonylag szőkébb adagolási tartomány alkalmazásával, mint más, hasonló analgetikumokkai való kezelés esetén. Lényegében valamennyi, a fennmaradó 10 %~hoz tartozó beteg, akikre nem válik bo a fentiek szerinti 10 mg-tél 40 mg-ig terjedő dózisokkal való kezelés minden 12 órában, eredményesen kezelhető 40 mg-nál magasabb 12 éránként adagolt dózisokkal egészen a 12 óránként adott 160 mg dózisig, alkalmazva pl. a 10, 20, 40, 80 és 180 mg-os dózísegységek valamelyikét, vagy e dózisok többszörösét, Illetve ezek kombinációját Ezzel szemben, más hasonló anaigetíkumok, így például morfin, alkalmazása a fennmaradó 10 % beteg esetében tágabb adagolási tartományokat igényelne. Megállapították például, hogy ez a szükséges tartomány orális morfin ekvivalensek napi dózisára nézve 1 grammtól 20 grammig terjedhet Hasonlóképen tág határok között kell adagolni az orális hídrormorfont

Morfint, amelyet az opioíd anaigetíkumok prototípusának tekintenek, 12 órás, szabályozott hatóanyag leadást biztosító készítmények alakjában készítettek ki (például a Purdue Pharma LP. cég által kereskedelmileg forgalmazott MS Centin® tabletták). Annak ellenére, hogy mind a szabályozott hatóanyag kioldódást biztosító őzikédén!, mind a szabályozott hatóanyag-kioldódást biztosító morfint 12 óránként folyamatosan adagolva kvalitatlve összemérhető klinikai íarmakokínetíkaí jellemzők jelennek meg, a jelen találmány szerinti oxikodonkészltmények mintegy 1/2 dózistartományban használhatók, a kereskedelmi forgalomban kapható a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítményekkel (mint amilyen az MS Centin'*} összehasonlítva, ahhoz, hogy súlyos fájdalom csillapítását érjük el a betegek 98 %-ánál.

Ismételt dózístanulmányok szerint a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító, 12 óránként beadott oxikodon-készítmények a 6 óránként beadott, azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító oxlkodon készítményekkel összehasonlítva összemérhető abszorpciót és összemérhető maximális és minimális koncentrációkat eredményeznek. A maximális koncentráció közel 2 · 4,5 órával az orális beadás után lép fel a hatóanyagot szabályozottan felszabadító termák, esetében, míg az azonnal felszabaduló hatóanyag esetében közel 1 órával a beadás után. Hasonló ismételt összehasonlító dózis-tanulmányokat végezve MS Centin® tablettákkal és azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító morfinnal hasonló, összemérhető relatív eredményeket lehet elérni, mint a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-feíszabaduíást biztosító oxikodonkészítményekkel.

Oxikodon esetében a dózis-hatás görbék gyakorlatilag párhuzamosan futnak, akár a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel, akár az azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodonnal, vagy parenterális oxikodonnal hasonlítjuk össze az orális és parenterális opioidokat, amelyekkel az oxikodon dózis-hatás tanulmányok és a relatív analgetikus potenciál-mérések során összehasonlításra került. Beszámoltak arról, hogy hasonló lefutású összemérhető dózis-hatás görbék tapasztalhatók parenterális oxlkodont és parenterális morfint összehasonlítva, vagy ugyancsak összemérhető lefutású dózis-hatás görbéket írtak le orális és parenterális oxikodon összehasonlításakor (Beaver és társai; Rákos betegek analgetikus kezelés kodein és oxikodon alkalmazásával IL Intramuszkuláris oxikodon összehasonlítása intramuszkuláris morfinnal és kodeinnal, 4. Pharmacol. and Exp.Ther., Vol. 207, No. 1.101-108. oldal).

Dózis-hatás tanulmányok és μ-agonista opioid analgetikumokkal végzett relatív analgetikus mérések áttekintése, amely kiterjed oxikodonra, morfinra, hídromorfinra, levorfanoira, metadonra, meperidínre, heroinra, mind azt mutatják, hogy ninos szignifikáns eltérés a dózis-hatás viszonylat párhuzamosságában. Ez olyannyira köztudott, hogy hangsúlyos elvvé vált mind a relatív analgetikus potencia faktorainak biztosítása terén, mind azon dózis arányok meghatározásánál, amelyeket általánosan alkalmaznak, amikor betegeket egyik p-agonlsta analgetikumról valamely másikra állítanak át, függetlenül attól, hogy mi volt. az első beadás módja. Ha nem volnának párhuzamosak a dózis-hatás görbék, a konverziós faktorok nem lehetnének érvényesek abban a tág dozírozásí φ φ ΦΧΦΦ ΦΦ

φφΦ Φ Φ Φ Φφφχ tartományban, amely akkor játszik szerepet, amikor egyik gyógyszerről egy másikra térnek át

A jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító oxikodon-készítmény klinikai jelentősége abban van, hogy 12 óránkénti mintegy 10 és mintegy 40 mg közötti dózis-tartományban történő adagolással elfogadható fájdalomcsillapító hatást biztosítva az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek mintegy 00%-ánál, más opioid analgetikumokkal összehasonlítva, amelyeknél közel kétszeres dózisra van szükség, jóval hatásosabb és humánusabb módszert nyújt olyan fájdalom csillapítására, amely Ismételt adagolást követei meg. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon készítmények hatékonysága folytán tehát lényegesen csökken az orvosok és betegépolók részéről megkívánt szakértelem és idő, valamint lényegesen lerövidül az az időtartam, amely alatt elfogadhatatlan fájdalmat kell elviselnie a betegeknek az opioid analgetikus titráclős eljárás során.

Klinikailag jelentőséggel bír továbbá, hogy a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító oxikodon készítmény mintegy 80 mg-os dózisa, 12 óránként ismételten adagolva biztosítja, hogy a fájdalom elfogadható módon csillapításra kerüljön, akár az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek közel 95 %-énát Ezen túlmenően, mintegy 160 mg dózisban való 12 óránkénti adagolást alkalmazva a szabályozott hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel elfogadható fájdalomcsillapítás érhető el gyakorlatilag valamennyi, enyhétől súlyos fájdalomban szenvedő betegnél

Legalább 12 órás terápiás hatékonysággal rendelkező szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító adagolási forma előállítására szokásos volt a gyógyszerészeti szakmai Ismeretek szerint az olyan készítmény formázása, amely 4-8 órával a szer beadása után adta a maximális vérplazma szintet (egyetlen adagolásé vizsgálat esetén). A jelen találmány feltalálói meglepő módon azt találták, hogy oxikodon esetében a maximális vérplazma szint 2 - 4,5 órával a beadás után legalább 12 órás fájdalomcsillapító hatást eredményez és, ami még meglepőbb, az a fájdalomcsillapító hatás, ami ezzel a készítménnyel érhető el, erősebb, mint az, amit akkor értek el, amikor olyan készítményekkel kezelték a

-*S44 4 4 ,4 Λ **· * 4 X 4 4

V ϊ 4 4 4 4’ * * ^J' 44X444*4 betegeket, amelyeknél a maximális (oxikodon) vérplazma szint a szokásos módon állt be, vagyis legfeljebb 2 órával a beadagolás után következett be.

A jelen találmány szerinti készítmény, amelynél az oxikodon felszabadításénak üteme gyakorlatilag független a pH értékétől, azt is eredményezi, hogy elkerüli a hatóanyag felgyülemlését az orális adagolást követően. Más szavakkal az oxikodon a gyomor-bél traktus hosszában egyenletesen szabadul fel

A találmány szerinti orális adagolási formák lehetnek például granulák, gömbök, szferoídok, szemcsék (labdacsok) kapszulában vagy bármely más megfelelő szilárd formában. Előnyős azonban, ha az orális adagolási forma tabletta.

A találmány szerinti orális adagolási forma előnyösen 1-500 mg közötti, legelőnyösebben 18-180 mg közötti mennyiségű oxíkodon-hídroklorldot tartalmaz. Kívánt esetben a készítmény dőzísformája moláris ekvivalens mennyiségben tartalmazhat egyéb oxikodon-sékat vagy magát az oxikodon bázist.

A találmány szerint alkalmazott beágyazóanyag (mátrix) lehet valamely olyan mátrix, amely in vitro biztosítja az oxikodon olyan kioldódási sebességét, amely megfelel annak a szűk tartománynak, amelynél az oxikodon a pH-fóí független módon szabadul fel Ez a beágyazóanyag előnyösen valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix, de olyan általánosan használt mátrixokat ís lehet használni, amelyeket megfelelő védőburkolattal látunk el a hatóanyag szabályozott felszabadításának biztosítására. Megfelelő anyagok, amelyek alkalmasak arra, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix komponenseiként szerepeljenek:

(a) Hidrofil polimerek, pl, mézgák, cellulóz éterek, akrilgyanták és protein eredetű anyagok. Ezek közöl a polimerek közöl a cellulóz éterek, különösen a hidroxí-aSkilcellulózok és karboxi-alkil-cellulózok az előnyösebbek. Az orális adagolási torma 1 t% és 88 t% közötti mennyiségben tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób polimert, (b) Emészthető, hosszú széníáncú (Cs-Cso, előnyösen Ci2-C*s) helyettesített vagy heíyeftesítetlen szénhidrogének, pl. zsírsavak, zslralkoholok, zsírsavak glicerinészterei, ásványi és növényi olajok és viaszok. Előnyösnek találtuk az olyan r?

ί Λ-ζ

ΦΦΧΦ ΦΦ szénhidrogéneket, amelyek olvadáspontja 25 “C és 90 C közé esik. Ezek közöl a hosszú láncú szénhidrogén anyagok közöl előnyösen alkalmazhatók az (alifás) zsiralkoholok. Az orális adagolási forma tartalmazhat egészen 60f% mennyiségig legalább egy emészthető hosszúláncú szénhidrogént.

(c) Poíialkllén-glikofek. Az orális adagolási forma tartalmazhat 80 t% mennyiségig legalább egy poliaikllén-giikolt.

Egy különösen előnyős mátrix legalább egy vízben oldható bidroxl-aikih cellulózt, legalább egy CurCsö, előnyösen C14-C22 szénatomszámú alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy poiialkílén-gííkoU tartalmaz.

Legalább egy hidroxl-alkll-cellulőzkénf előnyösen alkalmazható a hidroxi(Ci-C§)a!kil-cellulőz, pi. hidrcxi-propli-cellulóz, hidroxl-propíl-metii-ceilulóz, és különösen a hidroxi-etil-cellulóz. A legalább egy hidroxl-alkil-celblóz mennyisége a találmány szerinti orális adagolási formában attól függ többek között, hogy a megkívánt oxikodon-felszabadlfási sebesség pontosan mekkora. Előnyős azonban, ha az orális adagolási forma 51% és 251%, különösen 8,251% és 151% közötti mennyiségben tartalmaz legalább egy hldroxi-alkil-oelluiózt.

Legalább egy alifás alkoholként alkalmazhatunk például launl-alkohoit, minsztil-alkoholt, vagy sztearil-alkoholt Különösen előnyös az a találmányunk szerinti orális adagolási forma, amely legalább egy alifás alkoholként oetiialkohoít., vagy cetosztearii-alkoholt tartalmaz.

A legalább egy alifás alkohol mennyisége a találmányunk szerinti orális adagolási forma esetében attól függ, és annak alapján határozandó meg (mint ahogy azt fent már említettük), hogy milyen a megkívánt pontos oxikodonfelszabadítást sebesség. Az alkohol pontos mennyisége attól is függ, hogy az orális adagolási forma tartalmaz-e legalább egy pollalkilén-glikolt vagy sem. Ha a adagolási formában nincs legalább agy pölialkilén-gllkol, akkor az előnyösen 20 t% és 50 t% közötti mennyiségben legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Amennyiben legalább egy polialklién-glikol van jelen az orális adagolási formában, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy poliaikiién-gllkol egyesített tömege a teljes készítmény tömegének előnyösen 20 t% és 5ü t% közötti részét

ΦΦ κ<

Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint a hatóanyag szabályozol! felszabadítását biztosító készítmény teljes tömege mintegy 5 és mintegy 25 t% közötti arányban tartalmaz akní-gyantát és mintegy 8 és mintegy 40 t% közötti arányban alifás alkoholt. Egyik különösen előnyös akril-gyanta az Eudragit® RS PM anyagot tartalmazza, amelyet a Rohm Pharma cég hoz kereskedelmi forgalomba.

A jelen találmány szerinti előnyős adagolási formában a legalább egy hídroxi-aikil-cellulőz vagy akril-gyanta aránya a legalább egy alifás aíkohoí/poíialkííén-gíikolhoz jelentős mértékben meghatározza, hogy milyen az oxikodon felszabadulási sebessége a készítményből. A legalább egy hidroxi-alkilcellulóznak a legalább egy alifás alkohol/pollelkilén-gllkolhoz való aránya előnyösen 1:2 ás 1:4 közötti, különösen előnyösen 1:3 és 1:4 közötti érték.

A legalább egy gollalkllén-glikoi lehet például polipropllén-gllkol vagy előnyösen pclietiíén-gllkol Az átlagos molekulatömeg a legalább egy pollalkllénglikol esetében előnyösen 1000 és 15000, különösen 1500 és 12000 közötti érték.

Egy másik előnyösen alkalmazható, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító beágyazóanyag aikíl-cellulózf (különösen etil-cellulózt), valamely CirCss szénatomos alifás alkoholt és adott esetben valamely poiialkllénglikoii tartalmaz.

A fenti anyagokon túlmenően a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító beágyazóanyag megfelelő mennyiségben tartalmazhat még más adalékanyagokat Is, Így például hígítókat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granuláló segédanyagokat, szlnezőket, Ízesítőket és esúsztatókat, amelyek a gyógyszeripar kikészítés! műveletei során általában használatosak.

A hatóanyag szabályozott felszabadítását szolgáltató béágyazőanyag helyett alternatív megoldásként a hatóanyagot szokásosan felszabadító (normál) mátrix is szerepelhet, amelyet a hatóanyag szabályozod felszabadítását biztosító bevonattal látunk el. A találmányunk szerinti megoldások közül az ilyen jellegűek közül igen előnyösek azok, amelyek filmbevonatos, a hatóanyagot és vízben nem oldódó szferonizálő ágenst magában foglaló szferoídokaf tartalmaznak. A ‘’szferoid” szó a gyógyszerészeti iparban ismert és olyan szférikus granulál jelöl, »*»φ φφφ* amelynek átmérője 8,δ mm és 2,6 mm közötti, különösen pedig 0,6 mm és 2 mm közötti,

Szferonizáló ágensként bármely, győgyszerészetlleg elfogadható anyag eovött szferoid alakra formázható alkalmazható, amely a hatóan (szferonizálható). Előnyös erre a célra a mikrokristályos cellulóz.

Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel^ PH '101 anyag, amelyet az FMC Corporation cég forgalmaz. A jelen találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint a filmhevonatos szferoidok 70 t% és 89 t% közötti mennyiségben, különösen előnyösen 80t.% és 951% mennyiségben tartalmaznak szferonizáló ágenst, célszerűen mikrokristályos cellulózt,

A hatóanyagon és szferonizáló anyagon túlmenően a szferoidok kötőanyagot is tartalmazhatnak, Megfelelő kötőanyagok, pl, az alacsony viszkozitású, vízben oldható polimerek, jói ismertek a gyógyszeripari szakemberek körében. Igen előnyösen alkalmazható a vízben oldható hidroxí-(rövid szénláneú alkilj-csoportot tartalmazó cellulóz, pl. a hidroxi-propil-cellulóz. Ezen túlmenően (vagy e helyett) a szferoidok valamely vízben nem oldódó polimert Is tartalmazhatnak, különösen valamely akriípolimert, vagy akril kopolimert, pl. metakríísav/etll-akrilát kopolimert, vagy etil-cellulózt.

A szferoidok előnyösen fiímbevonatosak és olyan film borítja be azokat, amely biztosítja az oxikodon (vagy sójának) szabályozott felszabadítását vizes közegben. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy elérjük vele, a többi komponenssel együtt, a fent már részletezett in vitro felszabadítás! értékeket (1 óra elteltével 12,51% és 42,δ t% közötti felszabadítás, stb,),

A filmbevonat általában valamely vízben nem oldódó anyagot tartalmaz, így például tartalmazhat'.

(a) valamely viaszt magában, vagy zsíralkohollal elkeverve, (b) seíiakkot vagy zeint, (c) valamely vízben nem oldódó cellulózt, különösen etil-cellulózt, (d) valamely polímetaknlátot, előnyösen Eudragitot^,

A filmbevonat előnyösen tartalmazhatja a vízben nem oldódó anyag és valamely vízben oldható anyag keverékét. A vízben nem oldódó és vízben oldható

X φ Φ*Λί ΦΧΦΦ Φ»

ΦΦ Φ X ΦΦΧ

Φ φ X χ X φ χ φ φ φ Φ φ Φ χ

ΦΦ* φ φ φ ΦΦΦΧ anyagok arányát több más faktorral együtt a hatóanyag megkívánt felszabadulási sebessége és a választott anyagok oldhatósági jellemzés határozzák meg.

A vízben oldható anyag lehet például poiiviníl-plrrolidon vagy előnyösen vízben oldható cellulóz, különösen hidroxl-propil-metsl-oellulóz.

Megfelelő, a filmbevonat komponenseként vaió alkalmazásra szolgáló vízben nem oldódó és vízben oldható anyagokat tartalmazó kombinációk például sellakk és pollvinií-pirrolídon, vagy előnyösen etil-cellulóz és hidroxi-pfopll-metilcellulóz,

A jelen találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolásó oxlkodon készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az oxikodont vagy annak valamely sóját valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixba foglaljuk bele, A mátrixba való beágyazást elvégezhetjük például a következőképen;

(a) granulákat készítünk, amelyek tartalmaznak legalább ogy vízben oldható hidroxi-alkll-ceílulőzt és oxikodont vagy valamely oxikodon-sót, (b) a hidroxi~alkíí~cellulóz£ tartalmazó granulákat legalább egy C^-Cjs szénatomos alifás alkohollal keverjük el, és (c) kívánt esetben a granulákat összepréseljük és alakítjuk. A granulákat előnyösen úgy formázzuk, hogy a hidroxi-aikü-cellulóz/oxikodont nedvesen granuláljuk vízzel. Különösen előnyösen ügy valósítható meg az eljárás, hogy a nedves granulálási lépés során beadagolt víz mennyisége az oxlkodon száraz tömegére számolva 1,5 és 5-szörös mennyiségi határok, előnyösen 1,76 és 3,5szörös mennyiségi határok közötti,

A jelen találmány szerint szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási forma fíimbevonatos szteroidok alakjában úgy is előállítható, hogy (a) oxikodont vagy valamely oxikodon-sót és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst tartalmazó keveréket összekeverünk, (b) extrudáljuk a keveréket, úgy; hogy egy extrudátum keletkezzen, (c) szferonizáljuk az extrudátumot, amíg szteroidok nem keletkeznek, és (d) a szteroid alakú granulákat filmbevonattal látjuk el.

Λ * ΛΑ*»

A találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási formát és az előállítására szolgáló eljárásokat példákkal fogjuk szemléltetni,

A találmányunk szerinti megoldás különféle szempontjait a következő példákban szemléltetjük. A példák célja semmiképpen sem az, hogy az igénypontokat bármilyen szempontból korlátozzák.

1. példa

A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító, 30 mg oxikodonhídrokloridot (oxíkodon-sósavsót) tartalmazó tabletták (vizes előáliitásmód).

Kívánt mennyiségű oxikodomhídroklcndot, porlasztva szárított laktózt és Eudragit^ RS PM anyagot megfelelő méretű keverőbe adagolunk és .körülbelül 5 percen át keverjük, miközben a keveréket ennyi vízzel granuláljuk, amellyel nedves granulált masszát képez. A granulákat ezután fluidágyas szárítóban 60 »C-on megszárítjuk ée 2380 pm (S mesh) finomságú szitán bocsátjuk áf. Ezután a granulákat ismét megszárítjuk és 14ÜÖ pm (12 mesh) finomságé szitán bocsátjuk át. A kívánt mennyiségű sztearll-alkoholt 60-70 C körüli hőmérsékleten megolvasztjuk és a granulákhoz keverés közben hozzáadagoljuk az olvasztott szteariíatkoholt A meleg granulákat ezután vísszatápláljuk a keverőbe.

A bevont granulákat eltávolítjuk a kévémből és lehűtjük. A granulákat 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután kenőanyagként (sikosltóanyagként) megfelelő mennyiségű talkum és magnéziumsztearát hozzákeverésével kezeljük megfelelő keverő berendezésben. Ezután a granulákat alkalmas tablettázö berendezésben 375 mg tömegű tablettákká préseljük. Az 1, példa szerinti tabletták összetételét az alábbi 1. táblázatban mutattuk be.

\ ? V frfrfrfr «ν'#* ·>« fr fr frfrfrX frfr# * fr # * χ f >' fr frfrfrfr

1. táblázat

Oxíkodon-HCI 30 mg-os tabletták összetétele

Komponens oxikodon-hidroklorid laktóz (porlasztva szárított) EudragiÖ'RS PM tt víz 1-aikoho!

talkum mag nézi um-aztearát Összesen mg/tabletta

30,0

213,75

45,0 szükséges mennyiségű

75,0

7,5

3,75

375,0 *A gyártás során kerül felhasználásra és a. végtermékben csak a visszamaradó mennyiség mutatható ki nyomokban.

Az 1, példa szerinti tablettákat ezután az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel (ÜSP Basket Mefhod) 37 ^wC-on 100 fordulat/perc mellett vizsgáljuk kioldódásra, első érában 700 ml gyomemedvnek megfeleld pH 1,2 értéken, majd ezt 900 ml-re cserélve 7,5 pH értéken. Az eredményeket az alábbi 2, táblázatban mutatjuk be.

2.

mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodon-HCi tabletták oldhatósága

Ira)	Kioldódott oxikodon öó ·ί
ί	43,6
•í'..
4	58,2
3	73,2
12	31,3
18	85,3
24	33,2

*ΦΦ ΦΦΧ*

2. példa mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodonhidroklorid tabletta (szerves előállításmód).

Az oxikoden-hidrokloríd kívánt mennyiségét és porlasztva szárított laktózt megfelelő méretű keveröbe helyezünk és körülbelül 6 percen ét keverjük. Az Eudragit RS PM por kívánt mennyiségének körülbelül 48 t%-áf etanolban diszpergéljuk, Miközben a porok keverednek, a porokat a diszperzióval granuláljuk, és a keverést mindaddig folytatjuk, arnig egy nedves granulált massza keletkezik. Ha szükséges, további etanolt adagolunk, amíg a granuláíás végpontját el nem érjük. A granulátumot ezután fluidágyas szárítóba visszük és 30 °C hőmérsékleten megszárltjuk, majd 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsájtjuk át. A visszamaradó Eudragit® RS PM port 90 rész etanolt és 10 rész tisztított vizet-tartalmazó oldószerben diszpergéljuk, majd 30 ’C hőmérsékleten a fluidágyas granulátorfean/szárítöban lévő granulákra porlaszfjuk. Ezután a granulátumot 1408 pm (12 mesh) finomságú szítán bocsátjuk át. A sxfeanl-alkohol kívánt mennyiségét kb. 68-70 ’C-on megolvasztjuk. A meleg granulátumot visszahelyezzük a keveröbe. Keverés közben hozzáadjuk az olvasztott sztearílalkoholt A bevonattal ellátott granulákat eltávolítjuk a keverőböi és engedjük lehűlni. Ezután 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.

A fentieket követően megfelelő keveröben a granulátumhoz keverés közben kenőanyagként a szükséges mennyiségű lelkűmet és magnéziumsztearátot adjuk hozzá. A granulátumot ezután 123 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tabiettáző berendezésben. A 2. példa (10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletta) összetételét az alábbi 3, táblázatban mutattuk be.

3, táblázat öxikcdon-HCÍ 10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták összetétele

ΦΦΦ φ

ΦΦΦΦ φ

Komponens	mg/tabietta	t%
oxikodon-hidroklorid	10,0	S
laktóz (porlasztva szárított)	71,25	S7
Eudragif RS PM	15,0	12
etanol	szükséges mennyiségű*	—
tisztított viz	szükséges mennyiségű*	—
sztearil-aikohol sL'Y íré-}	25,0 c a	20 Ö
magnézium-sztearát	1,25	1
összese?!	125,0	100

*A gyártás során kerül felhasználásra és a végtermékben csak a visszamaradó mennyiség mutatható ki nyomokban.

A 2. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 °C hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első órában 700 ml szimulált gyomornedwel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 4. táblázat tartalmazza.

4.. táblázat

A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg-os oxikodon-HCI tabletták oldódása

Kioldódott oxlkodon (%)

35,9 o (óra)

1.2

47.7

58.5

87.7

74.5 78,9 81,2

3, és / és 28 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták (vizes előáilttásmód)

Eudragib* RS 83D és Tnaceíln anyagokat 258 pm (68 mesh) finomságú szitán való átbocsátással összekeverünk, majd kíméletesen keverünk alacsony fordulatszám mellett kb. 5 percen át. vagy amíg egyenletes diszperziót nem kapunk.

Ezután az oxikodon-hidroklorid, laktóz és povidon megfelelő mennyiségét fluidágyas száritógranutátor (FBD) tányérjába helyezzük és a szuszpenziót a fluidágyban lévő porra permetezzük. Porlasztás után szükség esetén a granulátumot 1480 pm (12 mesh) szitán bocsátjuk át, hogy a göbők számát csökkentsük. A száraz granulátumot keveröbe helyezzük.

Közben a kívánt mennyiségű szfeanl-alkohoit kb. 70 X hőmérsékleten megolvasztjuk. Az olvasztott szteani-elkobolt is bevisszük a granulátumba keverés közben, A víaszozott granulátumot ezután fluidágyas szárlfögranuláforha vagy tálcákra helyezzük és szobahőmérsékletre vagy az alatti hőmérsékletre lehűtjük, A hűtött granulátumot eztán 1400 pm (12 mesh) szitán engedjük át. Ezt követően a víaszozott granulátumot kövembe helyezzük és kenőanyagként megfelelő mennyiségű talkum és magnézium-sztearát hozzáadásával kezeljük kb. 3 percen #· át, végül a granulátumot berendezésben.,

A 3. példa szerinti t

Am ί

Φ Φ «ΦΦΦ ΦΦ>χ χφ

XX·*: φ φφφ

X Φ φ- φ φ φ

ΦΦΧ ΧΦΦ χ Φ

ΦΦΦ Λ V φ ΧΧΦΦ >5 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázó ahletták összetételét az alábbi 5. táblázatban mutatjuk

5. táblázat mg-os oxlkodon, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták összetétele

Komponens	mg/tabletta	*0/ L /Cí
oxikodon-hidroklond	1Ö,0	0
laktóz (porlasztva szárított)	69,25	55,4
povidon	5,0	4,0
Eudragit® RS 30D (szárazanyag)	19,0*	8.Q
Triacetiri®	2,0	1,5
sztearíi-alkohol	25,0	20,9
talkum	2,5	2,9
magnézium-sztearát	1,25	1,9
Összesen	125,0	100

⁴ Körülbelül 33/33 mg Eudragit®' RS Eudragit* RS 300 száraz anyaggal

30D vizes diszperzió egyenértékű 10 mg

A 3, példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras, módszerrel 37 ®C hőmérsékleten 1ÖÖ fordulat/perc mellett, az első gyomornedwel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7 órában 700 ml szimulált ,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 6. táblázat tartalmazza.

A hatóanyag s;

8, táblázat élyozott felszabadítását biztositó 10 mg-os oxlkodon tabletták kioldódása dö (óra) Kioldódott oxlkodon (%)

33.0

2	47,5
4	82,0
8	72,3
12	91/1
18	94,9
24	93,7

X X v fr frfr Xfr

Xfrfr X * fr fr X

A 4. példa szerint előállított tabletták összetételét az alábbi 7, táblázat mutatja be.

7. táblázat mg-os oxikodon, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták összetétele

Komponens oxikodon-hidmklorid laktóz (porlasztva szárított) povidon

Eudraglf⁵⁵ RS 300 (szárazanyag) 10,0*

Tnacetin® 2,0 szteanl-alkohol 26,0 telkem 2,5 magnézium-szíearát 1,25

126.0 mg/tabletta

20,0

59,26

5,0

A 4, példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 ’C hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első órában 700 ml szimulált gyomornedvvel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadításét biztositó őzikéden tabletták oldódása

Idő (óra) Kioldódott oxikodon (%)

1 31
a	44
4	57
8	71
12	78
18	80
24	89

Φ φ

Φ Φ φ Φ Φ φ ΦΦΧΦ φφφ Φ V Λ φ

V X Φ φ Φ Λ

X Χ.ΦΦΦ φ Φ Φ φφφ Φ Φ Φ ΧΦΦΦ

6, és 6.

Az 5. példa szerint 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklorid tablettákat állítunk aló az 1. példában magadott eljárással

A 6. példa szerint 10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklorid tablettákat állítunk elő a 2, példában megadott eljárással.

Ezután az 5. és 8. példa szerinti tabletták kioldódását különféle pH értékek mellett vizsgáljuk meg, mégpedig pH 1,3, pH 4,56, pH 5,58 és pH 7,8 értéken..

Az eredményeket az alábbi 9. illetve 19. táblázat tartalmazza.

9, táblázat (az 5. példához) mg-os oxikodon-hidroklorid tablettákból kioldódott mennyiség az idő függvényében {%)

pH	1 2	4	8	12	18	24 óra
1,3	29,5 43,7	81,8	78,9	91,0	97,0	97,1
4,68	34,4 49,1	68,4	82,8	96,6	99,4	101,1
6,88	33.8 47,1	84,4	81,9	92,8	100,5	105,0
7,5	27,0 38,8	53,5	70,0	61,8	89,7	96,8

10. táblázat (a 5. példához) mg-os oxikodon-hidroklorid tablettákból kioldódott mennyiség az idő függvényében (%)

pH 1,3	1 28,9	2 41.5	4 58,6
4,58	37,8	44,2	59,4
6,88	34,7	45,2	80,Ö
7,8	33,2	40,1	61,6

8 73,5	12 36,3	18 90,7	24 94,2
78,8	88,2	91,2	93,7
76,5	81,4	90,3	93,9
88,3	78,2	81,7	88,8

φφ φ

V ΦΦΦΦ φφ X Φ

Φ ΦΦΦΦ

7-12. példák

Α 7-12. példák szerint 4 mg-os és 10 mg-os oxikodon-hidrckíond tablettákat állítunk elő azokat az összetételeket és eljárásokat alkalmazva, amelyeket a bejelentő US 4 990 341 szabadalmi leírása Ismertet

A 7. példa szerint oxikodon-hidroklorldot (18,00 g) nedvesen granulálunk Iaktó2-monohidráttal (417,5 g) és bídroxi-etíl-cellulézzal (188 g), majd a granulátumot 1480 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután fluidágyas szárítóban 50 °C~on megszárítjuk és 1190 pm (18 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.

Olvasztott cetosztearíl-aikoholt (308,8 g) adunk a meleg, oxikodont tartalmazó granulátumhoz- ás az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket levegőn lehűtjük, ismét granulálunk és 1198 pm (18 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.

Ezután tisztított talkumot (19,8 g) és magnézium-sztearátot (7,5 g) adagolunk be és keverünk össze a granulátummal, majd a granulátumot tablettákká préseljük·.

A 8. példa szerint úgy járunk el, mint a 7, példában, azzal az eltéréssel, hogy a készítményben 10 mg cxíkodon-hídroklorid van tablettánként. A 7. és 3. példa szerinti készítmények összetételét a 11. és 12. táblázatban mutatjuk be.

11. táblázat

A 7. példa szerinti összetétel

Komponens	mg/íahtefta	g/gyáriás
oxikodon-htdrokíond	4,0	10,0
laktóz monohidrát	187,8	417,5
hidroxietíi-ceíiuióz	40..8	100,8
cetoszteadi-alkohol	120,0	300,0
tisztított talkum	5,8	15,0
magnézium-sztearát	3,0	7,5

29		* y Χφ>χ >χχ« y ΦΦ * * Φ y y φ > χ φ y y y Φ χ x y φ »y * * φ x * y
12. tábl
A 3. példa szeri;	nti összetétel
Komponens	mg/tabletta	g/gyártási tétel
oxikodon-hidroklorid	10,9	29,0
laktóz monohidrát	167,0	417,5
hidroxíetil-celiulóz	40,0	100,9
cetosztearil-alkohol	120,9	309,0
talkum	6,9	19,0
magnézíum-sztearát	3,0	7,0
Ida szerint 4 mo oxíkod	on-hídrokiorid	ot tartalmazó tablettákat

állítunk elő olyan összetételű kötőanyaggal, amelyet az US 4 990 341 szabadalmi leírás 2. példája Ismertet. A gyártási eljárás azonos a fenti 7. és 3. példa szerintivel. A 10. példa szerinti készítményt a 3. példa szerint állítjuk elő, de azzal az eltéréssel, hogy minden egyes tablettában 19 mg oxikodon-hidroklorid van. A ismertetjük.

szerinti készítmények i	Ssszetételét a	13. és
13, táb	lázat
A 9, példa szerinti összetétel
Komponens	mg/tabletta	g/gyárts
oxlkodon-hld roklörid	4,0	19,0
vízmentes laktóz	187,0	417,5
hidroxíetil-celiulóz	30,0	75,9
cetosztearíi-alkohol	90.0	225,9
talkum	8,0	15,0
magnézíum-sztearát	3,0	7,5

Φ * X Φ

ΦΧ < ·φ φ

φφφφ φφ φ φ φ φ

Φ ΦΦΦ* φφ φ φ

X φ

14. fát A 10, példa sze	lázat rintí összetétel
Komponens	mg/tabietta	g/gyártá:
oxikodon-hidroklorid	10,0	26,0
vízmentes laktóz	167,0	417,5
hidroxietii-celiuiőz	30,0	75,0
cetoszteanl-alkohol	90,0	225,0
talkum	6,0	15,0
magnézium-sztearát	3,0	7,5

Α 11. példa szerint 4 mg oxikodont tartalmazó, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tablettákat állítunk elő, ugyanolyan összetételű kötőanyaggal, mint amelyet az US 4 990 341 szabadalmi leírás 3, példája ismertet.

32,0 g oxíkodon-hídrokioridot nedvesen granulálunk 240,0 g laktózmonohidráttal, 89,0 g hidroxletíl-eelíulózzal és 240,0 g metakrilsav kopolimerrel (például Eudraglf L-100-55 termékkel). A granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át, Ezután a granulátumot ^yC-on fluidágyas .szárítóban megszáritjuk és 1190 pm (10 mesh) finomságó szitán engedjük át,

A meleg oxikodon-tartalmú granulákhoz 240,0 g olvasztott oetosztearilelkoholt adunk és az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket levegőn hagyjuk lehűlni, Ismét granuláljuk, majd 1190 pm (16 mesh) finomságú szitán átszitáljuk. Ezután a granulátumból tablettákat préselünk,

A 12, példa szerint úgy Járunk el, mint a 11. példa szerint, de azzal az eltéréssel, begy tablettánként 10 mg oxíkodon-hídrokioridot tartalmazó készítményt állítunk elő. A 11, és 12. példa szerinti készítmények összetételét a

15. és 18. táblázat mutatja be.

Φ Φ X Λ·

Φφ φ Α φ X ·<

Φ Φ X χ· X χ· * V Φ Φ Φ Φ φ Φ' φφχ Φ φ λ- φ φ χφ

Ii A 11. pé Komponens m oxíkodon-hídroklorid laktóz monohidrát	5, táblázat Ida szerinti összetétel
íg/tebletta 4,0 30,0	g/gyértési 32,0 240,5
hídroxietii-cellulóz	10,0	80,0
metakrilsav kopolimer	30,0	240,0
cetosztearil-alkohol	30,0	240,0

16, táblázat

Α 12. példa szerinti összetétel

Komponens mg/tabletta g/gyádásl tétel
oxikodon-hidroklodd	10,0	00,0
laktóz monobidrát	30,0	240,5
hidroxietii-cellulóz	10,0	80,0
metakrilsav kopolimer	30,0	240,0
cetosztearil-alkohol	30,0	240,0

A 7-12. példák szerint előállított tabletták oldhatóságát a kosaras módszerrel vizsgáljuk, amelyet a XXIL (1990, évi) Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyv ismertet. A vizsgálatot 100 fordulat/perc mellett végezzük, a médium az első órában szimulált gyomornedv, majd szimulált bélnedv 37 “C-on. Az eredményeket a 17. táblázat tartalmazza.

«φφφ· φ φ· φ φ

17. táblázat

	Kioldás! adatok a 7-12. példák szerint Kioldódott oxikodon (%)
példa	3, példa	9. példa 10. példa	11. példa	12. példa
23,3	25,5	28,1 29,3	31,3	40,9
35,5	37,5	41,5 43,2	44,9	55,5
82,9	56,4	51,2 83,8	82,1	74,2
78,3	78,2	83,7 38,0	82,0	93,9
90,7	94,5	95,2 100,0	91,4	100,0

13-18, példák

Klinikai vizsgálatok

A 13-18, példákban szúrópróbaszerű, keresztezett biohozzáférhetöségi (crossover bioavaiiabílity) vizsgálatokat végeztünk a 2. példa szerinti összetételű, szerves módszerrel készölt és a 3. példa szerinti összetételű, vizes módszerrel készült készítmények alkalmazásával,

A 13. példa szerint egyetlen dózis adagolásával végzett éhgyomrl/evés utáni vizsgálatot folytattunk 24 személyen, a 3, példa szerint előállított oxikodon tabletták felhasználásával.

A 14. példa szerint stacioner állapotú vizsgálatot végeztünk 23 személyen, 12 órával a 2. példa szerint előállított oxikodon tabletta beadása után, 8 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldattal összehasonlítva.

A 15. példában egyetlen dózis adagolásával folytatott vizsgálatot végeztünk 22 személyen a 3. példa szerinti oxikodon tabletták alkalmazásával, 20 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldattal összehasonlítva.

A 18, példában olyan vizsgálatot mutatunk be, amelyben 12 személynek 3x1 Ö mg egyszeri dózis oxikodon tablettákat adtunk, amelyeket a 3. példa szerint állítottunk elő, 30 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldattal összehasonlítva;

A 13-18. példák szerinti eredményeket a 13, táblázat tartalmazza.

φ φ

X Φ * '* φ ·*· * φ χ χ- φφ

Φ Α *

X X Φ φ

Φ φφ'ΑΦ *

ΧΦΦ χ χ

X φφφ φφφφ

18. táblázat

Példa	Beadás	AUC ng/ml/éra	Cma.x ng/ml	Tm óra
13.	10 mg CR éhgyomn	83	8,1	3,3
	10 mg CR evés ut.	83	7,1	3,6
14.	5 mg IR/Öóra	121	17	1,2
	10 mg CR/12óra	130	17	3,2
15.	20 mg IR	ISO	40	1,4
	2x1ÖmgCR	197	18	2,8
10,	30 mg IR	308	83	1.2
	3x10 mg CR	350	38	2,6
	30 mg CR	332	38	2,9

IR ~ a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldat CR « a hatóanyagot szabályozottan felszabadító tabletta

17, példa

Klinikai vizsgálatok

Á 17, példában egyszeri dózisokkal dupíavak randomizált (szúrópróbaszerű) vizsgálatot végeztünk, amellyel meghatároztuk a relatív analgetikus hatékonyságot, az elfogadhatóságot és a hatás relatív időtartamát a következő készítmények orális adagolása esetén; lö, 20 és 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmény, amely a jelen találmány szerint készült (CR OXY), összehasonlítva 15 mg-os, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodonnal (IR OXY), azonnali hatóanyag·· felszabadításé oxikodon 10 mg-jának és 850 mg acetaminofénnek a kombinációjával (IR OXY/APAP), valamint piacebóval, ISO betegen hasüregi vagy nőgyógyászati sebészeti beavatkozást követé enyhe vagy súlyos fájdalom esetén·.

A betegek fájdalmuk intenzitását ós a fájdalom enyhülését óránként jelezték az adagolást követően 12 órán át, A kezeléseket a fájdalom intenzitásának és a fájdalomcsillapítás mértékének megállapítására általánosan használatos skálákon értékeltük ki, a fájdalom újrakezdődésének és a fájdalomcsillapítás időtartamának regisztrálása mellett.

Az óránkénti mérések nagy hányadában szignifikánsan jobb volt az aktív kezelés, mind a fájdalom összességének intenzitására vonatkozó különbségek (SRID), mind a teljes fájdalom megszüntetése szempontjából (TOTPAR), mint a φφφφ placebóval való kezelés. Dózisfüggést lehetett megállapítani CR OXY esetén a 3 dózisszlnf esetén a fájdalom megszüntetésére vonatkozóan, és a fájdalom intenzitásának maximumára vonatkozó különbségre (PID), a 20 mg és 30 mg-os CR OXY dózisok szignifikánsan jobbak, mint a 10 mg-os dózis. Az IR OXY szignifikánsan jobbnak bizonyult mint a 10 mg CR OXY az 1. és 2. érában. IR OXY/APAP szignifikánsan jobb volt, mint a CR OXY 3 dózisa 1 óra múlva, és mint a 10 mg-os CR OXY 2-5 óra múlva, A fájdalomcsillapítás lényegesen hamarabb kezdődött meg IR OXY és IR OXY/APAP-pal kezelt csoportok esetén, mint a három CR OXY-val kezelt csoportoknál, A fájdalomcsillapító hatás időtartamának eloszlásfüggvénye azt mutatta, hogy a fájdalomcsillapítás időtartama szignifikánsan hosszabb a bárom CR OXY dózis esetén, mint az IR OXY és IR OXY/APAP esetében. Semmiféle komoly kedvezőtlen hatás nem volt tapasztalható. Az eredményeket részletesebben mutatja az alábbi 19., táblázat, amely táblázatban az A ~ H betűk a kővetkező csoportokat jelölik;

C

D

E ίβ

H

Szúrópróbaszerűen kiválasztva és vizsgálatra előkészítve Vizsgálat kezelési fázisét megkezdte Vizsgálatot befejezte

Megfigyelés megszakítva

Hatásossági analízisből kihagyva (beadás után kb, 1 órán belül hányt) Vizsgálat alatt véletlenül más segítséget is kapott Biztonság és hatékonyság szempontjából értékelhető Biztonság szempontjából értékelhető

*.# •X #*fr frfr·#* fr**fr

X fr fr fr * * fr X * fr

19. táblázat Betegeloszlás

A	IR OXY 15 mg 31	Piacebő 31	CR OXY	2 ReC Ossz
10 mg 30	20 rng 30 mg 30 30
30	132
B	31	31	30	30 30	30	132
C	31	30	30	30 30	30	161
0	0	1	0	0 0	0
£	0	1	0	0 0	0
F	1	0	0	0 0	0	i
G	30	30	30	30 30	30	130
H	31	31	30	30 30	30	132

Két tabletta PercnceF beadagolása

A fájdalom Intenzitására vonatkozó idó/hatás görbéket, a fájdalom intenzitás! különbségeket és a fájdalomcsillapítást az 1 -4, ábrákon mutatjuk ba, A 10 mg CR OXY a 3-11. órás mérések során szignifikánsan (p<0,ö5) alacsonyabb fájdalom-intenzitás! pontszámokat hozott, mint a placebóval kezeit betegek, és a 10, órában alacsonyabb fájdalom-értékeket, mint a 15 mg IR OXY és a Pereccel. A 20 mg CR OXY szignifikánsan (p<0,OS) alacsonyabb fájdalom intenzitás! értékeket mutat a 2-11, órás méréseknél, mint a piacebé, és a 9-11, érás méréseknél szignifikánsan (p«0,05) alacsonyabb fájdalomértékeket, mint a 10 mg CR OXY, 15 mg IR OXY és Perceset^. A 2-11. órás méréseknél a 30 mg CR OXY szignifikánsan alacsonyabb (p<ö,öé) fájdalom értékeket mutatott, mint a piacebé, és a 2„ 3, és 5. órás mérés alacsonyabb fájdalom értékeket ad, mint a 10 mg CR

OXY és a 10. órában mérve kisebb ssket ed, mint a

Az óránkénti fájdalomcsillapítás! értékeket kategorikus és vizuális analóg skálákon (CAT és VAS) értékelve azt találtuk, hogy a 10 mg CR OXY szignifikánsan (p<Ö,Ö5) magasabb fájdalomcsillapitási értékeket mutatott mint a placebo a 3-11. órákban, és magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket, mint az IR OXY és a Percocaf'' a 10, órában (ás a Pereccel a 11, órában). A 20 mg CR OXY szignifikánsan (p<0,05) magasabb fájdalomcsillapitási értékeket mutat, mint φ φ φ ·>' ΦΦΦΦ φφ a placebó a 2-12. órákban és magasabb csillapítási értékeket, mint a FeroooeC' a 9-12. órákban. Ezen túlmenően a CR OXY szignifikánsan (p«Ö,05) erősebb fájdalomcsillapítást mutat, mint az IR OXY a 10-12, órákban, A 30 mg CR OXY szignifikánsan (p«0,05) magasabb fájdalomcsillapítást értékeket adott, mint a placebó a 2-12. órákban ás magasabb értékeket, mint a Pereccel® a 9-12. órákban, valamint a 15 mg IR OXY a 10. érában.

Minden kezelt csoport szignifikánsan (p<Ö,Ő5) jobb veit, mint a placebó a fájdalom Intenzitás! különbségek összege (SPID) és a teljes fájdalomcsillapítás (TOTPAR) vonatkozásában.

A fájdalomcsillapítás időtartamának ellenőrzése - a betegek által stopper órával mérve - azt eredményezte, hogy 10 mg, 20 mg és 30 mg CR OXY hatása szignifikánsan (p<Ö,Ö5) hosszabb ideig tartott, mint 15 mg IR OXY és a két tabletta Perceset®. Ezen túlmenően e hárem szabályozott hatóanyagfelszabadítást biztosító készítmény esetén szignifikánsan (p<0,Ö5) hosszabb idő után vált szükségessé az újbóli gyógyszerezés, mint a Percocet® esetében.

Újbóli gyógyszerezés előtt összesen 104 (57 %) beteg 120 kedvezőtlen tapasztalatról számolt be. Ezek között az aluszékonyság, láz, kábultság és fejfájás voltak a legálfalánosabbak,

A fenti vizsgálatokból azt a következtetést vonjuk le, hogy a jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxíkodonkészítmények csillapítják a fájdalmat, az enyhétől a súlyos posztoperatív fajdalomig, igy például a hasi vagy nőgyógyászati műtétek utáni fájdalmakat A válasz dézlsfüggése állapítható meg, amelynél a placebó <10 mg < 20 mg < 30 mg CR ÖXY egyszeri dózisban adva. A hatás 1 óra múlva állt: be, és a csöesbatásrói a 2»5. órák közötti idő elteltével számoltak be, míg a hatás 10-12 órán át tart. Krónikus fájdalom esetében a stacioner beadás meghosszabbíthatja ezt a halast. Mellékhatásokkal számolni keli és azok könnyen kezelhetők. A fejfájás a dózistól függhet Kábultságról és aiuszékonyságról számoltak be.

A 15 mg ÍR ÖXY esetében közbenső csúcshatás figyelhető meg a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxlkodonna! összehasonlítva. A

PercoceC elég hatásos a hatás kezdete, a csúcshatás és a biztonság szempontjából. A hatás időtartama 5-3 óra.

* X 4X44 4 4 4.Χ Χ4

Összefoglalva megállapítható, hogy a CR OXY nyilvánvalóan hatásos orális analgetlkumnak- bizonyult, amelynél a hatás lassabban indul be, de amelynél a hatás tartama hosszabb, mint akér az IR OXY, akár az IR OXY/APAP esetében.

18. példa

Klinikai vizsgálatok

A 18. példa szerint stacioner (állandósult állapotú) crossover vizsgálatot végeztünk el 21 egészséges férfin, ahol a következők kerültek összehasonlításra:

a, 10 mg. CR OXY. amelyet 12 óránként adagoltunk (q12h) és

b. orális RoxicodoneY oldatának 5 mg-os dózisa (ROX), amely 6 óránként került beadásra (qSh).

A b. kezelés volt a vizsgálat referencia-standardja, az átlagos életkor 34 év, magasság 176 cm és testtömeg 75 kg. A csoporttal kapcsolatban szokatlan megfigyelést nem jegyeztek fel.

Az S. ábra mutatja az átlagos oxikodon plazma-koncentrációt a két készítmény esetében a 12 órás adagolási tartam idején. Az eredményeket a 20. táblázatban foglaljuk össze, aritmetikai illetve geometriai átlagértékek arányai és 90 %-os konfidencia hetárok mellett.

Amint a 20. táblázat értékelése során látható, a két készítmény között szignifikáns különbség (egyetlen kivétellel) nem volt megállapítható. Az egyetlen kivétel a CR ÖXY esetében 3,18 óra múlva bekövetkező átlagos fe_ax volt, amely szignifikánsan meghaladta az átlagos ROX értéket, amely 1,38 órás. Az. átlagos AUC alapú biohozzáférhetőség (ROX ~ 190 %) értéke 104,4 % volt, ahol a 00 %~ os konfidencia értékek 90,9 és 117,0 % közöttiek. így az FDA előírásoknak (± 20 %) megfelel, úgy, hogy a vizsgálat eredményei alátámasztják az egyenlő oxikodon-hozzéféfbetöséo követelményét

X X ΦΦΧΦ ΧΦΦ Α ΦΧ

Φ * Φ Φ Φ Φ Φ

Φ φ Α Φ X φ

Φ ΦΦΦΧ X Φ Φ ♦:#* Φ Φ' Φ ΦΦΧΑ

20. táblázat

Farmakokinetikai paraméterek 10 mg/12 óra CR OXY és 5 rng/8 óra orális Roxicodone® oldat sraméter CR OXY Roxlcodona® oldat OXY/ROXI (%) iá Cl

Cn»x (ng/ml) árit. átlag (SD) georo. átlag

15,11 (4.69) 15,57 (4,41}

14.43

97,08

95,14

06,59-108,50 (ng/ml) árit. átlag (SD) geom. átlag

6,24 (2,84) 8,47 (3,07)

0,82 a na x?. να

96,41

96,48 )0,15-112,74 f íÁ*-£^

V* * / árit. átlag (SD)

3,18(2,21} 1,36 (0,71f 230,17 180,71-298,71

AUC (0-12 óra) árit. álla* geom, átlag

103,50(40,03} 93,10(35,04) 104,44

97,06 83,97 103,2.9

30,02-117.94 % swing* árit. átlag (S

176,38(139,0) 179,0(124,26) 98,53 82,08-134,92 % fluktuáció árit. átlag (SD)

103,89(33,77) 117,75(52,47) 92,22 76,81-187,57 végpont árit, átlag (SD)

-1,86(2,78} -1,86 (2.19)

99.97

117,77-22,23 * 90 % konfidencia Intervallum; szignífikancía p<0«05 ** 100 « (C_W8X~ C^)/C_fnin

Φ ΦΦ X φXφ φ φ Φ φφ φ

φ

Φ * X φ * φφφφ * Φφ φ

X ΦΦφφ

19. példa

Klinikai vizsgálatok átlagos egészséges férfit választottunk ki egy szúrópróbaszerű egyszeri dózisú, kétirányú keresztvizsgálat céljára, hogy összehasonlítsuk a mért vérplazma oxíkodon-koncentrációkat két, a hatóanyag szabályozott felszabadItását biztosító 10 mg-os oxíkodon-tabletta, illetve 20 mg (5 mg/5 ml oldatból 20 mi) a hatóanyagot azonnal felszabadító (ÍR) oxikodon-hídroklorid oldat beadása esetén. A vizsgálatot 23 személyen tudtuk befejezni, és ezeket tudtuk kiértékelni.

A vérplazma oxikodon-koncentráoíóját HPLC módszerrel határoztuk meg. Az arífmetikus átlagos 0.^, W. abszorpció (AUC) és felezési Idő adatokat, amelyeket az individuális vérplazma oxíkodon-koncentrációnak az idő függvényében mért adataiból számítottuk ki, a 21 táblázatban mutatjuk be.

21, táblázat

Farmako- kinetikus paraméter	Referencia IR oxikodon 20 mg	Tesztelt CR oxikodon	90 % konfidencia intervallum
2x10 mg	F,{%)
(ng/mi)	41,60	18,82	44,76	32,5- 57,0
W (óra)	1,30	2,62	200,83	169,8-232,6
AUC (0-36)	194,35	199,62	102,71	69,5-116,9
(mg x éra/mi)
AUC (ö-«)	194,38	203,93	107,49	92,9-121,9
(ng x óra/mi)
Ϊ. Öt	3,21	7,98*	249,15	219,0-276,8
Csábs) (Óra)	0,36	9,92*	284,17	210,0-310,7

F, % ~ orális bíohozzáférheföség (CR oxikodon 2x10 mg/IR oxikodon 20 mg) * statisztikailag szignifikáns (p~0,0001)

X X ΦΦΧΦ ΦΦΦ.Χ «X

Φφ ¥ φ Φ Φ φ

ΦΦΧ φ * φ φ φφφφ * * *

ΦΧΦ Φ Φί Φ φφφφ

A fenti C^ax_s W> t'wiim) és tvsraösí értékekre nézve statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltünk a CR OXY és ÍR OXY készítmények között Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelés között az abszorpció tekintetében (AUC (0, 38), AUC (8, ®e)j. A 90 % konfidencia-intervallum CR OXY esetén ÍR OXY-hoz viszonyítva 89,5 % - 115,0 % AUC (0,36) esetén és

92,9 % -121,9 % AUC (8, <«) esetén.

A 90 %-os konfidencia-intervallum analízisre alapítva a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxlkodon tabletták ekvivalensnek mutatkoztak az abszorpció mértékében (AUC 0,38) a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal. A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxrkodon-abszorpcró megközelítőleg 1,3 órával lassabb volt. Nem volt tapasztalható szignifikáns különbség a két kezelés között a kellemetlen tapasztalatok vonatkozásában, amelyek egyike sem volt klinikailag szokatlannak tekinthető opiátok esetében hasonló vizsgálatok sorén.

A fenti vizsgálatok azt mutatják, hegy szignifikáns dózisföggö összefüggés van a találmány szerinti a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxlkodon készítmények alkalmazásakor 10, 29, és 39 mg dózisokban. A görbék nem térnek el a párhuzamostól, azon görbékkel összehasonlítva, amelyeket MS Centin® esetére írtak le hasonlóan megtervezett és jól ellenőrzött analgetrkus hatástaní vizsgálatok során, amelyeket Kalko R.8., Van Wagoner D., Brown 8. és társaik Írtak le (Szabályozott hatóanyag-felszabadítást biztosító orális morfin (MS Confin® tabletták, MSC) posztoperatív fájdalom esetén, Paln SuppL, 5:8149, (1990)1, akik 30, 00, 99 és 129 mg NIC Centin®-! hasonlítottak össze 10 mg intramuszkuláris morfinnal és placebóval, Hasonló eredményt kaptak Bloomfleld és társai (Két orális, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítmény analgetrkus hatásossága és erőssége”, Clin, Rharm.. & Ther. (nyomdában)!, akik 38 és 98 mg MS Centin®-! hasonlítottak össze 38 és 88 mg egy másik, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális morfin készítménnyel, a 38 mg-os Öramorph SR tablettákkal.

X X/ Φ Φ ΦΦφφ Φ Α

Φ φφφφ φ

A fenti példákat nem kizárólagossági szándékkal mutattuk be. A jelen találmánynak sok más kiviteli alakja nyilvánvaló a szakember számára, amelyek szintén a következő igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartoznak.

x frfrfr frfr fr fr fr fr s ♦ frfrfrfr X frfr* fr fr frfr.-Xfr frfrfrfr

Claims (10)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítmény humán pácienseknek orális beadásra, amely tartalmaz

   a) 18 - 138 mg oxikodon-hidroklorid sóval ekvivalens mennyiségű oxikodon-sót ös

   b) valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositó, akrilgyanta mátrixtól eltérő adagolás! mátrixot, amelyet úgy választunk meg, hogy a készítmény kioldódás! jellemzői függetlenek legyenek a pH értéktől, ahol a készítmény biztosítja, hogy állandósult állapotban, 12 óránként ismételt beadás után az. oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 6 - 248 ng/ml a beadás után 2 4,δ óra elteltével és az oxikodon átlagos minimális vérplazma koncentrációja 3 -120 ng/m! a beadás után 10-14 óra elteltével.
2. 2. Az 1.. igénypont szerinti szabályozott hatóanyag leadásé oxikodon készítmény, amely tartalmazza a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító olyan anyag hatásos mennyiségét, amelyet a következőkből álló csoportból választunk: hidrofil polimerek; hidrofób polimerek; emészthető, 3-SÖ szénatomszámú, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szénhidrogének; polielkiléngllkolok; akriígyanták éa a felsoroltak bármelyikének keverékei.
3. 3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítmény, amely 10 - 40 mg' oxikodon-sót tartalmaz, ahol a készítmény biztosítja, hogy állandósult állapotban, 12 óránként ismételt beadás után az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja 3 - 88 ng/ml a beadás után 2 - 4,5 óra elteltével és az átlagos minimális vérplazma koncentráció 3 - 30 ng/ml a beadás után 10 -14 óra elteltével.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerint! szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítmény, amely gyógyszerészeti higltóanyagot is tartalmaz.
5. 5. Az 1,, 2, vagy 4, igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítmény, amely tabletta formában van és 18 - 130 mg *

   oxikodon-sót tartalmaz a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixban díszpergálva.
6. 6. Szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítmény humán pácienseknek orális beadásra, amely tartalmazza oxikodont vagy sóját és szferonizáló szert tartalmazó szteroidok analgetikusan hatásos mennyiségét, ahol mindegyik szferoid filmbevonattal van bevonva, amely szabályozza az oxikodon vagy oxikodon-só szabályozott sebességű felszabadulását vizes köze
7. 7. A 8. igénypont szerinti szabályozott hatóanyag leadásé oxikodon készítmény, amely oly módon tartalmazza az oxikodon-sót és szteronizálö szert tartalmazó szteroidok analgetikusan hatásos mennyiségét, hogy az oxikodon-só teljes dózisa az adagolási formában 10-150 mg.
8. 8, A 8, vagy 7. igénypont, szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon készítmény, ahol a filmbevonat tartalmaz olyan vízben nem oldódó anyagot, amelyet a kővetkezőkből álló csoportból választunk: sellak, zein, vízben nem oldódó cellulóz és polimetakríiát
9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású adagolási készítmény, amely az adagolási forma kővetkező in vitro kioldódását biztosítja, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 37^eC-on 100 fordulat/perc mellett, 900 ml vizes pufféiban (pH

   1.8 és 7,2 között) mérve: 1 óra elteltével 12,8 tőmeg% és 42,5 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, 2 óra elteltével 25 tömeg% és 55 fömeg% közötti oxikodon szabadul tel, 4 éra elteltével 45 tömeg% és 75 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel és 8 óra elteltével 55 tömeg% és 35 tömeg% közötti oxikodon szabadul fel, az in vitro felszabadulás sebessége független a pH értéktől, és állandósult állapotban, 12 óránként ismételt beadás után az in vívó kapott átlagos maximális vérplazma koncentráció oxikodonra nézve 8 - 240 ng/ml a beadás után 2 - 4,5 éra elteltével és az In vivő kapott átlagos minimális vérplazma koncentráció 3 ng/ml a beadás után 10 - 14 óra elteltével.

   * * * * $ * V * ·**·«» * & * * *

   120
10. 10, Az 1-9. Igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadásé oxlkodon készítmény, amelyben az oxlkodon hidroklorid só formájában van leien,

    A meghatalmazott