FI116658B - Menetelmä hallitusti vapautuvan formulaation valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 1 6658

Menetelmä hallitusti vapautuvan formulaation valmistamiseksi

Keksinnön tausta

Tutkimukset, jotka on suoritettu opioidikipulääkkeiden päivittäisistä annoksista, joita vaaditaan kivun torjuntaan, antavat tulokseksi, että vaaditaan 5 suunnilleen kahdeksankertainen päivittäisannosten vaihtelu kivun torjumiseksi suunnilleen 90 %:lla potilaista. Tämä epätavallisen suuri vaihtelu sopivassa annoksessa tekee titrausprosessin erityisen aikaavieväksi ja resursseja kuluttavaksi, sekä jättää potilaan ilman hyväksyttävää kivun torjuntaa liian pitkäksi ajaksi ollakseen hyväksyttävä.

10 Kivun käsittelyssä opioidikipulääkkeillä on yleisesti havaittu ja rapor toitu, että yksilöiden välillä esiintyy huomattavaa vaihtelua reaktiossa annetulle lääkeannokselle ja tämän vuoksi huomattavaa vaihtelevuutta potilaiden kesken opioidikipulääkkeen annoksessa, joka vaaditaan kivun torjuntaan ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia. Tämä vaatii huomattavia ponnisteluja kliinisen 15 henkilöstön puolelta sopivan annoksen määrittämiseen yksittäisellä potilaalla aikaa vievän titrausprosessin avulla, mikä vaatii huolellista sekä terapeuttisten että sivuvaikutusten määräämistä ja annosten säätämistä vuorokausien ajan ja joskus pitempään, ennen kuin sopiva annos on määritetty. Yhdistyksen the American Pain Society julkaisun Principles of Analgesic Use in the Treatment 20 of Acute Pain and Cancer Pain kolmannessa painoksessa selostetaan, että pi-; täisi "olla selvillä, että optimi kipua lievittävä annos vaihtelee suuresti potilaiden . kesken. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kaikissa ikäryhmissä esiintyy valta- . · ·, vaa vaihtelevuutta opioidiannoksissa, joita vaaditaan aikaansaamaan helpo- ’ tusta jopa yksinkertaisten opioidipotilaiden kesken, joilla on identtiset kirurgiset 25 vammat. Tämä suuri vaihtelevuus korostaa tarvetta kirjoittaa kipulääkemäärä-•. ;’ yksiä, joihin sisältyy täydentävien annosten aikaansaaminen, ja käyttää suo- ‘ nensisäisiä pillereitä ja ruiskeita ankaran kivun nopean helpotuksen aikaansaamiseksi .... Antaa jokaista kipulääkettä riittävä koe annostitrauksella .....

; ennen kuin siirrytään toiseen lääkkeeseen".

30 Opioidikipulääkehoito, jolla torjutaan kipua huomattavasti kapeam- maila päivittäisannoksen vaihtelulla, parantaisi tämän vuoksi huomattavasti ki-.,,,: vun käsittelyn tehoa ja laatua.

Alalla on aikaisemmin ollut tunnettua, että opioidikipulääkkeiden, ku-ten morfiinin, hydromorfiinin tai niiden suolojen hallitusti vapautuvia koostu-:,1 35 muksia voitaisiin valmistaa sopivaan matriisiin. Esimerkiksi US-patentissa nro 4 990 341 (Goldie), jonka oikeudet on myönnetty tämän keksinnön oikeuksien 116658 2 omistajalle, kuvataan hydromorfonikoostumuksia, joilla annostusmuodon liu-kenemisnopeus in vitro mitattuna menetelmällä USP Paddle Method nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6 - 7,2) 37 °C:ssa, on välillä 12,5-42,5% (painosta) vapautunutta hydromorfiinia 1 tunnin kuluttua, 5 välillä 25 - 55 % (painosta) vapautunut 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunut 4 tunnin kuluttua ja välillä 55 - 85 % (painosta) vapautunut 6 tunnin kuluttua.

Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö liittyy tavoitteeseen parantaa oleellisesti kivun käsitit) telyn tehoa ja laatua.

Tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan opioidikipulääkeko-koonpano, joka parantaa oleellisesti kivun käsittelyn tehoa ja laatua.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä ja kokoonpanoja, jotka pienentävät oleellisesti suunnilleen kahdeksankertaista 15 vaihtelua päivittäisissä annoksissa, joita vaaditaan kivun torjuntaan suunnilleen 90 %:lla potilaista.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä ja kokoonpanoja, jotka pienentävät oleellisesti vaihtelevuutta päivittäisannosten ja kokoonpanon vaatimuksissa, joita tarvitaan kivun torjuntaan oleellisesti kai-20 kiila potilailla.

. Vielä muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan mene telmä ajan ja resurssien oleelliseksi pienentämiseksi, joita tarvitaan potilaiden tilaamiseen, jotka vaativat kivun helpotusta opioidikipulääkkeillä.

Vielä muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan hallitusti 25 vapautuvia opioidikokoonpanoja, joilla on oleellisesti vähemmän yksilöiden vä-: listä vaihtelua opioidikipulääkkeen annoksen suhteen, jota vaaditaan kivun tor- ‘ ‘ juntaan ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia.

Edellä mainitut tavoitteet ja muut saavutetaan tämän keksinnön * avulla, joka koskee menetelmää hallitusti vapautuvan formulaation valmistamiin: 30 seksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että formulaatio käsittää oksiko- donisuolaa, joka sisällytetty hallitusti vapautuvaan matriisiin siten, että . (a) muodostetaan rakeita, jotka käsittävät vähintään yhtä vesiliukois ta hydroksialkyyliselluloosaa ja oksikodonisuolaa, märkärakeistamalla vedellä, (b) sekoitetaan hydroksialkyyliselluloosaa sisältäviin rakeisiin vähin-:'1.! 35 tään yhtä alifaattista C-i2-36-alkoholia, 116658 3 jolloin mainittu formulaatio käsittää 10 - 160 mg oksikodonihydroklo-ridia, ja mainittu hallitusti vapautuva formulaatio on käyttökelpoinen kivun torjuntaan hyväksyttävästi.

Keksinnön erään suoritusmuodon mukaan valmistetaan hallitusti 5 vapautuva annostusmuoto, jolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa on välillä 12,5-42,5 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunutta oksi-10 kodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 55 - 85 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua. Tällöin in vitro -vapautumisnopeus on oleellisesti riippumaton pH-arvosta, siten, että in vivo saatu oksikodonin huippupitoisuus plasmassa esiintyy 2 ja 4,5 tunnin välillä annostusmuodon antamisen jälkeen.

Menetelmä USP Paddle Method on siipimenetelmä, jota on kuvattu 15 esim. teoksessa U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).

Tässä patenttimäärityksessä "oleellisesti riippumaton pH-arvosta" tarkoittaa, että missä tahansa ajassa ero vapautuneen oksikodonin määrän esim. pH-arvolla 1,6 ja vapautuneen määrän välillä millä tahansa muulla pH-arvolla, esim. pH-arvolla 7,2 (mitattuna in vitro käyttäen menetelmää USA 20 Paddle Method nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria) on 10 % (painosta) tai vähemmän. Vapautuneet määrät ovat kaikissa tapauksissa vähintään kolmen kokeen keskiarvo.

Hallitusti vapautuvat oksikodonikokoonpanot, jotka sisältävät noin 10 - 40 mg oksikodonia tai sen suolaa, saavat aikaan keskimääräisen oksiko-25 donin maksimipitoisuuden plasmassa, joka on noin 6-60 ng/ml, keskimäärin .. . noin 2-4,5 tunnin kuluttua kokoonpanon antamisen jälkeen, ja keskimääräi- sen minimipitoisuuden plasmassa, joka on noin 3-30 ng/ml, noin 10-14 tuntia toistetun joka 12 tunnin antamisen jälkeen muuttumattomissa olosuhteissa.

Hallitusti vapautuvat oksikodoniformulaatiot, jotka sisältävät korkein-; 30 taan noin 160 mg oksikodonisuolaa, saavat aikaan keskimääräisen oksikodo- nin maksimipitoisuuden plasmassa, joka on korkeintaan noin 240 ng/ml, kes-kimäärin noin 2-4,5 tuntia kokoonpanon antamisen jälkeen, ja keskimääräisen minimipitoisuuden plasmassa, joka on korkeintaan noin 120 ng/ml, noin 10-14 tuntia toistetun joka 12 tunnin antamisen jälkeen muuttumattomissa 35 olosuhteissa.

i i i 116658 4

Keksinnön kohteena on vielä menetelmä hallitusti vapautuvan, kiinteän, oraalisen oksikodoniannosmuodon valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että formulaatio käsittää oksikodonihydrokloridia, joka sisällytetty hallitusti vapautuvaan matriisiin siten, että 5 (a) muodostetaan rakeita, jotka käsittävät vähintään yhtä vesiliukois ta hydroksialkyyliselluloosaa ja oksikodonihydrokloridia, märkärakeistamalla vedellä, (b) sekoitetaan hydroksialkyyliselluloosaa sisältäviin rakeisiin vähintään yhtä alifaattista C-|2-36-alkoholia, 10 jolloin mainittu annosmuoto käsittää 10-160 mg oksikodonihydro kloridia, ja mainitulla annosmuodolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6 - 7,2) 37 °C:ssa on välillä 12,5 - 42,5 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) va-15 pautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välilä 55 - 85 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

Piirustusten kuvaus

Seuraavat piirrokset kuvaavat tämän keksinnön toteutusmuotoja ei-20 kä niiden tarkoituksena ole rajoittaa patenttivaatimusten kattamaa keksinnön ’. suojapiiriä.

, Kuviot 1-4 ovat graafisia esityksiä, jotka kuvaavat aika- .1 vaikutuskäyriä kivun voimakkuuseroille ja kivun helpotukselle esimerkin 17 ' *, osalta; 25 Kuvio 5 on graafinen esitys, joka kuvaa keskimääräistä oksikodonin * · · : ·* pitoisuutta plasmassa 10 mg.lla hallitusti vapautuvaa oksikodonikokoonpanoa, :: joka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti, ja tutkimusvertailustandardia.

Yksityiskohtainen kuvaus . ··; Nyt on yllättäen keksitty, että tässä vaatimuksina esitetyllä mene- • , 30 telmällä valmistetut hallitusti vapautuvat oksikodonikokoonpanot torjuvat hy väksyttävästi kipua oleellisesti kapeammalla, suunnilleen nelinkertaisella vaih-’ * telulla (10-40 mg joka 12. tunti kellon ympäri tapahtuvalla annostuksella) suunnilleen 90 %:lla potilaista. Tämä on jyrkkä vastakohta sille suunnilleen : kahdeksankertaiselle vaihtelulle, jota suunnilleen 90 % potilaista vaatii yleensä 35 opioidikipulääkkeillä.

116658 5

Hallitusti vapautuvan oksikodonin noin 10-40 mg:n annosten käyttö 12 tunnin välein kivun torjuntaan suunnilleen 90 %:lla potilaista verrattuna laajempaan annostuksen vaihteluun muilla m/z-vasta-vaikuttajalääkkeillä, jotka on osoitettu kohtalaisella ja ankaralla kivulla, on esimerkki tämän keksinnön 5 ainutlaatuisista ominaisuuksista. Olisi myös arvioitavissa, että jäljelle jäävät 10 % potilaista olisivat myös menestyksellä hoidettavissa 12 tunnissa hallitusti vapautuvalla oksikodonilla suhteellisesti kapeammalla annosvaihtelulla kuin käyttäen muita vastaavia kipulääkkeitä. Oleellisesti kaikki niistä jäljelle jäävistä 10 %:sta potilaista, joita ei pystytä hoitamaan 10-40 mg:lla hallitusti vapautu-10 vaa oksikodonia joka 12. tunti, hoidettaisiin käyttäen yli 40 mg:n annoksista joka 12. tunti 160 mg:n annoksiin joka 12. tunti käyttäen mitä tahansa kokoon-panovahvuuksien, kuten 10, 20, 40, 80 ja 160 mg:n annostusyksiköiden tai niiden yhdistelmien monikertoja. Sitä vastoin muiden vastaavien kipulääkkeiden, kuten morfiinin, käyttö vaatisi laajempaa annosten vaihtelua jäljelle jäävien 15 10 %:n potilaista hoitamiseksi. On havaittu esimerkiksi oraalisten morfiiniekvi- valenttien päivittäisiä annoksia välillä 1 - ja yli 20 g. Samoin vaadittaisiin myös oraalisen hydromorfonin laajempia annosalueita.

Morfiinia, jota pidetään opioidikipulääkkeen prototyyppinä, on seostettu 12 tunnin hallitusti vapautuviksi kokoonpanoiksi (ts. MS ContinR -tabletit, 20 kaupallisesti saatavana yhtiöltä Purdue Pharma. L.P.). Huolimatta siitä, että sekä hallitusti vapautuvalla oksikodonilla että hallitusti vapautuvalla morfiinilla annettuna joka 12. tunti kellon ympäri, on kvalitatiivisesti vertailukelpoiset klii-niset farmakokineettiset ominaisuudet, tässä vaaditun keksinnön mukaisesti . v. valmistettuja oksikodoniformulaatioita voidaan käyttää suunnilleen puolella siitä I I t i' t i 25 annosalueesta kuin kaupallisesti saatavia, hallitusti vapautuvia morfiinikokoon-,, . panoja (kuten MS ContinR -valmistetta) hoitamaan 90% potilaista, joilla on :merkittävää kipua.

*···' Toistetun annoksen tutkimukset hallitusti vapautuvilla oksikodoniko- koonpanoilla annettuna joka 12. tunti verrattuna välittömästi vapautuvaan ; 30 oraaliseen oksikodoniin annettuna joka 6. tunti sama päivittäinen kokonaisan- nos, johtavat vertailukelpoiseen absorboitumismäärään sekä vertailukelpoisiin maksimi-ja minimipitoisuuksiin. Maksimipitoisuuden aika esiintyy suunnilleen , ,,. 2-4,5 tuntia oraalisen antamisen jälkeen hallitusti vapautuvalla tuotteella ver rattuna suunnilleen 1 tuntiin välittömästi vapautuvalla tuotteella. Samanlaiset 35 toistetun annoksen tutkimukset MS ContinR-tableteilla verrattuna välittömästi 116658 6 vapautuvaan morfiiniin saavat aikaan vertailukelpoisia suhteellisia tuloksia tämän keksinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikoostumusten kanssa.

Mitään oleellista poikkeamaa annos-reaktiokäyrien yhdensuuntaisuudesta ei esiinny oksikodonilla olipa se tämän keksinnön mukaisesti valmis-5 tettujen hallitusti vapautuvien oksikodonikokoonpanojen, välittömästi vapautuvan oraalisen oksikodonin tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisen oksikodonin muodoissa verrattaessa niitä oraalisiin ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisiin opioideihin, joiden kanssa oksikodonia on verrattu annos-reaktiotutkimusten ja suhteellisen kipulääkevoimakkuuden määritysten suhteen. Beaver et ai., 10 "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol, and Exp. Then, Vol. 207, nro 1, sivut 101 - 108, raportoivat vertailukelpoisista annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista ruoansulatuskanavan ulkopuolisella oksikodonilla verrattuna ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen 15 morfiiniin ja vertailukelpoisista annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista oraalisella oksikodonilla verrattuna ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen oksikodoniin.

Katsaus annos-reaktiotutkimuksiin ja suhteellisiin kivuntunnotto-muusmäärityksiin m/y-vaikuttajaopiodikipulääkkeillä, joita ovat oksikodoni, morfiini, hydromorfoni, levorfanoli, metadoni, meperidiini, heroiini ei osoita minkään 20 niistä poikkeavan merkittävästi yhdensuuntaisuudesta niiden annos-reaktio-suhteissa. Tämä on niin hyvin vakiintunut, että siitä on tullut korostettu periaa-: ’; ; te, jolla saadaan aikaan suhteellisten kipulääkevoimakkuustekijöiden ja annos- . suhteiden vakiinnuttaminen, joita käytetään yleisesti siirrettäessä potilaita yh- destä m/y-vaikuttajakipulääkkeestä toiseen riippumatta ensin mainitun annok-' 25 sesta. Elleivät annos-reaktiokäyrät ole yhdensuuntaisia, konversiokertoimet ei- ... vät olisi voimassa asiaan liittyvällä laajalla annosten alueella korvattaessa yksi :t.;‘ lääke toisella.

• »

Kliininen merkitys, jonka tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat hallitusti vapautuvat oksikodoniformulaatiot saavat aikaan noin 10-40 mg:n : 30 annosalueella joka 12. tunti hyväksyttäväksi kivun hoitamiseksi suunnilleen 90 %:lla potilaita, joilla on kohtuullista tai ankaraa kipua, verrattuna muihin opi-oidikipulääkkeisiin, jotka vaativat suunnilleen kaksinkertaisen annosalueen, on ____; tarjota käytettäväksi mitä tehokkain ja inhimillisin menetelmä kivun hoitamiseksi, joka vaatii toistuvaa annostelua. Lääkäreiden ja hoitajien asiantuntemus- ja 35 aikavaatimukset samoin kuin sen ei-hyväksyttävän kivun kestoaika, joka poti-laiden on kestettävä opioidikipulääkkeen titrausprosessin aikana, vähenevät 116658 7 oleellisesti tämän keksinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikokoonpanojen tehokkuuden ansiosta.

Kliinisesti on edelleen merkittävää, että noin 80 mg:n annos hallitusti vapautuvaa oksikodonia annettuna joka 12. tunti saa aikaan hyväksyttävän ki-5 pua helpottavan hoidon esim. suunnilleen 95 %:lla potilaista, joilla on kohtalaista tai ankaraa kipua ja että noin 160 mg hallitusti vapautuvaa oksikodonia annettuna joka 12. tunti saa aikaan hyväksyttävän kipua helpottavan hoidon esim. suunnilleen kaikilla potilailla, joilla on kohtalaista tai ankaraa kipua.

Jotta saataisiin hallitusti vapautuva lääkeannostusmuoto, jolla on 10 vähintään 12 tunnin terapeuttinen vaikutus, farmaseuttisella alalla on tavallista valmistaa kokoonpano, joka antaa lääkkeen huippupitoisuuden plasmassa noin 4-8 tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen (yhden annoksen tutkimus). Tämän keksinnön tekijät ovat yllättäen havainneet, että oksikodonin kyseessä ollen huippupitoisuus plasmassa 2 - 4,5 tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen 15 antaa vähintään 12 tunnin kivun helpotuksen ja mikä yllättävintä, että kivun helpotus, joka saadaan tällaisella kokoonpanolla, on suurempi kuin se, joka saavutetaan kokoonpanoilla, jotka antavat (oksikodonin) huippupitoisuudet plasmassa normaalissa korkeintaan 2 tunnin ajassa lääkkeen antamisen jälkeen.

20 Lisäetuna esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulla formulaa- tiolla, joka vapauttaa oksikodonia nopeudella, joka on oleellisesti riippumaton : pH-arvosta, on että sillä vältetään annoksen putoaminen oraalisen antamisen jälkeen. Toisin sanoen oksikodoni vapautuu tasaisesti koko ma-ha/suolistoseudulle.

‘ ; 25 Esillä oleva oraalinen annostusmuoto voi esiintyä esimerkiksi rakei- , na, pallosina tai kuulina kapselissa tai missä tahansa muussa sopivassa Μη νteässä muodossa. Edullisesti kuitenkin oraalinen annostusmuoto on tabletti.

I » ‘ · ’ Esillä oleva oraalinen annostusmuoto sisältää 1 - 500 mg ja aivan erityisesti 10 - 160 mg oksikodonihydrokloridia. Vaihtoehtoisesti annostusmuo- • * i 30 to voi sisältää molaarisesti ekvivalentteja määriä muita oksikodonisuoloja tai :: oksikodoniemästä.

.Esillä oleva matriisi voi olla mikä tahansa matriisi, joka aikaansaa ,,,.: oksikodonin in vitro -liukenemisnopeudet, jotka ovat kapeilla alueilla, joita vaa- . ditaan, ja joka vapauttaa oksikodonia pH-arvosta riippumattomalla tavalla. So- . i ’ 35 pivia materiaaleja sisällytettäväksi hallitusti vapautuvaan matriisiin ovat 116658 8 (a) Hydrofiiliset polymeerit, kuten kumihartsit, selluloosaeetterit, ak-ryylihartsit ja proteiiniperäiset materiaalit. Näistä polymeereistä selluloosaeetterit, erityisesti hydroksialkyyliselluloosat ja karboksialkyyliselluloosat ovat edullisia. Oraalinen annostusmuoto voi sisältää 1 - 80 % (painosta) vähintään yhtä 5 hydrofiilistä tai hydrofobista polymeeriä.

(b) Elimistössä sulavat, pitkäketjuiset (C8-5o, erityisesti C12-40), sub-stituoidut tai substituoimattomat hiilivedyt, kuten rasvahapot, rasva-alkoholit, rasvahappojen g I y se ry y I i e ste rit, mineraali- ja kasviöljyt ja -vahat. Hiilivedyt, joiden sulamispiste on välillä 25 - 90 °C, ovat edullisia. Näistä pitkäketjuiset hiili- 10 vetymateriaalit, rasva(alifaattiset)alkoholit ovat edullisia. Oraalinen annostus-muoto voi sisältää jopa 60 % (painosta) vähintään yhtä elimistössä sulavaa, pitkäketjuista hiilivetyä.

(c) Polyalkyleeniglykolit. Oraalinen annostusmuoto voi sisältää jopa 60 % (painosta) vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia.

15 Eräs erityisen sopiva matriisi sisältää vähintään yhtä vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa, vähintään yhtä alifaattista C12-36-. edullisesti Cu-22-alkoholia ja valinnaisesti vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia.

Kyseinen vähintään yksi hydroksialkyyliselluloosa on edullisesti hyd-roksi(Ci-6)alkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyy- 20 limetyyliselluloosa ja erityisesti hydroksietyyliselluloosa. Kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan määrän esillä olevassa oraalisessa annos-; \ ; tusmuodossa määrää mm. vaadittu tarkka oksikodonin vapautumisnopeus.

. ’ , Edullisesti kuitenkin oraalinen annostusmuoto sisältää 5-25 % ja erityisesti , ·, ·. 6,25 - 15 % (painosta) vähintään yhtä hydroksialkyyliselluloosaa.

I ! I

i' ‘. 25 Kyseinen vähintään yksi alifaattinen alkoholi voi olla esimerkiksi lau- ,, , ryylialkoholi, myristyylialkoholi tai stearyylialkoholi. Kuitenkin esillä olevan oraa- lisen annostusmuodon erityisen edullisissa toteutusmuodoissa kyseinen vähin-’>·' tään yksi alifaattinen alkoholi on setyylialkoholi tai setostearyylialkoholi. Kysei sen vähintään yhden alifaattisen alkoholin määrän esillä olevassa oraalisessa • * ! 30 annostusmuodossa määrää kuten edellä vaadittu tarkka oksikodonin vapau- tumisnopeus. Se riippuu myös siitä, onko kyseistä vähintään yhtä polyalky-,,, ,; leeniglykolia läsnä oraalisessa annostusmuodossa vai ei. Ilman kyseistä vähin- _ ; tään yhtä polyalkyleeniglykolia oraalinen annostusmuoto sisältää edullisesti , 20 - 50 % (painosta) kyseistä vähintään yhtä alifaattista alkoholia. Kun vähin- . 35 tään yhtä polyalkyleeniglykolia on läsnä oraalisessa annostusmuodossa, ky- ' : seisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin ja kyseisen vähintään yhden po- 116658 9 lyalkyleeniglykolin yhteispaino muodostaa edullisesti 20 - 50 % (painosta) koko annoksesta.

Eräässä edullisessa toteutusmuodossa hallitusti vapautuva koostumus sisältää noin 5 - 25 % akryylihartsia ja noin 8-40 paino-% alifaattista al-5 koholia koko annostusmuodon painosta. Erityisen edullisen akryylihartsin muodostaa EudragitR RS PM, jota on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Rohm Pharma.

Esillä olevassa edullisessa annostusmuodossa esim. kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan tai akryylihartsin kyseisen vähintään 10 yhden alifaattisen alkoholin/polyalkyleeniglykolin välisen suhteen määrää huomattavassa määrin oksikodonin vapautumisnopeus kokoonpanosta. Kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan ja kyseisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin/polyalkyleeniglykolin välinen suhde, joka on välillä 1:2 — 1:4, on edullinen, suhteen välillä 1:3-1:4 ollessa erityisen edullinen.

15 Kyseinen vähintään yksi polyalkyleeniglykoli voi olla esimerkiksi po- lypropyleeniglykoli tai, mikä edullista polyetyleeniglykoli. Kyseisen vähintään yhden polyalkyleeniglykolin lukukeskimääräinen moolimassa on edullisesti välillä 1 000 - 15 000, erityisesti välillä 1 500 - 12 000.

Toinen sopiva hallitusti vapautuva matriisi sisältäisi alkyyliselluloo-20 saa (erityisesti etyyliselluloosaa), alifaattista Ci2-36-alkoholia ja valinnaisesti po-lyalkyleeniglykolia.

: Edellä mainittujen aineosien lisäksi hallitusti vapautuva matriisi voi ' sisältää myös sopivia määriä muita materiaaleja, esim. laimentimia, voiteluai- ; : ; neita, sideaineita, rakeistusapuaineita, väriaineita, mausteaineita ja liukuainei- , · 25 ta, jotka ovat tavanomaisia farmaseuttisella alalla.

Keksinnön mukaisen menetelmän erityisen edullisessa toteutus-,·, muodossa märkärakeistusvaiheen aikana lisätty veden määrä on edullisesti 1,5-5 kertaa ja erityisesti 1,75 - 3,5 kertaa oksikodonin kuivapaino.

; , Esillä olevaa kiinteää, hallitusti vapautuvaa oraalista annostusmuo- 30 toa ja menetelmiä sen valmistamiseksi kuvataan nyt ainoastaan esimerkin avulla.

Edullisen suoritusmuodon yksityiskohtainen kuvaus

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön eri näkökohtia. Näi-* ·: tä ei ole tarkoitettu pidettäväksi millään lailla patenttivaatimuksia rajoittavina.

116658 10

Esimerkki 1 30 mg oksikodoni-HCI:a sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit -vesipitoinen valmistus (keksinnön mukainen märkärakeistus vedellä)

Vaaditut määrät oksikodonihydrokloridia, spray-kuivattua laktoosia 5 ja EudragitR RS PM -valmistetta siirretään sopivan kokoiseen sekoittimeen ja sekoitetaan suunnilleen 5 minuuttia. Samalla kun pulvereita sekoitetaan, seos rakeistetaan riittävällä vesimäärällä kostean rakeisen massan muodostamiseksi. Rakeet kuivataan sitten leijukerroskuivaajassa 60 °C:ssa ja johdetaan sitten 8 meshin seulan läpi. Tämän jälkeen rakeet kuivataan uudelleen ja pakotetaan 10 12 meshin seulan läpi. Vaadittu määrä stearyylialkoholia sulatetaan suunnil leen 60 - 80 °C:ssa ja samalla kun rakeita sekoitetaan, lisätään sulatettu stea-ryylialkoholi. Lämpimät rakeet palautetaan sekoittimeen.

Pinnoitetut rakeet poistetaan sekoittimesta ja niiden annetaan jäähtyä. Rakeet johdetaan sitten 12 meshin seulan läpi. Rakeet voidellaan sitten 15 sekoittamalla vaadittu määrä talkkia ja magnesiumstearaattia sopivaan sekoittimeen. Tabletit puristetaan 375 mg:n painoisiksi sopivalla tabletointikoneella. Esimerkin 1 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 1 :

Taulukko 1 30 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien tablettien kokoonpano .·. 20 . Komponentti_ mg/tabletti_paino-%_ , Oksikodonihydrokloridi 30,0 8

Laktoosi (spray-kuivattu) 213,75 57 : EudragitR RS PM 45,0 12 '··’ Puhdistettu vesi riittävästi1’

Stearyylialkoholi 75,0 20 ! Talkki 7,5 2

Magnesiumstearaatti_3,75____1_

Yhteensä 375,0 100 * 1 1 t » t » x) Käytetään valmistuksessa ja jää lopulliseen tuotteeseen ainoastaan jään-nösmääränä.

116658 11

Esimerkin 1 tablettien liukenevuus testataan sitten USP Basket -menetelmällä 37 °C:ssa, nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml mahanestettä, jonka pH 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, pH 7,5. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 2: 5 Taulukko 2 30 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukeneminen

Aika___ % oksikodonia liuennut 1 33,1 2 43,5 4 58,2 8 73,2 12 81,8 18 85,8 24 89,2

Esimerkki 2 10 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit - orgaa ninen valmistus (ei keksinnön mukainen)

Vaaditut määrät oksikodonihydrokloridia ja spraykuivattua laktoosia ‘ siirretään sopivan kokoiseen sekoittimeen ja sekoitetaan suunnilleen 6 minuut- tia. Suunnilleen 40% vaaditusta EudragitR RS PM-pulverista dispergoidaan j V 15 etanoliin. Samalla, kun pulvereita sekoitetaan, ne rakeistetaan dispersiolla ja sekoitusta jatketaan, kunnes muodostuu kostea raemainen massa. Lisää etanolia lisätään tarvittaessa rakeistuksen päätepisteen saavuttamiseksi. Rakeet j siirretään leijukerroskuivaajaan ja niitä kuivataan 30 °C:ssa; ja johdetaan sitten * l I » .···. 12 meshin seulan läpi. Jäljelle jäänyt EudragitR RS PM dispergoidaan liuotti- 1 , 20 meen, jossa on 90 osaa etanolia ja 10 osaa puhdistettua vettä; ja ruiskutetaan * I 1 » leijukerrosrakeistin/kuivurissa oleville rakeille 30 °C:ssa. Seuraavaksi rakeet ‘ ; johdetaan 12 meshin seulan läpi. Vaadittu stearyylialkoholin määrä sulatetaan ... suunnilleen 60 - 70 °C:ssa. Lämpimät rakeet palautetaan sekoittimeen. Sekoi- : tuksen aikana lisätään sulatettu stearyylialkoholi. Pinnoitetut rakeet poistetaan 116658 12 sekoittimesta ja niiden annetaan jäähtyä. Tämän jälkeen ne johdetaan 12 meshin seulan läpi.

Seuraavaksi rakeet voidellaan sekoittamalla vaaditut määrät talkkia ja magnesiumsteraattia sopivassa sekoittimessa. Rakeet puristetaan sitten 125 5 mg:n tableteiksi sopivalla tabletointikoneella.

Esimerkin 2 tablettien kokoonpano (10 mg hallitusti vapautuvaa ok-sikodonia) esitetään seuraavassa taulukossa 3:

Taulukko 3 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kolo koonpano

Komponentti_mg/tabletti_paino-%_

Oksikodonihydrokloridi 10,00 8

Laktoosi (spray-kuivattu) 71,25 57

EudragitR RSPM 15,00 12

Etanoli riittävästix)

Puhdistettu vesi riittävästi^

Stearyylialkoholi 25,00 20

Talkki 2,50 2 ; Magnesiumstearaatti_1,25_1_ . . Yhteensä 125,00 mg 100 * » x) Käytetään vain valmistuksessa ja jää lopulliseen tuotteeseen vain jäännös-.. , määränä.

is

> I

Esimerkin 2 tablettien liukenevuus testataan sitten USP Basket -menetelmällä 37 °C:ssa, nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml si-I muloitua mahanestettä (pH 1,2), vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, pH 7,5.

:,,,: Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 4:

.,..; 20 I

116658 13

Taulukko 4 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukeneminen

Aika, h_% liuennut_ 1 35,9 2 47,7 4 58,5 8 67,7 12 74,5 18 76,9 24 81,2 5

Esimerkit 3-4 10 ja 20 mg oksikodonia sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit (vesipitoinen valmistus) (ei keksinnön mukainen)

EudragitR RS 30D- ja TriacetinR -valmisteita yhdistetään samalla, 10 kun ne johdetaan 60 meshin seulan läpi ja sekoitetaan pienellä leikkausrasi-tuksella suunnilleen 5 minuuttia tai kunnes havaitaan tasainen dispersio.

Seuraavaksi sopivat määrät oksikodoni-HCI:a, laktoosia ja povido-: nia asetetaan leijukerrosrakeistin/kuivurin (FBD) kulhoon ja suspensio ruiskute- taan leijukerroksessa olevan pulverin pinnalle. Ruiskutuksen jälkeen rakeet V 15 johdetaan seulan nro 12 läpi mikäli on tarpeen pienentää kokkareita. Kuivat .'": rakeet asetetaan sekoittimeen.

Sillä välin vaadittu määrä stearyylialkoholia sulatetaan suunnilleen : 70 °C:n lämpötilassa. Sulatettu stearyylialkoholi liitetään rakeisiin samalla, kun • *, niitä sekoitetaan. Vahatut rakeet siirretään leijukerrosrakeistin/kuivuriin tai kau- : 20 kaloihin ja niiden annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan tai alle sen. Jäähdyte tyt rakeet johdetaan sitten seulan nro 12 läpi. Tämän jälkeen vahatut rakeet » : asetetaan sekoittimeen ja voidellaan vaadituilla määrillä talkkia ja magnesium- ; . stearaattia suunnilleen 3 minuutin ajan ja sen jälkeen rakeet puristetaan 125 , : mg:n tableteiksi sopivalla tabletointikoneella.

25 Esimerkin 3 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 5: 116658 14

Taulukko 5 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kokoonpano

Komponentti_mg/tabletti_paino-%

Oksikodonihydrokloridi 10,0 8,0

Laktoosi (spray-kuivattu) 69,25 55,4

Povidoni 5,0 4,0

EudragitR RS 30D (kuiva-aine) 10,0X) 8,0

TriacetinR 2,0 1,6

Stearyylialkoholi 25,0 20,0

Talkki 2,5 2,0

Magnesiumstearaatti_1,25_1^0_

Yhteensä 125,0 100,0 5 x) Suunnilleen 33,33 mg EudragitR RS 30D-vesidispersiota vastaa 10 mg Eud-ragitR RS 30D-kuiva-ainetta.

Esimerkin 3 tablettien liukenevuutta testataan USP Basket -mene-10 telmällä 37 °C:ssa nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml simuloitua : mahanestettä pH-arvossa 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml.ksi, jonka pH 7,5. Tu- : lokset esitetään seuraavassa taulukossa 6:

Taulukko 6 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukene-: 15 minen ; : | Aika, h_% oksikodonia liuennut 1 38,0 , : 2 47,5 : 4 62,0 8 79,8 12 91,1 :/ i 18 94,9 24 98,7 116658 15

Esimerkin 4 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 7: Taulukko 7 20 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kokoon-5 pano

Komponentti _mg/tabletti_

Oksikodonihydrokloridi 20,0

Laktoosi (spray-kuivattu) 59,25

Povidoni 5,0

EudragitR RS 30D (kuiva-ainetta) 10,0X)

TriacetinR 2,0

Stearyylialkoholi 25,0

Talkki 2,5

Magnesiumstearaatti_1,25_

Yhtensä 125,0

Esimerkin 4 tablettien liukenevuus testataan sitten USP Basket -menetelmällä 37 °C:ssa nopeudella 100 rpm, ensimmäinen tunti 700 ml simu-10 loitua mahanestettä pH-arvossa 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, jonka pH · .': 7,5. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 8:

Taulukko 8 20 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien liukene-minen ; * * 15 : Aika, h_% oksikodonia liuennut ; 1 31 2 44 ; 4 57 : 8 71 ;· 12 79 ! ' : 18 86

* i I

'24 89 116658 16

Esimerkit 5-6

Esimerkissä 5 valmistetaan 30 mg oksikodonihydrokloridia sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti.

5 Esimerkissä 6 valmistetaan 10 mg oksikodonihydrokloridia sisältä viä, hallitusti vapautuvia tabletteja esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Tämän jälkeen suoritetaan esimerkkien 5 ja 6 tablettien liukenemis-tutkimuksia eri pH-tasoilla, nimittäin pH-arvoilla 1,3, 4,56, 6,88 ja 7,5.

1 o Tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 9 ja 10.

Taulukko 9 - Esimerkki 5 30 mg oksikodoni-HC!:a sisältävien tablettien liukenemis-% ajan kuluessa pH 1__2__4__8 12 18 24 1,3 29,5 43,7 61,8 78,9 91,0 97,0 97,1 4.56 34,4 49,1 66,4 82,0 95,6 99,4 101,1 6,88 33,8 47,1 64,4 81,9 92,8 100,5 105,0 7,5 27,0 38,6 53,5 70,0 81,8 89,7 96,6 15 Taulukko 10 - Esimerkki 6 10 mg oksikodoni-HCI:a sisältävien tablettien liukenemis-% ajan kulues-, sa - * * pH 1__2__4__8__12 18 24_ . , 1,3 25,9 41,5 58,5 73,5 85,3 90,7 94,2 4.56 37,8 44,2 59,4 78,6 88,2 91,2 93,7 ; 6,88 34,7 45,2 60,0 75,5 81,4 90,3 93,9 l 7,5 33,2 140,1 51,5 66,3 75,2 81,7 86,8 * • * » I »

Esimerkit 7 -12 * :’ 20 Esimerkeissä 7-12 valmistettiin 4 mg ja 10 mg oksikodoni-HCI:a •Λ! sisältäviä tabletteja niiden kokoonpanojen ja menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty tämän keksinnön oikeuksien omistajan US-patentissa nro 4 990 341.

116658 17

Esimerkissä 7 oksikodonihydrokloridia (10,00 g) märkärakeistettiin laktoosimonohydraatin (417,5 g) ja hydroksietyyliselluloosan (100,00 g) kanssa ja rakeet seulottiin 12 meshin seulan läpi. Rakeet kuivattiin sitten leijukerros-kuivurissa 50 °C:ssa ja seulottiin 16 meshin seulan läpi.

5 Sulaa setostearyylialkoholia (300,0 g) lisättiin lämmitettyihin, oksi- kodonia sisältäviin rakeisiin ja koko seosta sekoitettiin perusteellisesti. Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, se rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 16 meshin seulan läpi.

Puhdistettua talkkia (15,0 g) ja magnesiumstearaattia (7,5 g) lisättiin 10 sitten ja sekoitettiin rakeisiin. Rakeista puristettiin sitten tabletteja.

Esimerkki 8 valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkki 7; kokoonpano sisältää kuitenkin 10 mg oksikodoni-HCI:a/tabletti. Esimerkkien 7 ja 8 kokoonpanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 11 ja 12.

Taulukko 11 15 Esimerkin 7 kokoonpano

Aineosa_______mg/tabletti_g/annos_

Oksikodonihydrokloridi 4,0 10,0

Laktoosimonohydraatti 167,0 417,5 : Hydroksietyyliselluloosa 40,0 100,0 . Setostearyylialkoholi 120,0 300,0

Puhdistettu talkki 6,0 15,0 : Magnesiumstearaatti 3,0 7,5

Taulukko 12

Esimerkin 8 kokoonpano '. Aineosa_mg/tabletti_g/annos_

Oksikodonihydrokloridi 10,0 25,0

Laktoosimonohydraatti 167,0 417,5 : Hydroksietyyliselluloosa 40,0 100,0 • Setostearyylialkoholi 120,0 300,0 : Talkki 6,0 15,0

Magnesiumstearaatti 3,0 7,5 116658 18

Esimerkissä 9 valmistetaan 4 mg oksikodoni-HCI:a sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja sen täyteainekokoonpanon mukaisesti, joka on esitetty US-patentin nro 4 990 341 esimerkissä 2. Valmistusmenetelmä on sama kuin edellä esimerkeissä 7 ja 8 esitettiin. Esimerkki 10 valmistetaan esimerkin 5 9 mukaisesti, paitsi että 10 mg oksikodoni-HCI:a sisällytetään tablettiin. Esimerkkien 9 ja 10 kokoonopanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 13 ja 14.

Taulukko 13

Esimerkin 9 kokoonpano 10

Aineosa_mg/tabletti_g/panos_

Oksikodonihydrokloridi 4,0 10,0

Kidevedetön laktoosi 167,0 417,5

Hydroksietyyliselluloosa 30,0 75,0

Setostearyylialkoholi 90,0 225,0

Talkki 6,0 15,0

Magnesiumstearaatti 3,0 7,5

Taulukko 14

Esimerkin 10 kokoonpano ·[ Aineosa_mg/tabletti_g/panos_ ' ’ Oksikodonihydrokloridi 10,0 25,0 : Kidevedetön laktoosi 167,0 417,5 ·.,,·* Hydroksietyyliselluloosa 30,0 75,0

Setostearyylialkoholi 90,0 225,0 : Talkki 6,0 15,0 * » * *

Magensiumstearaatti 3,0 7,5 ' 15 Esimerkissä 11 valmistetaan 4 mg oksikodonia sisältäviä, hallitusti ’ * vapautuvia tabletteja käyttäen samaa täyteainekokoonpanoa kuin US-patentin *; · nro 4 990 341 esimerkissä 3 on esitetty.

; Oksikodonihydrokloridia (32,0 g) märkärakeistettiin laktoosimono- hydraatin (240,0 g), hydroksietyyliselluloosan (80,0 g) ja metakryylihappokopo- 116658 19 lymeerin (240 g, EudragitR L-100-55) kanssa ja rakeet seulottiin 12 meshin seulan läpi. Rakeet kuivattiin sitten leijukerroskuivurissa 50 °C:ssa ja johdettiin 16 meshin seulan läpi.

Lämmitettyihin oksikodonia sisältäviin rakeisiin lisättiin sulaa seto-5 stearyylialkoholia (240,0 g) ja koko seosta sekoitettiin perusteellisesti. Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, se rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 16 meshin seulan läpi. Rakeista puristettiin sitten tabletteja.

Esimerkki 12 valmistetaan identtisellä tavalla esimerkin 11 kanssa paitsi, että 10 mg oksikodoni-HCI:a sisällytetään tablettiin. Esimerkkien 11 ja 10 12 kokoonpanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 15 ja 16.

Taulukko 15

Esimerkin 11 kokoonpano

Aineosa_mg/tabletti_g/panos

Oksikodonihydrokloridi 4,0 32,0

Laktoosimonohydraatti 30,0 240,5

Hydroksietyyliselluloosa 10,0 80,0

Metakryylihappokopolymeeri 30,0 240,0

Setostearyylialkoholi 30,0 240,0

Taulukko 16 15 Esimerkin 12 kokoonpano

Aineosa_mg/tabletti_g/panos_

Oksikodonihydrokloridi 10,0 80,0

Laktoosimonohydraatti 30,0 240,5

Hydroksietyyliselluloosa 10,0 80,0

» I

Metakryylihappokopolymeeri 30,0 240,0

Setostearyylialkoholi 30,0 240,0 ·’ Seuraavaksi suoritettiin liukenevuustutkimuksia esimerkkien 7-12 tableteilla käyttäen USP Basket -menetelmää, jota on kuvattu teoksessa U.S.

, , : 20 Pharmacopoeia XXII (1990). Nopeus oli 100 rpm, väliaine oli simuloitu ma- * » 116658 20 haneste ensimmäisen tunnin ajan, mitä seurasi simuloitu suolistoneste, 37 °C:n lämpötilassa. Tulokset esitetään taulukossa 17.

Taulukko 17

Esimerkkien 7-12 liukenevuustutkimukset 5 _______ _ % oksikodonia liuennut ___

Aika, h Esim.7 Esim.8 Esim.9 Esim. 10 Esim.11 Esim.12 J__23,3 25,5 28,1 29,3 31,3 40,9 2__35,6 37,5 41,5 43,2 44,9 55,6 _4__52,9 56,4 61,2 63,6 62,1 74,2 _8__75,3 79,2 83,7 88,0 82,0 93,9 12 [90,7 I 94,5 l95,2 1100,0 91,4 100,0 ~

Esimerkit 13-16 Kliiniset tutkimukset

Esimerkeissä 13-16 suoritettiin satunnaisotannalla ristikkäisiä biologisen soveltuvuuden tutkimuksia käyttäen esimerkkien 2 (orgaaninen valmis-10 tus) ja 3 (vesipitoinen valmistus) kokoonpanoja.

Esimerkissä 13 suoritettiin yksittäisannoksen kiinnitys/syöttötutki-mus 24 yksilöllä käyttäen esimerkin 3 mukaisesti valmistettuja oksikodonitab-! lettejä.

’ Esimerkissä 14 suoritettiin muuttumattoman tilan tutkimus 23 yksi- 15 löllä 12 tunnin kuluttua käyttäen esimerkin 2 mukaisesti valmistettuja oksiko-donitablettaja ja verrattiin niitä 5 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi vapautuvaan liuokseen.

Esimerkissä 15 suoritettiin yksittäisannoksen tutkimus 22 yksiköllä käyttäen esimerkin 3 mukaisesti valmistettuja oksikodonitabletteja ja verrattiin ': 20 sitä 20 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi vapautuvaan liuokseen.

' . Esimerkissä 16 suoritettiin 12 yksilön yksittäisannostutkimus käyttä- , en 3 x 10 mg:n oksikodonitabletteja, jotka oli valmistettu esimerkin 3 mukaises ti, ja verrattiin sitä 30 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi vapautuvaan :· liuokseen.

: ·,* 25 116658 21

Taulukko 18

Esim. AnnOS AUC Cmax Tmax ___ng/ml/h__ng/ml__h_ 13 10 mg CR kiinnitetty 63__6J__3J3_ ___10 mg CR syötetty__68__7J__^6_ 14 5 mg IR q6h__121__17__1,2 __10 mg CR q12h__130__17__3,2 15 20 mg IR_ 188__40__1,4 2x10 mg CR__197__18__2,6 16 30 mg IR__306__53__1,2 ___3 x 10 mg CR__350__35__2J5_ __30 mg Cr _ 352__36__2/9_ IR tarkoittaa välittömästi vapautuvaa oksikodoniliuosta.

5 CR tarkoittaa hallitusti vapautuvia tabletteja.

Esimerkki 17 Kliiniset tutkimukset : Esimerkissä 17 määritettiin yksittäisen annoksen, kaksoissokean

:kokeen satunnaisotostutkimuksella tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen, 10 10, 20 ja 30 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien (CR

OXY) suhteellinen kivuntunnottomuutta aikaansaava teho, hyväksyttävyys ja vaikutuksen suhteellinen kestoaika verrattuna 15 mg välittömästi vapautuvaa oksikodonia (IR OXY), 10 mg välittömästi vapautuvaa oksikodonia ja 650 mg ·’ asetaminofeenia (IR OXY/APAP) ja tehotonta lääkeainetta sisältäviin tablettei- 15 hin 180 potilaalla, joilla oli kohtalaista tai ankaraa kipua vatsa- tai gynekologi-: sen leikkauksen jälkeen. Potilaat arvioivat kipunsa voimakkuuden ja kivun hel- pottamisen tunneittain aina 12 tuntiin saakka annostuksen jälkeen. Hoitoja ver-rattiin käyttäen standardiasteikkoja kivun voimakkuudelle ja helpotukselle ja ki-,,: vun helpotuksen alkamista ja kestoaikaa.

20 Kaikki aktiiviset hoidot olivat merkittävästi parempia kuin tehoton !:“ lääke monilla tunneittain suoritetuista mittauksista ja kivunvoimakkuuden ,' · summien erojen (SPID) ja kokonaiskivunhelpotuksen (TOTPAR) osalta. An noksesta riippuva reaktio havaittiin CR OXY -lääkinnän kolmen annostason 116658 22 suhteen mitä tulee kivun helpotuksen ja huippukivun voimakkuuksien eroihin (PID), 20 mg:n ja 30 mg:n CR OXY -lääkityksen ollessa merkittävästi parempi kuin 10 mg:n annos. IR OXY oli merkittävästi parempi kuin CR OXY 10 mg:n annoksella 1 ja 2 tunnin kuluttua. IR OXY/APAP oli merkittävästi parempi kuin 5 CR OXY.n kolme annosta 1 tunnin kuluttua ja kuin 10 mg:n CR OXY 2-5 tunnin kuluttua. Alkamisaika oli merkittävästi lyhyempi IR OXY- ja IR OXY/ APAP -hoitoryhmillä kuin kolmella CR OXY -hoidolla. Jakautumafunktiot kivun helpotuksen kestoajan osalta paljastavat merkittävästi pitempiä helpotuksen kesto-aikoja kolmella CR OXY -annoksella kuin IR OXY- ja IR OXY/APAP —lääkityk-10 sellä. Mistään vakavista haitallisista kokemuksista ei raportoitu. Tulokset esitetään tarkemmin seuraavassa taulukossa 19.

116658 23

Taulukko 19 Potilasjärjestely

Hoitoryhmä_ IROXY Teho- CR OXY ton _15 mg lääke 10 mg 20 mg 30 mg 2Percx)_

Yhteensä 31 31 30 30 30 30 182

Kirjattu ja valittu satunnaisesti tut- kimis hoitoon_

Aloitti tutkimushoi- 31 31 30 30 30 30 182 tovaivaiheen_ Päätti tutkimuksen 31_30_30_30_30_30_181

Keskeytti tutkimuk- 0 1 0 0 0 0 1 sen_

Poistettiin teho-analyysistä - Oksensi alle 10 10000 1 tunnissa annoksen jälkeen_ ,·. -Sai huomaamatta 1 0 0 0 0 0 1 apua tutkimuksen aikana_ ,!i Analyysipopulaa- 30 30 30 30 30 30 180 tio: - arvioitavissa tur- ' vallisuuden ja te- hon suhteen_ • | - arvioitavissa tur- 31 31 30 30 30 30 182 : vallisuuden suh- teen_ x) 2 tablettia PercoceR-valmistetta.

; 5 116658 24

Aika-vaikutuskäyrät kivun voimakkuuden, kivun voimakkuuserojen ja kivun helpotuksen suhteen esitetään kuvioissa 1 -4. 10 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kivun voimakkuuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä hoidetuilla potilailla 3-11 tunnin kuluttua ja pienem-5 mät kipulukemat kuin 15 mg:n IR OXY- ja PercocetR -tabletilla 10 tunnin kuluttua. 20 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kivun voimakkuuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-11 tunnin kuluttua ja merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kipulukemat kuin 10 mg:n CR OXY-, 15 mg:n IR OXY-ja PercocetR-tableteilla 9-11 tunnin kuluttua. 30 mg:n CR OXY -an-10 noksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kipulukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-11 tunnin kuluttua ja pienemmät kipulukemat kuin 10 mg.n CR OXY -annoksella 2, 3 ja 5 tunnin kuluttua ja pienemmät lukemat kuin Perco-cetR-tabletilla 10 tunnin kuluttua.

Tunneittain otettujen kivun helpotuslukemien luokittelu- ja visuaali-15 silla analogia-asteikoilla (CAT ja VAS) 10 mg.n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) suuremmat kivun helpotuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 3-11 tunnin kuluttua ja suuremmat helpotuslukemat kuin IR OXY- ja PercocetR-tableteilla 10 tunnin kuluttua (ja PercocetR-tabletilla 11 tunnin kuluttua). 20 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) suuremmat hel-20 potuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-12 tunnin kuluttua ja suuremmat helpotuslukemat kuin PercocetR-tabletilla 9-12 tunnin kuluttua. Lisäksi CR : OXY -lääkityksellä oli merkittävästi (p < 0,05) suurempi kivun helpotus kuin IR

; OXY -lääkityksellä 10- 12 tunnin kuluttua. 30 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p <0,05) suuremmat kivun helpotuslukemat kuin tehottomalla 25 lääkkeellä 2-12 tunnin kuluttua ja suuremmat lukemat kuin PercocetR-; v. tabletilla 9-12 tunnin ja 15 mg:n IR OXY -annoksella 10 tunnin kuluttua.

I ·

Jokainen hoitoryhmä oli merkittävästi (p < 0,05) parempi kuin tehoton lääke kivun voimakkuuden summien erojen (SPID) ja kokonaiskivunhelpo-tuksen (TOTPAR) suhteen.

; : : 30 Kivun helpotuksen kestoaika mitattuna potilaan sekuntikellomene- 1 - telmällä osoitti, että 10, 20 ja 30 mg:n CR OXY annoksilla oli merkittävästi (p < • 0,05) pitempi vaikutuksen kestoaika kuin 15 mg.n IR OXY -annoksella ja 2 tabletilla PercocetR-lääkettä. Lisäksi näillä kolmella hallitusti vapautuvalla kokoonpanolla oli merkittävästi (p < 0,05) pitemmät uudelleenlääkitysajat kuin ·: t 35 PercocetR-lääkkeellä.

116658 25

Ennen uudelleenlääkitystä yhteensä 104 potilasta (57%) ilmoitti 120:sta haitallisesta kokemuksesta. Yleisimpiä olivat uneliaisuus, kuume, pyörrytys ja päänsärky.

Tämän tutkimuksen perusteella päätellään, että tämän keksinnön 5 hallitusti vapautuvat oksikodonikokoonpanot helpottavat kohtalaista ja ankaraa leikkauksen jälkeistä kipua, joka johtuu esim. vatsa- tai gynekologisesta leikkauksesta naisilla. Todetaan annosreaktio, jossa tehoton lääke < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR OXY yhden annoksen jälkeen. Vaikutuksen alkaminen tapahtui yhdessä tunnissa ja huippuvaikutukset todettiin 2-5 tunnissa ja vaikutuk-10 sen kestoaika oli 10-12 tuntia. Kroonisen kivun tilanteessa jatkuva annostus voi pidentää tätä vaikutusta. Sivuvaikutuksia on odotettavissa ja ne ovat helposti hallittavissa. Päänsärky saattaa olla verrannollinen annokseen. Pyörrytyksestä ja uneliaisuudesta ilmoitettiin.

15 mg:n IR OXY -annoksella on keskivoimakas huippuvaikutus ver-15 rattuna hallitusti vapautuvaan oksikodoniin. Sen vaikutusaika on lyhyempi (6 -8 tuntia). PercocetR-lääke on melko tehokas mitä tulee alkamisaikaan, huippu-vaikutukseen ja turvallisuuteen. Vaikutuksen kestoaika on 6 - 8 tuntia.

Yhteenvetona CR OXY oli selvästi tehokas oraalinen kipulääke, jolla oli hitaampi alku, mutta pitempi vaikutuksen kesto kuin sekä IR OXY- että IR 20 OXY/APAP -lääkityksellä.

Esimerkki 18 ; Kliiniset tutkimukset

Esimerkissä 18 suoritettiin muuttumattoman tilan ristikkäiskoe 21 ‘ / normaalilla miespuolisella henkilöllä verraten : 25 a. 10 mg:n CR OXY -annosta annettuna joka 12. tunti (q12h); ja : b. 5 mg:n annosta oraalista RoxicodoneR-liuosta (ROX) annettuna joka 6. tunti (q6h).

;.· · Hoito (b) oli tutkimuksen vertailustandardi. Keski-ikä oli 34 vuotta, pituus 176 cm ja paino 75 kg. Ryhmässä ei havaittu mitään epätavallisia piirtei-30 tä.

« » »

Kuvio 5 esittää oksikodonin keskipitoisuuksia plasmassa näillä kah-, ‘ della kokoonpanolla 12 tunnin annostusajan kuluessa. Tulokset on koottu tau- . I* lukkoon 18 keskiarvoina, keskiarvojen suhteina ja 90 %:n luotettavuusväleinä.

' Kuten taulukon 18 tarkastelu paljastaa, yhtä poikkeusta lukuun ot- 35 tamatta mitään merkittäviä eroja ei todettu näiden kahden kokoonpanon välillä.

26 1 1 6 6 5 8

Ainoa poikkeus on CR OXY -lääkinnän 3,18 tunnin keskimääräinen tmax-aika, joka kuten hallitusti vapautuvalta kokoonpanolta on odotettavissa, ylitti merkittävästi, 1,38 tunnin keskimääräisen ajan ROX-lääkinnällä.

Keskimääräinen AUC-pohjainen biologinen käyttökelpoisuus (ROX 5 =100 %) oli 104,4 %, 90 %:n luotettavuusrajojen ollessa 90,9 - 117,9 %. Näin ollen FDA-spesifikaation + 20 % täytetään, joten tutkimustulokset tukevat otsi-kodonin yhtäläisen käyttökelpoisuuden puolustamista.

Taulukko 20

Yhteenveto oksikodonin farmakokineettisistä parametereista yhden an-10 noksen jälkeen CR OXY -lääkettä (10 mg q12H) ja oraalista Roxicodone*-liuosta (5 mg, q6H)

Parametri CR OXY ROXI- OXY/ROXI 90 % Cl* CODONE- (%) _____liuos___

Cmax (ng/ml)

Aritm.keskiarvo (SD) 15,11 (4,69) 15,57(4,41) 97,08 85,59-108,50

Geom. keskiarvo__14,43__15,01__95,14___ cmin (ng/ml)

Aritm.keskiarvo (SD) 6,24(2,64) 6,47(3,07) 96,41 80,15-112,74

Geom. keskiarvo__5,62_ 5,83__96,48 __ . *.1, tmax (h)

Aritm.keskiarvo (SD) 3,18(2,21) 1,38(0,71)* 230,17 160,71-298,71 ,! AUC (0 -12 h)

Aritm.keskiarvo (SD) 103,50(40,03) 99,10(35,04) 104,44 90,92-117,94 *··-’ Geom. keskiarvo__97,06__93,97__103,29__

Heilahtelu, % * · : Aritm.keskiarvo (SD) 176,36(139,0) 179,0(124,25) 98,53__62,06-134,92

Vaihtelu, %

Aritm.keskiarvo (SD) 108,69(38,77) 117,75(52,47) 92,22__76,81-107,57 Päätepiste, %

Aritm.keskiarvo (SD) -1,86 (2,78) -1,86 (2,19) 99,97 117,77-22,23 - i‘ *90 %:n luotettavuusväli • — Merkittävä ero p < 0,05 27 1 1 6 6 5 8

Esimerkki 19 Kliiniset tutkimukset

Esimerkissä 19 kaksikymmentäneljä normaalia, tervettä miespuolista henkilöä kirjattiin satunnaisotannalla suoritettuun yhden annoksen kak-5 sisuuntaiseen ristikkäistutkimukseen plasmassa olevien oksikodonipitoisuuksi-en vertaamiseksi, jotka on saatu annostuksen jälkeen käyttäen kahta 10 mg:n hallitusti vapautuvaa oksikodonitablettia tai 20 mg (20 ml liuosta, jossa 5 mg/ml) välittömästi vapautuvaa (IR) oksikodonihydrokloridin liuosta. Kaksikymmentäkolme henkilöä läpikävi tutkimuksen ja olivat analyysikelpoisia.

10 Plasman oksikodonipitoisuudet määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiamenettelyllä. Yksittäisistä plasman oksikodonipitoisuus/-aikatuloksista lasketut Cmax-, tmax-, AUC- ja puoliintumisaikaparametrien aritmeettiset keskiarvot esitetään taulukossa 21:

Taulukko 21

Farmakoki- Vertailutuote Koetuote F. % 90 %:n neettinen IR-oksikodoni CR-oksikodoni luotettavuus-aste parametri__20 mg__2 x 10 mg___

Cmax(ng/ml) 41,60__18,62__44,75 32,5-57,0_ tmax (h) 1,30__2J32__200,83 169,8-232,6_ : : AUC (0-36) 194,35 199,62 102,71 89,5-115,9 : . ; (mg x h/ml)_____ :Y: AUC(O-oo) 194,38 208,93 107,49 92,9-121,9 .;..: (ng x h/ml)_______ ·*·'. t-i/2 (elim.) (h) 3,21 7,98x) 249,15 219,0-278,8 /•\ t1/2fabs·) (h) 0,35 0,92x) 264,17 216,0-310,7 15 F. % = Biologinen käyttökelpoisuus oraalisesti (CR-oksikodoni 2 x 10 mg/IR-, . oksikodoni 20 mg) :* x) Tilastollisesti merkittävä (p = 0,0001) I · i Parametreillä Cmax, tmax, t1/2(elim.) ja t1/2(abs) esiintyy tilastollisesti ·;-·* 20 merkittäviä eroja CR OXY- ja IR OXY -lääkitysten välillä. Mitään tilastollisesti merkittäviä eroja ei esiintynyt näiden kahden hoidon välillä absorboitumisen määrässä [AUC (0,36), AUC (0,00)]. 90 %:n luotettavuusväli suhteelle CR OXY/IR OXY oli 89,5- 115,9 % parametrilla AUC (0,36) ja 92,9- 121,9 % pa- 116658 28 rametrilla AUC (0,00). 90 %:n luotettavuusvälianalyysin perusteella hallitusti vapautuvilla oksikodonitableteilla oli yhtä suuri absorboitumismäärä (AUC 0,36) kuin välittömästi vapautuvalla oksikodoniliuoksella. Hallitusti vapautuvan oksikodonin absorboituminen oli noin 1,3 tuntia hitaampaa. Mitään tilastollisesti 5 merkittäviä eroja ei havaittu näiden kahden hoidon välillä mitä tulee haitallisiin kokemuksiin, joista mitään ei pidetty kliinisesti epätavallisena opiaateille tämän tyyppisessä tutkimuksessa.

Edellä esitetyt tutkimukset osoittavat merkittävää annos-reaktio-riippuvuutta käytettäessä tämän keksinnön hallitusti vapautuvia oksikodoniko-10 koonpanoja 10, 20 ja 30 mg:n annoksilla, mikä ei poikkea yhdensuuntaisuudesta MS Contin-valmisteen annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista samalla tavoin suunnitelluissa MS Contin-valmisteen hyvin hallituissa kivuntunnotto-muustehotutkimuksissa, joista ovat raportoineet Kaiko, R.S., Van Wagoner D., Brown J., et ai., "Controlled-Release Oral Morphine (MS ContinR Tablets, 15 MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:S149 1990, jossa verrattiin 30, 60, 90 ja 120 mg:n MS Contin-annoksia 10 mg:n lihaksensisäiseen morfiiniannok-seen ja tehottomaan lääkkeeseen, ja Bloomfield et al., "Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations", Clinical Pharmacology & Therapeutics (painossa), jossa verrattiin 30 ja 90 mg:n MS 20 Contin-annoksia 30 ja 90 mg:n annoksiin toista hallitusti vapautuvaa oraalista morfiinivalmistetta, Oramorph SR 30 mg:n tabletteina.

: Edellä esitettyjen esimerkkien ei ole tarkoitettu olevan poissulkevia.

: Monet muut tämän keksinnön muunnelmat olisivat alaan perehtyneille ilmeisiä ja niiden on ajateltu kuuluvan oheisten patenttivaatimusten suojapiiriin.

25

I I

I · · i · · * 1 » 1 I ·

f t I

: ' I I I

Claims (15)

116658 Pate ntti vaati m u kset

1. Menetelmä hallitusti vapautuvan formulaation valmistamiseksi, tunnettu siitä, että formulaatio käsittää oksikodonisuolaa, joka sisällytetty 5 hallitusti vapautuvaan matriisiin siten, että (a) muodostetaan rakeita, jotka käsittävät vähintään yhtä vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa ja oksikodonisuolaa, märkärakeistamalla vedellä, (b) sekoitetaan hydroksialkyyliselluloosaa sisältäviin rakeisiin vähintään yhtä alifaattista Ci2-36-alkoholia, 10 jolloin mainittu formulaatio käsittää 10 - 160 mg oksikodonihydroklo- ridia, ja mainittu hallitusti vapautuva formulaatio on käyttökelpoinen kivun torjuntaan hyväksyttävästi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että märkärakeistusvaiheen aikana lisätty veden määrä on 1,5 - 5 kertaa ja eri- 15 tyisesti 1,75 - 3,5 kertaa oksikodonin kuivapaino.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan formulaatio, joka käsittää tehokkaan määrän hallitusti vapautuvaa ainetta, joka on valittu hydrofiilisista polymeereistä, hydrofobisista polymeereistä, elimistössä hajoavista substituoiduista tai substituoimattomista

20 Ce-5o-hiiIivedyistä, polyalkyleeniglykoleista, akryylihartseista ja niiden seoksista.

4. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, : : tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva annosmuoto, jolla on : : in vitro -liukenemisnopeus, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeu- ; : ; della 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) * 25 37 °C:ssa on välillä 12,5-42,5 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tun- nin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin ku- , luttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välilä 55 - 85 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua. , . 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ; * 30 että valmistetaan hallitusti vapautuva oksikodoniannosmuoto, joka käsittää 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, tai 160 mg oksikodonihydrokloridisuolaa. * 6. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene- * telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 10 mg:n oksikodoniannosmuoto, joka käsittää 10 mg oksikodonihydrokloridisuolaa. · » 116658

7. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 20 mg:n oksi-kodoniannosmuoto, joka käsittää 20 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

8. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 40 mg:n oksi- kodoniannosmuoto, joka käsittää 40 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

9. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 80 mg:n oksi-kodoniannosmuoto, joka käsittää 80 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

10. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitusti vapautuva 160 mg.n oksi-kodoniannosmuoto, joka käsittää 160 mg oksikodonihydrokloridisuolaa.

11. Menetelmä hallitusti vapautuvan, kiinteän, oraalisen oksiko-doniannosmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että formulaatio käsittää 15 oksikodonihydrokloridia, joka sisällytetty hallitusti vapautuvaan matriisiin siten, että (a) muodostetaan rakeita, jotka käsittävät vähintään yhtä vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa ja oksikodonihydrokloridia, märkärakeistamalla vedellä, 20 (b) sekoitetaan hydroksialkyyliselluloosaa sisältäviin rakeisiin vähin tään yhtä alifaattista Ci2-36-alkoholia, ’ jolloin mainittu annosmuoto käsittää 10-160 mg oksikodonihydro- kloridia, ja mainitulla annosmuodolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mitat-tuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipi-• : 25 toista puskuria (pH välillä 1,6- 7,2) 37 °C:ssa on välillä 12,5 - 42,5 % (painos- ; · 1; ta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 25 - 55 % (painosta) va- . · ·. pautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 45-75 % (painosta) vapautu nutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välilä 55 - 85 % (painosta) vapautunutta > oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu sii- ’ 1: · 1 tä, että valmistetaan annosmuoto, jolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mi- • tattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesi- piioista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa, on välillä 17,5-38% (pai-*:> nosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 30 - 50 % (painosta) ; ’. 35 vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 50 - 70 % (painosta) vapau- 116658 tunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 60-80 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan annosmuoto, jolla on in vitro -liukenemisnopeus, joka mi- 5 tattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6-7,2) 37 °C:ssa on välillä 17,5-32,5% (painosta) vapautunutta oksikodonia 1 tunnin kuluttua, välillä 35 - 45 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 2 tunnin kuluttua, välillä 55 - 65 % (painosta) vapautunutta oksikodonia 4 tunnin kuluttua ja välillä 65 - 75 % (painosta) vapautu-10 nutta oksikodonia 6 tunnin kuluttua.

14. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 11-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan annosmuoto, joka on kapselin muodossa.

15. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 11-13 mukainen menetel-15 mä, tunnettu siitä, että valmistetaan annosmuoto, joka on tabletin muodossa. t | • « 1 32 1 16658