CZ292849B6 - Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním oxykodonu pro perorální podání, který obsahuje a) sůl oxykodonu v množství, ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu a b) matrici pro řízené uvolňování účinné látky, odlišnou od matrice z akrylových pryskyřic pro zajištění rozpouštění nezávisle na hodnotě pH a c) prostředek zajistí při podávání v intervalu každých 12 hodin maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodin po perorálním podání a minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem oxykodonu s řízeným uvolňováním účinné látky, zejména jde o pevný prostředek, například tabletu.

Dosavadní stav techniky

Souhrnné práce, týkající se denních dávek opioidních analgetik uvádějí, že se denní dávka, jíž je zapotřebí k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných, může pohybovat až do osminásobku běžně podávané dávky. Toto výjimečně široké rozmezí vhodných dávek je příčinou, že zjištění skutečně účinné dávky je velmi náročné na čas, mimoto může dojít ktomu, že nemocný zůstává bez pomoci a bez skutečného potlačení bolestivých pocitů po nepřijatelně dlouhou dobu.

Při potlačování bolesti podáváním opioidních analgetik je dlouho obecně pozorováno a popisováno, že existuje podstatná variace mezi jednotlivými nemocnými, pokud jde o odpověď na tutéž dávku určitého léku a z tohoto důvodu existuje velká variabilita mezi nemocnými, pokud jde o dávky opioidních analgetik, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez nepřijatelných vedlejších účinků. Tato skutečnost vyžaduje velké úsilí ze strany klinických pracovníků tak, aby bylo možno stanovit příslušnou dávku pro každého jednotlivého nemocného titrací, náročnou na čas, při níž se pečlivě hodnotí jak léčebné, tak vedlejší účinky a dávka se upravuje v průběhu celé řady dnů a někdy ještě déle tak dlouho, až se stanoví skutečně vhodná dávka. V publikaci Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain ve 3. vydání, jde o publikaci společnosti Američan Pain Society se vysvětluje, že by mělo být dbáno skutečnosti, že se optimální analgetická dávka velmi mění u jednotlivých nemocných. Studie prokázaly, že ve všech věkových skupinách existuje vysoká variabilita v dávkách opioidních látek, jichž je zapotřebí k dosažení úlevy u nemocných, kterým tyto látky ještě nebyly podávány, a to při stejných chirurgických zákrocích. Tato vysoká variabilita nutí lékaře k předpisům analgetických dávek, které v sobě ještě zahrnují možnost dávku doplnit, a také k použití větších nitrožilních dávek nebo infúzí k dosažení rychlé úlevy při velkých bolestech. Je nutno každé analgetikum podávat nejprve tak, že se požadovaná dávka titruje a teprve v případě neúspěchu se přejde na jinou účinnou látku.

Bylo by tedy zapotřebí najít opioidní analgetikum, které by bylo schopno dostatečně potlačovat bolest při možnosti použití podstatně užšího rozmezí denních dávek, čímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost potlačení bolesti a kvalitu léčení.

Již dříve bylo popsáno, že farmaceutické prostředky, obsahující opioidní analgetické látky, například morfin, hydromorfon nebo soli těchto látek, je možno připravit při použití vhodné matrice jako prostředky s řízeným uvolněním účinné látky. Například v US patentovém spisu č. 4 990 341 (Goldie, Euroceltique) se popisuje prostředek s obsahem hydromorfonu, v němž je rychlost rozpouštění lékové formy in vitro při měření postupem podle US lékopisu při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru o pH v rozmezí 1,6 až 2,7 při teplotě 37 °C v rozmezí 12,5 až 52,5 % hmotnostních hydromorfonu po 1 hodině a 25 až 55 % hmotnostních po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních po 6 hodinách.

Vynález si klade za úkol navrhnout postup, jímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost a kvalitu postupů pro potlačení bolestí.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek s obsahem opioidního analgetika, jímž by bylo možno dosáhnout svrchu uvedeného účinku.

-1 CZ 292849 B6

Vynález si dále klade za úkol navrhnout způsob zpracování farmaceutického prostředku tak, aby bylo možno zmenšit rozmezí denních dávek, které je prozatím při potlačování bolesti u přibližně 90 % nemocných až osminásobkem nejnižší účinné dávky.

Vynález si dále klade za úkol navrhnout takový způsob zpracování účinné látky, jímž by bylo možno podstatně snížit variabilnost ve velikosti denních dávek, nutných k potlačení bolesti, a to v podstatě u všech nemocných.

Uvedenými způsoby by mělo být u nemocných, u nichž je nutno potlačovat bolest podáváním analgetik opioidní povahy.

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním opioidní látky by tedy měl mít podstatně nižší variaci, pokud jde o dávky opioidního analgetika, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Metoda, jíž je použito ke stanovení uvolnění podílu účinné látky, v určitém časovém období byla popsána v US lékopisu XXII (1990).

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním oxykodonu pro perorální podání, který obsahuje

a) sůl oxykodonu v množství, ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu a

b) matrici pro řízené uvolňování účinné látky, odlišnou od matrice z akrylových pryskyřic pro zajištění rozpouštění nezávisle na hodnotě pH a

c) prostředek zajistí při podávání v intervalu každých 12 hodin maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodin po perorálním podání a minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání.

Při použití farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno podstatně snížit rozmezí denních dávek, nutných pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných tak, že se podá léková forma, obsahující 10 až 40 mg oxykodonu nebo jeho soli, která zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 60 ng/ml 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu plazmy 3 až 30 ng/ml 10 až 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (12 h) při ustáleném stavu.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny grafy, které shrnují účinek lékové formy v průběhu času podle rozdílu v intenzitě bolesti pro klinické studie z příkladu 5.

Na obr. 5 je znázorněn graf, shrnující střední koncentrace oxykodonu v plazmě po podání farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem 10 mg oxykodonu, jako kontrola je užit referenční standard.

Bylo neočekávaně zjištěno, že farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu může přijatelným způsobem potlačovat bolest při použití podstatně užšího rozmezí (10 až 40 mg každých 12 hodin) u přibližně 90 % nemocných. Toto zjištění je v ostrém kontrastu s přibližně osminásobným rozmezím, jehož je obecně zapotřebí při podávání opioidních analgetik u přibližně 90 % nemocných.

-2CZ 292849 B6

Použití přibližně 10 až 40 mg prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu každých 12 hodin k potlačení bolestí u přibližně 90 % nemocných u středně silných až silných bolestí je příkladem zvláštního významu prostředku podle vynálezu. Je nutno uvést, že i u zbývajících 10 % nemocných je možno úspěšně potlačit bolest při podání prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu při užším rozmezí dávek, než je tomu při použití jiných podobných analgetik. V podstatě všech zbývajících 10% nemocných, jimž nestačí podání prostředku s obsahem 10 až 40 mg oxykodonu každých 12 hodin, je možno uspokojit podání dávek vyšších než 40 mg každých 12 hodin a to až 160 mg každých 12 hodin, přičemž je možno užít například násobků, jako 10, 20, 40, 80 a 160 mg nebo kombinaci těchto dávek. Při použití jiných podobných analgetik, například morfinu by bylo nutno použít ještě širšího množství dávek k potlačení bolestí u zbývajících 10 % nemocných. Bylo například pozorováno, že denní dávky perorálně podávaného morfinu se mohou pohybovat v rozmezí 1 g až více než 20 g. Podobné dávky byly pozorovány také v případě perorálního podání hydromorfonu.

Morfin, který je považován za prototyp opioidních analgetik, byl zpracován na farmaceutické prostředky s řízeným uvolněním, určené pro podávání každých 12 hodin (například tablety MS Contin^R, Purdue Pharma, L.P.). Prostředek podle vynálezu s obsahem oxykodonu a uvedený prostředek s obsahem morfinu byly podávány každých 12 hodin. Oba prostředky mají kvalitativně srovnatelné klinicky farmakokinetické vlastnosti, avšak prostředek s obsahem oxykodonu podle vynálezu je možno podávat v množství, rovném přibližně 1/2 rozmezí dávky ve srovnání s uvedeným prostředkem, obsahujícím morfin, v obou případech se dosáhne potlačení bolestivých pocitů u 90 % nemocných.

Opakované pokusy s použitím farmaceutických prostředků s řízeným uvolněním oxykodonu každých 12 hodin a s obsahem oxykodonu bez řízeného uvolnění každých 6 hodin při stejných dávkách vedly ke srovnatelně stejnému vstřebanému množství a také k dosažení srovnatelných maximálních a minimálních koncentrací v krevní plazmě. Při použití farmaceutického prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu se dosahuje maximální koncentrace v plazmě v době přibližně 2 až 4,5 hodin po perorálním podání, kdežto po podání farmaceutického prostředku s okamžitým uvolněním celého množství účinné látky je maximální koncentrace této látky v krevní plazmě dosažena přibližně po 1 hodině. Podobně byly provedeny také studie s opakovanými dávkami prostředku MS Contin^R s obsahem morfinu a prostředky s okamžitým uvolněním morfinu, čímž bylo dosaženo relativně srovnatelných výsledků jako při svrchu uvedených pokusech se dvěma různými prostředky s obsahem oxykodonu.

Neexistují žádné podstatné odchylky od paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro oxykodon v lékové formě s řízeným uvolněním podle vynálezu, pro oxykodon v perorální lékové formě nebo oxykodon ve formě pro parenterální podání ve srovnání s dalšími opioidy při perorálním nebo parenterálním podání. Tyto studie byly například popsány v publikaci Beaver a další, Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine, J. Pharmacol. and Exp. Ther., sv. 207, č. 1, str. 101-108. Popisují se srovnatelné sklony křivek závislosti v odpovědi na dávce pro parenterálně podaný oxykodon ve srovnání s parenterálně podaným morfinem a také srovnatelné sklony křivek závislosti na dávce pro oxykodon, podaný perorálně a parenterálně.

Při souhrnném zkoumání závislosti odpovědi na dávce a při zkoumání relativní účinnosti opioidních analgetik, jako oxykodonu, morfinu, hydromorfonu, levorfanolu, methadonu, meperidinu, a heroinu nebylo možno pozorovat žádnou významnou odchylku paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro tyto látky. Tento paralelní průběh je tak zřejmý, že se stal základním principem pro stanovení relativního analgetického účinku pro jednotlivé dávky, běžně užívaným při převádění nemocných z jedné z uvedených látek na druhou. Pokud by uvedené křivky závislosti účinku na dávce neměly rovnoběžný průběh, nebylo by možno počítat s možností uvedených převodních faktorů v širokém rozmezí dávek při záměně těchto látek mezi sebou.

-3CZ 292849 B6

Farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu, s obsahem oxykodonu 10 až 40 mg, podávaný každých 12 hodin pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí představuje závažné zlepšení ve srovnání s dalšími opioidními analgetiky, u nichž je nutné použití přibližně dvojnásobné dávky. Uvedeným způsobem je možno snížit časové náklady, zejména je možno ušetřit čas lékařů a ošetřujícího personálu v průběhu titrace a zkrátit dobu, po niž musí nemocný snášet nepřijatelnou bolest v průběhu této titrace.

Je dále klinicky významné, že dávka přibližně 80 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním, podaná každých 12 hodin zajistí přijatelné potlačení bolesti u například přibližně 95 % nemocných se středně silnou až silnou bolestí a dávka 160 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním, podána každých 12 hodin zajistí potlačení bolesti u přibližně všech nemocných se středně silnou až silnou bolestí.

Aby bylo možno připravit lékovou formu s řízeným uvolněním účinné látky s účinkem, trsajícím alespoň 12 hodin, je ve farmacii obvyklé, že se připraví léková forma, při jejímž použití je možno dosáhnout maximální koncentrace účinné látky v plazmě v rozmezí přibližně 4 až 8 hodin po podání jednotlivé dávky. Nyní však bylo neočekávaně zjištěno, že v případě oxykodonu zajistí maximální koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po 2 až 4,5 hodinách po podání úlevu od bolestí alespoň na 12 hodin a, což je velmi překvapující, tato úleva je větší než úleva, jíž je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků, u nichž se dosáhne nejvyšší koncentrace oxykodonu v krevní plazmě do 2 hodin po podání.

Další výhoda farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem oxykodonu, uvolněného rychlostí, v podstatě nezávislou na pH, je skutečnost, že nemůže dojít k rozdílům v uvolnění této látky v průběhu času po perorálním podání. Jinak uvedeno, oxykodon je uvolňován rovnoměrně v průběhu celé zažívací soustavy.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu pro perorální podání může mít například formu granulátu, perliček nebo pelet v kapsli nebo může mít jakoukoliv jinou vhodnou pevnou formu. Výhodnou formou pro perorální podání je však tableta.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje v jednotlivé dávce 1 až 500, zejména 10 až 160 mg oxykodonhydrochloridu. Tato léková forma může také obsahovat molámě ekvivalentní množství některé jiné soli oxykodonu nebo volného oxykodonu.

Použitá matrice by měla umožnit in vitro rychlost rozpouštění v poměrně úzkém rozmezí ve formě, která je nezávislá na pH. S výhodou by mělo jít o matrici pro řízené uvolnění, i když je možno použít také matrici pro běžné uvolnění, opatřenou povlakem, který řídí uvolnění účinné látky. Vhodnými matricemi pro toto použití jsou například

a) Hydrofilní polymery, například pryže, ethery celulózy a materiály, odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou výhodné zejména ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Léková forma pro perorální podávání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního polymeru.

b) Použitelné substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako nasycené alifatické kyseliny nebo alkoholy, glycerylestery těchto kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z těchto uhlovodíkových materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména nasycené alifatické alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho použitelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

c) Polyalkylenglykoly. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60% hmotnostních alespoň jednoho polyalkylglykolu.

-4CZ 292849 B6

Zvláště vhodná matrice například obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě alespoň jeden polyalkylenglykol.

Použitou hydroxyalkylcelulózou je s výhodou hydroxyalkylcelulóza s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství této látky v lékové formě pro perorální podání je možno stanovit mimo jiné na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Obvykle obsahuje léková forma pro perorální podání 5 až 25, s výhodou 6,25 až 15% hmotnostních alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy.

Použitým alifatickým alkoholem může být například laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení lékové formy pro perorální podání podle vynálezu se užije jako alespoň jednoho alifatického alkoholu cetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu. Množství použitého alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání je možno stejně jako svrchu stanovit na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Množství alifatického alkoholu bude záležet také na tom, zdaje v lékové formě pro perorální podání přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že polyalkylenglykol v lékové formě není obsažen, bude léková forma pro perorální podání s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že v lékové formě pro perorální podání je přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, pak celková hmotnost alespoň jednoho alifatického alkoholu a alespoň jednoho polyalkylenglykolu s výhodou tvoří 20 až 50 % hmotnostních této lékové formy.

Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zejména ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, například ředidel, kluzných látek, pojiv, materiálů, napomáhajících granulaci, barviv nebo chuťových látek, jejichž použití ve farmacii je běžné.

Mimoto je také možno místo matrice pro řízené uvolnění použít běžnou matrici, opatřenou povlakem pro řízené uvolnění účinné látky. Ve výhodném provedení je léková forma tvořena sféroidními útvary, opatřenými povlakem filmu, tyto útvary obsahují účinnou složku a látku pro tvorbu těchto útvarů, ve vodě nerozpustné. Pojem „sféroidní útvar“ je ve farmacii běžně užíván a znamená útvar s průměrem 0,5 až 2,5, s výhodou 0,5 až 2 mm.

Sféronizačním činidlem může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný materiál, který je možno spolu s účinnou složkou zpracovat na sféroidní útvary. Výhodným materiálem tohoto typu je mikrokrystalická celulóza.

Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například běžně dodávaný prostředek Avicel PH 101 (FMC Corporation). Ve výhodném provedení vynálezu obsahují sféroidní útvary, opatřené povlakem filmu 70 až 99, zvláště 80 až 95 % hmotnostních sféronizačního činidla, zvláště mikrokrystalické celulózy.

Kromě účinné složky a sféronizačního činidla mohou sféroidní útvary také obsahovat pojivo. Vhodná pojivá jsou v oboru běžně známa, jde například o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou. Výhodnými látkami pro toto použití jsou zejména nižší hydroxyalkylcelulóza, rozpustná ve vodě, například hydroxypropylcelulóza.

Sféroidní útvary jsou obvykle opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění oxykodonu nebo jeho soli řízenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby

-5CZ 292849 B6 bylo možno v kombinaci s ostatními složkami dosáhnout svrchu uvedené rychlosti uvolnění účinné látky, to znamená v rozmezí 12,5 až 42,5 % hmotnostních po jedné hodině, atd.

Povlak filmu bude obvykle obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, například

a) vosk jako takový nebo ve směsi s nasyceným alifatickým alkoholem,

b) šelak nebo zein,

c) ve vodě nerozpustný derivát celulózy, zvláště ethylcelulózu.

S výhodou obsahuje filmový povlak směs ve vodě nerozpustného materiálu a ve vodě rozpustného materiálu. Poměr ve vodě nerozpustného materiálu k ve vodě rozpustnému materiálu je určován kromě faktorů požadovanou rychlostí uvolnění a rozpustností použitého materiálu.

Jako ve vodě rozpustný materiál je možno použít například polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ve vodě rozpustný derivát celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulózu.

Vhodnou kombinací ve vodě rozpustného a ve vodě nerozpustného materiálu pro filmový povlak může být například šelak a polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.

Aby bylo možno usnadnit výrobu pevné lékové formy pro uvolnění účinné látky pro perorální podání podle vynálezu, je navržen také způsob výroby této pevné lékové formy pro perorální podání, který spočívá v tom, že se hydromorfon nebo jeho sůl zabuduje do matrice s řízeným uvolněním. Toto zabudování do matrice je možno uskutečnit například tak, že se

a) vytvoří granule, obsahující alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a oxykodon nebo sůl oxykodonu,

b) granule s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a

c) granule se popřípadě lisují nebo jinak zpracují do určitého tvaru.

Obvykle se postupuje při použití granulace za vlhka, při níž se hydroxyalkylcelulóza a oxykodon zvlhčí vodou. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se množství použité vody při granulaci pohybuje v rozmezí 1,5 až 5násobku, s výhodou 1,75 až 3,5násobku sušiny oxykodonu.

Lékovou formu pro perorální podání s řízeným uvolněním oxykodonu ve formě sféroidních útvarů, opatřených filmem je možno získat tak, že se

a) promísí směs, obsahující oxykodon nebo sůl oxykodonu a sféronizační činidlo, nerozpustné ve vodě,

b) vzniklá směs se vytlačuje na extrudát,

c) získaný extrudát se sféronizuje až do získání sféroidních útvarů a

d) sféroidní útvary se opatří povlakem filmu.

Praktické provedení vynálezu bude popsáno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

-6CZ 292849 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 až 4

V příkladech 1 až 4 byly připraveny tablety s obsahem 4 a 10 mg oxykodonhydrochloridu způsobem, uvedeným v US patentovém spisu č. 4 990 341 (Euroceltique S.A.).

V příkladu 1 bylo 10,00 g oxykodonhydrochloridu granulováno za vlhka spolu s 417,5 g monohydrátu laktózy a 100,00 g hydroxyethylcelulózy a granulát byl protlačen sítem o průměru ok 1,7 mm. Pak byl granulát usušen v sušicím zařízení s vířivou vrstvou při teplotě 50 °C a protlačen sítem o průměru ok 1,2 mm.

Pak byl v zahřátém granulátu s obsahem oxykodonu přidán v množství 300,0 g roztavený cetostearylalkohol a směs byla důkladně promíchána. Pak byla směs ponechána na vzduchu ke zchladnutí, znovu granulována a pak protlačena sítem o průměru ok 1,2 mm.

K materiálu pak bylo přidáno 15,0 g čištěného mastku a 7,5 g stearanu hořečnatého a výsledná směs byla opět promíchána. Výsledný granulát byl pak lisován na tablety.

Tablety z příkladu 2 byly připraveny stejným způsobem jako tablety z příkladu 1 až na to, že obsahovaly 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 1 a 2 je uvedeno v následujících tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Složení tablet z příkladu 1 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	4,0	10,0
monohydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
čištěný mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5
Tabulka 2
Složení tablet z příkladu 2
složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodonhydrochlorid	10,0	25,0
monohydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

V příkladu 3 se tablety s řízeným uvolněním 4 mg oxykodonhydrochloridu připraví podle příkladu 2 z US patentového spisu č. 4 990 341. Způsob výroby je tentýž jako svrchu v příkladech 1 a 2. Tablety podle příkladu 4 se připravují stejně jako tablety z příkladu 3 až na to, že tableta obsahuje 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 3 a 4 je uvedeno v tabulkách 3a4.

Tabulka 3

Složení tablet z příkladu 3 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	4,0	10,0
bezvodá laktóza	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

Tabulka 4

Složení tablet z příkladu 4 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	10,0	25,0
hydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

Pak byly prováděny zkoušky na rozpouštění tablet z příkladů 1 až 4 při použití postupu, popsaného v US lékopisu XXII (1990). Bylo užito 100 ot/min, prostředím byla v první hodině simulovaná žaludeční šťáva a pak simulovaná střevní šťáva, teplota 37 °C. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5:

Tabulka 5

Rozpouštění tablet z příkladů 1 až 4 čas (h) % rozpuštěného oxykodonu

	př. 1	př. 2	př. 3	př. 4
1	23,3	25,5	28,1	29,3
2	35,6	37,5	41,5	43,2
4	52,9	56,4	61,2	63,6
8	75,3	79,2	83,7	88,0
12	90,7	94,5	95,2	100,0

Příklad 5

Klinické zkoušky

V příkladu 5 byla provedena dvojitá slepá zkouška s podáním jediné dávky analgetického prostředku a byla stanovena relativní analgetická účinnost, přijatelnost a relativní trvání účinku při perorálním podání u náhodně vybraných jedinců pro jednotlivé analgetické prostředky. Byly použity prostředky podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této látky (CR OXY) a pro srovnání prostředky s obsahem 15 mg oxykodonu s jeho okamžitým

-8CZ 292849 B6 uvolněním (IR OXY), dále prostředky s okamžitým uvolněním 10 mg oxykodonu v kombinaci se 650 mg acetaminophenu (IR OXY/APAP) a placebo. Tyto prostředky byly zkoušeny na 180 nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí po chirurgických zákrocích v břiše nebo gynekologické povahy. Nemocní udávaly intenzitu bolesti a úlevu po jednotlivých hodinách až do 12 hodin po podání dávky analgetického prostředku. Srovnání bylo prováděno při použití standardních hodnocení intenzity bolesti, úlevy, nástupu účinku a jeho trvání.

Všechny prostředky, obsahující analgetickou látku měly statisticky významný vyšší účinek než placebo v řadě měření, a to jak pro celkový rozdíl v intenzitě bolesti (SPID), tak pro celkovou úlevu (TOTPAR). Závislost účinku na dávce bylo možno pozorovat mezi třemi použitými dávkami CR OXY pro utišení bolesti a pro rozdíl v nejvyšší intenzitě bolesti (PID), přičemž hodnota pro CE OXY 20 mg a 30 mg byla statisticky významně lepší než hodnota pro dávky 10 mg. Prostředky s obsahem IR OXY byly statisticky významně lepší než prostředky s obsahem 10 mg CR OXY po 1 a 2 hodinách. Prostředky s obsahem IR OXY/APAP měly statisticky lepší účinek než všechny tři dávky CR OXY po 1 hodině a než 10 mg CR OXY mezi druhou až pátou hodinou. Doba nástupu účinku byla statisticky významně kratší v případě IR OXY a IR OXY/APAP ve srovnání s účinkem CR OXY ve všech třech koncentracích. Pokud jde o trvání úlevy, bylo možno prokázat statisticky významně delší trvání účinku pro prostředky s obsahem CR OXY ve všech dávkách ve srovnání s IR OXY a IR OXY/APAP. Nebyly pozorovány žádné závažné nepříznivé účinky. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6

Rozdělení nemocných - léčená skupina

	IR OXY	CROXY
15 mg	placebo	10 mg	20 mg	30 mg	2 PERC*	celkem
náhodně rozdělení	31	31	30	30	30	30	182
zahájili fázi zkoušek	31	31	30	30	30	30	182
dokončili zkoušky	31	30	30	30	30	30	181
přerušili zkoušku	0	1	0	0	0	0	1
vyloučeni pro zvracení do 1 hod. po podání	0	1	0	0	0	0	1
uzdraven v průběhu zkoušek	1	0	0	0	0	0	1
k vyhodnocení pro analýzu	30	30	30	30	30	30	180
k vyhodnocení pro bezpečnost	31	31	30	30	30	30	182

^x 2 tablety prostředku Percocet*.

Křivky závislosti účinku na čase pro intenzitu bolesti, rozdíly v intenzitě bolesti a pro úlevu jsou znázorněny na obr. 1 až 4. Na obr. 5 pak jsou znázorněny hodnoty oxykodonu v plazmě v průběhu času při podávání různých prostředků s obsahem oxykodonu.

CR OXY s obsahem 10 mg oxykodonu měl statisticky významně p < 0,05 nižší hodnocení pro intenzitu bolesti než nemocní, jimž bylo podáváno placebo v rozmezí 3 až 11 hodin po podání a nižší hodnocení pro bolestivost než IR OXY s obsahem 15 mg a Percocet^R po 10 hodinách. CR OXY s obsahem 20 mg má statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest ve srovnání s placebem při době 2 až 11 hodin po podání a statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg a Percocet^R mezi 9 až 11 hodinami po podání. CR OXY 30 mg má statisticky významnější při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než placebo v hodinách 2 až 11 a než CR OXY 10 mg po 2, 3 až 5 hodinách a než Percocet^R po 10 hodinách.

-9CZ 292849 B6

Pokud jde o hodinové hodnocení úlevy při analogových stupnicích po kategoriích (CAT) a vizuálně (VAS), je možno prokázat pro CR OXY 10 mg statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení úlevy než placebo po 2 až 12 hodinách a než Percocet po 9 až 12 hodinách. Mimoto je pro CR OXY udáváno statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení úlevy než pro IR OXY po 10 až 12 hodinách. Pro CR OXY 30 mg je udávána statisticky významně při p < 0,05 vyšší úleva než pro placebo v hodinách 2 až 12 a než pro Percocet v hodinách 9 až 12 a než pro IR OXY 15 mg po 10 hodinách.

Výsledek byl u každé jakkoliv léčené skupiny statisticky významně při p < 0,05 lepší než placebo, pokud jde o celkové rozdíly v intenzitě bolesti (SPID) a také pro celkovou úlevu bolesti (TOTPAR).

Trvání této úlevy při měření samotnými nemocnými při použití stopek prokázalo, že CR OXY 10 mg, 20 mg a 30 mg má statisticky významně při p < 0,05 delší trvání účinku ve srovnání s IR OXY 15 mg a také ve srovnání s podáním dvou tablet Percocetu. Mimoto byla doba, po níž již bylo nutno podat další dávku u všech tří prostředků s řízeným uvolněním účinné látky statisticky významně při p < 0,05 delší ve srovnání s Percocitem.

Před podáním další látky uvádělo 104 nemocných, tj. 57 % nemocných celkem 120 nepříznivých účinků. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly spavost, horečka, závrať a bolest hlavy.

Na základě výsledku těchto zkoušek je možno uzavřít, že podáváním prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu je možno dosáhnout úlevu u středně silných až silných pooperačních bolestí, například při břišních nebo gynekologických chirurgických zákrocích u žen. Je také možno požadovat závislost účinku na dávce, při níž je účinek placeba nižší než účinek CR OXY, jehož účinnost pak stoupá od dávky 10 mg přes dávku 20 mg až k nejvyššímu účinku pro dávku 30 mg při podání jediné dávky. Nástup účinku je možno pozorovat po jedné hodině, největší účinek je v rozmezí 2 až 5 hodin a celkové trvání účinku je 10 až 12 hodin. Při chronických bolestech je možno tento účinek prodloužit trvalým podáváním v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané a snadno zvládnutelné. Bolest hlavy je obvykle závislá na velikosti dávky a byly také popisovány závratě a spavost.

IR OXY 15 mg má střední nej vyšší účinek ve srovnání soxykodonem s řízeným uvolněním. Trvání účinku je kratší, 6 až 8 hodin. Percocet je velmi účinný, pokud jde o nástup účinku, nejvyšší účinek a bezpečnost. Trvání účinkuje 6 až 8 hodin.

Celkově je možno shrnout, že CR OXY je účinné perorální analgetikum s pomalejším nástupem účinku, avšak s delším trváním účinku ve srovnání s IR OXY nebo s IR OXY/APAP.

Příklad 6

Klinické zkoušky

V příkladu 6 byl proveden zkřížený pokus u 21 normálních mužů, jimž bylo podáno:

a) 10 mg CR OXY každých 12 hodin (q 12h) nebo

b) roztok Roxicodonu^R pro perorální podání (ROX) s obsahem 5 mg účinné látky každých 6 hodin (q6h).

Ošetření b) bylo referenční kontrolní zkouškou. Průměrný věk mužů byl 34 let, výška 176 cm a hmotnost 75 kg. U mužů ve skupině nebyly pozorovány žádné výjimečné skutečnosti.

-10CZ 292849 B6

Na obr. 5 je znázorněn průběh střední koncentrace oxykodonu v krevní plazmě pro oba typy podávaných prostředků v průběhu 12 hodin od jedné dávky k další dávce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7, kde jsou uvedeny průměrné hodnoty, poměry průměrných hodnot a 90 % intervaly spolehlivosti.

Z tabulky je zřejmé, že mezi oběma prostředky nejsou statisticky významné rozdíly. Jedinou výjimkou tvoří průměr t_max pro CR OXY po 3,18 h, který statisticky významně převyšuje průměr ROX po 1,38 h. Střední biologická dostupnost (ROX = 100 %) byla 104,4 % při 90 % mezích spolehlivosti 90,9 až 117,9. To znamená, že jsou splněny požadavky FDA, tj. ± 20 % a zkouška potvrzuje dobrou biologickou dostupnost oxykodonu.

Tabulka 7

Shrnutí farmakokinetických parametrů pro oxykodon po podání jediné dávky CR OXY (10 mg ql2h) nebo perorálního roztoku Roxicodonu^R (5 mg q6h)

parametr	CR OXY	roztok Roxicodonu	OXY/ROXY (%)	90 % CIX
Cmax (ng/ml) arit, průměr (SD) geometr, průměr	15,11(4,69) 14,43	15,57(4,41) 15,01	07,08 95,14	85,59-108,50
(ng/ml) arit, průměr (SD) geometr, průměr	6,24 (2,64) 5,62	6,47(3,07) 5,83	96,41 96,48	80,15-112,74
tmax (h) arit, průměr (SD)	3,18(2,21)	1,38 (0,7l)x	230,17	160,71-298,71
AUC“ (0-12 h) arit, průměr (SD) geometr, průměr	103,50(40,03) 97,06	99,10 (35,04) 93,97	104,44 103,29	90,92-117,94
rozptyl v % arit, průměr (SD)	176,36 (139,0)	179,0(124,25)	98,53	62,06-134,92
kolísání v % arit, průměr (SD)	108,69 (38,77)	117,75 (52,47)	92,22	76,81-107,57
koncový bod arit, průměr (SD)	-1,86 (2,78)	-1,86 (2,19)	99,97	117,77-122,23

* 90 % meze spolehlivosti, statisticky významný rozdíl pro p < 0,05 ** Na AUC založená biologická dostupnost.

Příklad 7

Klinické zkoušky

V příkladu Ί byly sledovány u 24 zdravých mužů při dvojitém zkříženém pokusu koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po podání dvou tablet s obsahem 10 mg oxykodonu s řízeným uvolněním účinné látky nebo po podání 20 mg oxykodonhydrochloridu ve formě 20 ml roztoku s obsahem 5 mg této látky v 5 ml, což znamená formu s okamžitým uvolněním (IR) této látky. 23 osob dokončilo zkoušku a výsledky, které byly u nich získány, bylo možno použít pro analýzu.

-11 CZ 292849 B6

Koncentrace oxykodonu v krevní plazmě byly stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografíí HPLC. V následující tabulce 8 jsou shrnuty aritmetické průměry pro C_max, t_max, AUC a biologický poločas, vypočítaný z průběhu koncentrace oxykodonu v plazmě v závislosti na Čase.

Je zřejmé, že pro C_max, t_max, t^eiim) a ti/2(abs) existují statisticky významné rozdíly mezi hodnotami pro CR OXY a IR OXY. Neexistují statisticky významné rozdíly mezi oběma typy ošetření, pokud jde o rozsah absorpce: AUC 0;36, AUC 0;°o. 95 % mez spolehlivosti pro CR OXY relativně k IR OXY byla 89,5 až 115,9 % pro AUC 0;36 a 92,9 až 121,9 % pro AUC 0:co. Na základě této analýzy byty tablety s řízeným uvolněním ekvivalentní roztoku s okamžitým uvolněním, pokud jde o vstřebávání v celém rozsahu. Prostředek s řízeným uvolněním však byl v době 1,3 hodin pomaleji vstřebáván. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi prostředky, pokud jde o vedlejší účinky, ani jeden není možno považovat za klinicky nevhodný pro použití podle uvedené zkoušky.

Tabulka 8

parametr	kontrola IR OXY 20 mg	zkouška CR OXY 2 x 10 mg	F.(%)	90 % meze spolehlivosti
Cmax (ng/ml)	41,60	18,62	44,75	32,5-57,0
tmax (h)	1,30	2,62	200,83	169,8-232,6
AUC (0-36) (mgxh/ml)	194,35	199,62	102,71	89,5-115,9
AUC (0—oo) (ngxh/ml)	194,38	208,93	107,49	92,9-121,9
tl/2(elim) (h)	3,21	7,98x	249,15	219,0-278,8
tl/2(abs) (h)	0,35	0,92x	264,17	216,0-310,7

F. % = biologická dostupnost (CR OXY 2x10 mg/IR OXY 20 mg) ^x statisticky významné při p = 0,0001.

Svrchu uvedené klinické zkoušky prokazují významnou závislost na dávce při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této účinné látky. Uvedená závislost se odchyluje od rovnoběžného průběhu s křivkami závislosti účinku na dávce pro MS Contin u podobných zkoušek na analgetickou účinnost MS Conti, tak jak byty popsány v publikaci Kaiko R.S., Van Wagoner D., Brown J., a další, Controlled-Release Oral morphine (MR Contin^R Tablets, MSC) in Postoperative Pain, Pain suppl., 5 : S 149, 1990. V této publikaci se údaje a srovnání tablet MS Contin s obsahem 30, 60, 90 a 120 mg účinné látky s nitrosvalovým podáním 10 mg morfinu nebo s podáním placeba. Podobně jsou výsledky v souladu s výsledky, uvedenými v publikaci Bloomfield a další, Analgesic Efficay and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations, Clinical Pharmacology and Therapeutics (v tisku). V této publikaci se srovnávají tablety MS Contin s obsahem 30 a 90 mg účinné látky s jiným perorálním prostředkem s řízeným uvolněním odlišného morfinového derivátu v množství 30 a 90 mg, jde o tablety Oramorph SR.

Uvedené příklady nemají omezit rozsah vynálezu. Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu dalších modifikací, rovněž spadajících do oboru vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním oxykodonu pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje

   a) sůl oxykodonu v množství, ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu a

   b) matrici pro řízené uvolňování účinné látky, odlišnou od matrice z akrylových pryskyřic pro zajištění rozpouštění nezávisle na hodnotě pH přičemž

   c) prostředek zajistí při podávání v intervalu každých 12 hodin maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodin po perorálním podání a minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství materiálu pro řízené uvolňování ze skupiny hydrofilních polymerů, hydrofobních polymerů, poživatelných substituovaných nebo nesubstituovaných uhlovodíků o 8 až 50 atomech uhlíku nebo polyalkylenglykolů a jakýchkoliv směsí těchto látek.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 mg oxykodonu, přičemž prostředek zajistí při opakovaném podání v intervalech 12 hodin maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 60 ng/ml v době 2 až 4,5 hodin po podání a minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 30 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž3,vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceutické ředidlo.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1, 2 nebo 4, vyznačující se t í m, že má formu tablety a obsahuje 10 až 160 mg soli oxykodonu, dispergované v matrici pro řízené uvolňování.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž 5, vyznačující se tím, že obsahuje oxykodon ve formě hydrochloridu.
7. 7. Použití farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním oxykodonu podle některého z nároků 1 až 6 s obsahem soli oxykodonu v množství, ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu pro výrobu léčiva, určeného pro podávání v intervalech 12 hodin, přičemž

   a) toto léčivo zajistí maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,

   b) toto léčivo zajistí minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a

   c) úlevu od bolesti u v podstatě všech nemocných po dobu alespoň 12 hodin.
8. 8. Použití podle nároku 7, při němž léčivo obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu a zajistí

   a) maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 60 ng/ml v době 2 až 4,5 hodin po podání,

   -13CZ 292849 B6

   b) minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 30 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a

   c) úlevu od bolesti u přibližně 90 % nemocných po dobu alespoň 12 hodin.
9. 9. Použití podle nároků 7 a 8, při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným, trpícím středně silnou nebo silnou chronickou bolestí.
10. 10. Použití podle nároků 7 a 8, při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným, trpícím 10 pooperačními bolestmi.