CZ286913B6

CZ286913B6 - Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu

Info

Publication number: CZ286913B6
Application number: CZ19931764A
Authority: CZ
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko
Original assignee: Euroceltique, S.A.
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2000-08-16
Also published as: EP1438959B1; EP1502592B1; NO323334B1; US20060099255A1; RS50056B; DK0722730T5; EP0722730A1; EP2289517B1; EP1325746B1; NO20041662L; EP2340833A3; DE69233640D1; HK1051803A1; DE69232837T2; BG61753B1; FI118251B; ZA929227B; ATE261725T1; HK1068004A1; EP1327446B2

Abstract

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu pro perorální podání k zajištění účinného potlačení bolesti při podání každých 12 hodin obsahuje a) 10 až 160 mg oxykodonu nebo jeho soli, b) účinné množství materiálu pro řízené uvolňování ze skupiny hydrofilních polymerů, hydrofobních polymerů, poživatelných substituovaných nebo nesubstituovaných uhlovodíků s obsahem 8 až 50 atomů uhlíku, polyalkylenglykolů nebo akrylových pryskyřic pro rozpouštění, nezávisle na pH nebo směsi těchto materiálů a c) popřípadě pomocné látky pro výrobu farmaceutických prostředků.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem oxykodonu s řízeným uvolňováním účinné látky, zejména ve formě pevného prostředku, například tablety.

Dosavadní stav techniky

Souhrnné práce, týkající se denních dávek opioidních analgetik uvádějí, že se denní dávka, jíž je zapotřebí k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných, může pohybovat až do osminásobku běžně podávané dávky. Toto výjimečně široké rozmezí vhodných dávek je příčinou, že zjištění skutečně účinné dávky je velmi náročné na čas, mimoto může dojít ktomu, že nemocný zůstává bez pomoci a bez skutečného potlačení bolestivých pocitů po nepřijatelně dlouhou dobu.

Při potlačování bolesti podáváním opioidních analgetik je dlouho obecně pozorováno a popisováno, že existuje podstatná variace mezi jednotlivými nemocnými, pokud jde o odpověď na tutéž dávku určitého léku a z tohoto důvodu existuje velká variabilita mezi nemocnými, pokud jde o dávky opioidních analgetik, jejichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez nepřijatelných vedlejších účinků. Tato skutečnost vyžaduje velké úsilí ze strany klinických pracovníků tak, aby bylo možno stanovit příslušnou dávku pro každého jednotlivého nemocného titrací, náročnou na čas, při níž se pečlivě hodnotí jak léčebné, tak vedlejší účinky a dávka se upravuje v průběhu celé řady dnů a někdy ještě dále tak dlouho, až se stanoví skutečně vhodná dávka. V publikaci Principles of Analgesis Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain ve 3. Vydání, jde o publikaci společnosti Američan Pain Society se vysvětluje, že „by mělo být dbáno skutečnosti, že se optimální analgetická dávka velmi mění u jednotlivých nemocných. Studie prokázaly, že ve všech věkových skupinách existuje vysoká variabilita v dávkách opioidních látek, jejichž je zapotřebí k dosažení úlevy i nemocných, kterým tyto látky ještě nebyly podávány, a to při stejných chirurgických zákrocích. Tato vysoká variabilita nutí lékaře k předpisům analgetických dávek, které v sobě ještě zahrnují možnost dávku doplnit, a také k použití větších nitrožilních dávek nebo infúsí k dosažení rychlé úvaly při velkých bolestech. Je nutno každé analgetikum podávat nejprve tak, že se požadovaná dávka titruje a teprve v případě neúspěchu se přejde na jinou účinnou látku“.

Bylo by tedy zapotřebí najít opioidní analgetikum, které by bylo schopno dostatečně potlačovat bolest při možnosti použití podstatně užšího rozmezí denní dávek, čímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost potlačení bolesti a kvalitu léčení.

Již dříve bylo popsáno, že farmaceutické prostředky, obsahující opioidní analgetické látky, například morfin, hydromorfon nebo soli těchto látek, je možno připravit při použití vhodné matrice jako prostředky s řízeným uvolněním účinné látky. Například v US patentovém spisu č. 4 990 341 (Goldie, Euroceltique) se popisuje prostředek s obsahem hydromorfonu, v němž je rychlost rozpouštění lékové formy in vitro při měření postupem podle US lékopisu při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru o pH v rozmezí 1,6 až 2,7 při teplotě 37 °C v rozmezí 12,5 až 52,5 % hmotnostních hydromorfonu po 1 hodině a 25 až 55 % hmotnostních po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních po 6 hodinách.

Vynález si klade za úkol navrhnout postup, jímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost a kvalitu postupů pro potlačení bolestí.

-1 CZ 286913 B6

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek s obsahem opioidního analgetika, jímž by bylo možno dosáhnout svrchu uvedeného účinku.

Vynález si dále klade za úkol navrhnout způsob zpracování farmaceutického prostředku tak, aby bylo možno zmenšit rozmezí denních dávek, které je prozatím při potlačování bolesti u přibližně 90 % nemocných až osminásobkem nejnižší účinné dávky.

Vynález si dále klade za úkol navrhnout takový způsob zpracování účinné látky, jímž, by bylo možno podstatně snížit variabilnost ve velikosti denních dávek, nutných k potlačení bolesti, a to v podstatě u všech nemocných.

Uvedenými způsoby by mělo být možno podstatně snížit časové i jiné náklady na titraci dávky u nemocných, u nichž je nutno potlačovat bolest podáváním analgetik opioidní povahy.

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním opioidní látky by tedy měl mít podstatně nižší variaci, pokud jde o dávky opioidního analgetika, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Metoda, jíž je použito ke stanovení uvolnění podílu účinné látky v určitém časovém období byla popsána v US lékopisu XXII (1990).

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu pro perorální podání k zajištění účinného potlačení bolesti při podání každých 12 hodin, tento prostředek obsahuje

a) 10 až 160 mg oxykodonu nebo jeho soli,

b) účinné množství materiálu pro řízené uvolňování ze skupiny akrylových pryskyřic v množství 1 až 80 % hmotnostních prostředků pro rozpouštění, nezávislé na pH nebo směsi těchto materiálů,

c) pomocné látky pro výrobu farmaceutických prostředků.

Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje prostředek 10 až 160 mg oxykodonu ve formě sféroidů, obsahujících oxykodon nebo jeho sůl a sferonizační činidlo nebo polymer nebo kopolymer kyseliny akrylové a povlak, tvořený materiálem pro řízené uvolňování. Povlak je s výhodou tvořen ve vodě nerozpustným materiálem ze skupiny šelak, zein, ve vodě nerozpustná celulóza nebo polymethakrylát.

Podle dalšího výhodného provedení mohou být oxykodon a materiál pro řízené uvolňování uloženy v matrici, která mimoto obsahuje inertní ředidlo. Na tuto matrici pak může být ještě jako povlak nanesen materiál pro řízené uvolňování.

Z lékových forem pro perorální podání je v případě prostředku podle vynálezu zvláště výhodná forma tablety.

Při použití farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno podstatně snížit rozmezí denních dávek, nutných k potlačení bolesti u v podstatě všech nemocných tak, že se nemocným podává pevný farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním účinné látky, obsahující až 160 mg oxykodonu nebo jeho solí, které zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plasmě až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plasmě

-2CZ 286913 B6 až 120 ng/ml po dobu 10 až 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (ql2h) při ustáleném stavu nemocného.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny grafy, které shrnují účinek lékové formy v průběhu času podle rozdílů v intenzitě bolesti pro klinické studie z příkladu 17.

Na obr. 5 je znázorněn graf, shrnující střední koncentrace oxykodonu v plasmě po podání farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem 10 mg oxykodonu, jako kontrola je užit referenční standard.

Bylo neočekávaně zjištěno, že farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu může přijatelným způsobem potlačovat bolest při použití podstatně užšího rozmezí (10 až 40 mg každých 12 hodin) u přibližně 90 % nemocných. Toto zjištění, je v ostrém kontrastu s přibližně osminásobným rozmezím, jehož je obecně zapotřebí při podávání opioidních analgetik u přibližně 90 % nemocných.

Použití přibližně 10 až 40 mg prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu každých 12 hodin k potlačení bolestí u přibližně 90 % nemocných u středně silných až silných bolestí je příkladem zvláštního významu prostředku podle vynálezu. Je nutno uvést, že i u zbývajících 10% nemocných je možno úspěšně potlačit bolest při podání prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu při užším rozmezí dávek, než je tomu při použití jiných podobných analgetik. V podstatě všech zbývajících 10% nemocných, jimž nestačí podání prostředku s obsahem 10 až 40 mg oxykodonu každých 12 hodin, je možno uspokojit podání dávek vyšších než 40 mg každých 12 hodin a to až 160 mg každých 12 hodin, přičemž je možno užít například násobků, jako 10, 20, 40, 80 a 169 mg nebo kombinaci těchto dávek. Při použití jiných podobných analgetik, například morfinu by bylo nutno použít ještě širšího množství dávek k potlačení bolestí u zbývajících 10% nemocných. Bylo například pozorováno, že denní dávky perorálně podávaného morfinu se mohou pohybovat v rozmezí 1 g až více než 20 g. Podobné dávky byly pozorovány také v případě perorálního podání hydromorfonu.

Morfin, který je považován za prototyp opioidních analgetik, byl zpracován na farmaceutické prostředky s řízeným uvolněním, určené pro podávání každých 12 hodin (například tablety MS Contin^R, Purdue Pharma, L.P.). Prostředek podle vynálezu s obsahem oxykodonu a uvedený prostředek s obsahem morfinu byly podávány každých 12 hodin. Oba prostředky mají kvalitativně srovnatelné klinicky farmakokinetické vlastnosti, avšak prostředek s obsahem oxykodonu podle vynálezu je možno podávat v množství, rovném přibližně 1/2 rozmezí dávky ve srovnání s uvedeným prostředkem, obsahujícím morfin, v obou případech se dosáhne potlačení bolestivých pocitů u 90 % nemocných.

Opakované pokusy s použitím farmaceutických prostředků s řízením uvolnění oxykodonu každých 12 hodin a s obsahem oxykodonu bez řízeného uvolnění každých 6 hodin při stejných dávkách vedly ke srovnatelně stejnému vstřebanému množství a také k dosažení srovnatelných maximálních a minimálních koncentrací v krevní plasmě. Při použití farmaceutického prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu se dosahuje maximální koncentrace v plasmě v době přibližně 2 až 4,5 hodin po perorálním podání, zatímco po podání farmaceutického prostředku s okamžitým uvolněním celého množství účinné látky je maximální koncentrace této látky v krevní plasmě dosažena přibližně po 1 hodině. Podobně byly provedeny také studie s opakovanými dávkami prostředku MS Contin^R s obsahem morfinu a prostředky s okamžitým uvolněním morfinu, čímž bylo dosaženo relativně srovnatelných výsledků jako při svrchu uvedených pokusech se dvěma různými prostředky s obsahem oxykodonu.

-3CZ 286913 B6

Neexistují žádné podstatné odchylky od paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro oxykodon v lékové formě s řízeným uvolněním podle vynálezu, pro oxykodon v perorální lékové formě nebo oxykodon ve formě pro parenterální podání ve srovnání s dalšími opioídy při perorálním nebo parenterálním podání. Tyto studie byly například popsány v publikaci Beaver a další, Analgesis Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine, J. Pharmacol. And Exp. Ther., sv. 207, č. 1, str. 101 - 108. Popisují se srovnatelné sklony křivek závislosti v odpovědi na dávce pro parenterálně podaný oxykodon ve srovnání s parenterálně podaný morfin a také srovnatelné sklony křivek závislosti na dávce pro oxykodon, podaný perorálně a parenterálně.

Při souhrnném zkoumání závislosti odpovědi na dávce a při zkoumání relativní účinnosti opioidních analgetik, jako oxykodonu, morfinu, hydromorfonu, levorfanolu, methadonu, meperidinu, a heroinu nebylo možno pozorovat žádnou významnou odchylku paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro tyto látky. Tento parenterální průběh je tak zřejmý, že se stal základním principem pro stanovení relativního analgetického účinku pro jednotlivé dávky, běžně užívaným při převádění nemocných z jedné z uvedených látek na druhou. Pokud by uvedené křivky závislosti účinku na dávce neměly rovnoběžný průběh, nebylo by možno počítat s možností uvedených převodních faktorů v širokém rozmezí dávek při záměně těchto látek mezi sebou.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu, s obsahem oxykodonu 10 až 40 mg, podávaný každých 12 hodin pro potlačení bolesti u přibližně 90% nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí představuje závažné zlepšení ve srovnání s dalšími opioidními analgetiky, u nichž je nutné použití přibližně dvojnásobné dávky. Uvedeným způsobem je možno snížit časové náklady, zejména je možno ušetřit čas lékařů a ošetřujícího personálu v průběhu titrace a zkrátit dobu, po niž musí nemocný snášet nepřijatelnou bolest v průběhu této titrace.

Je dále klinicky významné, že dávka přibližně 80 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním, podaná každých 12 hodin zajistí přijatelné potlačení bolesti u například přibližně 95 % nemocných se středně silnou až silnou bolestí a dávka 160 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním podaná každých 12 hodin zajistí potlačení bolesti u přibližně všech nemocných se středně silnou až silnou bolestí.

Aby bylo možno připravit lékovou formu s řízeným uvolněním účinné látky s účinkem, trvající alespoň 12 hodin, je ve farmacii obvyklé, že se připraví léková forma, při jejímž použití je možno dosáhnout maximální koncentrace účinné látky v plasmě v rozmezí přibližně 4 až 8 hodin po podání jednotlivé dávky. Nyní však bylo neočekávaně zjištěno, že v případě oxykodonu zajistí maximální koncentrace oxykodonu v krevní plasmě po 2 až 4,5 hodinách po podání úlevu od bolestí alespoň na 12 hodin a, což je velmi překvapující, tato úleva je větší než úleva, jíž je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků, u nichž se dosáhne nejvyšší koncentrace oxykodonu v krevní plasmě do 2 hodin po podání.

Další výhoda farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem oxykodonu, uvolněného rychlostí, v podstatě nezávislé na pH, je skutečnost, že nemůže dojít v rozdílech v uvolnění této látky v průběhu času po perorálním podání. Jinak uvedeno, oxykodon je uvolňován rovnoměrně v průběhu celé zažívací soustavy.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu pro perorální podání může mít například formu granulátu, perliček nebo pelet v kapsli nebo může mít jakoukoliv jinou vhodnou pevnou formu. Výhodnou formou pro perorální podání je však tableta.

-4CZ 286913 B6

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje v jednotlivé dávce 1 až 500, zejména 10 až 160 mg oxykodonhydrochloridu. Tato léková forma může také obsahovat molámě ekvivalentní množství některé jiné soli oxykodonu nebo volného oxykodonu.

Použitá matrice by měla umožnit in vitro rychlost rozpouštění v poměrně úzkém rozmezí ve formě, která je nezávislá na pH. S výhodou by mělo jít o matrici pro řízené uvolnění, i když je možno použít také matrici pro běžné uvolnění, opatřenou povlakem, který řídí uvolnění účinné látky. Vhodnými matricemi pro toto použití jsou například

a) hydrofilní polymery, například pryže, ethery celulózy, akrylové pryže a materiály, odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou výhodné zejména ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofílního nebo hydrofobního polymeru.

b) Použivatelné substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako nasycené alifatické kyseliny nebo alkoholy, glycerylestery těchto kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z těchto uhlovodíkových materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména nasycené alifatické alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho použivatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

c) Polyalkylenglykoly. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho polyalkylenglykolu.

Zvláště vhodná matrice například obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě alespoň jeden polyalkylenglykol.

Použitou hydroxyalkylcelulózou je s výhodou hydroxyalkylcelulóza s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství této látky v lékové formě pro perorální podání je možno stanovit mimo jiné na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Obvykle obsahuje léková forma pro perorální podání 5 až 25, s výhodou 6, 25 až 15 % hmotnostních alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy.

Použitým alifatickým alkoholem může být například lauiylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení lékové formy pro perorální podání podle vynálezu se užije jako alespoň jednoho alifatického alkoholu cetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu. Množství použitého alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání je možno stejně jako svrchu stanovit na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Množství alifatického alkoholu bude záležet také na tom, zda je v lékové formě pro perorální podání přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že polyalkylenglykol v lékové formě není obsažen, bude léková forma pro perorální podání s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že v lékové formě pro perorální podání je přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, pak celková hmotnost alespoň jednoho alifatického alkoholu a alespoň jednoho polyalkylenglykolu s výhodou tvoří 20 až 50 % hmotnostních této lékové formy.

Ve výhodném provedení obsahuje prostředek pro řízené uvolnění účinné látky 5 až 25 % hmotnostních akrylové pryskyřice a 8 až 40 % hmotnostních alifatického alkoholu, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy. Zvláště výhodnou akrylovou pryskyřicí je pryskyřice Eudragit* RS PM, (Rohm Pharma).

-5CZ 286913 B6

Ve svrchu uvedené výhodné lékové formě určuje poměr například alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k alespoň jednomu alifatickému alkoholu/polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolnění oxykodonu z lékové formy. Poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy k alespoň jednomu alifatickému alkoholu/polyalkylenglykolu je s výhodou v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště 1:3 až 1:4.

Alespoň jedním polyalkylenglykolem může být například polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Číselná střední molekulová hmotnost tohoto polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1000 až 15 000 a zvláště v rozmezí 1500 až 12 000.

Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zejména ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, například ředidel, kluzných látek, pojiv, materiálů, napomáhajících granulaci, barviv nebo chuťových látek, jejichž použití ve farmacii je běžné.

Mimoto je také možno místo matrice pro řízené uvolnění použít běžnou matrici, opatřenou povlakem pro řízené uvolnění účinné látky. Ve výhodném provedení je léková forma tvořena sféroidními útvary, opatřenými povlakem filmu, tyto útvary obsahují účinnou složku a látku pro tvorbu těchto útvarů, ve vodě nerozpustné. Pojem „sféroidní útvar“ je ve farmacii běžně užíván a znamená útvar s průměrem 0,5 až 2,5, s výhodou 0,5 až 2 mm.

Sféronizačním činidlem může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný materiál, který je možno spolu s účinnou složkou zpracovat na sféroidní útvary. Výhodným materiálem tohoto typu je mikrokrystalická celulóza.

Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například běžně podávaný prostředek Avicel PH 101 (FMC Corporation). Ve výhodném provedení vynálezu obsahují sféroidní útvary, opatřené povlakem filmu 70 až 99, zvláště 80 až 95 % hmotnostních sféronizačního činidla, zvláště mikrokrystalické celulózy.

Kromě účinné složky a sféronizačního činidla mohu sféroidní útvary také obsahovat pojivo. Vhodná pojivá jsou v oboru běžně známa, jde například o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou. Výhodnými látkami pro toto použití jsou zejména nižší hydroxyalkylcelulóza, rozpustná ve vodě, například hydroxypropylcelulóza. Mimoto nebo místo toho mohou sféroidní útvary obsahovat také ve vodě nerozpustný polymer, zejména akrylový polymer, kopolymer kyselina akrylové, například kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu nebo ethylcelulózy.

Sféroidní útvary jsou obvykle opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění oxykodonu nebo jeho soli řízenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo možno v kombinaci s ostatními složkami dosáhnout svrchu uvedené rychlosti uvolnění účinné látky, to znamená v rozmezí 12,5 až 42,5 % hmotnostních po jedné hodině, atd.

Povlak filmu bude obvykle obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, například

a) vosk, jako takový nebo ve směsi s nasyceným alifatickým alkoholem,

b) šelak nebo zein,

c) ve vodě nerozpustný derivát celulózy, zvláště ethylcelulózu,

d) polymethakrylát, zvláště EudragiU.

-6CZ 286913 B6

S výhodou obsahuje filmový povlak směs ve vodě nerozpustného materiálu a ve vodě rozpustného materiálu. Poměr ve vodě nerozpustného materiálu k ve vodě rozpustnému materiálu je určován kromě jiných faktorů požadovanou rychlostí uvolnění a rozpustností použitého materiálu.

Jako ve vodě rozpustný materiál je možno použít například polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ve vodě rozpustný derivát celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulózu.

Vhodnou kombinací ve vodě rozpustného a ve vodě nerozpustného materiálu pro filmový povlak může být například šelak a polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.

Aby bylo možno usnadnit výrobu pevné lékové formy pro uvolnění účinné látky pro perorální podání podle vynálezu, je navržen také způsob výroby této pevné lékové formy pro perorální podání, který spočívá v tom, že se hydromorfon nebo jeho sůl zabuduje do matrice s řízeným uvolněním. Toto zabudování do matrice je možno uskutečnit například tak, že se

a) vytvoří granule, obsahující alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a oxykodon nebo sůl oxykodonu,

b) granule s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a

c) granule se popřípadě lisují nebo jinak zpracují do určitého tvaru.

Obvykle se postupuje při použití granulace za vlhka, při níž se hydroxyalkylcelulóza a oxykodon zvlhčí vodou. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se množství použité vody při granulaci pohybuje v rozmezí 1,5 až 5násobku, s výhodou 1,75 až 3,5násobku sušiny oxykodonu.

Lékovou formu pro perorální podání s řízeným uvolněním oxykodonu ve formě sféroidních útvarů, opatřených filmem je možno získat tak, že se

a) promísí směs, obsahující oxykodon nebo sůl oxykodonu a sféronizační činidlo, nerozpustné ve vodě,

b) vzniklá směs se vytlačuje na extrudát,

c) získaný extrudát se sferonizuje až do získání sféroidních útvarů a

d) steroidní útvary se opatří povlakem filmu.

Praktické provedení vynálezu bude popsáno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby tablet s obsahem 30 mg oxykodonhydrochloridu s řízeným uvolněním

Požadované množství oxykodonhydrochloridu, lyofilizované laktózy a prostředku Eudragit^R RS PM se vloží do mísícího zařízení vhodného rozměru a mísí přibližně 5 minut. Současně se přidává dostatečné množství vody k získání vlhké granulační směsi. Tato směs se pak suší při

-7CZ 286913 B6 teplotě 60 °C v sušicím zařízení s vířivou vrstvou a pak se nechá projít sítem o průměru ok 2 mm (8 mesh). Pak se granulát znovu usuší a protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh). Příslušné množství stearylalkoholu se roztaví při teplotě přibližně 60 až 70 °C a za stálého míšení se ke granulátu přidá roztavený stearylalkohol. Pak se teplý granulát znovu uloží do mísícího zařízení.

Povlečený granulát se vyjme ze zařízení a nechá zchladnout. Pak se granulát znovu protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh), načež se přidá vhodné množství mastku a stearanu hořečnatého jako kluzných látek ve vhodném mísícím zařízení. Získaný materiál se pak lisuje na tabletovacím stroji na tablety s možností 375 mg. Tyto tablety mají složení, uvedené v následující tabulce:

Tabulka 1

Složení tablet s obsahem 30 mg oxykodonhydrochloridu složka mg/tableta% hmotnostní

oxykodonhydrochlorid	30,0	8
lyofílizovaná laktóza	213,75	57
Eudragit^R RS PM	45,0	12
čištěná voda	q.s.^x	—
stearylalkohol	75,0	20
mastek	7,5	2
stearan hořečnatý	3,75	1
celkem	375,0	100

^x Voda se užívá pouze v průběhu výroby, v konečném produktu zůstávají pouze stopy.

Tablety z příkladu 1 pak byly podrobeny zkouškám na rozpustnost podle US lékopisu (Bastek Method) při 37 °C, 100 ot/min, první hodinu v 700 ml žaludeční šťávy při pH 1,2, pak v 900 ml kapaliny při pH 7,5. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Rozpouštění oxykodonu z tablety s řízeným uvolněním s obsahem 30 mg oxykodonu čas (h) % rozpuštěného oxykodonu

33,1

43,5

58.2

73.2

81,8

85,8

89.2

Příklad 2

Tablety s obsahem 10 mg oxykodonhydrochloridu s řízeným uvolněním - způsob výroby

Příslušné množství oxykodonhydrochloridu s lyofilizované laktózy se vloží do mísícího zařízení vhodného rozměru a mísí přibližně 6 minut. Přibližně 40 % požadovaného množství prostředku Eudragit* RS PM ve formě prášku se disperguje v ethanolu. V průběhu míšení práškového

-8CZ 286913 B6 materiálu se materiál zvlhčí touto disperzí a v míšení se pokračuje až do vzniku vlhké granulační hmoty, k níž se popřípadě ještě přidá další ethanol. Pak se vlhká hmota přenese do sušícího zařízení s vířivou vrstvou, kde se suší při teplotě 30 °C, načež se protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh). Zbývající Eudragit^R RS PM se disperguje ve směsi 90 dílů ethanolu a 10 dílů čištěné vody a disperze se stříká na granulát, který se suší ve vířivé vrstvě v sušícím zařízení při teplotě 30 °C. Pak se granulát protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh). Příslušné množství steaiylalkoholu se roztaví při teplotě přibližně 60 až 70 °C. Teplý granulát se znovu vloží do mísícího zařízení a v průběhu míšení se přidá roztavený stearylalkohol. Povlečený granulát se vyjme z mísícího zařízení a nechá se zchladnout. Pak se granulát protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh).

Pak se ke granulátu přidá jako kluzná látka příslušné množství mastku a stearanu hořečnatého ve vhodném mísícím zařízení. Pak se granulát lisuje ve vhodném tabletovacím stroji na tablety s hmotností 125 mg.

Úplné složení tablet z příkladu 2, obsahující 10 mg oxykodonu s řízeným uvolněním je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3

Složení tablet s obsahem 10 mg oxykodonhydrochloridu složka mg/tableta% hmot.

oxykodonhydrochlorid	10,00	8
lyofilizovaná laktóza	71,25	57
Eudragit^R RS PM	15,00	12
ethanol	q.s.^x	-
čištěná voda	q.s.^x	-
stearylalkohol	25,00	20
mastek	2,50	2
stearan hořečnatý	1,25	1
celkem	125,00	100

^x Užije se pouze při výrobě, v produktu je jen ve stopách.

Tablety z příkladu 2 pak byly podrobeny zkouškám na rozpouštění podle US lékopisu (Basket Method) při teplotě 37 °C, 100 ot/min, v průběhu první hodiny v 700 ml simulované žaludeční šťávy o pH 1,2 a pak v 900 ml roztoku o pH 7,5.

Výsledky uvedených zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce 4.

-9CZ 286913 B6

Tabulka 4

Rozpouštění tablet s obsahem 10 mg oxykodonhydrochoridu čas (h) 1 % rozpuštěného oxykodonu

35.9

47.7

58.5

67.7

74.5

76.9

81,2

Příklad 3 a 4

Výroba tablet s obsahem 10 a 20 mg oxykodonu s řízeným uvolněním

Eudragit^R RS 30D a Triacetin^R se smísí a protlačí sítem o průměru ok 0,25 mm (60 mesh) a pak se mísí přibližně 5 minut při nízkém střihovém namáhání až do získání homogenní disperze.

Příslušné množství oxykodonhydrochloridu, laktózy a polyvinylpyrrolidonu se vloží do granulačního a sušicího zařízení (FBD) a suspenze se stříká na prášek ve vířivé vrstvě. Po ukončením postřiku se granulovaná hmota nechá projít v případě potřeby sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh) v případě, že je zapotřebí rozrušit větší shluky. Suchý granulát se pak uloží do mísícího zařízení.

Mezi tím se roztaví požadované množství stearylalkoholu při teplotě přibližně 70 °C. Roztavený stearylalkoholu při teplotě přibližně 70 °C. Roztavený stearylalkohol se pak za míšení přidá ke granulované směsi a povoskovaný granulát se přenese do granulačního a sušicího zařízení s vířivou vrstvou nebo s podnosy a nechá se zchladnout na teplotu místnosti nebo o něco nižší teplotu a pak se zchlazený granulát protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh). Pak se ke granulátu v mísícím zařízení přidá požadované množství mastku a stearanu hořečnatého a materiál se ještě přibližně 3 minuty mísí a pak se na vhodném tabletovacím stroji lisuje na tablety s hmotností 125 mg.

Složení tablet, vyrobených způsobem podle příkladu 3 je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5

Složení tablet s obsahem oxykodonu 10 mg s řízeným uvolněním složka mg/tableta% hmot.

oxykodonhydrochlorid	10,0	8,0
lyofilizovaná laktóza	69,25	55,4
polyvinylpyrrolidon	5,0	4,0
EudragiÝ RS 3 OD (pevný podíl)	10,0^x	8,0
Triacetin^R	2,0	1,6
stearylalkohol	25,0	20,0
mastek	2,5	2,0
stearan hořečnatý	1,25	1,0
celkem	125,0	100,0

-10CZ 286913 B6 ^x Přibližně 33,33 mg vodné disperze Eudragitu^R RS 30D je ekvivalentní 10 mg substance Eudragitu RS 30D.

Tablety z příkladu 3 pak byly zkoušeny na rozpouštění podle US lékopisu při teplotě 37 °C, při lOOot/min, první hodinu v 700 ml simulované žaludeční šťávy při pH 1,2 a pak v 900 ml roztoku o pH 7,5. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6:

Tabulka 6

Rozpouštění tablet s obsahem 10 mg oxykodonu z příkladu 3 čas (h) % rozpouštěného oxykodonu

38,0

47,5

62,0

79.8

91,1

94.9

98,7

Složení tablet z příkladu 4 je uvedeno v následující tabulce 7:

Tabulka 7

Tablety s obsahem 20 mg oxykodonu s řízeným uvolněním složka___________;____________________________________________________mg/tableta oxykodonhydrochlorid 20,0 lyofilizovaná laktóza 59,25 polyvinylpyrroldon 5,0

Eudragi^ RS 3 OD (pevný podíl) 10,0^{* * * * * * * * * x}

Triacetin^R 2,0 stearylalkohol 25,0 mastek 2,5 stearan hořečnatý 1,25 celkem 125,0 ^x Přibližně 33,33 mg vodné disperze Eudragitu^R RS 3OD je ekvivalentní 10 mg substance Eudragitu RS 3 OD.

Tablety z příkladu 4 pak byly zkoušeny na rozpouštění způsobem podle US lékopisu při teplotě 37 °C, při 100 ot/min, první hodinu v 700 ml simulované žaludeční šťávy o pH 1,2 a pak v 900 ml roztoku o pH 7,5. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 8:

-11CZ 286913 B6 % rozpuštěného oxykodonu

Tabulka 8

Rozpouštění tablet s obsahem oxykodonu 20 mg z příkladu 4 čas (h) 1

Příklad 5-6

V příkladu 5 se připraví způsobem podle příkladu 1 tablety, obsahující 30 mg oxykodonhydrochloridu s řízeným uvolněním účinné látky.

V příkladu 6 se připraví způsobem podle příkladu 2 tablety, obsahující 10 mg oxykondonhydrochloridu s řízeným uvolněním účinné látky.

Pak se provádějí zkoušky na rozpouštění tablet podle příkladů 5 a 6 při různých hodnotách pH, a to 1,3,4,56, 6,88 a 7,5.

Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 9 a 10.

Tabulka 9

Rozpouštění oxykodonhydrochloridu z tablet, obsahujících 30 mg této látky - příklad 5 v průběhu času
PH			čas v hodinách
	1	2	4	8	12	18	24
1,3	29,5	43,7	61,8	78,9	91,0	97,0	97,1
4,56	34,4	49,1	66,4	82,0	95,1	99,4	101,1
6,88	33,8	47,1	64,4	81,9	92,8	100,5	105,0
7,5	27,0	38,6	53,5	70,0	81,8	89,7	96,6

Tabulka 10

Rozpouštění oxykodonhydrochloridu z tablet, obsahujících 10 mg této látky - příklad 6 v průběhu času pH čas v hodinách

	1	2	4	8	12	18	24
1,3	25,9	41,5	58,5	73,5	85,3	90,7	94,2
4,56	37,8	44,2	59,4	78,6	88,2	91,2	93,7
6,88	34,7	45,2	60,0	75,5	81,4	90,3	93,9
7,5	33,2	40,1	51,5	66,3	75,2	81,7	86,8

-12CZ 286913 B6

Příklad 7 až 12

V příkladech 7 až 12 byly připraveny tablety s obsahem 4 a 10 mg oxykodonhydrochloridu způsobem, uvedeným v US patentovém spisu č. 4 990 341 (Euroceltique S.A.).

V příkladech 7 bylo 10,00 g oxykodonhydrochloridu granulováno za vlhka spolu s 417,5 g monohydrátu laktózy a 100,00 g hydroxyethylcelulózy a granulát byl protlačen sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh). Pak byl granulát usušen v sušicím zařízení s vířivou vrstvou při teplotě 50 °C a protlačen sítem o průměru ok 1 mm (16 mesh).

Pak byl k zahřátému granulátu s obsahem oxykodonu přidán v množství 300,0 g roztavený cetostearylalkohol a směs byla důkladně promíchána. Pak byla směs ponechána na vzduchu ke zchladnutí, znovu granulována a pak protlačena sítem o průměru ok 1 mm (16 mesh).

K materiálu pak bylo přidáno 15,0 g čištěného mastku a 7,5 g stearanu hořečnatého a výsledná směs byla opět promíchána. Výsledný granulát byl pak lisován na tablety.

Tablety z příkladu 8 byly připraveny stejným způsobem jako tablety z příkladu 7 až na to, že obsahovaly 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladu 7 až na to, že obsahovaly 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 7 a 8 je uvedeno v následujících tabulkách 11 a 12.

Tabulka 11

Složení tablet z příkladu 7 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	4,0	10,0
monohydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
čištěný mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

Tabulka 12

Složení tablet z příkladu 8 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	10,0	25,0
monohydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

V příkladu 9 se tabulka s řízeným uvolněním 4 mg oxykodonhydrochloridu připraví podle příkladu 2 z US patentového spisu č. 4 990 341. Způsobem výroby je tentýž jako svrchu v příkladech 7 a 8. Tablety podle příkladu 10 se připravují stejně jako tablety z příkladu 9 až na

-13CZ 286913 B6 to, že tableta obsahuje 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 9 a 10 je uvedeno v tabulkách 13 a 14.

Tabulka 13

Složení tablet z příkladu 9 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	4,0	10,0
bezvodá laktóza	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

Tabulka 14

Složení tablet z příklad 10 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	10,0	25,0
hydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

V příkladu 11 se připraví tablety s řízeným uvolněním 4 mg oxykodonu způsobem podle příkladu 3 US patentového spisu č. 4 990 341.

32,0 g oxykodonhydrochloridu se granuluje za vlhka spolu s 240,0 g monohydrátu laktóz, 80,0 g hydroxyethylcelulózy a 240,0 g kopolymeru kyseliny methakrylové Eudragit^R L-l00-55 a granulát se protlačí sítem o průměru ok 1,4 mm (12 mesh). Pak se granulát suší v sušicím zařízení s vířivou vrstvou při teplotě 50 °C, načež se protlačí sítem o průměru ok 1 mm (16 mesh).

Zahřátý granulát s obsahem oxykodonu se smísí s 240,0 g roztaveného cetostearylalkoholu a směs se důkladně promíchá. Pak se směs nechá zchladnout na vzduchu, znovu se granuluje a protlačí se sítem o průměru ok 1 mm (16 mesh). Pak se granulát lisuje na tablety.

Tablety z příkladu 12 se připraví stejným způsobem jako tablety z příkladu 11 až na to, že obsahují 10 mg oxykodonhydrochloridu v tabletě. Složení tablet z příkladů 11 a 12 je uvedeno v tabulkách 15 a 16:

-14CZ 286913 B6

Tabulka 15

Složení tablet z příkladu 11 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	4,0	32,0
monohydrát laktózy	30,0	240,5
hydroxyethylcelulóza	10,0	80,0
kopolymer kyseliny methakrylové	30,0	240,0
cetosterylalkohol	30,0	240,0

Tabulka 16

Složení tablet z příkladu 12 složka mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	10,0	80,0
monohydrát laktózy	30,0	240,5
hydroxyethylcelulóza	10,0	80,0
kopolymer kyseliny methakrylové	30,0	240,0
cetostearylalkohol	30,0	240,0

Pak byly prováděny zkoušky na rozpouštění tablet z příkladů 7 až 12 při použití postupu, popsaného v US lékopisu XXII (1990). Bylo užito 100 ot/min, prostředím byla v první hodině simulována žaludeční šťáva a pak simulována střevní šťáva, teplota 37 °C. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 17:

Tabulka 17

Rozpuštění tablet z příkladů 7 až 12 čas (h) % rozpuštěného oxykodonu př. 7 př. 8 př. 9 př. 10 př. 11 př. 12

1	23,3	25,5	28,1	29,3	31,3	40,9
2	35,6	37,5	41,5	43,2	44,9	55,6
4	52,9	56,4	61,2	63,6	62,1	74,2
8	75,3	79,2	83,7	88,0	82,0	93,9
12	90,7	94,5	95,2	100,0	91,4	100,0

Příklady 13 až 16

Klinické zkoušky

V příkladech 13 až 16 byly provedeny biologické zkoušky na dostupnost účinné látky při použití prostředků, vyrobených způsobem podle příkladu 2 a podle příkladu 3, šlo o zkříženou zkoušku s náhodným výběrem subjektů.

V příkladu 13 byla prováděna zkouška s podáním jediné látky na lačno nebo po jídle na 24 jedincích, byly použity tablety s obsahem oxykodonu, připravené způsobem podle příkladu 3.

-15CZ 286913 B6

V příkladu 14 byla na 23 jedincích provedena zkouška s trvalým podáváním tablet oxykodonu, připraveným způsobem podle příkladu 2 vždy po 12 hodinách, pro srovnání byly uvedeny tablety s obsahem 5 mg oxykodonu s okamžitým uvolněním účinné látky.

V příkladu 15 byla provedena zkouška, při níž byla 22 jedincům podána jediná dávka tablet s obsahem oxykodonu, připravených podle příkladu 3, pro srovnání byly užity roztoky s obsahem 20 mg oxykodonu s okamžitým uvolněním účinné látky.

V příkladu 16 byla provedena na dvanácti jedincích zkouška, při níž byla podána jediná dávka tří tablet s obsahem 10 mg oxykodonu, připravených podle příkladu 3, pro srovnání byl užit roztok, obsahující 30 mg oxykodonu.

Výsledky, získané v příkladech 13 až 16 jsou uvedeny v následující tabulce 18:

Tabulka 18

příklad	dávka	AUC ng/ml/h	Cmax ng/ml	Tmax h
13	10 mg CR na lačno	63	6,1	3,8
	10 mg Ce pojidle	68	7,1	3,6
14	5 mg IR q6h	121	17	1,2
	10 mg CR ql2h	130	17	3,2
15	20 mg IR	188	40	1,4
	2 x 10 mg CR	197	18	2,6
16	30 mg IR	306	53	1,2
	3 x 10 mgCR	350	35	2,6
	30 mg CR	352	36	2,9

IR znamená roztok oxykodonu s okamžitým uvolněním účinné látky

CR znamená tablety s řízeným uvolněním účinné látky.

Příklad 17

Klinické zkoušky

V příkladu 17 byla proveden dvojitá slepá zkouška s podáním jediné dávky analgetického prostředku a byla stanovena relativní analgetická účinnost, přijatelnost a relativní trvání účinku při perorálním podání u náhodně vybraných jedinců pro jednotlivé analgetické prostředky. Byly užity prostředky podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této látky (CR OXY) a pro srovnání prostředky s obsahem 15 mg oxykodonu sjeho okamžitým uvolněním (IR OXY), dále prostředky s okamžitým uvolněním 10 mg oxykodonu v kombinaci se 650 mg acetaminophenu (IR OXY/APAP) a placebo. Tyto prostředky byly zkoušeny na 180 nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí po chirurgických zákrocích v břiše nebo gynekologické povahy. Nemocní udávali intenzitu bolesti a úlevu po jednotlivých hodinách až do 12 hodin po podání dávky analgetického prostředku. Srovnání bylo prováděno při použití standardních hodnocení intenzity bolesti, úlevy, nástupu účinku a jeho trvání.

-16CZ 286913 B6

Všechny prostředky, obsahující analgetickou látku měly statisticky významný vyšší účinek než placebo v řadě měření, a to jak pro celkový rozdíl v intenzitě bolesti (SPID), tak pro celkovou úlevu (TOTPAR). Závislost účinku na dávce bylo možno pozorovat mezi třemi použitými dávkami CR OXY pro utišení bolesti a pro rozdíl v nejvyšší intenzitě bolesti (PID), přičemž 5 hodnota pro C OXY 20 mg a 30 mg byla statisticky významně lepší než hodnoty pro dávky mg. Prostředky s obsahem IR OXY byly statisticky významně lepší než prostředky s obsahem mg CR OXY po 1 a 2 hodinách. Prostředky s obsahem IR OXY/OPAP měly statisticky lepší účinek než všechny tři dávky CR OXY po 1 hodině a než 10 mg CR OXY mezi druhou až pátou hodinou. Doba nástupu účinku byla statisticky významně kratší v případě IR OXY a IR ίο OXY/APAP ve srovnání s účinkem CR OXY ve všech třech koncentracích. Pokud jde o trvání úlevy, bylo možno prokázat statisticky významně delší trvání účinku pro prostředky s obsahem CR OXY ve všech dávkách ve srovnání s IR OXY a IR OXY/APAP. Nebyly pozorovány žádné závažné nepříznivé účinky. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v tabulce 19.

Tabulka 19

Rozdělení nemocných - léčená skupina

	IR OXY 15 mg placebo	10 mg	CR OXY 20 mg 30 mg	2PERC*	celkem
náhodně rozdělení	31	31	30	30	30	30	182
zahájili fázi zkoušek	31	31	30	30	30	30	182
dokončili zkoušky	31	30	30	30	30	30	181
přerušili zkoušku	0	1	0	0	0	0	1
vyloučeni pro zvracení do 1 h po podání	0	1	0	0	0	0	1
uzdraven v průběhu
zkoušek	1	0	0	0	0	0	I
k vyhodnocení pro
analýzu	30	30	3	30	30	30	180
k vyhodnocení pro
bezpečnost	31	31	30	30	30	30	182

*2 tablety prostředku Percocet^R.

Křivky závislosti účinku na čase pro intenzitu bolesti, rozdíly v intenzitě bolesti a pro úlevu jsou znázorněny na obr. 1 až 4. Na obr. 5 pak jsou znázorněny hodnoty oxykodonu v plasmě 25 v průběhu času při podání různých prostředků s obsahem oxykodonu.

CR OXY s obsahem 10 mg oxykodonu měl statisticky významně p < 0,05 nižší hodnocení pro intenzitu bolesti než nemocní, jimž bylo podáváno placebo v rozmezí 3 až 11 hodin po podání a nižší hodnocení pro bolestivost než IR OXY s obsahem 15 mg a PercoceÚ po 10 hodinách. 30 CR OXY s obsahem 20 mg má statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest ve srovnání s placebem při době 2 až 11 hodin po podání a statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg a PercoceÚ mezi 9 až 11 hodinami po podání. CR OXY 30 mg má statisticky významnější při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než placebo v hodinách 2 až 11 a než CE OXY 10 mg po 2, 3 až 5 hodinách a než Percocet* po 35 10 hodinách.

-17CZ 286913 B6

Pokud jde o hodinové hodnocení úlevy při analogových stupnicích po kategoriích (CAT) a vizuálně (VAS), je možno prokázat pro CR OXY 10 mg statisticky významně při p < 0,05 vyšší úlevu než pro placebo po 3 až 11 hodinách a vyšší úlevu než pro IR OXY s Percocet po 10 hodinách a pro Percocet po 11 hodinách. CE OXY 20 mg má statisticky významně při p<0,05 vyšší hodnocení úlevy než placebo po 2 až 12 hodinách a než Percocet po 9 až 12 hodinách. Mimoto je pro CR OXY udáváno statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení úlevy než pro IR OXY po 10 až 12 hodinách. Pro CR OXY 30 mg je udávána statisticky významně při p < 0,05 vyšší úleva než pro placebo v hodinách 2 až 12 a než pro Percocer v hodinách 9 až 12 a než pro IR OXY 15 mg po 10 hodinách.

Výsledek byl u každé jakkoliv léčené skupiny statisticky významně při p < 0,05 lepší než placebo, pokud jde o celkové rozdíly v intenzitě bolesti (SPID) a také pro celkovou úlevu bolesti (TOTPAR).

Trvání této úlevy při měření samotnými nemocnými při použití stopek prokázalo, že CR OXY 10 mg, 20 mg a 30 mg má statisticky významně při p < 0,05 delší trvání účinku ve srovnání s IR OXY 15 mg a také ve srovnání s podáním dvou tablet Percocetu. Mimoto byla doba, po níž již bylo nutno podat další dávku u všech tří prostředků s řízením uvolněním účinné látky statisticky významně při p < 0,05 delší ve srovnání s Percocitem.

Před podáním další látky uvádělo 104 nemocných, tj. 57 % nemocných celkem 120 nepříznivých účinků. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly spavost, horečka, závrať a bolest hlavy.

Na základě výsledku těchto zkoušek je možno uzavřít, že podáváním prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu je možno dosáhnout úlevy u středně silných až silných pooperačních bolestí, například při břišních nebo gynekologických chirurgických zákrocích u žen. Je také možno požadovat závislosti účinku na dávce, při níž je účinek placeba nižší než účinek CR OXY, jehož účinnost pak stoupá od dávky 10 mg přes dávku 20 mg až k nej vyššímu účinku pro dávku 30 mg při podání jediné dávky. Nástup účinku je možno pozorovat po jedné hodině, největší účinek je v rozmezí 2 až 5 hodin a celkové trvání účinkuje 10 až 12 hodin. Při chronických bolestech je možno tento účinek prodloužit trvalým podáváním v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané a snadno zvládnutelné. Bolest hlavy je obvykle závislá na velikosti dávky a byly také popisovány závratě a spavost.

IR OXY 15 mg má střední nejvyšší účinek ve srovnání soxykodonem s řízeným uvolněním. Trvání účinku je kratší, 6 až 8 hodin. Percocet je velmi účinný, pokud jde o nástup účinku, nejvyšší účinek a bezpečnost. Trvání účinkuje 6 až 8 hodin.

Celkově je možno shrnout, že CR OXY je účinné perorální analgetikum s pomalejším nástupem účinku, avšak s delším trváním účinku ve srovnání s IR OXY nebo s IR OXY/APAP.

Příklad 18

Klinické zkoušky

V příkladu 18 byl proveden zkřížený pokus u 21 normálních mužů, jimž bylo podáno:

a) 10 mg CR OXY každých 12 hodin (q 12h) nebo

b) roztok Roxicodonu^R pro perorální podání (ROX) s obsahem 5 mg účinné látky každých 6 hodin (q6h).

-18CZ 286913 B6

Ošetření b) bylo referenční kontrolní zkouškou. Průměrný věk mužů byl 34 let, výška 176 cm a hmotnost 75 kg. U mužů ve skupině nebyly pozorovány žádné výjimečné skutečnosti.

Na obr. 5 je znázorněn průběh střední koncentrace oxykodonu v krevní plasmě pro oba typy podávaných prostředků v průběhu 12 hodin od jedné dávky k další dávce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 20, kde jsou uvedeny průměrné hodnoty, poměru průměrných hodnot a 90% intervaly spolehlivosti.

Z tabulky je zřejmé, že mezi oběma prostředky nejsou statisticky významné rozdíly. Jedinou výjimku tvoří průmět t_max pro CR OXY pro 3,18 h, který statisticky významně převyšuje průměr ROX po 1,38 h. Střední biologická dostupnost (ROX = 100 %) byla 104,4 % při 90% mezích spolehlivosti 90,9 až 117,9. To znamená, že jsou splněny požadavky FD A, tj. ± 20 % a zkouška potvrzuje dobrou biologickou dostupnost oxykodonu.

Tabulka 20

Shrnutí farmakokinetických parametrů pro oxykodon po podání jediné dávky CR OXY (10 mg q!2h) nebo perorálního roztoku Roxicodonu^R (5 mg q6h) parametr CR OXY roztok Roxicodonu OXY/ROXY (%)90% Cl*

C_max (ng/ml) arith. průměr (SD) geometr. Průměr	15,11 (4,69) 14,43	15,57(4,41) 15,01	07,08 95,14	85,59- 108,50
Ο™, (ng/ml) arith.průměr (SD) geometr.průměr	6,24 (2,64) 5,62	6,47 (3,07) 5,83	96,41 96,48	80,15-112,74
tmax (h) arith. průměr (SD)	3,18(2,21)	1,38(0,71/	230,17	160,71 -298,71
AUC“ (0-12 h) arigh.průměr (SD) geomet.průměr	103,50(40,03) 97,06	99,10(35,04) 93,97	104,44 103,29	90,92-117,94
roztyl v % arith.průměr (SD)	176,36(139,0)	179,0 (124,25)	98,53	62,06-134,92
kolísání v % arith.průměr (SD)	108,69 (38,77)	117,75 (52,47)	92,22	76,81 -107,57
koncový bod arith.průměr (SD)	-1,86(2,78)	-1,86(2,19)	99,97	117,77-122,23

* 90% meze spolehlivosti, statisticky významný rozdíl pro p < 0,05 ^m Na AUC založená biologická dostupnost.

Příklad 19

Klinické zkoušky

V příkladu 19 byly sledovány u 24 zdravých mužů při dvojitém zkříženém pokusu koncentrace oxykodonu v krevní plasmě po podání dvou tablet s obsahem 10 mg oxykodonu s řízeným uvolněním účinné látky nebo po podání 20 mg oxykodonhydrochloridu ve formě 20 ml roztoku

-19CZ 286913 B6 s obsahem 5 mg této látky v 5 ml, což znamená formu s okamžitým uvolněním (IR) této látky. 23 osob dokončilo zkoušku a výsledky, které byly u nich získány, bylo možno použít pro analýzu.

Koncentrace oxykodonu v krevní plasmě byly stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC. V následující tabulce 21 jsou shrnuty arithmetické průměry pro C_max, t_max, AUC a biologický poločas, vypočítaný z průběhu koncentrace oxykodonu v plasmě v závislosti na čase.

Je zřejmé, že pro C_max, t_max, t_]/2 (_eiim) a ti/₂ (_ab_S) existují statisticky významné rozdíly mezi hodnotami pro CR OXY a IR OXY. Neexistují statisticky významné rozdíly mezi oběma typy ošetření, pokud jde o rozsah absorpce: AUC 0;36, AUC 0;oo). 95% meze spolehlivosti pro CR OXY relativně klR OXY byl 98,5 až 115,9 % pro AUC 0;36 a 92,9 až 121,9 % pro AUC 0;oo. Na základě této analýzy byly tablety s řízeným uvolněním ekvivalentní roztoky s okamžitým uvolněním, pokud jde o vstřebávání v celém rozsahu. Prostředek s řízeným uvolněním však byl v době 1,3 hodin pomaleji vstřebáván. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi prostředky, pokud jde o vedlejší účinky, ani jeden není možno považovat za klinicky nevhodný pro použití podle uvedené zkoušky.

Tabulka 21

parametr	kontrola IR OXY 20 mg	zkouška CROXY2x 10 mg	F. (%)	90% meze spolehlivosti
Cmax (ng/ml)	41,60	18,62	44,75	32,5 - 57,0
tmax (h)	1,30	2,62	200,83	169,8-232,6
AUC (0-36) (mgxh/ml)	194,35	199,62	102,71	89,5-115,9
AUC (0-oo) (ngxh/ml)	194,38	208,93	107,49	92,9-121,9
tl/2 (elim) (h)	3,21	7,98^x	249,15	219,0 -278,8
tl/2 (abs) (h)	0,35	0,92*	264,17	216,0-310,7

F. % = biologická dostupnost (CR OXY 2x10 mg/IR OXY 20 mg) ^x statisticky významné při p = 0,0001.

Svrchu uvedené klinické zkoušky prokazují významnou závislost účinku na dávce při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této účinné látky. Uvedená závislost se neodchyluje od rovnoběžného průběhu s křivkami závislosti účinku na dávce pro MS Contin u podobných zkoušek na analgetickou účinnost MS Conti, tak jak byly popsány v publikaci Kaiko R. S., Van Wagoner D., Brown J., a další, Controlled-Release Oral Morphine (MR Contin^R Tablets, MSC) in Postoperative Pain, Pain Supi., 5:SD149, 1990. V této publikaci se nacházejí údaje a srovnání tablet MS Contin s obsahem 30, 60, 90 a 120 mg účinné látky s nitrosvalovým podáním 10 mg morfinu nebo s podáním placeba. Podobně jsou výsledky v souladu také s výsledky, uvedenými v publikaci Bloomfield a další, Analgesis Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations, Clinical Pharmacology and Therapeutics. V této publikaci se srovnávají tablety NS Contin s obsahem 30 a 90 mg účinné látky s jiným perorálním prostředkem s řízeným uvolněním odlišného morfinového derivátu v množství 30 a 90 mg, jde o tablety Oramorph SR.

-20CZ 286913 B6

Uvedené příklady nemají omezit rozsah vynálezu. Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu dalších modifikací, rovněž spadajících do oboru vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu pro perorální podání k zajištění účinného potlačení bolesti při podání každých 12 hodin, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 10 až 160 mg oxykodonu nebo j eho soli,

b) materiál ze skupiny akrylových pryskyřic v množství 1 až 80 % hmotnostních prostředku pro rozpouštění, nezávisle na pH nebo směsi těchto materiálů,

c) pomocné látky pro výrobu farmaceutických prostředků
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 10 až 160 mg oxykodonu ve formě sféroidů, obsahujících oxykodon nebo jeho sůl a sferonizační činidlo nebo polymer nebo kopolymer kyseliny akrylové nebo směs těchto polymerů a

b) povlak, tvořený materiálem pro řízené uvolňování.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako povlak obsahuje ve vodě nerozpustný materiál ze skupiny šelak, zein, ve vodě nerozpustná celulóza nebo polymethakrylát.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxykodon a materiál pro řízené uvolňování jsou uloženy v matrici, která mimoto obsahuje inertní ředidlo.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxykodon je uložen v matrici pro běžný typ uvolňování spolu s inertním ředidlem a na tuto matrici je jako povlak nanesen materiál pro řízené uvolňování.
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 4a5, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.