CZ298499B6

CZ298499B6 - Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním

Info

Publication number: CZ298499B6
Application number: CS20032327A
Authority: CZ
Inventors: Oshlack@Benjamin; Chasin@Mark; Joseph Minogue@John; Francis Kaiko@Robert
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2007-10-17
Also published as: EP1438959B1; EP1502592B1; NO323334B1; US20060099255A1; RS50056B; DK0722730T5; EP0722730A1; EP2289517B1; EP1325746B1; NO20041662L; EP2340833A3; DE69233640D1; HK1051803A1; DE69232837T2; BG61753B1; FI118251B; ZA929227B; ATE261725T1; HK1068004A1; EP1327446B2

Abstract

Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním pro perorální podávání lidským pacientum, která obsahuje a) sul oxykodonu v množství ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu, b) matrici obsahující uvedenou sul oxykodonu, c) povlak obsahující ve vode nerozpustnou látku, napríklad vevode nerozpustnou celulózu, na matrici rídící uvolnování soli oxykodonu, pricemž d) léková dávková forma má disolucní rychlost in vitro merenou metodou za použití zarízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu pri frekvenci otácení 100 min.sup.-1.n. v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) pri 37 .degree.C 12,5 až 42,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolnené po 1 hodine, 25 až 55 %hmotnostních soli oxykodonu uvolnené po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolnenépo 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních soli oxykodonu uvolnené po 6 hodinách. Použití této formy pro výrobu léciva.

Description

Oxykodonová léková dávková forma s řízeným uvolňováním

Oblast techniky

Vynález se týká oxykodonové lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním pro perorální podávání lidským pacientům. Zejména jde o pevnou formu, například tabletu.

Dosavadní stav techniky

Souhrnné práce, týkající se denních dávek opioidních analgetik uvádějí, že se denní dávka, jíž je zapotřebí k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných, může pohybovat až do osminásobku běžně podávané dávky. Toto výjimečně široké rozmezí vhodných dávek je příčinou, že zjištění skutečně účinné dávky je velmi náročné na čas, mimoto může dojít ktomu, že nemocný zůstává bez pomoci a bez skutečného potlačení bolestivých pocitů po nepřijatelně dlouhou dobu.

Při potlačování bolesti podáváním opioidních analgetik je dlouho obecně pozorován a popisováno, že existuje podstatná variace mezi jednotlivými nemocnými, pokud jde o odpověď na tutéž dávku určitého léku a z tohoto důvodu existuje velká variabilita mezi nemocnými, pokud jde o dávky opioidních analgetik, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez nepřijatelných vedlejších účinků. Tato skutečnost vyžaduje velké úsilí ze strany klinických pracovníků tak, aby bylo možno stanovit příslušnou dávku pro každého jednotlivého nemocného titrací, náročnou na čas, při níž se pečlivě hodnotí jak léčebné, tak vedlejší účinky a dávka se upravuje v průběhu celé řady dnů a někdy ještě déle tak dlouho, až se stanoví skutečně vhodná dávka. V publikaci Principles of Analgesis Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain ve 3. vydání, jde o publikaci společnosti Američan Pain Society se vysvětluje, že „by mělo být dbáno skutečnosti“, že se optimální analgetická dávka velmi mění u jednotlivých nemocných. Studie prokázaly, že ve všech věkových skupinách existuje vysoká variabilita v dávkách opioidních látek, jejichž je zapotřebí k dosažení úlevy i nemocných, kterým tyto látky ještě nebyly podávány, a to při stejných chirurgických zákrocích. Tato vysoká variabilita nutí lékaře k předpisům analgetických dávek, které v sobě ještě zahrnují možnost dávku doplnit, a také k použití větších nitrožilních dávek nebo infusi kdosažení rychlé úlevy při velkých bolestech... Je nutno každé analgetikum podávat nejprve tak, že se vyžadovaná dávka titruje a teprve v případě neúspěchu se přejde na jinou účinnou látku“.

Bylo by tedy zapotřebí najít opioidní analgetikum, které by bylo schopno dostatečně potlačovat bolest při možnosti použití podstatně užšího rozmezí denních dávek, čímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost potlačení bolesti a kvalitu léčení.

Již dříve bylo popsáno, že farmaceutické prostředky, obsahující opioidní analgetické látky, například morfin, hydromorfon nebo soli těchto látek, je možno připravit při použití vhodné matrice jako prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky. Například v patentovém spisu US 4 990 341 (Goldie, Euroceltique) se popisuje prostředek s obsahem hydromorfonu, v němž je lychlost rozpouštění lékové formy in vitro při měření postupem podle US lékopisu při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru o pH v rozmezí 1,6 až 2,7 při teplotě 37 °C v rozmezí 12,5 až 52,5 % hmotnostních hydromorfonu po 1 hodině a 25 až 55 % hmotnostních po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních po 6 hodinách.

Vynález si klade za úkol navrhnout postup, jímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost a kvalitu postupů pro potlačení bolestí.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek s obsahem opioidního analgetika, jímž by bylo možno dosáhnout svrchu uvedeného účinku.

-1 CZ 298499 B6

Vynález si dále klade za úkol navrhnout způsob zpracování farmaceutického prostředku tak, aby bylo možno zmenšit rozmezí denních dávek, které je prozatím při potlačování bolesti u přibližně % nemocných až osminásobkem nejnižší účinné dávky.

Vynález si dále klade za úkol navrhnout takový způsob zpracování účinné látky, jímž by bylo možno podstatně snížit variabilnost ve velikosti denních dávek, nutných k potlačení bolesti, a to v podstatě u všech nemocných.

Uvedenými způsoby by mělo být možno podstatně snížit časové i jiné náklady na titraci dávky u nemocných, u nichž je nutno potlačovat bolest podávání analgetik opioidní povahy.

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním opioidní látky by tedy měl mít podstatně nižší variaci, pokud jde o dávky opioidní analgetika, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Metoda, jíž je použito ke stanovení uvolnění podílu účinné látky v určitém časovém období byla popsána v US lékopisu XXII (1990).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je oxykodonová léková dávková forma s řízeným uvolňováním pro perorální podávání lidským pacientům, jejíž podstata v základním provedení i) spočívá v tom, že obsahuje

a) sůl oxykodonu v množství ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu,

b) matrici obsahující uvedenou sůl oxykodonu,

c) povlak obsahující ve vodě nerozpustnou látku, například ve vodě nerozpustnou celulózu, na matrici řídící uvolňování soli oxykodonu, přičemž

d) léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min'¹ v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 12,5 až 42,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 25 až 55 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.

Výhodná provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují ii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle provedení i), která má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min’¹ v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 38 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 30 až 50 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 50 až 70 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 60 až 80 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách;

iii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle provedení ii), která má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min'¹ v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 32,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 35 až 45 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 55 až 65 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 65 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách;

iv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovači formu s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až iii), která obsahuje

-2CZ 298499 B6

a) analgeticky účinné množství sferoidů, obsahujících sůl oxykodonu a steronizační činidlo, přičemž

b) každý sferoid je opatřen povlakem filmu, který řídí uvolňování soli oxykodonu regulovanou rychlostí do vodného prostředí;

v) oxykodonovou perorální lékovou dávkou formu s řízeným uvolňováním podle provedení iv), v níž povlak filmu obsahuje ve vodě nerozpustný materiál zvolený ze souboru sestávajícího z šelaku, zeminy, ve vodě nerozpustné celulózy nebo polymethylakiylátu;

iv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která zajistí za podmínek ustáleného stavu po opakovaném podávání ve 12hodinových intervalech in vivo střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání;

vii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle provedení iv), která obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, přičemž při podávání v intervalech 12 hodin za ustálených podmínek léková dávková forma zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 6 až 60 ng/ml v období 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 3 až 30 ng/ml v období 10 až 14 hodin po podání.

viii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z provedení iv) až vii), která jako sůl oxykodonu obsahuje hydrochlorid;

ix) oxykodonovou perorální lékovou dávkovači formu s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až viii), u níž je rychlost uvolňování in vitro při pH 1,6 až pH 7,2 v podstatě nezávislá na hodnotě pH;

x) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg nebo 160 mg oxykodon hydrochloridu.

xi) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 10 mg soli oxykodonu.

xii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 20 mg soli oxykodonu.

xiii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 40 mg soli oxykodonu.

xiv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 80 mg soli oxykodonu.

xv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 160 mg soli oxykodonu.

Předmětem vynálezu je také xvi) použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až xv) pro výrobu léčiva, které při opakovaném podávání lidskému pacientovi ve 12hodinových intervalech za ustálených podmínek zajistí

a) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,

b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a

c) úlevu v bolesti u v podstatě všech lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.

Předmětem vynálezu je dále také xvii) použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až xv) pro výrobu léčiva, přičemž tato formulace obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, a toto léčivo při opakovaném podávání lidským pacientům ve 12hodinových intervalech za podmínek ustáleného stavu zajistí

-3CZ 298499 B6

a) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 60 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,

b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 30 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a

c) úlevu od bolesti v přibližně 90 % lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.

Předmětem vynálezu je dále také xviii) použití podle aspektu xvi) a xvii), při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným trpícím středně silnou až silnou chronickou bolestí.

Předmětem vynálezu je dále také xix) použití podle aspektu xvi) a xvii), při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným trpícím pooperačními bolestmi.

Výhodná provedení výše uvedeného aspektu i) vynálezu zahrnují konečně xx) lékovou dávkovou formu podle některého z provedení i) až xv), která je ve formě kapsle; a xxi) lékovou dávkovou formu podle některého z provedení i) až xv), která je ve formě tablety.

Při použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním (která je dále také jednoduše označována názvem farmaceutický prostředek) podle vynálezu je možno podstatně snížit rozmezí denních dávek, nutných pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných tak, že se podá léková forma, obsahující 10 až 40 mg oxykodonu nebo jeho soli, která zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 60 ng/ml 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu plazmy 3 až 30 ng/ml 10 až 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (q 12h) při ustáleném stavu.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny grafy, které shrnují účinek lékové formy v průběhu času podle rozdílů v intenzitě bolesti pro klinické studie z příkladu 5:

Na obr. 5 je znázorněn graf, shrnující střední koncentraci oxykodonu v plazmě po podání farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem 10 mg oxykodonu, jako kontrola je užit referenční standard.

Bylo neočekávaně zjištěno, že farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu může přijatelným způsobem potlačovat bolest při použití podstatně užšího rozmezí (10 až 40 mg každých 12 hodin) u přibližně 90 % nemocných. Toto zjištění je v ostrém kontrastu s přibližně osminásobným rozmezím, jehož je obecně zapotřebí při podávání opioidních analgetik u přibližně 90 % nemocných.

Použití přibližně 10 až 40 prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu každých 12 hodin k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných u středně silných až silných bolestí je příkladem zvláštního významu prostředku podle vynálezu. Je nutno uvést, že i u zbývajících 10 % nemocných je možno úspěšně potlačit bolest při podání prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu při užším rozmezí dávek, než je tomu při použití jiných podobných analgetik. V podstatě všech zbývajících 10% nemocných, jimž nestačí podání prostředku s obsahem 10 až 40 mg oxykodonu každých 12 hodin, je možno uspokojit podání dávek vyšších než 40 mg každých 12 hodin a to až 160 mg každých 12 hodin, přičemž je možno užít například násobků, jako 10, 20, 40, 80 a 169 mg nebo kombinaci těchto dávek. Při použití jiných podobných analgetik, například morfinu by bylo nutno použít ještě širšího množství dávek k potlačení bolestí u zbývajících 10 % nemocných. Bylo například pozorováno, že denní dávky perorálně podávaného morfinu se mohou pohybovat v rozmezí 1 mg až více než 20 mg. Podobné dávky byly pozorovány také v případě perorálního podání hydromorfonu.

-4CZ 298499 B6

Morfm, který je považován za prototyp opioidních analgetik, byl zpracován na farmaceutické prostředky s řízeným uvolněním, určené pro podání každých 12 hodin (například tablety MS Contin^R, Purdue Pharma, L.P.). Prostředek podle vynálezu s obsahem oxykodonu a uvedený prostředek s obsahem morfinu byly podávány každých 12 hodin. Oba prostředky mají kvalitativně srovnatelné klinicky farmakokinetické vlastnosti, avšak prostředek s obsahem oxykodonu podle vynálezu je možno podávat v množství, rovném přibližně 1/2 rozmezí dávky ve srovnání s uvedeným prostředkem, obsahujícím morfín, v obou případech se dosáhne protlačení bolestivých pocitů u 90 % nemocných.

Opakované pokusy s použitím farmaceutických prostředků s řízením uvolněním oxykodonu každých 12 hodin a s obsahem oxykodonu bez řízeného uvolnění každých 6 hodin při stejných dávkách vedly ke srovnatelně stejného vstřebanému množství a také k dosažení srovnatelných maximálních a minimálních koncentrací v krevní plazmě. Při použití farmaceutického prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu se dosahuje maximální koncentrace v plazmě v době přibližně 2 až 4,5 hodin po perorálním podání, zatímco po podání farmaceutického prostředku s okamžitým uvolněním celého množství účinné látky je maximální koncentrace této látky v krevní plazmě dosažena přibližně po 1 hodině. Podobně byly provedeny také studie s opakovanými dávkami prostředku MS Contin^R s obsahem morfinu a prostředku s okamžitým uvolněním morfinu, čímž bylo dosaženo relativně srovnatelných výsledků jako při svrchu uvedených pokusech se dvěma různými prostředky s obsahem oxykodonu.

Neexistují žádné podstatné odchylky od paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro oxykodon v lékové formě s řízeným uvolněním podle vynálezu, pro oxykodon v perorální lékové formě nebo oxykodon ve formě pro parenterální podání ve srovnání s dalšími opioidy při perorálním nebo parenterálním podání. Tyto studie byly například popsány v publikaci Beaver a další, Analgesic Studies of Codeine adn Oxycodone in patients with Cancer. II. Comparisons of Instramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine adn Codeine, J. Pharmacol. and. Exp. Ther., sv. 207, č. 1, str. 101-108. Popisují se srovnatelné sklony křivek závislosti v odpovědi na dávce pro parenterálně podaná oxykodon ve srovnání s parenterálně podaný morfín a také srovnatelné sklony křivek závislosti na dávce pro oxykodon, podaný perorálně a parenterálně.

Při souhrnném zkoumání závislosti odpovědi na dávce a při zkoumání relativní účinnosti opioidních analgetik, jako oxykodonu, morfinu, hydromorfínu, levorfanolu, methadonu, meperidinu, a heroinu nebylo možno pozorovat žádnou významnou odchylku paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro tyto látky. Tento paralelní průběh je tak zřejmý, že se stal základním principem pro stanovení relativního analgetického účinku pro jednotlivé dávky, běžně užívaných při převádění nemocných z jedné z uvedených látek na druhou. Pokud by uvedené křivky závislosti účinku na dávce neměly rovnoběžný průběh, nebylo by možno počítat s možností uvedených převodních faktorů v širokém rozmezí dávek při záměně těchto látek mezi sebou.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu, s obsahem oxykodonu 10 až 40 mg, podaný každých 12 hodin pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí představuje závažné zlepšení ve srovnání s dalšími opioidními analgetiky, u nichž je nutné použití přibližně dvojnásobné dávky. Uvedeným způsobem je možno snížit časové náklady, zejména je možno ušetřit čas lékařů a ošetřujícího personálu v průběhu titrace a zkrátit dobu, po niž musí nemocný snášet nepřijatelnou bolest v průběhu této titrace.

Je dále klinicky významné, že dávka přibližně 80 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním, podaná každých 12 hodin zajistí přijatelné potlačení bolesti u například přibližně 95 % nemocných ke středně silnou až silnou bolestí a dávka 160 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním podaná každých 12 hodin zajistí potlačení bolesti u přibližně všech nemocných se středně silnou až silnou bolestí.

Aby bylo možno připravit lékovou formu s řízeným uvolněním účinné látky s účinkem, trvající alespoň 12 hodin, je ve farmacii obvyklé, že se připraví léková forma, při jejímž použití je možno

-5CZ 298499 B6 dosáhnout maximální koncentrace účinné látky v plazmě v rozmezí přibližně 4 až 8 hodin po podání jednotlivé dávky. Nyní však bylo neočekávaně zjištěno, že v případě oxykodonu zajistí maximální koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po 2 až 4,5 hodinách po podání úlevu od bolestí alespoň na 12 hodin a, což je velmi překvapující, tato úleva je větší než úleva, jíž je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků, u nichž se dosáhne nejvyšší koncentrace oxykodonu v krevní plazmě do 2 hodin po podání.

Další výhoda farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem oxykodonu, uvolněného rychlostí, v podstatě nezávislé na pH, je skutečnost, že nemůže dojít k rozdílem v uvolnění této látky v průběhu času po perorálním podání. Jinak uvedeno, oxykodon je uvolňován rovnoměrně při průchodu celé zažívací soustavy.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je perorální podání může mít například formu granulátu, perliček nebo pelet v kapsli může mít jakoukoliv jinou vhodnou pevnou formu. Výhodnou formou pro perorální podání je však tableta.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje v jednotlivé dávce 1 až 500, zejména 10 až 160 mg oxykodonhydrochloridu. Tato léková forma může také obsahovat molámě ekvivalentní množství některé jiné soli oxykodonu nebo volného oxykodonu.

Použitá matrice by měla umožnit in vitro rychlost rozpouštění v poměrně úzkém rozmezí ve formě, která je nezávislá na pH. S výhodou by mělo jít o matrici pro řízené uvolnění, i když je možno použít také matrici pro běžné uvolnění, opatřenou povlakem, který řídí uvolnění účinné látky. Vhodnými matricemi pro toto použití jsou například

a) hydrofílní polymery, například pryže, ethery celulózy, akrylové pryže a materiály, odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou výhodné zejména ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního polymeru.

b) Poživatelné substituované nebo nesubstituovaná uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako nasycené alifatické kyseliny nebo alkoholy, glycerylestery těchto kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z těchto uhlovodíkových materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména nasycené alifatické alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

c) Polyalkylenglykoly. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho polyalkylenglykolu.

Zvláště vhodná matrice například obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě alespoň jeden polyalkylenglykol.

Použitou hydroxyalkylcelulózou je s výhodou hydroxyalkylcelulóza s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství této látky v lékové formě pro perorální podání je možno stanovit mimo jiné na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Obvykle obsahuje léková forma pro perorální podání 5 až 25, s výhodou 6,25 až 15 % hmotnostních alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy.

Použitým alifatickým alkoholem může být například laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení lékové formy pro perorální podání podle vynálezu se užije jako alespoň jednoho alifatického alkoholu cetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu. Množství použitého alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání je možno stejně jako svrchu stanovit na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Množství alifatického

-6CZ 298499 B6 alkoholu bude záležet také na tom, zdaje v lékové formě pro perorální podání přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že polyalkylenglykol v lékové formě není obsažen, bude léková forma pro perorální podání s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že v lékové formě pro perorální podání je přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, pak celková hmotnost alespoň jednoho alifatického alkoholu a alespoň jednoho polyalkylenglykolu s výhodou tvoří 20 až 50 % hmotnostních této lékové formy.

Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zejména ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, například ředidel, kluzných látek, pojiv, materiálů, napomáhajících granulaci, barviv nebo chuťových látek, jejichž použití je farmacii je běžné.

Mimoto je také možno místo matrice pro řízené uvolnění použít běžnou matrici, opatřenou povlakem pro řízené uvolnění účinné látky. Ve výhodném provedení je léková forma tvořena sferoidními útvary, opatřenými povlakem filmu, tyto útvary obsahují účinnou složku a látku pro tvorbu těchto útvarů, ve vodě nerozpustné. Pojem „sferoidní útvar“ je ve farmacii běžně užíván a znamená útvar s průměrem 0,5 až 2,5, s výhodou 0,5 až 2 mm.

Sferonizačním činidlem může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný materiál, který je možno spolu s účinnou složkou zpracovat na sferoidní útvary. Výhodným materiálem tohoto typu je mikrokrystalická celulóza.

Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například běžně dodávaný prostředek Avicel PH 101 (FMC Corporation). Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje sferoidní útvary, opatřené povlakem filmu 70 až 99, zvláště 80 až 95% hmotnostních sferonizačního činidla, zvláště mikrokrystalické celulózy.

Kromě účinné složky a sferonizačního činidla mohou sferoidní útvary také obsahovat pojivo. Vhodná pojivá jsou v oboru běžně známa, jde například o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskositou. Výhodnými látkami pro toto použití jsou zejména nižší hydroxyalkylcelulóza, rozpustná ve vodě, například hydroxypropylcelulóza.

Sferoidní útvary jsou obvykle opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění oxykodonu nebo jeho solí řízenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo možno v kombinaci s ostatními složkami dosáhnout svrchu uvedené rychlosti uvolnění účinné látky, to znamená v rozmezí 12,5 až 42,5 % hmotnostních po jedné hodině, atd.

Povlak filmu bude obvykle obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, například

a) vosk, jako takový nebo ve směsi s nasyceným alifatickým alkoholem,

b) šelak nebo zein,

c) ve vodě nerozpustný derivát celulózy, zvláště ethylcelulózu

S výhodou obsahuje filmový povlak směs ve vodě nerozpustného materiálu a ve vodě rozpustného materiálu. Poměr ve vodě nerozpustného materiálu k ve vodě rozpustnému materiálu je určován kromě jiných faktorů požadovanou rychlostí uvolnění a rozpustností použitého materiálu.

Jako ve vodě rozpustný materiál je možno použít například polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ve vodě rozpustný derivát celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulózu.

-7CZ 298499 B6

Vhodnou kombinací ve vodě rozpustného a ve vodě nerozpustného materiálu pro filmový povlak může být například šelak a polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.

Aby bylo možno usnadnit výrobu pevné lékové formy pro uvolnění účinné látky pro perorální podání podle vynálezu je navržen také způsob výroby této pevné lékové formy pro perorální podání, který spočívá v tom, že se hydromorfon nebo jeho sůl zabuduje do matrice s řízeným uvolněním. Toto zabudování do matrice je možno uskutečnit například tak, že se

a) vytvoří granule, obsahující alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a oxykodon nebo sůl oxykodonu,

b) granuluje s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a

c) granule se popřípadě lisují nebo jinak zpracují do určitého tvaru.

Obvykle se postupuje při použití granulace za vlhka, při níž se hydroxyalkylcelulóza a oxykodon zvlhčí vodou. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se množství použité vody při granulaci pohybuje v rozmezí 1,5 až 5násobku, s výhodou 1,75 až 3,5násobku sušiny oxykodonu.

Léková forma pro perorální podání s řízeným uvolněním oxykodonu ve formě sferoidních útvarů, opatřených filmem je možno získat tak, že se

a) promísí směs, obsahující oxykodon nebo sůl oxykodonu a sferonizační činidlo, nerozpustné ve vodě,

b) vzniklá směs se vytlačuje na extrudát,

c) získaný extrudát se sferonizuje až do získání sferoidních útvarů a

d) sferoidní útvary se opatří povlakem filmu.

Praktické provedení vynálezu bude popsáno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 až 4

V příkladu 1 až 4 byly připraveny tablety s obsahem 4 a 10 mg oxykodonhydrochloridu způsobem, uvedeným v patentovém spisu US 4 990 341 (Euroceltique S.A.).

V příkladu 1 bylo 10,00 g oxykodonhydrochloridu granulováno za vlhka spolu s 417,5 monohydrátu laktózy a 100,00 g hydroxyethylcelulózy a granulát byl protlačen sítem 12 mesh (průměr otvorů asi 1,4 mm). Pak byl granulát usušen v sušicím zařízení s vířivou vrstvou při teplotě 50 °C a protlačen sítem 16 mesh (průměr otvorů asi 1,0 mm).

Pak byl k zahřátému granulátu s obsahem oxykodonu přidán v množství 300,0 g roztavený cetostearylalkohol a směs byla důkladně promíchána. Pak byla směs ponechána na vzduchu ke zchladnutí, znovu granulována a pak protlačena sítem o 16 mesh.

K materiálu pak bylo přidáno 15,0 g čištěného mastku a 7,5 g stearanu hořečnatého a výsledná směs byla opět promíchána. Výsledný granulát by pak lisován na tablety.

Tablety z příkladu 2 byly připraveny stejným způsobem jako tablety z příkladu 1 až na to, že obsahovaly 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 1 a 2 je uvedeno v následujících tabulkách 1 a 2.

-8CZ 298499 B6

Tabulka 1

Složení tablet z příkladu 1 složka_________________________________________mg/tableta g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	4,0	10,0
monohydrát laktózy	167,7	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
čištěný mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

Tabulka 2

Složení tablet z příkladu 2

Složka_______________________________________mg/tableta____________g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	10,0	25,0
monohydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	40,0	100,0
cetostearylalkohol	120,0	300,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

V příkladu 3 se tablety s řízeným uvolněním 4 mg oxykodonhydrochloridu připraví podle příkladu 2 z patentového spisu US 4 990 341. Způsob výroby je tentýž jako svrchu v příkladech 1 a 2. Tablety podle příkladu 4 se připravují stejně jako tablety z příkladu 3 až na to, že tableta obsahuje 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 3 a 4 je uvedeno v tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3

Složení tablet z příkladu 3

složka	mg/tableta	g/vsázka
oxykodonhydrochlorid	4,0	10,0
bezvodá laktóza	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	5,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

-9CZ 298499 B6

Tabulka 4

Složení tablet z příkladu 4 složka_________________________________________mg/tableta_____________g/vsázka

oxykodonhydrochlorid	10,0	25,0
hydrát laktózy	167,0	417,5
hydroxyethylcelulóza	30,0	75,0
cetostearylalkohol	90,0	225,0
mastek	6,0	15,0
stearan hořečnatý	3,0	7,5

Pak byly prováděny zkoušky na rozpouštění tablet z příkladů 1 až 4 při použití postupu, popsaného v US lékopisu XXII (1990). Bylo užito 100 ot/min, prostředím byla v první hodině simulována žaludeční šťáva a pak simulovaná střední šťáva, teplota 37 °C. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5:

Tabulka 5

Rozpouštění tablet z příkladů 1 až 4 čas (h) % rozpuštěného oxykodonu př. 1 př. 2 př. 3 př. 4

1	23,3	25,5	28,1	29,3
2	35,6	37,5	41,5	43,2
4	52,9	56,4	61,2	63,6
8	75,3	79,2	83,7	88,0
12	90,7	94,5	95,2	100,0

Příklad 5

Klinické zkoušky

V příkladu 5 byla provedena dvojitá slepá zkouška s podáním jediné dávky analgetického prostředku a byla stanovena relativní analgetická účinnost, přijatelnost a relativní trvání účinku při perorálním podání u náhodně vybraných jedinců pro jednotlivé analgetické prostředky. Byly užity prostředky podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této látky (CR OXY) a pro srovnání prostředky s obsahem 15 mg oxykodonu sjeho okamžitým uvolněním (IR OXY), dále prostředky s okamžitým uvolněním 10 mg oxykodonu v kombinaci se 650 mg acetaminophenu (IR OXY/APAP) a placebo. Tyto prostředky byly zkoušeny na 180 nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí po chirurgických zákrocích v břiše nebo gynekologické povahy. Nemocní udávali intenzitu bolesti a úlevu po jednotlivých hodinách až do 12 hodin po podání dávky analgetického prostředku. Srovnání bylo prováděno při použití standardních hodnocení intenzity bolesti, úlevy, nástupu účinku a jeho trvání.

Všechny prostředky, obsahující analgetickou látku měly statisticky významný vyšší účinek než placebo v řadě měření, a to jak pro celkový rozdíl v intenzitě bolesti (SPID), tak pro celkovou úlevu (TOTPAR). Závislost účinku na dávce bylo možno pozorovat mezi třemi použitými dávkami CR OXY pro utišení bolesti a pro rozdíl v nejvyšší intenzitě bolesti (PID), přičemž hodnota pro CE OXY 20 mg a 30 mg byla statisticky významně lepší než hodnota pro dávky 10 mg. Prostředky s obsahem IR OXY byly statisticky významně lepší než prostředky s obsahem 10 mg CR OXY po 1 a 2 hodinách. Prostředky s obsahem IR OXY/APAP měly statisticky lepší účinek než

- 10CZ 298499 B6 všechny tři dávky CR OXY po 1 hodině a než 10 mg CR OXY mezi druhou až pátou hodinou. Doba nástupu účinku byla statisticky významně kratší v případě IR OXY a IR OXY/APAP ve srovnání s účinkem CR OXY ve všech třech koncentracích. Pokud jde o trvání úlevy, bylo možno prokázat statisticky významně delší trvání účinku pro prostředky s obsahem CR OXY ve všech dávkách ve srovnání s IR OXY a IR OXY/APAP. Nebyly pozorovány žádné závažné nepříznivé účinky. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6

Rozdělení nemocných - léčená skupina

	IC OXY	CR OXY	30 mg	2PERC^X	celkem
15 mg	placebo	10 mg	20 mg
náhodně rozdělení	31	31	30	30	30	30	182
zahájili fázi zkoušek	31	31	30	30	30	30	182
dokončili zkoušky	31	30	30	30	30	30	181
přerušili zkoušky	0	1	0	0	0	0	1
vyloučení pro zvracení do 1 hod po podání	0	1	0	0	0	0	1
uzdravení v průběhu zkoušek	1	0	0	0	0	0	1
k vyhodnocení pro analýzu	30	30	30	30	30	30	180
k vyhodnocení pro bezpečnost	31	31	30	30	30	30	182

* 2 tablety prostředku Parcocet^R.

Křivky závislosti účinku na čase pro intenzitu bolesti, rozdíly v intenzitě bolesti a pro úlevu jsou znázorněny na obr. 1 až 4. Na obr. 5 pak jsou znázorněny hodnoty oxykodonu v plazmě v průběhu času při podávání různých prostředků s obsahem oxykodonu.

CR OXY s obsahem 10 mg oxykodonu měl statisticky významně p < 0,05 nižší hodnocení pro intenzitu bolesti než nemocní, jímž bylo podáváno placebo v rozmezí 3 až 11 hodin po podání a nižší hodnocení pro bolestivost než IR OXY s obsahem 15 mg a Percocet^R po 10 hodinách. CR OXY s obsahem 20 mg má statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest ve srovnání s placebem při době 2 až 11 hodin po podání a statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg a Percocet^R mezi 9 až 11 hodinami po podání. CR OXY 30 mg má statisticky významnější při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než placebo v hodinách 2 až 11 až než CR OXY 10 mg po 2, 3 až 5 hodinách a než Percocet^R po 10 hodinách.

Pokud jde o hodinové hodnocení úlevy při analogových stupnicích po kategoriích (CAT) a vizuálně (VAS), je možno prokázat pro CR OXY 10 mg statisticky významně při p < 0,05 vyšší úlevu než pro placebo po 3 až 11 hodinách a vyšší úlevu než pro IR OXY s Percocet po 10 hodinách a pro Percocet po 11 hodinách. CR OXY 20 mg statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení plevy než placebo po 2 až 12 hodinách a než Percocet po 9 až 12 hodinách. Mimoto je pro CR OXY udáváno statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení úlevy než pro IR OXY po 10 až 12 hodinách. Pro CR OXY 30 mg je udávána statisticky významně při p < 0,05 vyšší než úleva než pro placebo v hodinách 2 až 12 a než pro Percocet v hodinách 9 až 12 a než pro IR OXY 15 mg po 10 hodinách.

-11 CZ 298499 B6

Výsledek byl v každé jakkoliv léčené skupiny statisticky významně při p < 0,05 lepší než placebo, pokud jde o celkové rozdíly v intenzitě bolesti (SPID) a také pro celkovou úlevu bolesti (TOTPAR).

Trvání této úlevy při měření samotnými nemocnými při použití stopek prokázalo, že CR OXY 10 mg, 20 mg a 30 mg má statisticky významně při p < 0,05 delší trvání účinku ve srovnání s IR OXY 15 mg a také ve srovnání s podáním dvou tablet Percocetu. Mimoto byla doba, po níž již bylo nutno podat další dávku u všech tří prostředků s řízením uvolněním účinné látky statisticky významně při p < 0,05 delší ve srovnání s Percocitem.

Před podáním další látky uvádělo 104 nemocných, tj. 57 % nemocných celkem 120 nepříznivých účinků. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly spavost, horečka, závrať a bolest hlavy.

Na základě výsledku těchto zkoušek je možno uzavřít, že podáváním prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu je možno dosáhnout úlevu u středně silných až silných pooperačních bolestí, například při břišních nebo gynekologických chirurgických zákrocích u žen. Je také možno požadovat závislost účinku na dávce, při níž je účinek placeba nižší než účinek CR OXY, jehož účinnost pak stoupá od dávky 10 mg přes dávku 20 mg až k nejvyššímu účinku pro dávku 30 mg přes dávku 20 mg až k nejvyššímu účinku pro dávku 30 mg při podání jediné dávky. Nástup účinkuje možno pozorovat po jedné hodině, největší účinek je v rozmezí 2 až 5 hodin a celkové trvání účinkuje 10 až 12 hodin. Při chronických bolestech je možno tento účinek prodloužit trvalým podáním v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané a snadno zvládnutelné. Bolest hlavy je obvykle závislá na velikosti dávky a byly také popisovány závratě a spavost.

IR OXY 15 mg má střední nejvyšší účinek ve srovnání s oxykodonem s řízeným uvolněním. Trvání účinku je kratší, 6 až 8 hodin. Percocet je velmi účinný, pokud jde o nástup účinku, nejvyšší účinek a bezpečnost. Trvání účinkuje 6 až 8 hodin.

Celkově je možno shrnout, že CR OXY je účinné perorální analgetikum s pomalejším nástupem účinku, avšak s delším trváním účinku ve srovnání s IR OXY nebo s IR OXY/APAP.

Příklad 6

Klinické zkoušky

V příkladu 6 byl proveden zkřížený pokus u 2 normálních mužů, jimž bylo podáno:

a) 10 mg CR OXY každých 12 hodin (q 12h) nebo

b) roztok Roxicodonu^R pro perorální podání (ROX) s obsahem 5 mg účinné látky každých 6 hodin (q6h).

Ošetření b) bylo referenční kontrolní zkouškou. Průměrný věk mužů byl 34 let, výška 176 cm a hmotnost 75 kg. U mužů ve skupině nebyly pozorovány žádné výjimečné skutečnosti.

Na obr. 5 je znázorněn průběh střední koncentrace oxykodonu v krevní plazmě pro oba typy podávaných prostředků v průběhu 12 hodin od jedné dávky k další dávce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 20, kde jsou uvedeny průměrné hodnoty, poměry průměrných hodnot a 90 % intervaly spolehlivosti.

Z tabulky je zřejmé, že mezi oběma prostředky nejsou statisticky významné rozdíly. Jedinou výjimkou tvoří průměr t_max pro CR OXY po 3,18 h, který statisticky významně převyšuje průměr ROX po 1,38 h. Střední biologická dostupnost (ROX = 100 %) byla 104,4 % při 90% mezích

- 12CZ 298499 B6 spolehlivosti 90,9 až 117,9. To znamená, že jsou splněny požadavky FDA, tj. ± 20 % a zkouška potvrzuje dobrou biologickou dostupnost oxykodonu.

Tabulka 7

ΌΙ
c «4 Ό Φ r>
M	Xí o
a	σ’
'13 Ό	S>
0	c
Q> 0
Λ

c	3
0	C
T5	0
0	Ό
Λ	0
>1	υ
X
0	X
0	o a
14 0«	3
•3	. 0
14	u
li	N
3	0
g	M
<3 μ	0
<3	£
Cu	M
i.	3 H
0	'<3
'>	14
	0
υ	14
•H	0
44	a
a> e	0
H	Λ
	ffi
0	c
JC g
	r*

14	(N
to	f-4
*4	σ

O

M

4J

C

W o r4 jJ g <3 £L o tn w co o H

I cs tn m ca

i m r4 w

O

►-* w — Í4 >0 λ M S h >a·□ g gu x «3a tn Μ· c aii »4J £Φ

X 4Jg d-d0 ε 14cd

U « tn


	W
	14	>3
w	>2	•5
S		14
X	·□	&
Cn	Cl	>
c	Ol	14
-		li
	<^l	Ό
c	JJ	e
Ή		0
SX	U	φ
u“	<5	tn

ř* co σι <N i—í O * a

V3 <-4

CS «Γ r* r-H ·*<

I (N *

O Cá

r4 >

*

O

CO n

CM

CO % n

x -u

Ití —1 g 14 li «5 o

w in ΓΊ

O *1* σ>n c*c*>

m o w

O •5?

O tn σ> O vs o

·» rσ>

Q
__	tn •wz
£	14	»2
Γ4	>g	•3
r4	g	14
t	•5	(X
O	14
*~z	a.	«
	«	li
X	ZZ	0
X	15	g
O	•d	0
z?		3
<	<3	σ»

- 13 CZ 298499 B6

Tabulka 7 - pokračování

CS

5? (*)

I o o

CM Ό ω v.

* co CS

CM

CM r-4

O w os θ' o

cn m r4

O m *

yo

Ή

M jU O e u a a >0 <*> = *3 > M a

H > · μ X

Οι 4U N Ή 0 M 14 «5 e*>

>

M

C V(S tn M H

O Jí t» in ·> Γ O H <H CO

*.

O θ' cn CM ** fM CM i θ' >

w

Γ* H <4

CM CM <.

CM CS

O· cs ·»

CS os θ'

CM tn in o*·

ΓΗ > θ'

CO m

CS vo * co o

T5 O JQ '> > O υ a o Jí

O CP «> —4

I co —

CM

XS a *

>φ g «3 cu μ •H $4 «

US o w

o 'J

Ή Ό

N

- o *H 14 μ uj '>s O 3 > S «4 <3 r*4 3

X N

OJ '> H >

O Λ > » Jí

D □ M N X O 3 2 **4 μ t*> «3

O JJ «Λ W

X X X

Na AUC založená biologická dostupnost.

- 14CZ 298499 B6

Příklad 7

Klinické zkoušky

Příklad 7 byly sledovány u 24 zdravých mužů při dvojitém zkříženém pokusu koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po podání dvou tablet s obsahem 10 mg oxykodonu s řízeným uvolněním účinné látky nebo po podání 20 mg oxykodonhydrochloridu ve formě 20 ml roztoku s obsahem 5 mg této látky v 5 ml, což znamená formu s okamžitým uvolněním (IR) této látky. 23 osob dokončilo zkoušku a výsledky, které byly u nich získány, bylo možno použít pro analýzu.

Koncentrace oxykodonu v krevní plazmě byly stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC. V následující tabulce 21 jsou shrnuty aritmetické průměry pro C_maX' t_max> AUC a biologický poločas, vypočítaný z průběhu koncentrace oxykodonu v plazmě v závislosti na čase.

Je zřejmé, že pro C_max- t_max- t|/₂(elim) a ti/2 (abs) existující statisticky významné rozdíly mezi hodnotami pro CR OXY a IR OXY. Neexistují statisticky významné rozdíly mezi oběma typy ošetření, pokud jde o rozsah absorpce: AUC 0; 36, AUC 0; oo. Na základě této analýzy byly tablety s řízeným uvolněním ekvivalentní roztoku s okamžitým uvolněním, pokud jde o vstřebávání v celém rozsahu. Prostředek s řízeným uvolněním však byl v době 1,3 hodin pomaleji vstřebáván. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi prostředky, pokud jde o vedlejší účinky, ani jeden není možno považovat za klinicky nevhodný pro použití podle uvedené zkoušky.

Tabulka 8

parametr	kontrola IR OXY 20 mg	zkouška CR OXY 2x10 mg	F. (%)	90% meze spolehlivost.
c max (ng/ml)	41,60	13,62	44,75	32,5-57,0
t (h) max	1,30	2,62	200,83	169,8-232,6
AUC (0-36)
(mgxh/ml)	194,35	199,62	102,71	89,5-115,9
AUC (O-*° ) (ngxh/ml)	194,38	208,93	107,49	92,9-121,9
^tl/2(elim) (h)	3,21	7,98^X	249,15	219,0-278,8
^fcl/2(abs)
(h)	0,35	0,92^X	264,17	216,0-310,7

F. % = biologická dostupnost (CR OXY 2x10 mg/IR OXY 20 mg) ^x statisticky významné při p = 0,0001.

Svrchu uvedené klinické zkoušky prokazují významnou závislost účinku na dávce při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10,20 a

-15CZ 298499 B6 mg této účinné látky. Uvedená velikost se neodchyluje od rovnoběžného průběhu s křivkami závislosti účinku na dávce pro MS Contin u podobných zkouše na analgetickou účinnost MS Contin, tak jak byly popsány v publikaci Kaiko R. S., Van Wagoner D., Brown J., a další, Controlled-Release Oral Morphine (MR Contin^R Tablets, MSC) in Postoperative Pain Suppl. 5:S 149, 1990. V této publikaci se nacházející údaje a srovnání tablet MS Contin s obsahem 30, 60, 90 a 120 mg účinné látky s nitrosvalovým podáním 10 mg morfínu nebo s podáním placeba. Podobně jsou výsledky v souladu také s výsledky, uvedenými v publikaci Bloomfield a další, Analgesic Effícacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations, Clinical Pharmacology and Therapeutics (v tisku). V této publikaci se srovnávají tablety NS Contin s obsahem 30 a 90 mg účinné látky s jiným perorálním prostředkem s řízeným uvolněním odlišného morfolinového derivátu v množství 30 až 90 mg, jde o tablety Oramorph SR.

Uvedené příklady nemají omezit rozsah vynálezu. Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu dalších modifikací, rovněž spadajících do oboru vynálezu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Oxykodonová léková dávková forma s řízeným uvolňováním pro perorální podávání lidským pacientům, vyznačující se tím, že obsahuje

a) sůl oxykodonu v množství ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu,

b) matrici obsahující uvedenou sůl oxykodonu,

c) povlak obsahující ve vodě nerozpustnou látku, například ve vodě nerozpustnou celulózu, na matrici řídící uvolňování soli oxykodonu, přičemž

d) léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min'¹ v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 12,5 až 42,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 25 až 55 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
2. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že perorální léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min¹ v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 38 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 30 až 50 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 50 až 70 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 60 až 80 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
3. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se tím, že perorální léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min’¹ v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 32,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 35 až 45 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 55 až 65 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 65 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
4. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 3, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje

-16CZ 298499 B6

a) analgeticky účinné množství sferoidů, obsahujících sůl oxykodonu a sferonizační činidlo, přičemž

b) každý sferoid je opatřen povlakem filmu, který řídí uvolňování soli oxykodonu regulovanou rychlostí do vodného prostředí.
5. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že povlak filmu obsahuje ve vodě nerozpustný materiál zvolený ze souboru sestávajícího z šelaku, zeinu, ve vodě nerozpustné celulózy nebo polymethylakrylátu.
6. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že zajistí za podmínek ustáleného stavu po opakovaném podání ve 12hodinových intervalech in vivo střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání.
7. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, přičemž při podávání v intervalech 12 hodin za ustálených podmínek léková dávková forma zajisti střední maximální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 6 až 60 ng/ml v období 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 3 až 30 ng/ml v období 10 až 14 hodin po podání.
8. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jako sůl oxykodonu obsahuje hydrochlorid.
9. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se tím, že rychlost uvolňování in vitro je při pH 1,6 až pH 7,2 v podstatě nezávislá na hodnotě pH.
10. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg nebo 160 mg oxykodon hydrochloridu.
11. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 mg soli oxykodonu.
12. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 20 mg soli oxykodonu.
13. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 40 mg soli oxykodonu.
14. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 80 mg soli oxykodonu.
15. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 160 mg soli oxykodonu.
16. Použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků pro výrobu léčiva, které při opakovaném podávání lidskému pacientovi ve 12hodinových intervalech za ustálených podmínek zajistí

a) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,

- 17CZ 298499 B6

b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a

c) úlevu od bolesti u v podstatě všech lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.
17. Použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků pro výrobu léčiva, přičemž tato formulace obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, a toto léčivo při opakovaném podávání lidským pacientům ve 12hodinových intervalech za podmínek ustáleného stavu zajistí

a) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 60 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,

b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 30 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a

c) úlevu od bolesti u přibližně 90 % lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.
18. Použití podle nároků 16 a 17, při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným trpícím středně silnou až silnou chronickou bolestí.
19. Použití podle nároků 16 a 17, při němž je léčivo určeno pro podávání nemocných trpícím pooperačními bolestmi.
20. Léková dávková forma podle některého z nároků 1 až 15,vyznačující se tím, že touto formou je kapsle.
21. Léková dávková forma podle některého z nároků 1 až 15,vyznačující se tím, že touto formou je tableta.