CZ298499B6 - Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním - Google Patents
Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298499B6 CZ298499B6 CS20032327A CS20032327A CZ298499B6 CZ 298499 B6 CZ298499 B6 CZ 298499B6 CS 20032327 A CS20032327 A CS 20032327A CS 20032327 A CS20032327 A CS 20032327A CZ 298499 B6 CZ298499 B6 CZ 298499B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxycodone
- dosage form
- hours
- salt
- weight
- Prior art date
Links
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 37
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 51
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 4
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 26
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 9
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 5
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 5
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 description 4
- -1 saturated aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001533099 Callanthias legras Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000800 acrylic rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012727 immediate-release (IR) form Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940116747 roxicodone Drugs 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním pro perorální podávání lidským pacientum, která obsahuje a) sul oxykodonu v množství ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu, b) matrici obsahující uvedenou sul oxykodonu, c) povlak obsahující ve vode nerozpustnou látku, napríklad vevode nerozpustnou celulózu, na matrici rídící uvolnování soli oxykodonu, pricemž d) léková dávková forma má disolucní rychlost in vitro merenou metodou za použití zarízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu pri frekvenci otácení 100 min.sup.-1.n. v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) pri 37 .degree.C 12,5 až 42,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolnené po 1 hodine, 25 až 55 %hmotnostních soli oxykodonu uvolnené po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolnenépo 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních soli oxykodonu uvolnené po 6 hodinách. Použití této formy pro výrobu léciva.
Description
Oxykodonová léková dávková forma s řízeným uvolňováním
Oblast techniky
Vynález se týká oxykodonové lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním pro perorální podávání lidským pacientům. Zejména jde o pevnou formu, například tabletu.
Dosavadní stav techniky
Souhrnné práce, týkající se denních dávek opioidních analgetik uvádějí, že se denní dávka, jíž je zapotřebí k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných, může pohybovat až do osminásobku běžně podávané dávky. Toto výjimečně široké rozmezí vhodných dávek je příčinou, že zjištění skutečně účinné dávky je velmi náročné na čas, mimoto může dojít ktomu, že nemocný zůstává bez pomoci a bez skutečného potlačení bolestivých pocitů po nepřijatelně dlouhou dobu.
Při potlačování bolesti podáváním opioidních analgetik je dlouho obecně pozorován a popisováno, že existuje podstatná variace mezi jednotlivými nemocnými, pokud jde o odpověď na tutéž dávku určitého léku a z tohoto důvodu existuje velká variabilita mezi nemocnými, pokud jde o dávky opioidních analgetik, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez nepřijatelných vedlejších účinků. Tato skutečnost vyžaduje velké úsilí ze strany klinických pracovníků tak, aby bylo možno stanovit příslušnou dávku pro každého jednotlivého nemocného titrací, náročnou na čas, při níž se pečlivě hodnotí jak léčebné, tak vedlejší účinky a dávka se upravuje v průběhu celé řady dnů a někdy ještě déle tak dlouho, až se stanoví skutečně vhodná dávka. V publikaci Principles of Analgesis Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain ve 3. vydání, jde o publikaci společnosti Američan Pain Society se vysvětluje, že „by mělo být dbáno skutečnosti“, že se optimální analgetická dávka velmi mění u jednotlivých nemocných. Studie prokázaly, že ve všech věkových skupinách existuje vysoká variabilita v dávkách opioidních látek, jejichž je zapotřebí k dosažení úlevy i nemocných, kterým tyto látky ještě nebyly podávány, a to při stejných chirurgických zákrocích. Tato vysoká variabilita nutí lékaře k předpisům analgetických dávek, které v sobě ještě zahrnují možnost dávku doplnit, a také k použití větších nitrožilních dávek nebo infusi kdosažení rychlé úlevy při velkých bolestech... Je nutno každé analgetikum podávat nejprve tak, že se vyžadovaná dávka titruje a teprve v případě neúspěchu se přejde na jinou účinnou látku“.
Bylo by tedy zapotřebí najít opioidní analgetikum, které by bylo schopno dostatečně potlačovat bolest při možnosti použití podstatně užšího rozmezí denních dávek, čímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost potlačení bolesti a kvalitu léčení.
Již dříve bylo popsáno, že farmaceutické prostředky, obsahující opioidní analgetické látky, například morfin, hydromorfon nebo soli těchto látek, je možno připravit při použití vhodné matrice jako prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky. Například v patentovém spisu US 4 990 341 (Goldie, Euroceltique) se popisuje prostředek s obsahem hydromorfonu, v němž je lychlost rozpouštění lékové formy in vitro při měření postupem podle US lékopisu při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného pufru o pH v rozmezí 1,6 až 2,7 při teplotě 37 °C v rozmezí 12,5 až 52,5 % hmotnostních hydromorfonu po 1 hodině a 25 až 55 % hmotnostních po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních po 6 hodinách.
Vynález si klade za úkol navrhnout postup, jímž by bylo možno podstatně zlepšit účinnost a kvalitu postupů pro potlačení bolestí.
Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek s obsahem opioidního analgetika, jímž by bylo možno dosáhnout svrchu uvedeného účinku.
-1 CZ 298499 B6
Vynález si dále klade za úkol navrhnout způsob zpracování farmaceutického prostředku tak, aby bylo možno zmenšit rozmezí denních dávek, které je prozatím při potlačování bolesti u přibližně % nemocných až osminásobkem nejnižší účinné dávky.
Vynález si dále klade za úkol navrhnout takový způsob zpracování účinné látky, jímž by bylo možno podstatně snížit variabilnost ve velikosti denních dávek, nutných k potlačení bolesti, a to v podstatě u všech nemocných.
Uvedenými způsoby by mělo být možno podstatně snížit časové i jiné náklady na titraci dávky u nemocných, u nichž je nutno potlačovat bolest podávání analgetik opioidní povahy.
Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním opioidní látky by tedy měl mít podstatně nižší variaci, pokud jde o dávky opioidní analgetika, jichž je zapotřebí k potlačení bolesti bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků.
Metoda, jíž je použito ke stanovení uvolnění podílu účinné látky v určitém časovém období byla popsána v US lékopisu XXII (1990).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je oxykodonová léková dávková forma s řízeným uvolňováním pro perorální podávání lidským pacientům, jejíž podstata v základním provedení i) spočívá v tom, že obsahuje
a) sůl oxykodonu v množství ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu,
b) matrici obsahující uvedenou sůl oxykodonu,
c) povlak obsahující ve vodě nerozpustnou látku, například ve vodě nerozpustnou celulózu, na matrici řídící uvolňování soli oxykodonu, přičemž
d) léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min'1 v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 12,5 až 42,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 25 až 55 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
Výhodná provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují ii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle provedení i), která má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min’1 v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 38 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 30 až 50 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 50 až 70 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 60 až 80 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách;
iii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle provedení ii), která má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min'1 v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 32,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 35 až 45 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 55 až 65 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 65 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách;
iv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovači formu s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až iii), která obsahuje
-2CZ 298499 B6
a) analgeticky účinné množství sferoidů, obsahujících sůl oxykodonu a steronizační činidlo, přičemž
b) každý sferoid je opatřen povlakem filmu, který řídí uvolňování soli oxykodonu regulovanou rychlostí do vodného prostředí;
v) oxykodonovou perorální lékovou dávkou formu s řízeným uvolňováním podle provedení iv), v níž povlak filmu obsahuje ve vodě nerozpustný materiál zvolený ze souboru sestávajícího z šelaku, zeminy, ve vodě nerozpustné celulózy nebo polymethylakiylátu;
iv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která zajistí za podmínek ustáleného stavu po opakovaném podávání ve 12hodinových intervalech in vivo střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání;
vii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle provedení iv), která obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, přičemž při podávání v intervalech 12 hodin za ustálených podmínek léková dávková forma zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 6 až 60 ng/ml v období 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 3 až 30 ng/ml v období 10 až 14 hodin po podání.
viii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z provedení iv) až vii), která jako sůl oxykodonu obsahuje hydrochlorid;
ix) oxykodonovou perorální lékovou dávkovači formu s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až viii), u níž je rychlost uvolňování in vitro při pH 1,6 až pH 7,2 v podstatě nezávislá na hodnotě pH;
x) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg nebo 160 mg oxykodon hydrochloridu.
xi) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 10 mg soli oxykodonu.
xii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 20 mg soli oxykodonu.
xiii) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 40 mg soli oxykodonu.
xiv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 80 mg soli oxykodonu.
xv) oxykodonovou perorální lékovou dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích provedení, která obsahuje 160 mg soli oxykodonu.
Předmětem vynálezu je také xvi) použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až xv) pro výrobu léčiva, které při opakovaném podávání lidskému pacientovi ve 12hodinových intervalech za ustálených podmínek zajistí
a) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,
b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a
c) úlevu v bolesti u v podstatě všech lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.
Předmětem vynálezu je dále také xvii) použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z provedení i) až xv) pro výrobu léčiva, přičemž tato formulace obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, a toto léčivo při opakovaném podávání lidským pacientům ve 12hodinových intervalech za podmínek ustáleného stavu zajistí
-3CZ 298499 B6
a) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 60 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,
b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 30 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání a
c) úlevu od bolesti v přibližně 90 % lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.
Předmětem vynálezu je dále také xviii) použití podle aspektu xvi) a xvii), při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným trpícím středně silnou až silnou chronickou bolestí.
Předmětem vynálezu je dále také xix) použití podle aspektu xvi) a xvii), při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným trpícím pooperačními bolestmi.
Výhodná provedení výše uvedeného aspektu i) vynálezu zahrnují konečně xx) lékovou dávkovou formu podle některého z provedení i) až xv), která je ve formě kapsle; a xxi) lékovou dávkovou formu podle některého z provedení i) až xv), která je ve formě tablety.
Při použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním (která je dále také jednoduše označována názvem farmaceutický prostředek) podle vynálezu je možno podstatně snížit rozmezí denních dávek, nutných pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných tak, že se podá léková forma, obsahující 10 až 40 mg oxykodonu nebo jeho soli, která zajistí střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě v rozmezí 6 až 60 ng/ml 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu plazmy 3 až 30 ng/ml 10 až 14 hodin po opakovaném podání každých 12 hodin (q 12h) při ustáleném stavu.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny grafy, které shrnují účinek lékové formy v průběhu času podle rozdílů v intenzitě bolesti pro klinické studie z příkladu 5:
Na obr. 5 je znázorněn graf, shrnující střední koncentraci oxykodonu v plazmě po podání farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem 10 mg oxykodonu, jako kontrola je užit referenční standard.
Bylo neočekávaně zjištěno, že farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu může přijatelným způsobem potlačovat bolest při použití podstatně užšího rozmezí (10 až 40 mg každých 12 hodin) u přibližně 90 % nemocných. Toto zjištění je v ostrém kontrastu s přibližně osminásobným rozmezím, jehož je obecně zapotřebí při podávání opioidních analgetik u přibližně 90 % nemocných.
Použití přibližně 10 až 40 prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu každých 12 hodin k potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných u středně silných až silných bolestí je příkladem zvláštního významu prostředku podle vynálezu. Je nutno uvést, že i u zbývajících 10 % nemocných je možno úspěšně potlačit bolest při podání prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu při užším rozmezí dávek, než je tomu při použití jiných podobných analgetik. V podstatě všech zbývajících 10% nemocných, jimž nestačí podání prostředku s obsahem 10 až 40 mg oxykodonu každých 12 hodin, je možno uspokojit podání dávek vyšších než 40 mg každých 12 hodin a to až 160 mg každých 12 hodin, přičemž je možno užít například násobků, jako 10, 20, 40, 80 a 169 mg nebo kombinaci těchto dávek. Při použití jiných podobných analgetik, například morfinu by bylo nutno použít ještě širšího množství dávek k potlačení bolestí u zbývajících 10 % nemocných. Bylo například pozorováno, že denní dávky perorálně podávaného morfinu se mohou pohybovat v rozmezí 1 mg až více než 20 mg. Podobné dávky byly pozorovány také v případě perorálního podání hydromorfonu.
-4CZ 298499 B6
Morfm, který je považován za prototyp opioidních analgetik, byl zpracován na farmaceutické prostředky s řízeným uvolněním, určené pro podání každých 12 hodin (například tablety MS ContinR, Purdue Pharma, L.P.). Prostředek podle vynálezu s obsahem oxykodonu a uvedený prostředek s obsahem morfinu byly podávány každých 12 hodin. Oba prostředky mají kvalitativně srovnatelné klinicky farmakokinetické vlastnosti, avšak prostředek s obsahem oxykodonu podle vynálezu je možno podávat v množství, rovném přibližně 1/2 rozmezí dávky ve srovnání s uvedeným prostředkem, obsahujícím morfín, v obou případech se dosáhne protlačení bolestivých pocitů u 90 % nemocných.
Opakované pokusy s použitím farmaceutických prostředků s řízením uvolněním oxykodonu každých 12 hodin a s obsahem oxykodonu bez řízeného uvolnění každých 6 hodin při stejných dávkách vedly ke srovnatelně stejného vstřebanému množství a také k dosažení srovnatelných maximálních a minimálních koncentrací v krevní plazmě. Při použití farmaceutického prostředku s řízeným uvolněním oxykodonu se dosahuje maximální koncentrace v plazmě v době přibližně 2 až 4,5 hodin po perorálním podání, zatímco po podání farmaceutického prostředku s okamžitým uvolněním celého množství účinné látky je maximální koncentrace této látky v krevní plazmě dosažena přibližně po 1 hodině. Podobně byly provedeny také studie s opakovanými dávkami prostředku MS ContinR s obsahem morfinu a prostředku s okamžitým uvolněním morfinu, čímž bylo dosaženo relativně srovnatelných výsledků jako při svrchu uvedených pokusech se dvěma různými prostředky s obsahem oxykodonu.
Neexistují žádné podstatné odchylky od paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro oxykodon v lékové formě s řízeným uvolněním podle vynálezu, pro oxykodon v perorální lékové formě nebo oxykodon ve formě pro parenterální podání ve srovnání s dalšími opioidy při perorálním nebo parenterálním podání. Tyto studie byly například popsány v publikaci Beaver a další, Analgesic Studies of Codeine adn Oxycodone in patients with Cancer. II. Comparisons of Instramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine adn Codeine, J. Pharmacol. and. Exp. Ther., sv. 207, č. 1, str. 101-108. Popisují se srovnatelné sklony křivek závislosti v odpovědi na dávce pro parenterálně podaná oxykodon ve srovnání s parenterálně podaný morfín a také srovnatelné sklony křivek závislosti na dávce pro oxykodon, podaný perorálně a parenterálně.
Při souhrnném zkoumání závislosti odpovědi na dávce a při zkoumání relativní účinnosti opioidních analgetik, jako oxykodonu, morfinu, hydromorfínu, levorfanolu, methadonu, meperidinu, a heroinu nebylo možno pozorovat žádnou významnou odchylku paralelního průběhu křivek závislosti odpovědi na dávce pro tyto látky. Tento paralelní průběh je tak zřejmý, že se stal základním principem pro stanovení relativního analgetického účinku pro jednotlivé dávky, běžně užívaných při převádění nemocných z jedné z uvedených látek na druhou. Pokud by uvedené křivky závislosti účinku na dávce neměly rovnoběžný průběh, nebylo by možno počítat s možností uvedených převodních faktorů v širokém rozmezí dávek při záměně těchto látek mezi sebou.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu, s obsahem oxykodonu 10 až 40 mg, podaný každých 12 hodin pro potlačení bolesti u přibližně 90 % nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí představuje závažné zlepšení ve srovnání s dalšími opioidními analgetiky, u nichž je nutné použití přibližně dvojnásobné dávky. Uvedeným způsobem je možno snížit časové náklady, zejména je možno ušetřit čas lékařů a ošetřujícího personálu v průběhu titrace a zkrátit dobu, po niž musí nemocný snášet nepřijatelnou bolest v průběhu této titrace.
Je dále klinicky významné, že dávka přibližně 80 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním, podaná každých 12 hodin zajistí přijatelné potlačení bolesti u například přibližně 95 % nemocných ke středně silnou až silnou bolestí a dávka 160 mg oxykodonu ve formě s řízeným uvolněním podaná každých 12 hodin zajistí potlačení bolesti u přibližně všech nemocných se středně silnou až silnou bolestí.
Aby bylo možno připravit lékovou formu s řízeným uvolněním účinné látky s účinkem, trvající alespoň 12 hodin, je ve farmacii obvyklé, že se připraví léková forma, při jejímž použití je možno
-5CZ 298499 B6 dosáhnout maximální koncentrace účinné látky v plazmě v rozmezí přibližně 4 až 8 hodin po podání jednotlivé dávky. Nyní však bylo neočekávaně zjištěno, že v případě oxykodonu zajistí maximální koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po 2 až 4,5 hodinách po podání úlevu od bolestí alespoň na 12 hodin a, což je velmi překvapující, tato úleva je větší než úleva, jíž je možno dosáhnout při použití farmaceutických prostředků, u nichž se dosáhne nejvyšší koncentrace oxykodonu v krevní plazmě do 2 hodin po podání.
Další výhoda farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem oxykodonu, uvolněného rychlostí, v podstatě nezávislé na pH, je skutečnost, že nemůže dojít k rozdílem v uvolnění této látky v průběhu času po perorálním podání. Jinak uvedeno, oxykodon je uvolňován rovnoměrně při průchodu celé zažívací soustavy.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je perorální podání může mít například formu granulátu, perliček nebo pelet v kapsli může mít jakoukoliv jinou vhodnou pevnou formu. Výhodnou formou pro perorální podání je však tableta.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje v jednotlivé dávce 1 až 500, zejména 10 až 160 mg oxykodonhydrochloridu. Tato léková forma může také obsahovat molámě ekvivalentní množství některé jiné soli oxykodonu nebo volného oxykodonu.
Použitá matrice by měla umožnit in vitro rychlost rozpouštění v poměrně úzkém rozmezí ve formě, která je nezávislá na pH. S výhodou by mělo jít o matrici pro řízené uvolnění, i když je možno použít také matrici pro běžné uvolnění, opatřenou povlakem, který řídí uvolnění účinné látky. Vhodnými matricemi pro toto použití jsou například
a) hydrofílní polymery, například pryže, ethery celulózy, akrylové pryže a materiály, odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou výhodné zejména ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního polymeru.
b) Poživatelné substituované nebo nesubstituovaná uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako nasycené alifatické kyseliny nebo alkoholy, glycerylestery těchto kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z těchto uhlovodíkových materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména nasycené alifatické alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
c) Polyalkylenglykoly. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho polyalkylenglykolu.
Zvláště vhodná matrice například obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě alespoň jeden polyalkylenglykol.
Použitou hydroxyalkylcelulózou je s výhodou hydroxyalkylcelulóza s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství této látky v lékové formě pro perorální podání je možno stanovit mimo jiné na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Obvykle obsahuje léková forma pro perorální podání 5 až 25, s výhodou 6,25 až 15 % hmotnostních alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy.
Použitým alifatickým alkoholem může být například laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení lékové formy pro perorální podání podle vynálezu se užije jako alespoň jednoho alifatického alkoholu cetylalkoholu nebo cetostearylalkoholu. Množství použitého alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání je možno stejně jako svrchu stanovit na základě požadované rychlosti uvolnění oxykodonu. Množství alifatického
-6CZ 298499 B6 alkoholu bude záležet také na tom, zdaje v lékové formě pro perorální podání přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že polyalkylenglykol v lékové formě není obsažen, bude léková forma pro perorální podání s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že v lékové formě pro perorální podání je přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, pak celková hmotnost alespoň jednoho alifatického alkoholu a alespoň jednoho polyalkylenglykolu s výhodou tvoří 20 až 50 % hmotnostních této lékové formy.
Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zejména ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, například ředidel, kluzných látek, pojiv, materiálů, napomáhajících granulaci, barviv nebo chuťových látek, jejichž použití je farmacii je běžné.
Mimoto je také možno místo matrice pro řízené uvolnění použít běžnou matrici, opatřenou povlakem pro řízené uvolnění účinné látky. Ve výhodném provedení je léková forma tvořena sferoidními útvary, opatřenými povlakem filmu, tyto útvary obsahují účinnou složku a látku pro tvorbu těchto útvarů, ve vodě nerozpustné. Pojem „sferoidní útvar“ je ve farmacii běžně užíván a znamená útvar s průměrem 0,5 až 2,5, s výhodou 0,5 až 2 mm.
Sferonizačním činidlem může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný materiál, který je možno spolu s účinnou složkou zpracovat na sferoidní útvary. Výhodným materiálem tohoto typu je mikrokrystalická celulóza.
Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například běžně dodávaný prostředek Avicel PH 101 (FMC Corporation). Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje sferoidní útvary, opatřené povlakem filmu 70 až 99, zvláště 80 až 95% hmotnostních sferonizačního činidla, zvláště mikrokrystalické celulózy.
Kromě účinné složky a sferonizačního činidla mohou sferoidní útvary také obsahovat pojivo. Vhodná pojivá jsou v oboru běžně známa, jde například o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskositou. Výhodnými látkami pro toto použití jsou zejména nižší hydroxyalkylcelulóza, rozpustná ve vodě, například hydroxypropylcelulóza.
Sferoidní útvary jsou obvykle opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění oxykodonu nebo jeho solí řízenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo možno v kombinaci s ostatními složkami dosáhnout svrchu uvedené rychlosti uvolnění účinné látky, to znamená v rozmezí 12,5 až 42,5 % hmotnostních po jedné hodině, atd.
Povlak filmu bude obvykle obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, například
a) vosk, jako takový nebo ve směsi s nasyceným alifatickým alkoholem,
b) šelak nebo zein,
c) ve vodě nerozpustný derivát celulózy, zvláště ethylcelulózu
S výhodou obsahuje filmový povlak směs ve vodě nerozpustného materiálu a ve vodě rozpustného materiálu. Poměr ve vodě nerozpustného materiálu k ve vodě rozpustnému materiálu je určován kromě jiných faktorů požadovanou rychlostí uvolnění a rozpustností použitého materiálu.
Jako ve vodě rozpustný materiál je možno použít například polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ve vodě rozpustný derivát celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulózu.
-7CZ 298499 B6
Vhodnou kombinací ve vodě rozpustného a ve vodě nerozpustného materiálu pro filmový povlak může být například šelak a polyvinylpyrrolidon nebo s výhodou ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.
Aby bylo možno usnadnit výrobu pevné lékové formy pro uvolnění účinné látky pro perorální podání podle vynálezu je navržen také způsob výroby této pevné lékové formy pro perorální podání, který spočívá v tom, že se hydromorfon nebo jeho sůl zabuduje do matrice s řízeným uvolněním. Toto zabudování do matrice je možno uskutečnit například tak, že se
a) vytvoří granule, obsahující alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a oxykodon nebo sůl oxykodonu,
b) granuluje s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a
c) granule se popřípadě lisují nebo jinak zpracují do určitého tvaru.
Obvykle se postupuje při použití granulace za vlhka, při níž se hydroxyalkylcelulóza a oxykodon zvlhčí vodou. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se množství použité vody při granulaci pohybuje v rozmezí 1,5 až 5násobku, s výhodou 1,75 až 3,5násobku sušiny oxykodonu.
Léková forma pro perorální podání s řízeným uvolněním oxykodonu ve formě sferoidních útvarů, opatřených filmem je možno získat tak, že se
a) promísí směs, obsahující oxykodon nebo sůl oxykodonu a sferonizační činidlo, nerozpustné ve vodě,
b) vzniklá směs se vytlačuje na extrudát,
c) získaný extrudát se sferonizuje až do získání sferoidních útvarů a
d) sferoidní útvary se opatří povlakem filmu.
Praktické provedení vynálezu bude popsáno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 4
V příkladu 1 až 4 byly připraveny tablety s obsahem 4 a 10 mg oxykodonhydrochloridu způsobem, uvedeným v patentovém spisu US 4 990 341 (Euroceltique S.A.).
V příkladu 1 bylo 10,00 g oxykodonhydrochloridu granulováno za vlhka spolu s 417,5 monohydrátu laktózy a 100,00 g hydroxyethylcelulózy a granulát byl protlačen sítem 12 mesh (průměr otvorů asi 1,4 mm). Pak byl granulát usušen v sušicím zařízení s vířivou vrstvou při teplotě 50 °C a protlačen sítem 16 mesh (průměr otvorů asi 1,0 mm).
Pak byl k zahřátému granulátu s obsahem oxykodonu přidán v množství 300,0 g roztavený cetostearylalkohol a směs byla důkladně promíchána. Pak byla směs ponechána na vzduchu ke zchladnutí, znovu granulována a pak protlačena sítem o 16 mesh.
K materiálu pak bylo přidáno 15,0 g čištěného mastku a 7,5 g stearanu hořečnatého a výsledná směs byla opět promíchána. Výsledný granulát by pak lisován na tablety.
Tablety z příkladu 2 byly připraveny stejným způsobem jako tablety z příkladu 1 až na to, že obsahovaly 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 1 a 2 je uvedeno v následujících tabulkách 1 a 2.
-8CZ 298499 B6
Tabulka 1
Složení tablet z příkladu 1 složka_________________________________________mg/tableta g/vsázka
oxykodonhydrochlorid | 4,0 | 10,0 |
monohydrát laktózy | 167,7 | 417,5 |
hydroxyethylcelulóza | 40,0 | 100,0 |
cetostearylalkohol | 120,0 | 300,0 |
čištěný mastek | 6,0 | 15,0 |
stearan hořečnatý | 3,0 | 7,5 |
Tabulka 2
Složení tablet z příkladu 2
Složka_______________________________________mg/tableta____________g/vsázka
oxykodonhydrochlorid | 10,0 | 25,0 |
monohydrát laktózy | 167,0 | 417,5 |
hydroxyethylcelulóza | 40,0 | 100,0 |
cetostearylalkohol | 120,0 | 300,0 |
mastek | 6,0 | 15,0 |
stearan hořečnatý | 3,0 | 7,5 |
V příkladu 3 se tablety s řízeným uvolněním 4 mg oxykodonhydrochloridu připraví podle příkladu 2 z patentového spisu US 4 990 341. Způsob výroby je tentýž jako svrchu v příkladech 1 a 2. Tablety podle příkladu 4 se připravují stejně jako tablety z příkladu 3 až na to, že tableta obsahuje 10 mg oxykodonhydrochloridu. Složení tablet z příkladů 3 a 4 je uvedeno v tabulkách 3 a 4.
Tabulka 3
Složení tablet z příkladu 3
složka | mg/tableta | g/vsázka |
oxykodonhydrochlorid | 4,0 | 10,0 |
bezvodá laktóza | 167,0 | 417,5 |
hydroxyethylcelulóza | 30,0 | 75,0 |
cetostearylalkohol | 90,0 | 225,0 |
mastek | 5,0 | 15,0 |
stearan hořečnatý | 3,0 | 7,5 |
-9CZ 298499 B6
Tabulka 4
Složení tablet z příkladu 4 složka_________________________________________mg/tableta_____________g/vsázka
oxykodonhydrochlorid | 10,0 | 25,0 |
hydrát laktózy | 167,0 | 417,5 |
hydroxyethylcelulóza | 30,0 | 75,0 |
cetostearylalkohol | 90,0 | 225,0 |
mastek | 6,0 | 15,0 |
stearan hořečnatý | 3,0 | 7,5 |
Pak byly prováděny zkoušky na rozpouštění tablet z příkladů 1 až 4 při použití postupu, popsaného v US lékopisu XXII (1990). Bylo užito 100 ot/min, prostředím byla v první hodině simulována žaludeční šťáva a pak simulovaná střední šťáva, teplota 37 °C. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5:
Tabulka 5
Rozpouštění tablet z příkladů 1 až 4 čas (h) % rozpuštěného oxykodonu př. 1 př. 2 př. 3 př. 4
1 | 23,3 | 25,5 | 28,1 | 29,3 |
2 | 35,6 | 37,5 | 41,5 | 43,2 |
4 | 52,9 | 56,4 | 61,2 | 63,6 |
8 | 75,3 | 79,2 | 83,7 | 88,0 |
12 | 90,7 | 94,5 | 95,2 | 100,0 |
Příklad 5
Klinické zkoušky
V příkladu 5 byla provedena dvojitá slepá zkouška s podáním jediné dávky analgetického prostředku a byla stanovena relativní analgetická účinnost, přijatelnost a relativní trvání účinku při perorálním podání u náhodně vybraných jedinců pro jednotlivé analgetické prostředky. Byly užity prostředky podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10, 20 a 30 mg této látky (CR OXY) a pro srovnání prostředky s obsahem 15 mg oxykodonu sjeho okamžitým uvolněním (IR OXY), dále prostředky s okamžitým uvolněním 10 mg oxykodonu v kombinaci se 650 mg acetaminophenu (IR OXY/APAP) a placebo. Tyto prostředky byly zkoušeny na 180 nemocných se středně silnou nebo silnou bolestí po chirurgických zákrocích v břiše nebo gynekologické povahy. Nemocní udávali intenzitu bolesti a úlevu po jednotlivých hodinách až do 12 hodin po podání dávky analgetického prostředku. Srovnání bylo prováděno při použití standardních hodnocení intenzity bolesti, úlevy, nástupu účinku a jeho trvání.
Všechny prostředky, obsahující analgetickou látku měly statisticky významný vyšší účinek než placebo v řadě měření, a to jak pro celkový rozdíl v intenzitě bolesti (SPID), tak pro celkovou úlevu (TOTPAR). Závislost účinku na dávce bylo možno pozorovat mezi třemi použitými dávkami CR OXY pro utišení bolesti a pro rozdíl v nejvyšší intenzitě bolesti (PID), přičemž hodnota pro CE OXY 20 mg a 30 mg byla statisticky významně lepší než hodnota pro dávky 10 mg. Prostředky s obsahem IR OXY byly statisticky významně lepší než prostředky s obsahem 10 mg CR OXY po 1 a 2 hodinách. Prostředky s obsahem IR OXY/APAP měly statisticky lepší účinek než
- 10CZ 298499 B6 všechny tři dávky CR OXY po 1 hodině a než 10 mg CR OXY mezi druhou až pátou hodinou. Doba nástupu účinku byla statisticky významně kratší v případě IR OXY a IR OXY/APAP ve srovnání s účinkem CR OXY ve všech třech koncentracích. Pokud jde o trvání úlevy, bylo možno prokázat statisticky významně delší trvání účinku pro prostředky s obsahem CR OXY ve všech dávkách ve srovnání s IR OXY a IR OXY/APAP. Nebyly pozorovány žádné závažné nepříznivé účinky. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6
Rozdělení nemocných - léčená skupina
IC OXY | CR OXY | 30 mg | 2PERCX | celkem | |||
15 mg | placebo | 10 mg | 20 mg | ||||
náhodně rozdělení | 31 | 31 | 30 | 30 | 30 | 30 | 182 |
zahájili fázi zkoušek | 31 | 31 | 30 | 30 | 30 | 30 | 182 |
dokončili zkoušky | 31 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 181 |
přerušili zkoušky | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
vyloučení pro zvracení do 1 hod po podání | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
uzdravení v průběhu zkoušek | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
k vyhodnocení pro analýzu | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 180 |
k vyhodnocení pro bezpečnost | 31 | 31 | 30 | 30 | 30 | 30 | 182 |
* 2 tablety prostředku ParcocetR.
Křivky závislosti účinku na čase pro intenzitu bolesti, rozdíly v intenzitě bolesti a pro úlevu jsou znázorněny na obr. 1 až 4. Na obr. 5 pak jsou znázorněny hodnoty oxykodonu v plazmě v průběhu času při podávání různých prostředků s obsahem oxykodonu.
CR OXY s obsahem 10 mg oxykodonu měl statisticky významně p < 0,05 nižší hodnocení pro intenzitu bolesti než nemocní, jímž bylo podáváno placebo v rozmezí 3 až 11 hodin po podání a nižší hodnocení pro bolestivost než IR OXY s obsahem 15 mg a PercocetR po 10 hodinách. CR OXY s obsahem 20 mg má statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest ve srovnání s placebem při době 2 až 11 hodin po podání a statisticky významně při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg a PercocetR mezi 9 až 11 hodinami po podání. CR OXY 30 mg má statisticky významnější při p < 0,05 nižší hodnocení pro bolest než placebo v hodinách 2 až 11 až než CR OXY 10 mg po 2, 3 až 5 hodinách a než PercocetR po 10 hodinách.
Pokud jde o hodinové hodnocení úlevy při analogových stupnicích po kategoriích (CAT) a vizuálně (VAS), je možno prokázat pro CR OXY 10 mg statisticky významně při p < 0,05 vyšší úlevu než pro placebo po 3 až 11 hodinách a vyšší úlevu než pro IR OXY s Percocet po 10 hodinách a pro Percocet po 11 hodinách. CR OXY 20 mg statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení plevy než placebo po 2 až 12 hodinách a než Percocet po 9 až 12 hodinách. Mimoto je pro CR OXY udáváno statisticky významně při p < 0,05 vyšší hodnocení úlevy než pro IR OXY po 10 až 12 hodinách. Pro CR OXY 30 mg je udávána statisticky významně při p < 0,05 vyšší než úleva než pro placebo v hodinách 2 až 12 a než pro Percocet v hodinách 9 až 12 a než pro IR OXY 15 mg po 10 hodinách.
-11 CZ 298499 B6
Výsledek byl v každé jakkoliv léčené skupiny statisticky významně při p < 0,05 lepší než placebo, pokud jde o celkové rozdíly v intenzitě bolesti (SPID) a také pro celkovou úlevu bolesti (TOTPAR).
Trvání této úlevy při měření samotnými nemocnými při použití stopek prokázalo, že CR OXY 10 mg, 20 mg a 30 mg má statisticky významně při p < 0,05 delší trvání účinku ve srovnání s IR OXY 15 mg a také ve srovnání s podáním dvou tablet Percocetu. Mimoto byla doba, po níž již bylo nutno podat další dávku u všech tří prostředků s řízením uvolněním účinné látky statisticky významně při p < 0,05 delší ve srovnání s Percocitem.
Před podáním další látky uvádělo 104 nemocných, tj. 57 % nemocných celkem 120 nepříznivých účinků. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly spavost, horečka, závrať a bolest hlavy.
Na základě výsledku těchto zkoušek je možno uzavřít, že podáváním prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu je možno dosáhnout úlevu u středně silných až silných pooperačních bolestí, například při břišních nebo gynekologických chirurgických zákrocích u žen. Je také možno požadovat závislost účinku na dávce, při níž je účinek placeba nižší než účinek CR OXY, jehož účinnost pak stoupá od dávky 10 mg přes dávku 20 mg až k nejvyššímu účinku pro dávku 30 mg přes dávku 20 mg až k nejvyššímu účinku pro dávku 30 mg při podání jediné dávky. Nástup účinkuje možno pozorovat po jedné hodině, největší účinek je v rozmezí 2 až 5 hodin a celkové trvání účinkuje 10 až 12 hodin. Při chronických bolestech je možno tento účinek prodloužit trvalým podáním v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané v určitých intervalech. Vedlejší účinky jsou očekávané a snadno zvládnutelné. Bolest hlavy je obvykle závislá na velikosti dávky a byly také popisovány závratě a spavost.
IR OXY 15 mg má střední nejvyšší účinek ve srovnání s oxykodonem s řízeným uvolněním. Trvání účinku je kratší, 6 až 8 hodin. Percocet je velmi účinný, pokud jde o nástup účinku, nejvyšší účinek a bezpečnost. Trvání účinkuje 6 až 8 hodin.
Celkově je možno shrnout, že CR OXY je účinné perorální analgetikum s pomalejším nástupem účinku, avšak s delším trváním účinku ve srovnání s IR OXY nebo s IR OXY/APAP.
Příklad 6
Klinické zkoušky
V příkladu 6 byl proveden zkřížený pokus u 2 normálních mužů, jimž bylo podáno:
a) 10 mg CR OXY každých 12 hodin (q 12h) nebo
b) roztok RoxicodonuR pro perorální podání (ROX) s obsahem 5 mg účinné látky každých 6 hodin (q6h).
Ošetření b) bylo referenční kontrolní zkouškou. Průměrný věk mužů byl 34 let, výška 176 cm a hmotnost 75 kg. U mužů ve skupině nebyly pozorovány žádné výjimečné skutečnosti.
Na obr. 5 je znázorněn průběh střední koncentrace oxykodonu v krevní plazmě pro oba typy podávaných prostředků v průběhu 12 hodin od jedné dávky k další dávce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 20, kde jsou uvedeny průměrné hodnoty, poměry průměrných hodnot a 90 % intervaly spolehlivosti.
Z tabulky je zřejmé, že mezi oběma prostředky nejsou statisticky významné rozdíly. Jedinou výjimkou tvoří průměr tmax pro CR OXY po 3,18 h, který statisticky významně převyšuje průměr ROX po 1,38 h. Střední biologická dostupnost (ROX = 100 %) byla 104,4 % při 90% mezích
- 12CZ 298499 B6 spolehlivosti 90,9 až 117,9. To znamená, že jsou splněny požadavky FDA, tj. ± 20 % a zkouška potvrzuje dobrou biologickou dostupnost oxykodonu.
Tabulka 7
ΌΙ | |
c «4 Ό Φ r> | |
M | Xí o |
a | σ’ |
'13 Ό | S> |
0 | c |
Q> 0 | |
Λ |
c | 3 |
0 | C |
T5 | 0 |
0 | Ό |
Λ | 0 |
>1 | υ |
X | |
0 | X |
0 | o a |
14 0« | 3 |
•3 | . 0 |
14 | u |
li | N |
3 | 0 |
g | M |
<3 μ | 0 |
<3 | £ |
Cu | M |
i. | 3 H |
0 | '<3 |
'> | 14 |
0 | |
υ | 14 |
•H | 0 |
44 | a |
a> e | 0 |
H | Λ |
ffi | |
0 | c |
JC g | |
r* | |
14 | (N |
to | f-4 |
*4 | σ |
O
M
4J
C
W o r4 jJ g <3 £L o tn w co o H
I cs tn m ca
i m r4 w
O
►-* w — Í4 >0 λ M S h >a·□ g gu x «3a tn Μ· c aii »4J £Φ
X 4Jg d-d0 ε 14cd
U « tn
W | ||
14 | >3 | |
w | >2 | •5 |
S | 14 | |
X | ·□ | & |
Cn | Cl | > |
c | Ol | 14 |
*-* | li | |
<^l | Ό | |
c | JJ | e |
Ή | 0 | |
SX | U | φ |
u“ | <5 | tn |
ř* co σι <N i—í O * a
V3 <-4
CS «Γ r* r-H ·*<
I (N *
O Cá
r4 >
*
O
CO n
CM
CM
CO % n
x -u
Ití —1 g 14 li «5 o
w in ΓΊ
O *1* σ>n c*c*>
m o w
O •5?
O tn σ> O vs o
·» rσ>
Q | ||
__ | tn •wz | |
£ | 14 | »2 |
Γ4 | >g | •3 |
r4 | g | 14 |
t | •5 | (X |
O | 14 | |
*~z | a. | « |
« | li | |
X | ZZ | 0 |
X | 15 | g |
O | •d | 0 |
z? | 3 | |
< | <3 | σ» |
- 13 CZ 298499 B6
Tabulka 7 - pokračování
CS
5? (*)
I o o
CM Ό ω v.
* co CS
CM
CM r-4
O w os θ' o
cn m r4
O m *
yo
Ή
M jU O e u a a >0 <*> = *3 > M a
H > · μ X
Οι 4U N Ή 0 M 14 «5 e*>
>
M
C V(S tn M H
O Jí t» in ·> Γ O H <H CO
*.
O θ' cn CM ** fM CM i θ' >
w
Γ* H <4
CM CM <.
CM CS
O· cs ·»
CS os θ'
CM tn in o*·
ΓΗ > θ'
CO m
CS vo * co o
T5 O JQ '> > O υ a o Jí
O CP «> —4
I co —
CM
XS a *
>φ g «3 cu μ •H $4 «
US o w
o 'J
Ή Ό
N
- o *H 14 μ uj '>s O 3 > S «4 <3 r*4 3
X N
OJ '> H >
O Λ > » Jí
D □ M N X O 3 2 **4 μ t*> «3
O JJ «Λ W
X X X
Na AUC založená biologická dostupnost.
- 14CZ 298499 B6
Příklad 7
Klinické zkoušky
Příklad 7 byly sledovány u 24 zdravých mužů při dvojitém zkříženém pokusu koncentrace oxykodonu v krevní plazmě po podání dvou tablet s obsahem 10 mg oxykodonu s řízeným uvolněním účinné látky nebo po podání 20 mg oxykodonhydrochloridu ve formě 20 ml roztoku s obsahem 5 mg této látky v 5 ml, což znamená formu s okamžitým uvolněním (IR) této látky. 23 osob dokončilo zkoušku a výsledky, které byly u nich získány, bylo možno použít pro analýzu.
Koncentrace oxykodonu v krevní plazmě byly stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC. V následující tabulce 21 jsou shrnuty aritmetické průměry pro CmaX' tmax> AUC a biologický poločas, vypočítaný z průběhu koncentrace oxykodonu v plazmě v závislosti na čase.
Je zřejmé, že pro Cmax- tmax- t|/2(elim) a ti/2 (abs) existující statisticky významné rozdíly mezi hodnotami pro CR OXY a IR OXY. Neexistují statisticky významné rozdíly mezi oběma typy ošetření, pokud jde o rozsah absorpce: AUC 0; 36, AUC 0; oo. Na základě této analýzy byly tablety s řízeným uvolněním ekvivalentní roztoku s okamžitým uvolněním, pokud jde o vstřebávání v celém rozsahu. Prostředek s řízeným uvolněním však byl v době 1,3 hodin pomaleji vstřebáván. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi prostředky, pokud jde o vedlejší účinky, ani jeden není možno považovat za klinicky nevhodný pro použití podle uvedené zkoušky.
Tabulka 8
parametr | kontrola IR OXY 20 mg | zkouška CR OXY 2x10 mg | F. (%) | 90% meze spolehlivost. |
c max (ng/ml) | 41,60 | 13,62 | 44,75 | 32,5-57,0 |
t (h) max | 1,30 | 2,62 | 200,83 | 169,8-232,6 |
AUC (0-36) | ||||
(mgxh/ml) | 194,35 | 199,62 | 102,71 | 89,5-115,9 |
AUC (O-*° ) (ngxh/ml) | 194,38 | 208,93 | 107,49 | 92,9-121,9 |
tl/2(elim) (h) | 3,21 | 7,98X | 249,15 | 219,0-278,8 |
fcl/2(abs) | ||||
(h) | 0,35 | 0,92X | 264,17 | 216,0-310,7 |
F. % = biologická dostupnost (CR OXY 2x10 mg/IR OXY 20 mg) x statisticky významné při p = 0,0001.
Svrchu uvedené klinické zkoušky prokazují významnou závislost účinku na dávce při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu s řízeným uvolněním oxykodonu s obsahem 10,20 a
-15CZ 298499 B6 mg této účinné látky. Uvedená velikost se neodchyluje od rovnoběžného průběhu s křivkami závislosti účinku na dávce pro MS Contin u podobných zkouše na analgetickou účinnost MS Contin, tak jak byly popsány v publikaci Kaiko R. S., Van Wagoner D., Brown J., a další, Controlled-Release Oral Morphine (MR ContinR Tablets, MSC) in Postoperative Pain Suppl. 5:S 149, 1990. V této publikaci se nacházející údaje a srovnání tablet MS Contin s obsahem 30, 60, 90 a 120 mg účinné látky s nitrosvalovým podáním 10 mg morfínu nebo s podáním placeba. Podobně jsou výsledky v souladu také s výsledky, uvedenými v publikaci Bloomfield a další, Analgesic Effícacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations, Clinical Pharmacology and Therapeutics (v tisku). V této publikaci se srovnávají tablety NS Contin s obsahem 30 a 90 mg účinné látky s jiným perorálním prostředkem s řízeným uvolněním odlišného morfolinového derivátu v množství 30 až 90 mg, jde o tablety Oramorph SR.
Uvedené příklady nemají omezit rozsah vynálezu. Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu dalších modifikací, rovněž spadajících do oboru vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Oxykodonová léková dávková forma s řízeným uvolňováním pro perorální podávání lidským pacientům, vyznačující se tím, že obsahujea) sůl oxykodonu v množství ekvivalentním 10 až 160 mg hydrochloridu oxykodonu,b) matrici obsahující uvedenou sůl oxykodonu,c) povlak obsahující ve vodě nerozpustnou látku, například ve vodě nerozpustnou celulózu, na matrici řídící uvolňování soli oxykodonu, přičemžd) léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min'1 v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 12,5 až 42,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 25 až 55 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 45 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 55 až 85 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
- 2. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že perorální léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min1 v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 38 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 30 až 50 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 50 až 70 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 60 až 80 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
- 3. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se tím, že perorální léková dávková forma má disoluční rychlost in vitro měřenou metodou za použití zařízení s lopatkovým míchadlem podle US lékopisu při frekvenci otáčení 100 min’1 v 900 ml vodného pufru (o pH v rozmezí od 1,6 do 7,2) při 37 °C 17,5 až 32,5 % hmotnostního soli oxykodonu uvolněné po 1 hodině, 35 až 45 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 2 hodinách, 55 až 65 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 4 hodinách a 65 až 75 % hmotnostních soli oxykodonu uvolněné po 6 hodinách.
- 4. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 3, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje-16CZ 298499 B6a) analgeticky účinné množství sferoidů, obsahujících sůl oxykodonu a sferonizační činidlo, přičemžb) každý sferoid je opatřen povlakem filmu, který řídí uvolňování soli oxykodonu regulovanou rychlostí do vodného prostředí.
- 5. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že povlak filmu obsahuje ve vodě nerozpustný materiál zvolený ze souboru sestávajícího z šelaku, zeinu, ve vodě nerozpustné celulózy nebo polymethylakrylátu.
- 6. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že zajistí za podmínek ustáleného stavu po opakovaném podání ve 12hodinových intervalech in vivo střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání.
- 7. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, přičemž při podávání v intervalech 12 hodin za ustálených podmínek léková dávková forma zajisti střední maximální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 6 až 60 ng/ml v období 2 až 4,5 hodin po podání a střední minimální koncentraci oxykodonu v krevní plazmě 3 až 30 ng/ml v období 10 až 14 hodin po podání.
- 8. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jako sůl oxykodonu obsahuje hydrochlorid.
- 9. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se tím, že rychlost uvolňování in vitro je při pH 1,6 až pH 7,2 v podstatě nezávislá na hodnotě pH.
- 10. Oxykodonová perorální léková dávková forma s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg nebo 160 mg oxykodon hydrochloridu.
- 11. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 10 mg soli oxykodonu.
- 12. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 20 mg soli oxykodonu.
- 13. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 40 mg soli oxykodonu.
- 14. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 80 mg soli oxykodonu.
- 15. Oxykodonová léková dávková forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 160 mg soli oxykodonu.
- 16. Použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků pro výrobu léčiva, které při opakovaném podávání lidskému pacientovi ve 12hodinových intervalech za ustálených podmínek zajistía) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 240 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,- 17CZ 298499 B6b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 120 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání ac) úlevu od bolesti u v podstatě všech lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.
- 17. Použití oxykodonové perorální lékové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle některého z předchozích nároků pro výrobu léčiva, přičemž tato formulace obsahuje 10 až 40 mg soli oxykodonu, a toto léčivo při opakovaném podávání lidským pacientům ve 12hodinových intervalech za podmínek ustáleného stavu zajistía) střední maximální koncentraci oxykodonu v plazmě 6 až 60 ng/ml v době 2 až 4,5 hodiny po podání,b) střední minimální koncentraci oxykodonu v plazmě 3 až 30 ng/ml v době 10 až 14 hodin po podání ac) úlevu od bolesti u přibližně 90 % lidských pacientů po dobu alespoň 12 hodin.
- 18. Použití podle nároků 16 a 17, při němž je léčivo určeno pro podávání nemocným trpícím středně silnou až silnou chronickou bolestí.
- 19. Použití podle nároků 16 a 17, při němž je léčivo určeno pro podávání nemocných trpícím pooperačními bolestmi.
- 20. Léková dávková forma podle některého z nároků 1 až 15,vyznačující se tím, že touto formou je kapsle.
- 21. Léková dávková forma podle některého z nároků 1 až 15,vyznačující se tím, že touto formou je tableta.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/800,549 US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | Controlled release oxycodone compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ298499B6 true CZ298499B6 (cs) | 2007-10-17 |
Family
ID=25178688
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS20032327A CZ298499B6 (cs) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním |
CZ19931764A CZ286913B6 (cs) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu |
CS20041129A CZ300183B6 (cs) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s rízeným uvolnováním pro perorální podávání humánnímpacientum |
CZ19991153A CZ292849B6 (cs) | 1991-11-27 | 1999-04-01 | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19931764A CZ286913B6 (cs) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu |
CS20041129A CZ300183B6 (cs) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Oxykodon hydrochloridová dávková léková forma s rízeným uvolnováním pro perorální podávání humánnímpacientum |
CZ19991153A CZ292849B6 (cs) | 1991-11-27 | 1999-04-01 | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US5266331A (cs) |
EP (15) | EP1325746B1 (cs) |
JP (2) | JP3375960B2 (cs) |
KR (1) | KR100280973B1 (cs) |
CN (2) | CN1245958C (cs) |
AT (9) | ATE261727T1 (cs) |
AU (1) | AU657027B2 (cs) |
BG (1) | BG61753B1 (cs) |
BR (1) | BR9205498A (cs) |
CA (1) | CA2098738C (cs) |
CZ (4) | CZ298499B6 (cs) |
DE (10) | DE69233328T3 (cs) |
DK (10) | DK1258246T3 (cs) |
ES (9) | ES2186737T5 (cs) |
FI (5) | FI113152B (cs) |
GR (1) | GR3022273T3 (cs) |
HK (6) | HK1059209A1 (cs) |
HU (10) | HU228058B1 (cs) |
IL (1) | IL103909A (cs) |
MX (1) | MX9302968A (cs) |
NO (6) | NO307028B3 (cs) |
PH (1) | PH31679A (cs) |
PL (2) | PL173574B1 (cs) |
PT (8) | PT722730E (cs) |
RO (1) | RO115112B1 (cs) |
RS (3) | RS50055B (cs) |
RU (1) | RU2122411C1 (cs) |
SK (1) | SK280295B6 (cs) |
WO (1) | WO1993010765A1 (cs) |
YU (1) | YU49495B (cs) |
ZA (1) | ZA929227B (cs) |
Families Citing this family (296)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
IL119660A (en) * | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
PT888111E (pt) * | 1996-03-08 | 2003-09-30 | Nycomed Danmark As | Composicao de multiplas unidades de dosagem de libertacao modificada. |
WO1997045091A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
JPH1050306A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 水素吸蔵合金電極の製造方法 |
DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
UA53774C2 (uk) * | 1997-12-22 | 2003-02-17 | Еро-Селтік, С.А. | Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
NZ505193A (en) | 1997-12-22 | 2003-03-28 | Euro Celtique S | Opioid agonist/antagonist combinations |
IL128818A0 (en) * | 1998-03-12 | 2000-01-31 | Akzo Nobel Nv | Making dosage units using low shear granulation |
EP0955048A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Making dosage units using low shear granulation |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
CN1407884B (zh) | 1999-10-29 | 2012-06-20 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
WO2001045668A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
ES2326730T3 (es) | 2000-02-08 | 2009-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas. |
US6733783B2 (en) | 2000-10-30 | 2004-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
JP4522652B2 (ja) | 2001-05-11 | 2010-08-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態 |
JP2004534056A (ja) * | 2001-06-08 | 2004-11-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス |
US9820982B2 (en) * | 2001-07-06 | 2017-11-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
WO2003004029A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Penwest Pharmaceuticals Company | Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications |
ES2319620T3 (es) | 2001-07-18 | 2009-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Conbinaciones farmaceuticas de oxicodona y naloxona. |
DK1414451T3 (da) | 2001-08-06 | 2009-08-10 | Euro Celtique Sa | Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist |
WO2003015531A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
AU2002324624A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
WO2003070223A1 (fr) * | 2002-02-21 | 2003-08-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations a liberation lente et methode de production desdites preparations |
US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
EP2425823A1 (en) | 2002-04-05 | 2012-03-07 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
AU2003234216A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Alza Corporation | Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone |
JP2005528423A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-09-22 | アルザ・コーポレーシヨン | オキシコドンの変動性投薬用量の浸透圧的送達のための剤形および組成物 |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
JP4694207B2 (ja) | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
US7168140B2 (en) * | 2002-08-08 | 2007-01-30 | Milliken & Company | Flame resistant fabrics with improved aesthetics and comfort, and method of making same |
CN100439373C (zh) * | 2002-08-15 | 2008-12-03 | 诺拉姆科有限公司 | 羟考酮盐酸盐多晶型物 |
WO2004026256A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
WO2004026283A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and metohds |
US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
WO2004054542A2 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP2006520392A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-09-07 | コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド | 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法 |
EP1782834A3 (en) * | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
ATE495732T1 (de) | 2003-03-26 | 2011-02-15 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
WO2004093819A2 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Euro-Celtique, S.A. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
EP2279729B1 (en) * | 2003-07-17 | 2016-08-17 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release preparations |
DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
NZ545202A (en) * | 2003-08-06 | 2010-03-26 | Gruenenthal Chemie | Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
US20050053659A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
EP1677768A4 (en) * | 2003-10-03 | 2011-06-29 | Elite Lab Inc | PROLONGED RELEASE OPIOID FORMULATIONS AND METHOD OF USING THE FORMULATIONS |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
DK1691892T3 (da) * | 2003-12-09 | 2007-06-25 | Euro Celtique Sa | Anbrudsbestandig, coekstruderet doseringsform, der indeholder et aktivt middel og et modvirkende middel, og fremgangsmåde til fremstilling af samme |
US8883204B2 (en) | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
CN1938004B (zh) | 2004-03-30 | 2011-12-21 | 欧洲凯尔特公司 | 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型 |
TW201509943A (zh) * | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
US20050226929A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Jianbo Xie | Controlled release opioid analgesic formulation |
EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
WO2005123042A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
LT1765292T (lt) | 2004-06-12 | 2018-01-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
AU2005282784B2 (en) | 2004-09-01 | 2008-06-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax |
ES2602273T3 (es) | 2004-09-17 | 2017-02-20 | Durect Corporation | Composición anestésica local prolongada que contiene Saib |
US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
MX2007007836A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
US20070259045A1 (en) | 2005-01-28 | 2007-11-08 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol Resistant Dosage Forms |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
EP2474308A1 (en) | 2005-06-27 | 2012-07-11 | Valeant International (Barbados) SRL | Pharmaceutical formulations containing bupropion hydrobromide |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
CN1957909B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-09-11 | 阿尔扎公司 | 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法 |
GB2431875A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-09 | Alza Corp | Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms |
US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
EP1993559B1 (en) | 2006-02-03 | 2016-06-22 | OPKO Renal, LLC | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
CN101400731A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-01 | 城北化学工业株式会社 | 稳定化的聚烯烃类树脂和聚烯烃类树脂的稳定化方法 |
US20070281017A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and metal hydroxide |
US20070281016A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
PL2526932T3 (pl) | 2006-06-19 | 2017-12-29 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycja farmaceutyczna |
EP2037936B1 (en) | 2006-06-21 | 2014-06-11 | Proventiv Therapeutics, LLC | Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
JP5421775B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2014-02-19 | エチファーム | オキシコドンを含む顆粒及び口腔内崩壊錠剤 |
WO2008022285A1 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of opioid analgesics |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
CA2665841C (en) | 2006-10-09 | 2016-04-05 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
WO2008066642A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-06-05 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
ES2403107T3 (es) | 2007-04-25 | 2013-05-14 | Cytochroma Inc. | Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D |
PL2481400T3 (pl) | 2007-04-25 | 2015-04-30 | Opko Ip Holdings Ii Inc | Sposoby i kompozycje dawki doustnej do kontrolowanego uwalniania związku będącego witaminą D |
WO2008134523A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Proventiv Therapeutics, Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
WO2009035474A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
PT2057984E (pt) | 2007-11-09 | 2010-03-10 | Acino Pharma Ag | Comprimidos retard com hidromorfona |
WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US20100266645A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-10-21 | Alfred Liang | Pharmaceutical compositions |
CA2905541C (en) | 2008-01-09 | 2020-02-11 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
TWI454288B (zh) * | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
KR101094231B1 (ko) | 2008-02-18 | 2011-12-14 | 하나제약 주식회사 | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 |
EP2262484B1 (en) | 2008-03-11 | 2013-01-23 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
EP3112476B1 (en) | 2008-04-02 | 2023-08-02 | EirGen Pharma Ltd. | Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders |
US20100004762A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100041958A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
US20090269329A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination Therapeutic products and systems |
US20100017001A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-21 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100280332A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-11-04 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
US9064036B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
US9560967B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-02-07 | The Invention Science Fund I Llc | Systems and apparatus for measuring a bioactive agent effect |
US20090270688A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for presenting a combination treatment |
US8876688B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment modification methods and systems |
US20090271375A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment selection methods and systems |
US20100081860A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
US20090270694A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
US9449150B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-09-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
US9662391B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-30 | The Invention Science Fund I Llc | Side effect ameliorating combination therapeutic products and systems |
US20100130811A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-27 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
US20100081861A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc | Computational System and Method for Memory Modification |
US9239906B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-01-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
US9026369B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-05-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
US20090271009A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment modification methods and systems |
US20090271347A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
US20100076249A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-25 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US9649469B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-16 | The Invention Science Fund I Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
US20090312595A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | System and method for memory modification |
US20090271122A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
US20100069724A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
US20100022820A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US9282927B2 (en) | 2008-04-24 | 2016-03-15 | Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for modifying bioactive agent use |
US20100042578A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100063368A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Computational system and method for memory modification |
US20100125561A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20090312668A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100041964A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
US20100100036A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-22 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
US8930208B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-01-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for detecting a bioactive agent effect |
PT2273983T (pt) | 2008-05-09 | 2016-10-28 | Gruenenthal Gmbh | Processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob utilização de uma etapa de congelamento por atomização |
US20090291975A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Warren Stern | Dual opioid pain therapy |
CA2730211C (en) * | 2008-07-07 | 2016-11-08 | Euro-Celtique S.A. | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
SG174286A1 (en) | 2009-03-10 | 2011-10-28 | Euro Celtique Sa | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
US8811578B2 (en) * | 2009-03-23 | 2014-08-19 | Telemanager Technologies, Inc. | System and method for providing local interactive voice response services |
CA2766179A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
EP3311667A1 (en) | 2009-07-08 | 2018-04-25 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
RU2547555C2 (ru) | 2009-07-22 | 2015-04-10 | Грюненталь Гмбх | Экструдированная из горячего расплава фармацевтическая лекарственная форма |
KR101747156B1 (ko) | 2009-07-22 | 2017-06-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형 |
US20110046173A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-02-24 | Warren Charles Stern | Combination analgesic opioid pain therapy |
RU2012112552A (ru) * | 2009-08-31 | 2013-10-10 | Дипомед, Инк. | Удерживаемые в желудке фармацевтические композиции для немедленного и продленного высвобождения ацетаминофена |
EP3064064A1 (en) * | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
ES2606227T3 (es) * | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
SG183993A1 (en) * | 2010-03-09 | 2012-10-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
SI2552484T1 (sl) | 2010-03-29 | 2020-07-31 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Postopki in sestavki za znižanje ravni paratiroidnega hormona |
US8927025B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-01-06 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms |
US20120009261A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro-retentive dosage forms |
EP2611425B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-02 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
EP2611426B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-06-25 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
ES2444591T3 (es) | 2010-10-28 | 2014-02-25 | Acino Pharma Ag | Medicamento con el principio activo hidromorfona con estabilidad al almacenamiento mejorada |
PT2826467T (pt) | 2010-12-22 | 2017-10-25 | Purdue Pharma Lp | Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração |
CA2822769C (en) | 2010-12-23 | 2016-10-04 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
BR112013019431A2 (pt) | 2011-02-02 | 2020-10-27 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | composição farmacêutica compreendendo agonista opioide e antagonista sequestrado |
PT3272342T (pt) | 2011-03-23 | 2021-07-12 | Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc | Processos e composições para o tratamento de síndrome de défice de atenção |
US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
HUE031251T2 (en) | 2011-06-30 | 2017-07-28 | Develco Pharma Schweiz Ag | Controlled release oral dosage form containing oxycodone |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
DK2736495T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel |
CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
AU2013204592A1 (en) * | 2012-04-09 | 2013-10-24 | QRxPharma Ltd. | Controlled release formulations of opioids |
DE112013002074T5 (de) | 2012-04-17 | 2015-01-29 | Purdue Pharma L.P. | Systeme und Methoden zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion |
EA201401139A1 (ru) | 2012-04-18 | 2015-03-31 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
AU2013285988A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-02-12 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
CA2877774C (en) | 2012-07-12 | 2017-07-18 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
ES2691982T3 (es) | 2012-11-30 | 2018-11-29 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Liberación autorregulada de un principio activo farmacéutico |
SG11201506064UA (en) | 2013-02-05 | 2015-08-28 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 d 방출 제형 |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
TW201521769A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 |
MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
JP6466417B2 (ja) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 二峰性放出プロファイルを有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
WO2015011189A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
US10195153B2 (en) | 2013-08-12 | 2019-02-05 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015145461A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form |
EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
MX2016015417A (es) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | Gruenenthal Gmbh | Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico. |
TWI734975B (zh) | 2014-06-27 | 2021-08-01 | 美商C2N醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗-tau抗體 |
CA2955229C (en) | 2014-07-17 | 2020-03-10 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
BR112017002526A2 (pt) | 2014-08-07 | 2017-12-05 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | terapia adjuvante com 25-hidroxivitamina d |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
CA2964628A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
CA3055170A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
SG11201808227YA (en) | 2016-03-28 | 2018-10-30 | Opko Ireland Global Holdings Limited | Methods of vitamin d treatment |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2019087084A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Eman Biodiscoveries Sd. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
WO2021146215A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
CN115702888A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-02-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸羟考酮渗透泵缓释片及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0097523A2 (en) * | 1982-06-21 | 1984-01-04 | Euroceltique S.A. | Extended action controlled release compositions |
EP0253104A1 (en) * | 1986-07-18 | 1988-01-20 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
EP0271193A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-15 | Euroceltique S.A. | Controlled release hydromorphone composition |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US291883A (en) * | 1884-01-15 | Faucet | ||
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
NL263733A (cs) * | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
GB1405088A (en) † | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
US3773920A (en) * | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3922339A (en) * | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US3946899A (en) * | 1975-02-07 | 1976-03-30 | Allain Charles V | Sugar cane planter |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
JPH027925B2 (cs) * | 1978-10-02 | 1990-02-21 | Purdue Research Foundation | |
DE2950977A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Donald E Panoz | Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
JPS61152765A (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
ATE84713T1 (de) * | 1985-05-13 | 1993-02-15 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) † | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4970075A (en) † | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US5266311A (en) * | 1987-05-28 | 1993-11-30 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1α |
US5219575A (en) * | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) * | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
US4862598A (en) * | 1987-10-01 | 1989-09-05 | Perceptron, Inc. | Quick connect/disconnect repeatable sensor mounting apparatus |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JPH01287019A (ja) * | 1988-05-12 | 1989-11-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性製剤 |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
FR2648020B1 (fr) * | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
DK161743C (da) * | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5248516A (en) * | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5206030A (en) * | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
DK0472502T3 (da) * | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
JP2669945B2 (ja) * | 1991-02-05 | 1997-10-29 | ファナック株式会社 | ならい制御装置 |
US5132142A (en) * | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
DK0580860T4 (da) * | 1991-04-16 | 2005-03-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion |
KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
US5215758A (en) * | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) † | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5286493A (en) † | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5273760A (en) † | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
SE9202250D0 (sv) * | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
US5324351A (en) * | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
-
1991
- 1991-11-27 US US07/800,549 patent/US5266331A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-25 EP EP03006020A patent/EP1325746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233328T patent/DE69233328T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK02008249T patent/DK1258246T3/da active
- 1992-11-25 ES ES96102992T patent/ES2186737T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233691T patent/DE69233691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 CZ CS20032327A patent/CZ298499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 PL PL92315835A patent/PL173574B1/pl unknown
- 1992-11-25 SK SK922-93A patent/SK280295B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 EP EP96102992.3A patent/EP0722730B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP09164377A patent/EP2106797A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 ES ES03006021T patent/ES2215983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT03006022T patent/ATE261727T1/de active
- 1992-11-25 EP EP10181156A patent/EP2340833A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 DK DK03006021T patent/DK1327445T3/da active
- 1992-11-25 CZ CZ19931764A patent/CZ286913B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 HU HU0302920A patent/HU228058B1/hu unknown
- 1992-11-25 CZ CS20041129A patent/CZ300183B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 DE DE69233327T patent/DE69233327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP04026291A patent/EP1502592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0303097A patent/HU227517B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP03006022A patent/EP1327446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 RU RU93051780A patent/RU2122411C1/ru active
- 1992-11-25 ES ES92925406T patent/ES2096781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP04005576A patent/EP1438959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69232837.8T patent/DE69232837T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT03006020T patent/ATE332691T1/de active
- 1992-11-25 EP EP10165398A patent/EP2243484A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 EP EP09164375A patent/EP2106796A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 PT PT96102992T patent/PT722730E/pt unknown
- 1992-11-25 HU HU0400225A patent/HU227518B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP07100187A patent/EP1774969A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 EP EP10181116.4A patent/EP2289517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT02008249T patent/ATE261725T1/de active
- 1992-11-25 HU HU0400357A patent/HU227516B1/hu unknown
- 1992-11-25 US US08/081,302 patent/US5549912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK92925406T patent/DK0576643T5/da active
- 1992-11-25 AT AT92925406T patent/ATE144418T1/de active
- 1992-11-25 AU AU31476/93A patent/AU657027B2/en not_active Expired
- 1992-11-25 CA CA002098738A patent/CA2098738C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES04005576T patent/ES2286523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES03006020T patent/ES2268189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES03006022T patent/ES2215984T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400226A patent/HU227515B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP07100188A patent/EP1810679B1/en not_active Revoked
- 1992-11-25 JP JP51022393A patent/JP3375960B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 RO RO93-00878A patent/RO115112B1/ro unknown
- 1992-11-25 PT PT03006022T patent/PT1327446E/pt unknown
- 1992-11-25 AT AT03006021T patent/ATE261726T1/de active
- 1992-11-25 PT PT03006020T patent/PT1325746E/pt unknown
- 1992-11-25 ES ES02008249T patent/ES2213720T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT07100188T patent/PT1810679E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69233640T patent/DE69233640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK04005576T patent/DK1438959T3/da active
- 1992-11-25 ES ES04026291T patent/ES2287625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP03006021A patent/EP1327445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU226929B1/hu unknown
- 1992-11-25 AT AT04005576T patent/ATE360421T1/de active
- 1992-11-25 HU HU9301517A patent/HU224075B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 PT PT04005576T patent/PT1438959E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69233699T patent/DE69233699T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP92925406A patent/EP0576643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT04026291T patent/PT1502592E/pt unknown
- 1992-11-25 PT PT02008249T patent/PT1258246E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE9219234U patent/DE9219234U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP02008249A patent/EP1258246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233326T patent/DE69233326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK03006020T patent/DK1325746T3/da active
- 1992-11-25 MX MX9302968A patent/MX9302968A/es unknown
- 1992-11-25 AT AT07100188T patent/ATE454150T1/de active
- 1992-11-25 AT AT96102992T patent/ATE226822T1/de active
- 1992-11-25 HU HU0401532A patent/HU227815B1/hu unknown
- 1992-11-25 DK DK03006022T patent/DK1327446T4/da active
- 1992-11-25 DK DK07100188.7T patent/DK1810679T3/da active
- 1992-11-25 KR KR1019930702201A patent/KR100280973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 AT AT04026291T patent/ATE365041T1/de active
- 1992-11-25 DE DE69233778T patent/DE69233778D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU0400227D0/hu unknown
- 1992-11-25 DE DE69214802T patent/DE69214802T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006021T patent/PT1327445E/pt unknown
- 1992-11-25 DK DK04026291T patent/DK1502592T3/da active
- 1992-11-25 HU HU0400224A patent/HU227514B1/hu unknown
- 1992-11-25 PL PL92300145A patent/PL172236B1/pl unknown
- 1992-11-25 DK DK96102992.3T patent/DK0722730T4/da active
- 1992-11-25 ES ES07100188T patent/ES2339392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 BR BR9205498A patent/BR9205498A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-25 WO PCT/US1992/010146 patent/WO1993010765A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-27 IL IL10390992A patent/IL103909A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 ZA ZA929227A patent/ZA929227B/xx unknown
-
1993
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0409A patent/RS50055B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0410A patent/RS50056B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0408A patent/RS50054B/sr unknown
- 1993-05-21 YU YU35893A patent/YU49495B/sh unknown
- 1993-05-21 PH PH46222A patent/PH31679A/en unknown
- 1993-05-25 CN CNB011354526A patent/CN1245958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 CN CNB931063787A patent/CN1165307C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 BG BG97973A patent/BG61753B1/bg unknown
- 1993-07-23 NO NO19932661A patent/NO307028B3/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 FI FI933330A patent/FI113152B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,584 patent/US5508042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-14 GR GR970400044T patent/GR3022273T3/el unknown
-
1999
- 1999-04-01 CZ CZ19991153A patent/CZ292849B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 NO NO19996447A patent/NO318890B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-08 DK DK200000364U patent/DK200000364U3/da active
-
2001
- 2001-02-16 US US09/784,888 patent/US20010008639A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-20 US US09/933,411 patent/US20020018810A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-05 US US10/163,484 patent/US20030099704A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-11 JP JP2002169981A patent/JP4016074B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-09 HK HK04100076A patent/HK1059209A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100081A patent/HK1058474A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05105981A patent/HK1073255A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK03102581A patent/HK1051803A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05100220A patent/HK1068004A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100077A patent/HK1059210A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 US US10/706,496 patent/US20040105887A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-12 US US10/706,371 patent/US20040096500A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 FI FI20031889A patent/FI116658B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031891A patent/FI118252B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031888A patent/FI118250B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031890A patent/FI118251B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/809,766 patent/US20040185098A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-22 NO NO20041662A patent/NO323334B1/no unknown
- 2004-04-22 NO NO20041667A patent/NO322378B1/no unknown
- 2004-04-22 NO NO20041939A patent/NO325483B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-04 NO NO20043264A patent/NO20043264L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-17 US US11/207,144 patent/US20060057210A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-16 US US11/303,553 patent/US20060099255A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-12 US US11/332,632 patent/US20060165791A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 US US11/332,644 patent/US20060165792A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0097523A2 (en) * | 1982-06-21 | 1984-01-04 | Euroceltique S.A. | Extended action controlled release compositions |
EP0253104A1 (en) * | 1986-07-18 | 1988-01-20 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
EP0271193A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-15 | Euroceltique S.A. | Controlled release hydromorphone composition |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298499B6 (cs) | Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním | |
US5656295A (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US20130011543A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US20100034876A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US20070275065A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
NZ247671A (en) | Pharmaceutical (sustained release) compositions of oxycodone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121125 |