ES2677769T3 - Subunidad secuestrante y composiciones y procedimientos relacionados - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de perla, microgránulo, gránulo o esferoide que comprende una subunidad que comprende un antagonista opioide en forma secuestrada, cuya subunidad está revestida con un agonista opioide en forma liberable, en la que la subunidad que comprende el antagonista opioide en forma secuestrada comprende además un núcleo y un material que es impermeable al antagonista opioide configurado para evitar la liberación de al menos el 90 % del antagonista opioide en el tracto gastrointestinal durante un período de tiempo que es mayor a 24 horas, según se determina por la prueba de disolución de acuerdo con el capítulo <711> de la norma USP26, usando el Aparato 1 (cestas) a 50 rpm, 500 ml de agua a 37 °C, y tomando muestras para analizar la presencia del antagonista opioide.

Description

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DESCRIPCION

Subunidad secuestrante y composiciones y procedimientos relacionados Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una subunidad secuestrante que comprende un antagonista opioide, cuya subunidad esta revestida con un agonista opioide, y composiciones relacionadas y procedimientos de uso, tales como en la prevencion del abuso de un agente terapeutico.

Antecedentes de la invencion

Los opioides, tambien llamados agonistas opioides, son una clase de farmacos que muestran propiedades similares al opio o similares a la morfina. Los opioides se emplean principalmente como analgesicos de moderados a fuertes, pero tambien tienen muchos otros efectos farmacologicos, que incluyen somnolencia, depresion respiratoria, cambios en el estado de animo y enturbiamiento mental sin una perdida de consciencia resultante. Debido a estos otros efectos farmacologicos, los opioides se han convertido en el tema de la dependencia y el abuso. Por lo tanto, una preocupacion importante asociada con el uso de opioides es la desviacion de estos farmacos del usuario ilfcito, p. ej., un adicto.

La dependencia ffsica puede desarrollarse con administraciones repetidas o el uso prolongado de opioides. La dependencia ffsica se manifiesta gradualmente despues de suspender el uso de opioides o se manifiesta precipitadamente (p. ej., en pocos minutos) despues de la administracion de un antagonista narcotico (denominado "retirada precipitada"). Dependiendo del farmaco sobre el que se ha establecido la dependencia y la duracion del uso y la dosis, los smtomas de abstinencia vanan en cantidad y tipo, duracion y gravedad. Los smtomas mas comunes del smdrome de abstinencia incluyen anorexia, perdida de peso, dilatacion pupilar, escalofnos que se alternan con sudoracion excesiva, calambres abdominales, nauseas, vomitos, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea, carne de gallina y aumento de la frecuencia cardiaca. Los smdromes de abstinencia natural tipicamente comienzan a producirse 24-48 horas despues de la ultima dosis, alcanzan la intensidad maxima aproximadamente el tercer dfa y no comienzan a disminuir hasta la tercera semana. Los smdromes de abstinencia precipitados producidos por la administracion de un antagonista opioide vanan en intensidad y duracion con la dosis y el antagonista espedfico, pero generalmente vanan desde unos pocos minutos hasta varias horas de duracion.

La dependencia psicologica o la adiccion a los opioides se caracteriza por un comportamiento de busqueda de farmacos dirigido a conseguir la euforia y escapar, p. ej., de las presiones psicosocioeconomicas. Un adicto continuara administrando opioides con fines no medicos y frente a la autolesion.

Aunque los opioides, como la morfina, la hidromorfona, la hidrocodona y la oxicodona, son eficaces en el tratamiento del dolor, ha habido un aumento en su abuso por parte de personas que dependen psicologicamente de los opioides o que abusan de los opioides por razones no terapeuticas. La experiencia previa con otros opioides ha demostrado una disminucion del potencial de abuso cuando los opioides se administran en combinacion con un antagonista narcotico, especialmente en pacientes que son ex-adictos (Weinhold y col., Drug and Alcohol Dependence 30: 263274 (1992 ); y Mendelson y col., Clin. Pharm. Ther. 60:105-114 (1996)). Estas combinaciones, sin embargo, no contienen el antagonista opioide que esta en una forma secuestrada. Mas bien, el antagonista opioide se libera en el sistema gastrointestinal cuando se administra por via oral y esta disponible para su absorcion, dependiendo de la fisiologfa del huesped para metabolizar diferencialmente el agonista y antagonista y anular los efectos agonistas.

Los intentos previos para controlar el potencial de abuso asociado con los analgesicos opioides incluyen, por ejemplo, la combinacion de pentazocina y naloxona en comprimidos, disponibles en el mercado en los Estados Unidos como Talwin®Nx de Sanofi-Winthrop, Canterbury, Australia. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx esta indicado para el alivio del dolor moderado a intenso. La cantidad de naloxona presente en esta combinacion tiene baja actividad cuando se toma por via oral e interfiere mmimamente con la accion farmacologica de la pentazocina. Sin embargo, esta cantidad de naloxona administrada por via parenteral tiene una profunda accion antagonista frente a los analgesicos narcoticos. Por tanto, la inclusion de naloxona tiene la intencion de frenar una forma de uso indebido de la pentazocina oral, que se produce cuando la forma de dosificacion se solubiliza y se inyecta. Por lo tanto, esta dosificacion tiene menor potencial de uso indebido parenteral que las formulaciones de pentazocina oral previas. Sin embargo, todavfa esta sujeto al uso indebido y al abuso por la via oral, por ejemplo, por parte del paciente que toma multiples dosis a la vez. Una terapia de combinacion fija que comprende tilidina (SO mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el tratamiento del dolor intenso desde 1978 (Valoron®N, Goedecke). El fundamento de la combinacion de estos farmacos es el alivio eficaz del dolor y la prevencion de la adiccion a la tilidina a traves de antagonismos inducidos por naloxona en los receptores de tilidina. En 1991 se introdujo una combinacion fija de buprenorfina y naloxona en Nueva Zelanda (Terngesic®Nx, Reckitt y Colman) para el tratamiento del dolor.

Solicitud de patente internacional n.° PCT/US01/04346 (documento WO 01/58451) de Euroceltique, SA, describe el uso de una composicion farmaceutica que contiene un antagonista opioide sustancialmente no liberador y un agonista opioide liberador como subunidades separadas que se combinan en una forma de dosificacion

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farmaceutica, p. ej., un comprimido o capsula. Sin embargo, debido a que el agonista y el antagonista estan en subunidades separadas, pueden separarse facilmente. Ademas, al proporcionar el agonista y el antagonista como subunidades separadas, los comprimidos son mas diffciles de formar debido a la sensibilidad mecanica de algunas subunidades que comprenden un agente secuestrante.

Los beneficios de la forma de dosificacion resistente al abuso son especialmente grandes en relacion con las formas de dosificacion oral de agonistas opioides fuertes (p. ej., morfina, hidromorfona, oxicodona o hidrocodona), que proporcionan analgesicos valiosos pero son propensos a ser abusados. Esto es particularmente cierto para los productos agonistas opioides de liberacion sostenida, que tienen una gran dosis de un agonista opioide deseable destinado a ser liberado durante un penodo de tiempo en cada unidad de dosificacion. Los drogadictos toman dicho producto de liberacion sostenida y aplastan, trituran, extraen o danan el producto de otra manera de modo que el contenido completo de la forma de dosificacion este disponible para su absorcion inmediata.

Dichas formas de dosificacion de liberacion sostenida resistentes al abuso, se han descrito en la tecnica (vease, por ejemplo, la solicitud de EE.UU. n.° 2003/0124185 y 2003/0044458). Sin embargo, se cree que cantidades sustanciales del antagonista opioide u otro agente aversivo encontrado en estas formas secuestradas se liberan con el tiempo (generalmente menos de 24 horas) debido a la presion osmotica que se acumula en el nucleo de la forma secuestrada, a medida que el agua penetra a traves de la forma secuestrada en el nucleo. La alta presion osmotica dentro del nucleo de la forma secuestrada hace que el antagonista opioide o el agente aversivo sea expulsado de la forma secuestrada, causando asf que el antagonista opioide o el agente aversivo se libere de la forma secuestrada.

En vista de los inconvenientes anteriores de las formas secuestradas de la tecnica anterior, existe una necesidad en la tecnica de una forma secuestrada de un antagonista opioide u otro agente aversivo que no se libere sustancialmente de la forma secuestrada debido a la presion osmotica. La invencion proporciona dicha forma secuestrante de un antagonista opioide. Este y otros objetos y ventajas de la invencion, asf como las caractensticas adicionales de la invencion, seran evidentes a partir de la descripcion de la invencion proporcionada en el presente documento.

Breve sumario de la invencion

La invencion proporciona una composicion farmaceutica en forma de perla, microgranulo, granulo o esferoide que comprende una subunidad que comprende un antagonista opioide en forma secuestrada, cuya subunidad esta revestida con un agonista opioide en forma liberable, en la que la subunidad que comprende el antagonista opioide en forma secuestrada comprende ademas un nucleo y un material que es impermeable al antagonista opioide configurado para evitar la liberacion de al menos el 90 % del antagonista opioide en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas, segun se determina por la prueba de disolucion de acuerdo con el capftulo <711> de la norma USP26, usando el Aparato 1 (cestas) a 50 rpm, 500 ml de agua a 37 °C y tomando muestras para analizar la presencia del antagonista opioide

La invencion tambien proporciona una capsula adecuada para la administracion oral que comprende una pluralidad de estas perlas, microgranulos, granulos o esferoides.

Descripcion detallada de la invencion

La invencion desvela una subunidad secuestrante que comprende un agente aversivo y un agente bloqueante, en la que el agente bloqueante evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. La subunidad secuestrante esta revestida con un agente terapeutico en forma liberable, formando asf la composicion farmaceutica de la invencion.

Con respecto a la invencion, la expresion "subunidad secuestrante" tal como se usa en el presente documento se refiere a medios para contener un agente aversivo y evitar o evitar sustancialmente la liberacion del mismo en el tracto gastrointestinal cuando esta intacto, es decir, cuando no esta alterado. La expresion "agente bloqueante" tal como se usa en el presente documento se refiere a los medios por los cuales la subunidad secuestrante puede evitar sustancialmente que se libere el agente aversivo.

Las expresiones "evita sustancialmente", "evita", o cualquier palabra procedente de las mismas, tal como se usa en el presente documento, significa que el agente aversivo no se libera sustancialmente de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal. Por "sustancialmente no liberado" se entiende que el agente aversivo puede liberarse en una pequena cantidad, pero la cantidad liberada no afecta o no afecta significativamente la eficacia analgesica cuando la forma de dosificacion se administra por via oral a un huesped, p. ej., un mairnfero (p. ej., un ser humano), como se pretendfa. Las expresiones "evita sustancialmente", "evita", o cualquier palabra procedente de las mismas, tal como se usa en el presente documento, no implica necesariamente una prevencion completa o del 100 %. Mas bien, existen diversos grados de prevencion de los cuales un experto en la tecnica reconocen que tienen un beneficio potencial. A este respecto, el agente bloqueante evita o evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo en la medida en que al menos el 90 % del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. Mas preferentemente, el agente bloqueante evita la liberacion de al menos aproximadamente el 95 % del agente aversivo de la subunidad secuestrante. Lo mas preferentemente, el agente bloqueante evita la liberacion de al menos aproximadamente el 99 % del agente aversivo

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de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas.

El agente bloqueante evita o evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas, p. ej., entre 24 y 25 horas, 30 horas, 35 horas, 40 horas, 45 horas, 48 horas, 50 horas, 55 horas, 60 horas, 65 horas, 70 horas, 72 horas, 75 horas, 80 horas, 85 horas, 90 horas, 95 horas, o 100 horas; etc. Preferentemente, el penodo de tiempo durante el cual la liberacion del agente aversivo se evita o se evita sustancialmente en el tracto gastrointestinal es al menos aproximadamente 48 horas. Mas preferentemente, el agente bloqueante evita o evita sustancialmente la liberacion durante un penodo de tiempo de al menos aproximadamente 72 horas.

Para los fines de la presente invencion, la cantidad del agente aversivo liberado despues de la administracion oral puede medirse in vitro mediante la prueba de disolucion como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP26) en el capttulo <711> Disolucion, usando el procedimiento expuesto en el Ejemplo 2 a continuacion.

Sin quedar ligado a teona alguna particular, se cree que la subunidad secuestrante de la invencion supera las limitaciones de las formas secuestradas de un agente aversivo conocido en la tecnica en que la subunidad secuestrante de la invencion reduce la liberacion conducida por osmosis del agente aversivo de la subunidad secuestrante. Ademas, se cree que la presente subunidad secuestrante de la invencion reduce la liberacion del agente aversivo durante un penodo de tiempo mas prolongado (p. ej., mayor de 24 horas) en comparacion con las formas secuestradas de los agentes aversivos conocidos en la tecnica. El hecho de que la subunidad secuestrada de la invencion proporcione una prevencion mas prolongada de la liberacion del agente aversivo es particularmente relevante, ya que la retirada precipitada podna producirse despues del tiempo durante el cual el agente terapeutico se libera y actua. Es bien sabido que el tiempo de transito del tracto gastrointestinal para las personas vana mucho dentro de la poblacion. Por lo tanto, el residuo de la forma de dosificacion puede conservarse en el tracto durante mas de 24 horas, y en algunos casos durante mas de 48 horas. Ademas, es bien sabido que los analgesicos opioides causan una disminucion de la motilidad intestinal, lo que prolonga aun mas el tiempo de transito del tracto gastrointestinal. En la actualidad, las formas de liberacion sostenida que tienen un efecto durante un penodo de tiempo de 24 horas han sido aprobadas por la Administracion de alimentos y farmacos. A este respecto, la presente subunidad secuestrante de la invencion proporciona la prevencion de la liberacion del agente aversivo durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas cuando la subunidad secuestrante no se ha alterado.

La subunidad secuestrante de la invencion esta disenada para evitar sustancialmente la liberacion del agente aversivo cuando esta intacta. Por "intacto" se entiende que una forma de dosificacion no se ha alterado. El termino "alteracion" pretende incluir cualquier manipulacion por medios mecanicos, termicos y/o qmmicos, que cambia las propiedades ffsicas de la forma de dosificacion. La alteracion puede ser, por ejemplo, aplastamiento, cizallamiento, trituracion, masticacion, disolucion en un disolvente, calentamiento (por ejemplo, mayor de aproximadamente 45 °C), o cualquier combinacion de los mismos. Cuando la subunidad secuestrante de la invencion se ha alterado, el agente aversivo se libera inmediatamente de la subunidad secuestrante.

La composicion farmaceutica puede estar en forma de perla, microgranulo, granulo, esferoide y se puede combinar con subunidades iguales o diferentes adicionales, en forma de capsula, comprimido o similar, para proporcionar una forma de dosificacion, p. ej., una forma de dosificacion oral.

El agente bloqueante de la subunidad secuestrante de la presente invencion es un sistema que comprende un primer material impermeable al agente aversivo y un nucleo. Por "material impermeable al agente aversivo" se entiende cualquier material que sea sustancialmente impermeable al agente aversivo, de manera que el agente aversivo no se libera sustancialmente de la subunidad secuestrante. La expresion "sustancialmente impermeable" tal como se usa en el presente documento no implica necesariamente una impermeabilidad completa o del 100 %. Mas bien, hay diversos grados de impermeabilidad de los que un experto en la tecnica reconoce que tienen un beneficio potencial. A este respecto, el material impermeable al agente aversivo evita o evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo en la medida en que al menos aproximadamente el 90 % del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un periodo de tiempo que es mayor de 24 horas. Mas preferentemente, el material impermeable al agente aversivo evita la liberacion de al menos aproximadamente el 95 % del agente aversivo de la subunidad secuestrante. Lo mas preferentemente, el material impermeable al agente aversivo evita la liberacion de al menos aproximadamente el 99 % del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. El material impermeable al agente aversivo evita o evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas, y deseablemente, al menos aproximadamente 48 horas. Mas deseablemente, el material impermeable al agente aversivo evita o evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo de la subunidad secuestrante durante un penodo de tiempo de al menos aproximadamente 72 horas.

Preferentemente, el primer material impermeable al agente aversivo comprende un material hidrofobo, de manera que el antagonista no se libera o sustancialmente no se libera durante su transito a traves del tracto gastrointestinal cuando se administra por via oral como se pretende, sin haber sido alterado. Los materiales hidrofobos adecuados para su uso en la invencion se describen en el presente documento y se exponen a continuacion. El material hidrofobo es preferentemente un material hidrofobo farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, el material hidrofobo farmaceuticamente aceptable comprende un polfmero de celulosa.

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Se prefiere que el primer material impermeable al agente aversivo comprenda un poUmero insoluble en el tracto gastrointestinal. Un experto en la tecnica aprecia que un polfmero que sea insoluble en el tracto gastrointestinal evitara la liberacion del agente aversivo tras la ingestion de la subunidad secuestrante. El polfmero puede ser una celulosa o un polfmero acnlico. Deseablemente, la celulosa se selecciona de entre el grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de los mismos. La etilcelulosa incluye, por ejemplo, una que tiene un contenido de etoxi de aproximadamente 44 a aproximadamente 55 %. La etilcelulosa puede usarse en forma de una dispersion acuosa, una solucion alcoholica, o una solucion en otros disolventes adecuados. La celulosa puede tener un grado de sustitucion (GS) en la unidad de anhidroglucosa, desde mayor de cero y hasta 3 inclusive. Por "grado de sustitucion" se entiende el numero medio de grupos hidroxilo en la unidad de anhidroglucosa del polfmero de celulosa que estan reemplazados por un grupo sustituyente. Los materiales representativos incluyen un polfmero seleccionado de entre el grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilato de monocelulosa, alcanilato de dicelulosa, alcanilato de tricelulosa, alquenilatos de monocelulosa, alquenilatos de dicelulosa, alquenilatos de tricelulosa, aroilatos de monocelulosa, aroilatos de dicelulosa y aroilatos de tricelulosa.

Las celulosas mas espedficas incluyen propionato de celulosa que tiene un GS de 1,8 y un contenido de propilo de 39,2 a 45 y un contenido hidroxi de 2,8 a 5,4 %; acetato butirato de celulosa que tiene un GS de 1,8, un contenido de acetilo de 13 a 15 % y un contenido de butirilo de 34 a 39 %; acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29 %, un contenido de butirilo de 17 a 53 % y un contenido hidroxi de 0,5 a 4,7 %; triacilato de celulosa que tiene un GS de 2,9 a 3, tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripatmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que tienen un GS de 2,2 a 2,6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa y coesteres de celulosa, tales como acetato butirato de celulosa, acetato octanoato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa.

Los polfmeros de celulosa adicionales utiles para la preparacion de una subunidad secuestrante de la invencion incluyen acetato de acetaldetudo, dimetilcelulosa, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa y acetato dimetilaminocelulosa de acetato de celulosa.

El polfmero acnlico se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en polfmeros metacnlicos, copolfmeros de acido acnlico y de acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(antndrido de acido metacnlico), copolfmeros de metacrilato de glicidilo y combinaciones de los mismos. Un polfmero acnlico util para la preparacion de una subunidad secuestrante de la invencion incluye resinas acnlicas que comprenden copolfmeros sintetizados a partir de esteres de acido acnlico y metacnlico (p. ej., el copolfmero de ester de alquilo inferior de acido acnlico y el ester de alquilo inferior de acido metacnlico) que contienen aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,03 moles de un grupo tri(alquilo inferior)amonio por mol del monomero acnlico y metacnlico usado. Un ejemplo de una resina acnlica adecuada es el copolfmero de metacrilato de amonio NF21, un polfmero fabricado por Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Alemania, y comercializado con la marca comercial Eudragit®. Se prefiere Eudragit RS30D. Eudragit® es un copolfmero insoluble en agua de acrilato de etilo (AE), metacrilato de metilo (MM) y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (MTA) en el que la relacion molar de MTA a los restantes componentes (AE y MM) es 1:40. Las resinas acnlicas, tales como Eudragit®, se pueden usar en forma de una dispersion acuosa o como una solucion en disolventes adecuados.

En otra realizacion preferente, el material impermeable al agente aversivo se selecciona de entre el grupo que consiste en acido polilactico, acido poliglicolico, un copolfmero de acido polilactico y acido poliglicolico, y combinaciones de los mismos. En determinadas otras realizaciones, el material hidrofobo incluye un polfmero biodegradable que comprende un poli(acido lactico/glicolico) ("PALG"), una polilactida, un poliglicolido, un polianhfdrido, un poliortoester, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacaridos, polfmeros protemicos, poliesteres, polidioxanona, poligluconato, copolfmeros de acido polilactico-oxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoester o combinaciones de los mismos.

Preferentemente, el polfmero biodegradable comprende un poli(acido lactico/glicolico), un copolfmero de acido lactico y glicolico, que tiene un peso molecular de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 500.000 daltons. La relacion de acido lactico a acido glicolico es preferentemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 25:75, siendo mas preferente la relacion de acido lactico a acido glicolico de aproximadamente 65:35.

El poli(acido lactico/glicolico) puede prepararse por los procedimientos expuestos en la Patente de EE.UU. n.° 4,293,539 (Ludwig y col.). En resumen, Ludwig prepara el copolfmero por condensacion de acido lactico y acido glicolico en presencia de un catalizador de polimerizacion facilmente eliminable (p. ej., una resina de intercambio de iones fuerte tal como Dowex HCR-W2-H). La cantidad de catalizador no es cntica para la polimerizacion, pero tipicamente es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 partes en peso relativo al peso total de acido lactico y acido glicolico combinados. La reaccion de polimerizacion puede realizarse sin disolventes a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 °C durante aproximadamente 48 a

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aproximadamente 96 horas, preferentemente a presion reducida para facilitar la eliminacion de agua y los subproductos. El poli(acido lactico/glicolico) se recupera luego filtrando la mezcla de reaccion fundida en un disolvente organico, tal como diclorometano o acetona, y luego filtrando para eliminar el catalizador.

Los plastificantes adecuados, por ejemplo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo o sebacato de dibutilo, tambien se pueden mezclar con el polfmero usado para fabricar la subunidad secuestrante. Tambien se pueden usar aditivos, tales como agentes colorantes, talco y/o estearato de magnesio, y otros aditivos para fabricar la presente subunidad secuestrante de la invencion.

La subunidad secuestrante puede estar en una de varias formas diferentes. Por ejemplo, el sistema puede comprender ademas un segundo material impermeable al agente aversivo, en cuyo caso la unidad secuestrante comprende un agente aversivo, un primer material impermeable al agente aversivo, un segundo material impermeable al agente aversivo y un nucleo. En este caso, el nucleo esta revestido con el primer material impermeable al agente aversivo, que, a su vez, esta revestido con el agente aversivo, que, a su vez, esta revestido con el segundo material impermeable al agente aversivo. El primer material impermeable al agente aversivo y el segundo material impermeable al agente aversivo evitan sustancialmente la liberacion del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. En algunos casos, se prefiere que el primer material impermeable al agente aversivo sea el mismo que el segundo material impermeable al agente aversivo. En otros casos, el primer material impermeable al agente aversivo es diferente del segundo material impermeable al agente aversivo. Esta en la habilidad del experto habitual determinar si el primer y el segundo material impermeable al agente aversivo deben ser iguales o diferentes. Los factores que influyen en la decision en cuanto a si el primer y el segundo material impermeable al agente aversivo debenan ser iguales o diferentes pueden incluir si una capa que se va a colocar sobre el material impermeable al agente aversivo requiere determinadas propiedades para evitar disolver parte o toda la capa impermeable al agente aversivo cuando se aplica la siguiente capa o propiedades para promover la adhesion de una capa que se va a aplicar sobre la capa impermeable al agente aversivo.

Como alternativa, el agente aversivo se puede incorporar al nucleo, y el nucleo se reviste con el primer material impermeable al agente aversivo. En este caso, la invencion proporciona una subunidad secuestrante que comprende un agente aversivo, un nucleo y un primer material impermeable al agente aversivo, en la que el agente aversivo esta incorporado en el nucleo y el nucleo esta revestido con el primer material impermeable al agente aversivo, y en la que el primer material impermeable al agente aversivo evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. Por "incorporacion" y palabras procedentes de la misma, tal como se usa en el presente documento, se pretende incluir cualquier medio de incorporacion, p. ej., la dispersion homogenea del agente aversivo en todo el nucleo, una sola capa del agente aversivo revestido encima de un nucleo, o un sistema de multiples capas del agente aversivo, que comprende el nucleo.

En otra realizacion alternativa, el nucleo comprende un material insoluble en agua, y el nucleo esta revestido con el agente aversivo, que, a su vez, esta revestido con el primer material impermeable al agente aversivo. En este caso, la invencion proporciona ademas una subunidad secuestrante que comprende un agente aversivo, un primer material aversivo impermeable al agente y un nucleo, que comprende un material insoluble en agua, en la que el nucleo esta revestido con el agente aversivo, que, a su vez, esta revestido con el primer material impermeable al agente aversivo, y en la que el primer material impermeable al agente aversivo evita sustancialmente la liberacion del agente aversivo de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. La expresion "material insoluble en agua" tal como se usa en el presente documento, significa cualquier material que sea sustancialmente insoluble en agua. La expresion "sustancialmente insoluble en agua" no se refiere necesariamente a una insolubilidad total o del 100 % en agua. Mas bien, hay diversos grados de insolubilidad en agua de los que los expertos en la tecnica reconocen que tienen un beneficio potencial. Los materiales insolubles en agua preferentes incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, una sal de calcio y una cera. Las sales de calcio incluyen, pero sin limitacion, un fosfato de calcio (p. ej., hidroxiapatita, apatita; etc.), carbonato de calcio, sulfato de calcio, estearato de calcio y similares. Las ceras incluyen, por ejemplo, cera de carnauba, cera de abeja, cera de petroleo, cera de candelilla y similares.

Para los fines de la invencion, el agente aversivo es un antagonista del agente terapeutico

Por "antagonista del agente terapeutico" se entiende cualquier farmaco o molecula, de origen natural o sintetico, que se une a la misma molecula diana (p. ej., un receptor) del agente terapeutico, pero no produce una respuesta terapeutica, intracelular, o in vivo. A este respecto, el antagonista de un agente terapeutico se une al receptor del agente terapeutico, impidiendo asf que el agente terapeutico actue sobre el receptor, evitando asf la consecucion de un "maximo" en el huesped.

El agente terapeutico es un agonista opioide. Por "opioide" se pretende incluir un farmaco, hormona u otra sustancia qmmica o biologica, natural o sintetica, que tenga un(os) efecto(s) sedante(s), narcotico(s) o similar(es) de otra manera a los que contienen opio o sus derivados naturales o sinteticos. Por "agonista de opioides", a veces usado en el presente documento indistintamente con el termino "opioide" y la expresion "analgesico opioide", se pretende incluir uno o mas agonistas de opioides, solos o en combinacion, y se pretende incluir ademas la base del opioide,

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agonistas-antagonistas mezclados o combinados, agonistas parciales, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, estereoisomeros de los mismos, eteres de los mismos, esteres de los mismos y combinaciones de los mismos.

Las sales farmaceuticamente aceptables de un agonista opioide incluyen sales metalicas, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinoterreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas organicas, tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de W,W-dibenciletilendiamina y similares; sales de acidos inorganicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de acidos organicos, tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos, tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; sales de aminoacidos, tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares.

Los agonistas opioides incluyen, por ejemplo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codema, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodema, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona,. levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetodona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, derivados o complejos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el agonista opioide se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, dihidrocodema, codema, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, derivados o complejos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Lo mas preferentemente, el agonista opioide es morfina, hidromorfona, oxicodona o hidrocodona. En una realizacion preferente, el agonista opioide comprende oxicodona o hidrocodona y esta presente en la forma de dosificacion en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 mg, y el antagonista opioide comprende naltrexona y esta presente en la forma de dosificacion en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg.

Las dosis equianalgesicas de estos opioides, en comparacion con una dosis de 15 mg de hidrocodona, se exponen en la Tabla 1 a continuacion:

Tabla 1: Dosis equianalgesicas de opioides

Opioide

Dosis calculada (mg)

Oxicodona

13,5

Codema

90,0

Hidrocodona

15,0

Hidromorfona

3,375

Levorfanol

1,8

Meperidina

135,0

Metadona

9,0

Morfina

27,0

La hidrocodona es un analgesico narcotico semisintetico y antitusivo con multiples acciones del sistema nervioso y gastrointestinales. Qmmicamente, la hidrocodona es 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, y tambien se conoce como dihidrocodeinona. Al igual que otros opioides, la hidrocodona puede crear habito y puede producir dependencia a los farmacos del tipo morfina. Al igual que otros derivados del opio, el exceso de dosis de hidrocodona deprimira la respiracion.

La hidrocodona oral tambien esta disponible en Europa (p. ej., Belgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como agente antitusivo. Una formulacion parenteral tambien esta disponible en Alemania como agente antitusivo. Para su uso como analgesico, el bitartrato de hidrocodona esta comunmente disponible en los Estados Unidos solo como una combinacion fija con farmacos no opioides (p. ej., ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina; etc.) para aliviar el dolor de moderado a moderadamente intenso.

Una forma de dosificacion comun de hidrocodona esta en combinacion con acetaminofeno y esta disponible en el mercado, por ejemplo, como Lortab® en los Estados Unidos de UCB Pharma, Inc. (Bruselas, Belgica), como 2,5/500 mg, 51500 mg, 7,5/500 mg y 10/500 mg de comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno. Los comprimidos tambien estan disponibles en la relacion de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno y un bitartrato de hidrocodona de 7,5 mg y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona, en combinacion con aspirina, se administra en una forma de dosificacion oral a los adultos generalmente en 1-2 comprimidos cada 4-6 horas segun sea necesario

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para aliviar el dolor.

La forma del comprimido es 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafema; o 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de aspirina. Otra formulacion comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, disponible en el mercado en los EE. UU. De Knoll Laboratories (Mount Olive, Nueva Jersey), es un comprimido que contiene 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. Se contempla que la invencion abarque todas estas formulaciones, con la inclusion del antagonista opioide y/o el agente aversivo en forma secuestrada como parte de una subunidad que comprende un agonista opioide.

La oxicodona, qmmicamente conocida como 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, es un agonista opioide cuya principal accion terapeutica es la analgesia. Otros efectos terapeuticos de la oxicodona incluyen ansiolisis, euforia y sensaciones de relajacion. No se conoce el mecanismo preciso de su accion analgesica, pero se han identificado receptores opioides espedficos del SNC para compuestos endogenos con actividad similar a los opioides en todo el cerebro y la medula espinal y juegan un papel en los efectos analgesicos de este farmaco.

La oxicodona esta disponible en el mercado en los Estados Unidos, p. ej., como Oxycotin® de Purdue Pharma LP (Stamford, Connecticut), como comprimidos de liberacion controlada para la administracion oral que contienen 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de clorhidrato de oxicodona, y como OxylR™, tambien de Purdue Pharma LP, como capsulas de liberacion inmediata que contienen 5 mg de clorhidrato de oxicodona. Se contempla que la invencion abarque todas estas formulaciones, con la inclusion de un antagonista opioide y/o un agente aversivo en forma secuestrada como parte de una subunidad que comprende un agonista opioide.

La hidromorfona oral esta disponible en el mercado en los Estados Unidos, p. ej., como Dilaudid® de Abbott Laboratories (Chicago, Illinois).

La morfina oral esta disponible en el mercado en los Estados Unidos, p. ej., como Kadian® de Paulding Laboratories (Piscataway, Nueva Jersey).

En realizaciones en las que el agonista opioide comprende hidrocodona, las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida pueden incluir dosis analgesicas de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosificacion. En las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida en las que la hidromorfona es el opioide terapeuticamente activo, se incluye en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otra realizacion, el agonista de opioide comprende morfina, y las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida de la invencion incluyen de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 800 mg de morfina, en peso. En otra realizacion mas, el agonista de opioide comprende oxicodona y las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida incluyen de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 800 mg de oxicodona. En determinadas realizaciones preferentes, las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida incluyen de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de oxicodona. Las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada son conocidas en la tecnica. Los siguientes documentos describen diversas formulaciones de oxicodona de liberacion controlada adecuadas para su uso en la invencion descrita en el presente documento, y los procedimientos para su fabricacion: Patente de los EE.UU. n.° 5.266.331; 5.549.912; 5.508.042; y 5.656.295. El agonista opioide puede comprender tramadol y las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida pueden incluir de aproximadamente 25 mg a 800 mg de tramadol por unidad de dosificacion.

El agente aversivo es un antagonista opioide, tal como naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, derivados o complejos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el antagonista opioide es naloxona o naltrexona. Por "antagonista opioide" se entiende que incluye uno o mas antagonistas opioides, solos o en combinacion, y se entiende ademas que incluye antagonistas parciales, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, estereoisomeros de los mismos, eteres de los mismos, esteres de los mismos y combinaciones de los mismos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales metalicas, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinoterreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas organicas, tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N- dibenciletilendiamina y similares; sales de acidos inorganicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de acidos organicos, tales como formiato, acetato, trifluornacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos, tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; sales de aminoacidos, tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares. En determinadas realizaciones, la cantidad del antagonista opioide, presente en forma secuestrada, puede ser de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 275 mg. En una realizacion preferente, cuando el antagonista es naltrexona, es preferente que la forma de dosificacion intacta libere menos de 0,125 mg o menos en 24 horas, con 0,25 mg o mas de naltrexona liberada despues de 1 hora cuando la forma de dosificacion se aplasta o mastica.

En una realizacion preferente, el antagonista opioide comprende naloxona. La naloxona es un antagonista opioide, que casi no tiene efectos agonistas. Las dosis subcutaneas de hasta 12 mg de naloxona no producen efectos subjetivos discernibles, y 24 mg de naloxona solo causan una leve somnolencia. Las pequenas dosis (0,4-0,8 mg) de naloxona administradas por via intramuscular o intravenosa en el hombre evitan o revierten de inmediato los efectos del agonista opioide similar a la morfina. Se ha notificado que un mg de naloxona por via intravenosa bloquea completamente el efecto de 25 mg de heroma. Los efectos de la naloxona se observan casi inmediatamente

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despues de la administracion intravenosa. El farmaco se absorbe despues de la administracion oral, pero se ha notificado que se metaboliza rapidamente a una forma inactiva en su primer paso a traves del hngado, de manera que se ha notificado que tiene una potencia significativamente menor que cuando se administra por v^a parenteral. Se ha notificado que las dosificaciones orales de mas de 1 g se metabolizan casi por completo en menos de 24 horas. Se ha notificado que el 25 % de la naloxona administrada por via sublingual se absorbe (Weinberg y col., Clin. Pharmacol. Ther. 44:335-340 (1988)).

En otra realizacion preferente, el antagonista opioide comprende naltrexona. En el tratamiento de pacientes previamente adictos a los opioides, la naltrexona se ha usado en grandes dosis orales (mas de 100 mg) para evitar los efectos euforizantes de los agonistas opioides. Se ha notificado que la naltrexona ejerce una fuerte accion de bloqueo preferencial contra sitios mu sobre delta. La naltrexona es conocida como un congenere sintetico de oximorfona sin propiedades agonistas opioides, y difiere en su estructura de la oximorfona por el reemplazo del grupo metilo localizado en el atomo de nitrogeno de la oximorfona por un grupo ciclopropilmetilo. La sal clorhidrato de naltrexona es soluble en agua hasta aproximadamente 100 mg/cc. Las propiedades farmacologicas y farmacocineticas de la naltrexona se han evaluado en multiples estudios en animales y clmicos. Vease, p. ej., Gonzalez y col., Drugs 35:192-213 (1988). Despues de la administracion oral, la naltrexona se absorbe rapidamente (en 1 hora) y tiene una biodisponibilidad oral que oscila entre 5-40 %. La union a protemas de naltrexona es aproximadamente del 21 % y el volumen de distribucion despues de la administracion de una sola dosis es de 16,1 l/kg.

La naltrexona esta disponible en el mercado en forma de comprimido (Revia.RTM, DuPont (Wilmington, Delaware)) para el tratamiento de la dependencia del alcohol y para el bloqueo de opioides administrados exogenamente. Vease, p. ej., Revia (comprimidos de clorhidrato de naltrexona), Physician's Desk Reference, 51a ed., Montvale, NJ; y Medical Economics 51: 957-959 (1997). Una dosificacion de 50 mg de Revia® bloquea los efectos farmacologicos de 25 mg de heroma IV administrada durante hasta 24 horas. Se sabe que, cuando se administra conjuntamente con morfina, la heroma u otros opioides en base cronica, la naltrexona bloquea el desarrollo de la dependencia ffsica a los opioides. Se cree que el procedimiento por el cual la naltrexona bloquea los efectos de la heroma es por su union de manera competitiva a los receptores opioides. La naltrexona se ha usado para tratar la adiccion a los narcoticos mediante el bloqueo completo de los efectos de los opioides. Se ha encontrado que el uso mas exitoso de la naltrexona para la adiccion a los anarcoticos es con los adictos a los narcoticos que tengan un buen pronostico, como parte de un programa integral ocupacional o de rehabilitacion que implica el control del comportamiento u otros procedimientos que potencian el cumplimiento. Para el tratamiento de la dependencia a los narcoticos con naltrexona, es deseable que el paciente este libre de opioides durante al menos 7-10 dfas. La dosificacion inicial de naltrexona para dichos fines ha sido tfpicamente de aproximadamente 25 mg, y si no se producen signos de abstinencia, la dosificacion puede aumentarse a 50 mg por dfa. Se considera que una dosis diaria de 50 mg produce un bloqueo clmico adecuado de las acciones de los opioides administrados por via parenteral. La naltrexona tambien se ha usado para el tratamiento del alcoholismo como un accesorio de los procedimientos sociales y psicoterapeuticos.

Otros antagonistas opioides preferentes incluyen, por ejemplo, ciclazocina y naltrexona, que tienen sustituciones de ciclopropilmetilo en el nitrogeno, mantienen gran parte de su eficacia por via oral y duran mas, con duraciones proximas a las 24 horas despues de la administracion oral.

Los procedimientos para preparar cualquiera de las subunidades secuestrantes de la invencion son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Genaro (ed), 20a edicion, y el Ejemplo 2 expuesto a continuacion. Las subunidades secuestrantes se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado para proporcionar, por ejemplo, perlas, microgranulos, granulos, esferoides y similares.

Los esferoides o perlas, revestidos con un principio activo pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo el principio activo en agua y pulverizando luego la solucion sobre un sustrato, por ejemplo, perlas nu pariel 18/20, usando un inserto Wurster. Opcionalmente, tambien se anaden ingredientes adicionales antes de revestir las perlas con el fin de ayudar al principio activo a unirse a los sustratos, y/o a colorear la solucion; etc. El material activo en el sustrato resultante opcionalmente puede revestirse con un material de barrera para separar el agente terapeuticamente activo del siguiente revestimiento de material, p. ej., material retardante de la liberacion. Preferentemente, el material de barrera es un material que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, se puede usar cualquier formador de pelmula conocido en la tecnica. Preferentemente, el material de barrera no afecta la velocidad de disolucion del producto final.

Los microgranulos que comprenden un principio activo se pueden preparar, por ejemplo, mediante una tecnica de microgranulacion por fusion. Tfpico de dichas tecnicas es cuando el principio activo en forma finamente dividida se combina con un aglutinante (tambien en forma de partmulas) y otros ingredientes inertes opcionales, y posteriormente la mezcla se microgranula, p. ej., trabajando mecanicamente la mezcla en un mezclador de alto cizallamiento para formar los microgranulos (p. ej., microgranulos, granulos, esferas, perlas; etc., denominados colectivamente en el presente documento "microgranulos"). Posteriormente, los microgranulos se pueden tamizar con el fin de obtener microgranulos del tamano requerido. El material aglutinante esta preferentemente en forma de partmulas y tiene un punto de fusion por encima de aproximadamente 40 °C. Las sustancias aglutinantes adecuadas

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incluyen, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, otras grasas hidrogenadas, alcoholes grasos, esteres de acidos grasos, gliceridos de acidos grasos y similares.

El diametro de la abertura de la extrusora o del orificio de salida tambien se puede ajustar para variar el espesor de los cordones extruidos. Ademas, la parte de salida de la extrusora no necesita ser redonda; puede ser oblongo, rectangular; etc. Los cordones que salen se pueden reducir a partfculas usando un cortador de alambre caliente, una guillotina; etc.

El sistema multiparticulado extruido por fusion puede estar, por ejemplo, en forma de granulos, esferoides, microgranulos o similares, dependiendo del orificio de salida de la extrusora. Las expresiones "multiparticula(s) extruida(s) por fusion" y "sistema (s) multiparticulado(s) extrmdo(s) por fusion" y "partfcuias extruidas por fusion" se usan indistintamente en el presente documento e incluyen una pluralidad de subunidades, preferentemente dentro de un intervalo de tamano y/o forma similar. Las multipartfculas extruidas por fusion estan preferentemente en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 12 mm de longitud y tienen un diametro de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm. Ademas, las multipartfculas extruidas por fusion pueden tener cualquier forma geometrica dentro de este intervalo de tamano. Como alternativa, el producto extruido simplemente puede cortarse en las longitudes deseadas y dividirse en dosis unitarias del agente terapeuticamente activo sin la necesidad de una etapa de esferizacion.

El sustrato tambien puede prepararse mediante una tecnica de granulacion. En general, las tecnicas de granulacion por fusion implican fundir un material hidrofobo normalmente solido, p. ej., una cera, e incorporar un principio activo en el mismo. Para obtener una forma de dosificacion de liberacion sostenida, puede ser necesario incorporar un material hidrofobo adicional.

Se puede aplicar una composicion de revestimiento sobre un sustrato pulverizando sobre el sustrato usando cualquier equipo de pulverizacion adecuado. Por ejemplo, se puede usar un sistema de lecho fluidizado Wuster en el que un flujo de aire desde abajo, fluidiza el material revestido y efectua el secado, mientras se pulveriza el revestimiento de polfmero insoluble. El espesor del revestimiento dependera de las caractensticas de la composicion de revestimiento particular, y puede determinarse usando experimentacion habitual.

Se puede emplear cualquier forma de preparacion de una subunidad. A modo de ejemplo, una subunidad en forma de un microgranulo o similar puede prepararse extruyendo conjuntamente un material que comprende el agonista opioide y un material que comprende el antagonista opioide y/o el agente aversivo en forma secuestrada. La composicion agonista opioide incluye, p. ej., revestimientos, comprendiendo el material el antagonista en forma secuestrada. Una perla, por ejemplo, puede prepararse revistiendo un sustrato que comprende un antagonista opioide en forma secuestrada con una solucion que comprende un agonista opioide.

Las subunidades secuestrantes de la invencion son particularmente muy adecuadas para su uso en composiciones que comprenden la subunidad secuestrante y un agente terapeutico en forma liberable. Por "forma liberable" se entiende que incluye formas de liberacion inmediata, de liberacion intermedia y de liberacion sostenida. El agente terapeutico se puede formular para proporcionar la liberacion inmediata del agente terapeutico. En realizaciones preferentes, la composicion proporciona la liberacion sostenida del agente terapeutico.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion oral de la invencion puede formularse para proporcionar una duracion incrementada de la accion terapeutica que permita una dosificacion de una vez al dfa. En general, se usa un material retardador de la liberacion para proporcionar la mayor duracion de la accion terapeutica. Preferentemente, la dosificacion de una vez al dfa se proporciona mediante las formas de dosificacion y los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente de los EE.UU. n.° (desconocida) de Boehm, titulada "Formulaciones de opioides de liberacion sostenida y procedimientos de uso", presentada el 22 de septiembre de 2003.

Los materiales retardadores de la liberacion preferentes incluyen polfmeros acnlicos, alquilcelulosas, goma laca, zema, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones preferentes, el material retardador de la liberacion es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, que incluye copolfmeros de acido acnlico y de acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cinaoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), poli(antndrido de acido metacnlico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. En determinadas realizaciones preferentes, el polfmero acnlico comprende uno o mas copolfmeros de metacrilato de amonio. Los copolfmeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la tecnica y se describen en NF21, la 21a edicion del National Formulary, publicada por la Convencion de la farmacopea de los Estados Unido Inc (Rockville, Maryland), como copolfmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. En otras realizaciones preferentes, el material retardador de la liberacion es un material alquil celulosico, tal como etilcelulosa. Los expertos en la tecnica apreciaran que otros polfmeros celulosicos, que incluyen otros polfmeros alquil celulosicos, pueden ser sustituidos por parte o la totalidad de la etilcelulosa.

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Tambien se pueden usar agentes modificadores de la liberacion, que afectan las propiedades de liberacion del material retardador de la liberacion. En una realizacion preferente, el agente modificador de la liberacion funciona como un formador de poros. El formador de poros puede ser organico o inorganico e incluye materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del revestimiento en el entorno de uso. El formador de poros puede comprender uno

0 mas polfmeros hidrofilos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa. En determinadas realizaciones preferentes, el agente modificador de la liberacion se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metalicos y combinaciones de los mismos.

El material retardador de la liberacion tambien puede incluir un agente promotor de la erosion, tal como almidon y gomas; un agente modificador de la liberacion util para fabricar lamina microporosa en el entorno de uso, tal como policarbonatos compuestos por poliesteres lineales de acido carbonico en los que los grupos carbonato vuelven a aparecer en la cadena polimerica; y/o un polfmero semipermeable.

El material retardador de la liberacion tambien puede incluir un medio de salida que comprende al menos un pasadizo, orificio o similar. El pasadizo puede formarse mediante procedimientos tales como los desvelados en la Patente de EE.UU. n.° 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El pasadizo puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elfptica, irregular; etc.

En determinadas realizaciones, el agente terapeutico en forma de liberacion sostenida puede incluir una pluralidad de sustratos que comprenden el principio activo, cuyos sustratos estan revestidos con un revestimiento de liberacion sostenida que comprende un material retardador de la liberacion.

Las preparaciones de liberacion sostenida de la invencion pueden fabricarse conjuntamente con cualquier sistema multiparticulado, tal como perlas, perlas de resina de intercambio ionico, esferoides, microesferas, semillas, microgranulos, granulos y otros sistemas multiparticulados con el fin de obtener una liberacion sostenida deseada del agente terapeutico. El sistema multiparticulado se puede presentar en una capsula o en cualquier otra forma farmaceutica unitaria.

En determinadas realizaciones preferentes, puede usarse mas de un sistema multiparticulado, mostrando cada uno diferentes caractensticas, tales como dependencia del pH de la liberacion, tiempo de liberacion en diversos medios (p. ej., acido, base, fluido intestinal simulado), liberacion in vivo, tamano y composicion.

Para obtener una liberacion sostenida del agente terapeutico de una manera suficiente para proporcionar un efecto terapeutico para las duraciones sostenidas, el agente terapeutico se puede revestir con una cantidad de material retardador de la liberacion suficiente para obtener un nivel de ganancia de peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 %, aunque el revestimiento puede ser mayor o menor dependiendo de las propiedades ffsicas del agente terapeutico particular utilizado y la velocidad de liberacion deseada, entre otras cosas. Ademas, puede haber mas de un material retardador de la liberacion usado en el revestimiento, asf como otros diversos excipientes farmaceuticos.

Los disolventes tfpicamente usados para el material retardador de la liberacion incluyen disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, metanol, etanol, cloruro de metileno y combinaciones de los mismos.

En determinadas realizaciones de la invencion, el material retardador de la liberacion esta en forma de un revestimiento que comprende una dispersion acuosa de un polfmero hidrofobo. La inclusion de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersion acuosa del polfmero hidrofobo mejorara adicionalmente las propiedades ffsicas de la pelfcula. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transicion vttrea relativamente alta y no forma pelfculas flexibles en condiciones normales de revestimiento, es necesario plastificar la etilcelulosa antes de usarla como material de revestimiento. En general, la cantidad de plastificante incluida en una solucion de revestimiento se basa en la concentracion del formador de pelfcula, p. ej., mas frecuentemente de aproximadamente

1 a aproximadamente 50 por ciento en peso del formador de pelfcula. Sin embargo, las concentraciones del plastificante pueden determinarse mediante experimentacion habitual.

Ejemplos de plastificantes para la etilcelulosa y otras celulosas incluyen sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes (tales como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.).

Ejemplos de plastificantes para los polfmeros acnlicos incluyen esteres de acido cttrico, tales como citrato de trietilo NF21, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilenglicol, polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes (tales como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.).

El perfil de liberacion sostenida de la liberacion del farmaco en las formulaciones de la invencion (in vivo o in vitro) se puede alterar, por ejemplo, usando mas de un material retardador de la liberacion, variando el espesor del material retardador de la liberacion, cambiando el material retardador de liberacion particular usado, alterando las cantidades relativas de material retardador de la liberacion, alterando la manera en que se anade el plastificante (p. ej., cuando el revestimiento de liberacion sostenida se obtiene de una dispersion acuosa de polfmero hidrofobo), variando la

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cantidad de plastificante en relacion con el material retardador, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el procedimiento de fabricacion; etc.

En determinadas otras realizaciones, la forma de dosificacion oral puede utilizar una matriz de liberacion sostenida multiparticulada.

En determinadas realizaciones, la matriz de liberacion sostenida comprende un polfmero hidrofilo y/o hidrofobo, tal como gomas, eteres de celulosa, resinas acnlicas y materiales procedentes de protemas. De estos polfmeros, se prefieren los eteres de celulosa, espedficamente las hidroxialquilcelulosas y las carboxialquilcelulosas. La forma de dosificacion oral puede contener entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 80 % (en peso) de al menos un polfmero hidrofilo o hidrofobo.

El material hidrofobo se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en alquilcelulosa, polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, goma laca, zema, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos. Preferentemente, el material hidrofobo es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, que incluye copolfmeros de acido acnlico y de acido metacnlico, metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), poli (acido metacnlico), copolfmero de acido metacnlico alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli (acido metacnlico) (anddrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anddrido de acido metacnlico) y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrofobo tambien puede incluir hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las anteriores.

Los materiales hidrofobos preferentes son insolubles en agua con tendencias hidrofobas mas o menos pronunciadas. Preferentemente, el material hidrofobo tiene un punto de fusion de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 200 °C, mas preferentemente de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 90 °C. El material hidrofobo puede incluir ceras neutras o sinteticas, alcoholes grasos (como alcohol launlico, miristflico, esteanlico, cetflico preferentemente cetoesteanlico), acidos grasos, incluidos esteres de acidos grasos, gliceridos de acidos grasos (mono-, di- y tri-gliceridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, acido estearico, alcohol esteanlico y materiales hidrofobos e hidrofilos que tienen cadenas principales de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen cera de abejas, glicocera, cera de ricino, cera de carnauba y sustancias similares a la cera, p. ej., material normalmente solido a temperatura ambiente y que tiene un punto de fusion de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 100 °C.

Preferentemente, se incluye una combinacion de dos o mas materiales hidrofobos en las formulaciones de la matriz. Si se incluye un material hidrofobo adicional, preferentemente es una cera natural o sintetica, un acido graso, un alcohol graso o mezclas de los mismos. Ejemplos incluyen cera de abeja, cera de carnauba, acido estearico y alcohol esteanlico.

En otras realizaciones, la matriz de liberacion sostenida comprende hidrocarburos digeribles de cadena larga (p. ej., C8-C50, preferentemente C12-C40) sustituidos o no sustituidos, tales como acidos grasos, alcoholes grasos, esteres glicenlicos de acidos grasos, aceites y ceras minerales y vegetales. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de fusion de entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 90 °C. De estos materiales de hidrocarburo de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifaticos). La forma de dosificacion oral puede contener hasta aproximadamente 60 % (en peso) de al menos un hidrocarburo digerible de cadena larga.

Ademas, la matriz de liberacion sostenida puede contener hasta 60 % (en peso) de al menos un polialquilenglicol.

En una realizacion preferente, la matriz comprende al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, al menos un alcohol alifatico C12-C36, preferentemente C14-C22, y, opcionalmente, al menos un polialquilenglicol. Al menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxialquilcelulosa (C1-C6), tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, preferentemente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de al menos una hidroxialquilcelulosa en forma de dosificacion oral vendra determinada, entre otras cosas, por la velocidad precisa de liberacion de opioide requerida. La cantidad del al menos un alcohol alifatico en la presente forma de dosificacion oral vendra determinada por la velocidad precisa de liberacion de opioide requerida. Sin embargo, tambien dependera de si al menos un polialquilenglicol esta ausente de la forma de dosificacion oral.

En determiandas realizaciones, un agente esferonizante, junto con el principio activo, puede ser esferonizado para formar esferoides. La celulosa microcristalina y la lactosa hidratada impalpable son ejemplos de dichos agentes. Ademas (o como alternativa), los esferoides pueden contener un polfmero insoluble en agua, preferentemente un polfmero acnlico, un copolfmero acnlico, tal como un copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el revestimiento de liberacion sostenida generalmente incluira un material insoluble en agua tal como (a) una cera, sola o en una mezcla con un alcohol graso, o (b) goma laca o zema.

Preferentemente, la subunidad secuestrante comprende el agente terapeutico en forma de liberacion sostenida. La subunidad de liberacion sostenida se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado. Por ejemplo, se puede aplicar una dispersion acuosa plastificada del material retardador de la liberacion sobre la subunidad que comprende el agonista opioide. Se aplica preferentemente una cantidad suficiente de la dispersion acuosa de

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material retardador de la liberacion para obtener una liberacion sostenida predeterminada del agonista opioide cuando el sustrato revestido se expone a soluciones acuosas, p. ej., fluido gastrico, teniendo en cuenta las caractensticas ffsicas del agonista opioide, la forma de incorporacion del plastificante; etc. Opcionalmente, se puede aplicar un revestimiento adicional de un formador de pelfcula, tal como Opadry (Colorcon, West Point, Virginia), despues del revestimiento con el material retardador de la liberacion.

La subunidad se puede curar con el fin de obtener una velocidad de liberacion estabilizada del agente terapeutico. En realizaciones que emplean un revestimiento acnlico, se puede obtener preferentemente un producto estabilizado sometiendo la subunidad a curado en horno a una temperatura superior a la temperatura de transicion vftrea del polfmero acnlico plastificado durante el penodo de tiempo requerido. La temperatura y el tiempo optimos para la formulacion particular pueden ser determinados por la experimentacion habitual.

Una vez preparada, la subunidad se puede combinar con al menos una subunidad adicional y, opcionalmente, otros excipientes o farmacos para proporcionar una forma de dosificacion oral.

Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion sostenida tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, p. ej., diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, aromatizantes y sustancias de deslizamiento que son convencionales en la tecnica farmaceutica.

Opcional y preferentemente, la fragilidad mecanica de cualquiera de las subunidades secuestrantes descritas en el presente documento es la misma que la fragilidad mecanica del agente terapeutico en forma liberable. A este respecto, alterar la composicion de la invencion de una manera para obtener el agente terapeutico dara como resultado la destruccion de la subunidad secuestrante, de manera que el agente aversivo se libera y se mezcla con el agente terapeutico. Por consiguiente, el agente aversivo no se puede separar del agente terapeutico, y el agente terapeutico no se puede administrar en ausencia del agente aversivo. Los procedimientos para determinar la fragilidad mecanica de la subunidad secuestrante y de un agente terapeutico son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, el Ejemplo 3 expuesto a continuacion.

La composicion de la invencion puede contener mas de un agente terapeutico para proporcionar un efecto terapeutico sustancialmente equivalente. Como alternativa, la forma de dosificacion puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de los agentes terapeuticos utiles en la invencion. A modo de ejemplo, se puede incluir una combinacion de dos agonistas opioides en la forma de dosificacion. Por tanto, en determinadas realizaciones, se puede incluir una combinacion de dos agonistas opioides en la misma subunidad, ademas del antagonista opioide y/o el agente aversivo. Por ejemplo, la subunidad puede incluir dos agonistas opioides que tienen propiedades diferentes, tales como semivida, solubilidad, potencia y una combinacion de cualquiera de las anteriores. Ademas, la forma de dosificacion puede incluir subunidades que comprenden diferentes agonistas opioides o las subunidades se pueden dispersar en una matriz que comprende diferentes agonistas opioides.

La composicion de la invencion puede estar en cualquier forma o formulacion de dosificacion adecuada, (vease, p. ej., Pharmaceutics and Pharmacy Practice, JB Lippincott Company, Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, eds., paginas 238-250 (1982)).

Las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden consistir en (a) soluciones lfquidas, tales como una cantidad eficaz del inhibidor disuelto en diluyentes, tales como agua, solucion salina o zumo de naranja; (b) capsulas, bolsitas, comprimidos, pastillas para chupar y trosciscos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del principio activo, como solidos o granulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un lfquido adecuado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones lfquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico y los alcoholes de polietileno, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. Las formas de capsulas pueden ser del tipo de gelatina de cubierta dura o blanda habitual que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidon de mafz. Las formas de comprimido pueden incluir una o mas de lactosa, sacarosa, manitol, almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico, celulosa microcristalina, goma arabiga, gelatina, goma guar, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, acido estearico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y excipientes farmacologicamente compatibles. Las formas de pastillas para chupar pueden comprender el principio activo con sabor, generalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto, asf como pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga, emulsiones, geles, y similares que contienen, ademas del principio activo, los excipientes que se conocen en la tecnica.

Un experto en la tecnica apreciara facilmente que las composiciones de la invencion se pueden modificar de varias maneras, de manera que la eficacia terapeutica de la composicion se aumenta a traves de la modificacion. Por ejemplo, el agente terapeutico o la subunidad secuestrante podna conjugarse directa o indirectamente a traves de un engarce a un resto dirigido. La practica de conjugar agentes terapeuticos o subunidades secuestrantes con restos dirigidos es conocida en la tecnica. Vease, por ejemplo, Wadwa y col., J Drug Targeting 3: 111 (1995 ) y la Patente de EE.UU. n.° 5.087.616. El termino "resto dirigido" tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier molecula o agente que espedficamente reconoce y se une a un receptor de superficie celular, de manera que el

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resto dirigido dirige la entrega del agente terapeutico o la subunidad secuestrante a una poblacion de celulas en la se expresa el receptor.

Los restos dirigidos incluyen, pero sin limitacion, anticuerpos, o fragmentos de los mismos, peptidos, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y cualquier otro ligando natural o no natural, que se una a los receptores de la superficie celular. El termino "engarce", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente o molecula que entrecruza el agente terapeutico o la subunidad secuestrante al resto dirigido. Un experto habitual en la tecnica reconoce que los sitios en el agente terapeutico o la subunidad secuestrante, que no son necesarios para la funcion del agente o la subunidad secuestrante, son sitios ideales para unir un engarce y/o un resto dirigido, a condicion de que el engarce y/o el resto dirigido, una vez unido al agente o a la subunidad secuestrante, no interfiere(n) con la funcion del agente terapeutico o la subunidad secuestrante.

Con respecto a las composiciones de la presente invencion, la composicion es una forma de dosificacion oral. Por "forma de dosificacion oral" se entiende que incluye una forma farmaceutica unitaria prescrita o destinada a la administracion oral que comprende subunidades. Deseablemente, la composicion comprende la subunidad secuestrante revestida con el agente terapeutico en forma liberable, formando asf una subunidad compuesta que comprende la subunidad secuestrante y el agente terapeutico. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas una capsula adecuada para la administracion oral que comprende una pluralidad de dichas subunidades compuestas.

En realizaciones preferentes, las formas de dosificacion oral se preparan para incluir una cantidad eficaz de subunidades extruidas por fusion en forma de multipartfculas dentro de una capsula. Por ejemplo, una pluralidad de las mulipartfculas extruidas por fusion puede colocarse en una capsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberacion eficaz cuando se ingiere y se pone en contacto con el fluido gastrico.

En otra realizacion preferente, las subunidades, p. ej., en forma de multipartfculas, se pueden comprimir en un comprimido oral usando un equipo de formacion de comprimidos convencional usando tecnicas convencionales. Las tecnicas y composiciones para fabricar comprimidos (comprimidos y moldeados), capsulas (gelatina dura y blanda) y pfldoras tambien se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Aurther Osol., editor), 1553-1593 (1980). Los excipientes en la formulacion de comprimidos pueden incluir, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa, agentes de granulacion y de disgregacion, tales como almidon de mafz, agentes aglutinantes, tales como almidon, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio.

En otra realizacion preferente mas, las subunidades se anaden durante el procedimiento de extrusion y el producto extruido se puede conformar en comprimidos como se establece en la Patente de EE.UU n.° 4.957.681 (Klimesch y col.,).

Opcionalmente, los sistemas o comprimidos multiparticulados de liberacion sostenida, extruidos por fusion, pueden revestirse, o la capsula de gelatina puede revestirse adicionalmente, con un revestimiento de liberacion sostenida, tal como los revestimientos de liberacion sostenida descritos en el presente documento. Dichos revestimientos son particularmente utiles cuando la subunidad comprende un agonista opioide en forma liberable, pero no en forma de liberacion sostenida. Los revestimientos incluyen preferentemente una cantidad suficiente de un material hidrofobo para obtener un nivel de ganancia de peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 por ciento, aunque el revestimiento puede ser mayor, dependiendo de las propiedades ffsicas del analgesico opioide particular utilizado y la velocidad de liberacion deseada, entre otras cosas.

Las formas de dosificacion extruidas por fusion pueden incluir ademas combinaciones de multipartfculas extruidas por fusion que contienen uno o mas de los agentes terapeuticamente activos antes de ser encapsulados. Ademas, las formas de dosificacion tambien pueden incluir una cantidad de un agente terapeutico de liberacion inmediata para un efecto terapeutico rapido. El agente terapeutico de liberacion inmediata se puede incorporar o revestir sobre la superficie de las subunidades despues de la preparacion de las formas de dosificacion (p. ej., revestimiento de liberacion controlada o basado en matriz). Las formas de dosificacion tambien pueden contener una combinacion de perlas de liberacion controlada y multipartfculas de matriz para conseguir un efecto deseado.

Las formulaciones de liberacion sostenida preferentemente liberan lentamente el agente terapeutico, p. ej., cuando se ingieren y se exponen a fluidos gastricos, y luego a fluidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones extruidas por fusion puede alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de retardador, p. ej., material hidrofobo, variando la cantidad de plastificante relativo al material hidrofobo, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el procedimiento de fabricacion; etc.

En otras realizaciones, el material extruido por fusion se prepara sin la inclusion de las subunidades, que se anaden posteriormente al producto extruido. Dichas formulaciones pueden tener las subunidades y otros farmacos mezclados junto con el material de matriz extruido, y luego la mezcla se forma en comprimidos con el fin de proporcionar una liberacion lenta del agente terapeutico u otros farmacos. Dichas formulaciones pueden ser particularmente ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapeuticamente activo incluido en la formulacion es sensible a las temperaturas necesarias para suavizar el material hidrofobo y/o el material retardador.

En determinadas realizaciones, la liberacion del agente aversivo de la subunidad o composicion secuestrante se expresa en terminos de una relacion de la liberacion conseguida despues de la alteracion, p. ej., mediante aplastado o masticacion, relativo a la cantidad liberada de la formulacion intacta. Por lo tanto, la relacion se expresa como [Aplastado]: [Total], y se desea que esta relacion tenga un intervalo numerico de al menos aproximadamente 4:1 o 5 mayor (p. ej., liberacion aplastada en 1 hora/liberacion intacta en 24 horas). En determinadas realizaciones, la relacion del agente terapeutico y el agente aversivo, presente en la subunidad secuestrante, es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 50:1 en peso, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1 en peso o 15:1. a aproximadamente 30:1 en peso. La relacion en peso del agente terapeutico al agente aversivo se refiere al peso de los principios activos. Por tanto, por ejemplo, el peso del agente terapeutico excluye el peso del 10 revestimiento, matriz u otro componente que hace que el agente aversivo se secuestre, u otros excipientes posibles se asocien con las partfculas del agente aversivo. En determinadas realizaciones preferentes, la relacion es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1 en peso. Debido a que en determinadas realizaciones, el agente aversivo esta en una forma secuestrada, la cantidad de dicho agente aversivo dentro de la forma de dosificacion puede variarse mas ampliamente que las formas de dosificacion de la combinacion de agente terapoeutico/agente 15 aversivo, en la que ambas estan disponibles para la liberacion tras la administracion, ya que la formulacion no depende del metabolismo diferencial o del aclaramiento hepatico para un funcionamiento adecuado. Por razones de seguridad, la cantidad del agente aversivo presente en una forma sustancialmente no liberable se selecciona para que no sea nociva para los seres humanos, incluso si se libera completamente en condiciones de alteracion.

Las composiciones de la invencion son particularmente muy adecuadas para su uso en la prevencion del abuso de 20 un agente terapeutico. A este respecto, la invencion tambien desvela un procedimiento para evitar el abuso de un agente terapeutico por un huesped. El procedimiento comprende incorporar el agente terapeutico en cualquiera de las composiciones de la invencion. Tras la administracion de la composicion de la invencion al huesped, se evita sustancialmente que el agente aversivo se libere en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor de 24 horas. Sin embargo, si el huesped altera las composiciones, la subunidad secuestrante, que es 25 mecanicamente fragil, se rompera y, por lo tanto, permitira que se libere el agente aversivo. Dado que la fragilidad mecanica de la subunidad secuestrante es la misma que la del agente terapeutico en forma liberable, el agente aversivo se mezclara con el agente terapeutico, de manera que la separacion entre los dos componentes sea practicamente imposible.

El termino "huesped" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier huesped adecuado. 30 Preferentemente, el huesped es un mairnfero. Un mairnfero especialmente preferente es el ser humano.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion, pero, por supuesto, no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de su alcance.

Ejemplo 1 (para referencia)

35 Este ejemplo demuestra multiples formas secuestradas de agentes aversivos de la tecnica anterior y como liberan cantidades sustanciales del agente aversivo dentro de un penodo de tiempo de 24 horas.

Una primera forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Formulacion del nucleo:

Naltrexone HCl

70,0 g

Methocel E5P

5,0 g

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

700,0 g

Alcohol etflico (desnaturalizado, SDA3A)

200,0 g

Agua purificada

200,0 g

Formulacion de revestimiento de pelfcula:

Eudragit RS 100

140,0 g

Citrato de trietilo (CTE)

14,0 g

Alcohol etflico

1260,0 g

40 Naltrexone HCl se disolvio en agua. Se anadio un volumen igual de alcohol desnaturalizado. Se anadio Methocel a la mezcla anterior y se agito hasta que se disolvio por completo. La estratificacion del farmaco tuvo lugar en un inserto de procesador de rotor instalado en el equipo de lecho fluido. Se preparo una solucion de revestimiento disolviendo el Eudragit RS 100 en alcohol etflico y disolviendo el citrato de trietilo en la solucion. Los nucleos de naltrexona (700 g) se revistieron luego con la solucion de revestimiento hasta un 20 % de ganancia de peso. El revestimiento se 45 realizo en un lecho fluido equipado con un inserto Wurster.

La liberacion de naltrexona se determino mediante pruebas de disolucion realizadas de acuerdo con el Capttulo <711> de la norma USP26. La prueba uso el Aparato 1 (cestas) a 50 rpm, 500 ml de agua, 37 °C. Las muestras se tomaron y se determinaron mediante un procedimiento de ensayo de HPLC. El procedimiento de ensayo de HPLC fue el siguiente.

Columna:

Temperatura de la columna: Fase movil:

Caudal:

Volumen de inyeccion: Deteccion:

Symmetry Shield RP8, 5 micrometros, 4,6x150 mm 55°C

Acetato amonico 0,1 M pH 5,0/acetonitrilo 880/120

1,0 ml/minuto

50|jl

UV a 28lnm

5 Como se muestra en la Tabla 1, la liberacion de naltrexona de una subunidad secuestrante que comprende 20 % de ganancia de peso de Eudragit RS 100/TEC se inhibio en la misma medida que la liberacion de naltrexona de una subunidad secuestrante que comprende 16 % de ganancia de peso de Eudragit RS100/TEC. Espedficamente, mas del 20% de la dosis inicial de naltrexona se libero de cualquier subunidad secuestrante despues de que hubieran transcurrido 24 horas. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de 10 Naltrexone durante mas de 24 horas.

Tabla 1

% de liberacion en el punto de tiempo indicado (horas)

Tiempo (horas)

5 10 15 20 24

16 % de ganacia de peso

3,3 6,3 10,8 16,4 20,9

20 % de ganacia de peso

7,2 12,3 17,9 22,9 26,5

Una segunda forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes: Formulacion del nucleo:

Naltrexone HCl

70,0 g

Methocel E5P

5,0 g

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

700,0 g

Alcohol etflico (desnaturalizado, SDA3A)

200,0 g

Agua purificada

200,0 g

Formulacion de revestimiento de pelfcula:

Eudragit NE 30D

500,0 g

Citrato de trietilo (CTE)

150,0 g

Alcohol etflico

1260,0 g

15 La subunidad secuestrante se fabrico mediante el mismo procedimiento que la primera subunidad secuestrante. La liberacion de naltrexona se determino de la misma manera que anteriormente.

Como se muestra en la Tabla 2, la liberacion de naltrexona de una subunidad secuestrante que comprende 20 % de ganancia de peso de Eudragit NE30D/TEC se inhibio en un grado similar que la liberacion de naltrexona de una subunidad secuestrante que comprende 16 % de ganancia de peso de Eudragit NE30D/TEC. Espedficamente, 20 aproximadamente el 80 % de la dosis inicial de naltrexona se libero de cualquiera de las subunidades secuestrantes despues de que hubieran transcurrido 20 horas. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de Naltrexone durante mas de 24 horas.

Tabla 2

% de liberacion en el punto de tiempo indicado (horas)

Tiempo (horas)

5 10 15 20 24

16 % de ganacia de peso

60 76,5 83,5 82,9 N/D

20 % de ganacia de peso

48,3 69,1 78,5 78,7 N/D

N/D = no determinado

Una tercera forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes: Formulacion del nucleo:

Naltrexone HCl

70,0 g

Methocel ESP

5,0 g

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

700,0 g

Alcohol etflico (desnaturalizado, SDA3A)

200,0 g

Agua purificada

200,0 g

Formulacion de revestimiento de pelfcula:

Etil Cellulose NI 0

126,0 g

Sebacato de dibutilo (SDB)

14,0 g

Alcohol etflico

1260,0 g

La subunidad secuestrante se fabrico de acuerdo con el procedimiento anterior. La liberacion de naltrexona tambien 5 se determino de la misma manera que anteriormente.

Como se muestra en la Tabla 3, el 100 % de la dosis inicial de naltrexona se libero de la subunidad secuestrante despues de que hubieran transcurrido 20 horas. El porcentaje de aumento de peso no afecto significativamente la liberacion de naltrexona. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de Naltrexone durante mas de 24 horas.

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Tabla 3

% de liberacion en el punto de tiempo indicado (horas)

Tiempo (horas)

5 10 15 20 24

12 % de ganacia de peso

39,0 60,3 77,9 99,6 NID

16 % de ganacia de peso

36,4 60,1 80,5 108,8 N/D

20 % de ganacia de peso

29,2 52,3 71,1 95,7 N/D

N/D = no determinado

Una cuarta forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes: Formulacion del nucleo:

Naltrexone HCl

115,0 g

Plasdone K29/32

115,0 g

Esferas de azucar (malla 18-20)

1930,0 g

Alcohol etflico

651,0 g

Agua purificada

651,0 g

Formulacion de revestimiento de pelfcula:

Eudragit RS100

189,0 g

Sebacato de dibutilo

21,0 g

Alcohol etflico

2590,0 g

La subunidad secuestrante se fabrico de acuerdo con el procedimiento anterior. La liberacion de naltrexona tambien 15 se determino de la misma manera que anteriormente.

Como se muestra en la Tabla 4, los revestimientos que proporcionaron un aumento de peso del 25 % de la subunidad secuestrante demostraron la menor cantidad de liberacion de naltrexona. Espedficamente, el 23,3 % de la cantidad inicial se libero en 24 horas. A diferencia, la subunidad secuestrante que comprende un revestimiento, que proporcionaba una ganancia de peso del 12 %, liberaba aproximadamente el 90 % de la cantidad inicial de 20 naltrexona. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de la naltrexona durante 24 horas en ninguno de estos pesos de revestimiento aplicados. Incluso con una ganancia de peso del 25 %, la subunidad secuestrante no puede evitar la liberacion de mas del 20% de naltrexona a las 24 horas.

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10

15

20

25

Tabla 4

% de liberacion en el punto de tiempo indicado (horas)

Tiempo (horas)

5 10 15 20 24

12 % de ganacia de peso

27,3 58,9 75,0 84,7 89,7

16 % de ganacia de peso

11,6 32,1 48,2 31,2 70,0

20 % de ganacia de peso

5,2 20,3 27,5 35,2 43,4

25 % de ganacia de peso

2,5 12,8 17,0 20,2 23,3

Una quinta forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Cantidad por unidad (mg)

Cafema

5,0

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

94,6

Hipromelosa

0,4

Etilcelulosa

7,9

Sebacato de dibutilo

1,6

Estearato de magnesio

1,6

Total

111,1

La cafema se disperso en una solucion hidroalcoholica de hipromelosa con un agitador mecanico. La dispersion resultante se dispuso en capas sobre las esferas de azucar usando un procedimiento de granulacion de rotor en un lecho fluido Glatt GPCG-3. Se preparo una solucion de polfmero de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en etanol, y el estearato de magnesio se disperso en la solucion del polfmero justo antes de la pulverizacion. La dispersion de polfmero se revistio luego sobre nucleos de cafema en Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster de 10,16 cm.

La liberacion de cafema se determino mediante pruebas de disolucion realizadas de acuerdo con el Capftulo <711> de la norma USP26. La prueba uso el Aparato 2 (paletas) a 100 rpm, 900 ml de tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5, 37 °C. Se tomaron muestras y se determino la absorbancia UV a 273 nm.

Como se muestra en la Tabla 5 (expuesta a continuacion), el 50 % de la dosis inicial de cafema se liberaba despues de 10 horas, mientras que mas del 80 % de la dosis inicial de cafema se liberaba despues de que hubieran transcurrido 17 horas. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de cafema durante 24 horas.

Una sexta forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Cantidad por unidad (mg)

Cafema

5,0

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

94,6

Hipromelosa

0,4

Eudragit RS PO

8,1

Laurilsulfato de sodio

0,2

Sebacato de dibutilo

0,8

Estearato de magnesio

2,0

Total

111,1

La cafema se disperso en una solucion hidroalcoholica de hipromelosa con un agitador mecanico. La dispersion resultante se dispuso en capas sobre las esferas de azucar usando un procedimiento de granulacion de rotor en un lecho fluido Glatt GPCG-3. Se preparo una solucion de polfmero de Eudragit RS, laurilsulfato de sodio y sebacato de dibutilo en etanol, y el estearato de magnesio se disperso en la solucion de polfmero justo antes de la pulverizacion. La dispersion de polfmero se revistio luego sobre nucleos de cafema en Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster de 10,16 cm. La liberacion de cafema se determino como se describio anteriormente.

Como se muestra en la Tabla 5, el 46 % de la dosis inicial de cafema se liberaba despues de 13 horas, mientras que mas del 60 % de la dosis inicial de cafema se liberaba despues de que habfan transcurrido 17 horas. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de cafema durante 24 horas.

Una septima forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Cantidad por unidad (mg)

Cafema

5,0

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

94,5

Hidroxipropilcelulosa

0,5

Etilcelulosa

9,6

Sebacato de dibutilo

1,5

Total

111,1

La cafema se disperso en una solucion etanolica de hidroxipropilcelulosa usando un agitador mecanico. La dispersion resultante se dispuso en capas sobre las esferas de azucar usando un procedimiento de granulacion de rotor en un lecho fluido Glatt GPCG-3. Se preparo una solucion de polfmero de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en etanol, que luego se revistio sobre nucleos de cafema en Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster de 10,16 cm. La 5 liberacion de cafema se determino como se describio anteriormente.

Como se muestra en la Tabla 5, el 50 % de la dosis inicial de cafema se liberaba despues de 10 horas mientras que aproximadamente el 70 % de la dosis inicial de cafema se liberaba despues de que habfan transcurrido 17 horas. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de cafema durante 24 horas.

Una octava forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Cantidad por unidad (mg)

Diltiazem HCl

5,0

Esferas de azucar (malla n.° 16-18)

43,8

Hidroxipropilcelulosa

1,3

Etilcelulosa

10,0

Estearato de magnesio

1,0

Total

60,1

10 El diltiazem se disperso en una solucion etanolica de hidroxipropilcelulosa usando un agitador mecanico. La dispersion resultante se dispuso en capas sobre las esferas de azucar usando un procedimiento de granulacion de rotor en un lecho fluido Glatt GPCG-3. Se preparo una solucion de polfmero de etilcelulosa en etanol y el estearato de magnesio se disperso justo antes de la pulverizacion. La dispersion de polfmero se revistio luego sobre nucleos de diltiazem en Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster de 10,16 cm.

15 La liberacion de diltiazem se determino como se describio anteriormente para la cafema, excepto que se uso una longitud de onda de 236 nm para determinar el diltiazem.

Como se muestra en la Tabla 5, el 25 % de la dosis inicial de diltiazem se liberaba despues de que hubieran transcurrido aproximadamente 13 horas, mientras que aproximadamente el 36 % de la dosis inicial de diltiazem se liberaba despues de que hubieran transcurrido 17 horas. Esto indica que la unidad secuestrante no puede evitar 20 sustancialmente la liberacion de cafema durante 24 horas.

Una novena forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Cantidad por unidad (mg)

Diltiazem HCl

5,0

Esferas de azucar (malla n.° 20-25)

43,8

Hidroxipropilcelulosa

1,3

Eudragit RS PO

7,4

Laurilsulfato de sodio

0,3

Sebacato de dibutilo

0,7

Estearato de magnesio

2,5

Total

60,1

El diltiazem se disperso en una solucion etanolica de hidroxipropilcelulosa con un agitador mecanico. La dispersion resultante se dispuso en capas sobre las esferas de azucar usando un procedimiento de granulacion de rotor en un lecho fluido Glatt GPCG-3. Se preparo una solucion de polfmero de Eudragit RS, laurilsulfato de sodio y sebacato de 25 dibutilo en etanol, y el estearato de magnesio se disperso en la solucion de polfmero justo antes de la pulverizacion. La dispersion de polfmero se revistio luego sobre el diltiazem en Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster de 10,16 cm. La liberacion de diltiazem se determino como se describio anteriormente.

5

10

15

20

25

Como se muestra en la Tabla 5, mas de aproximadamente el 1 % de la dosis inicial de diltiazem se libero despues de que hubieran transcurrido aproximadamente 17 horas. Esto sugiere que este agente secuestrante puede evitar sustancialmente la liberacion del agente aversivo durante un penodo de 17 horas, sin embargo, mas del 20 % se libero a las 24 horas. Esto sugiere que este agente secuestrante no puede evitar sustancialmente la liberacion de diltiazem durante un penodo de 24 horas.

Una decima forma secuestrada de un agente aversivo comprendfa los siguientes componentes:

Cantidad por unidad (mg)

Propranolol HCl

5,0

Esferas de azucar (malla n.° 20-25)

43,8

Hidroxipropilcelulosa

1,3

Eudragit RS PO

7,4

Laurilsulfato de sodio

0,3

Sebacato de dibutilo

0,7

Estearato de magnesio

2,5

Total

60,1

El propranolol se disperso en una solucion etanolica de hidroxipropilcelulosa con un agitador mecanico. La dispersion resultante se dispuso en capas sobre las esferas de azucar usando un procedimiento de granulacion de rotor en un lecho fluido Glatt GPCG-3. Se preparo una solucion de polfmero de Eudragit RS, lauril sulfato de sodio y sebacato de dibutilo en etanol, y el estearato de magnesio se disperso en la solucion de polfmero justo antes de la pulverizacion. La dispersion de polfmero se revistio luego sobre nucleos de propranolol en GPCG-3 con un inserto Wurster de 10,16 cm. La liberacion de propranolol se determino como se describio anteriormente para la cafema, excepto que se uso una longitud de onda de 290 para determinar el propranol.

Como se muestra en la Tabla 5, se libero el 50 % de la dosis inicial de propranolol despues de que habfan transcurrido aproximadamente 17 horas, mientras que el 80 % de la dosis inicial de propranolol habfa sido liberada despues deque habfan transcurrido 24 horas. Este es el mismo agente secuestrante que se uso en el ejemplo anterior y esto muestra que, aunque los dos agentes aversivos usados en el ejemplo anterior y en este ejemplo son similares en tamano molecular y carga, se comportan de manera diferente con este agente secuestrante.

Tabla 5

% de liberacion en el punto de tiempo indicado (horas)

3 6 10 13 17 24

1a forma de dosificacion intacta

4 13,4 49,3 69,1 82,1 N/D

2a forma de dosificacion intacta

7 15,7 31,2 46,1 64,5 N/D

3a forma de dosificacion intacta

8,1 28,9 49,8 60,0 69,2 N/D

4a forma de dosificacion intacta

0 0,2 11,7 25,4 36,5 N/D

5a forma de dosificacion intacta

0,1 0,1 0,2 0,3 0,8 >20

3 6 10 13 17 24

6a forma de dosificacion intacta

1,3 0,4 0,8 7,8 55,8 N/D

N/D = no determinado

Este ejemplo demuestra los inconvenientes de las formas secuestradas de un agente desvelado por la tecnica anterior. La quinta forma de dosificacion, como se muestra en la Tabla 5, liberaba mas del 20 % en 24 horas.

Ejemplo 2

Este ejemplo demuestra una subunidad secuestrante de la invencion y un procedimiento para prepararla.

La subunidad secuestrante comprendfa los siguientes componentes:

% Peso (g)

Naltrexone Core

81,5 700,0

Eudragit RS PO

12,2 105,0

Laurilsulfato de sodio

0,4 3,5

Estearato de magnesio

4,6 39,9

5

10

15

20

25

30

(continuacion)

% Peso (g)

Sebacato de dibutilo

1,2 10,5

Alcohol etflico

541,1

Este ejemplo se fabrico como se describe en la primera forma del Ejemplo 1, excepto que el revestimiento tema la composicion que se muestra en la tabla anterior. El revestimiento se aplico a una ganancia de peso del 16 %.

La liberacion de naltrexona se determino como se describe en la primera forma del Ejemplo 1.

Como se muestra en la tabla a continuacion, la liberacion de naltrexona durante 24 horas era solo del 3,4 %, mientras que la liberacion durante 48 horas era solo del 8,1 %.

Punto de tiempo (horas)

% de naltrexona liberada

0

0

6

0

12

0,4

16

1,7

20

2,6

24

3,4

48

8,1

Ejemplo 3

Este ejemplo demuestra que la fragilidad mecanica de una subunidad secuestrante aumenta cuando la subunidad secuestrante se sella con un polfmero hidrofobo, tal como Surelease o Eudragit RS30D.

La fuerza de aplastamiento o fractura de las subunidades que contienen agente adverso secuestrado se midio usando el analizador de textura A.XT Plus fabricado por Texture Technologies Corporation de Scarsdale, Nueva York. Este instrumento consistfa en un brazo movil que contema una celda de carga que media la resistencia al movimiento del brazo. El brazo puede elevarse o bajarse sobre una base fija y puede equiparse con muchos tipos diferentes de sondas. El brazo era conducido hacia arriba o hacia abajo por un motor paso a paso. La velocidad de movimiento del brazo se controlo y la fuerza medida por la celda de carga se registro mediante un programa de ordenador. Para medir la resistencia al aplastamiento de partfculas de aproximadamente 1 mm de diametro, la unidad estaba equipada con una sonda de fondo plano de 4 mm. Fue programado para mover el brazo hacia abajo a 0,1 mm por segundo. Se uso una fuerza medida de 10 g para determinar el punto de contacto con la partfcula y asf medir la altura (diametro) de la partfcula. Una vez que se establecio el contacto, la sonda continuo moviendose hacia abajo con la fuerza medida aumentando mas de forma menos lineal hasta que la partfcula se fracturo, en cuyo punto la fuerza medida disminuyo bruscamente. El movimiento adicional puede detectar el agrietamiento secundario o terciario de la partfcula. La fuerza de fractura fue la fuerza que se aplico en el momento de la disminucion brusca o el agrietamiento. La fragilidad era una medida de que tan lejos se mueve la sonda para volver a contactar la partfcula despues del agrietamiento.

Como se muestra en la Tabla 6, las esferas de azucar de aproximadamente 1 mm de diametro teman una fuerza de fractura (o de agrietamiento) de aproximadamente 670 g (promedio de 10 determinaciones). Cuando las esferas de azucar se formaron en capas con naltrexona, la fuerza de fractura disminuyo en aproximadamente 100 g. Esto probablemente se debio a que la fina capa de naltrexona no estaba firmemente unida a la superficie de la esfera de azucar y, por lo tanto, se desprendfa de la superficie de la esfera de azucar. Este fenomeno a veces se denomina "descascarillado de huevos" en la tecnica. Las esferas de azucar revestidas con etilcelulosa (Surelease) de polfmero basado en acnlico (Eudragit RS30D) produjeron una fuerza de fractura mucho mas fuerte que las esferas de azucar sin revestir. Una fuerza de la magnitud requerida para fracturar estos revestimientos fue mayor que la requerida para fracturar la capa de naltrexona.

Tabla 6

Fuerza de fractura (g) Fragilidad (mm) Altura del producto (mm)

Esferas de azucar

673 0,097 0,913

Esferas de azucar en capas con Naltrexone

575 0,073 0,903

Esferas de azucar selladas con Surelease

1060 0,181 0,938

Esferas de azucar selladas con Eudragit RS30D

1065 0,139 0,948

5

10

15

20

25

El uso de los terminos "un" y "una" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse que incluye tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa o se contradiga claramente por el contexto. Los terminos "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" deben interpretarse como terminos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero sin limitacion,") a menos que se indique otra cosa. La enumeracion de intervalos de valores en el presente documento solo pretende servir como un procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que pertenezca al intervalo, a menos que se indique otra cosa en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se enumerara en el presente documento individualmente. Todos los procedimientos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (p. ej., "tal como") proporcionado en el presente documento, solo pretende iluminar mejor la invencion y no representa una limitacion en el alcance de la invencion a menos que se reivindiqueotra cosa. Ningun lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.

Las realizaciones preferentes de la presente invencion se describen en el presente documento, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invencion. Las variaciones de esas realizaciones preferentes pueden ser evidentes para los expertos habituales en la tecnica tras leer la descripcion anterior. Los inventores esperan que los expertos en la tecnica empleen dichas variaciones como adecuadas, y los inventores tienen la intencion de que la invencion se ponga en practica de otra manera que la espedficamente descrita en el presente documento. Por consiguiente, la presente invencion incluye todas las modificaciones y los equivalentes de la materia objeto enumerada en las reivindicaciones adjuntas al presente como lo permite la ley aplicable. Ademas, cualquier combinacion de los elementos anteriormente descritos en todas las variaciones posibles de los mismos esta abarcada por la invencion a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.

Claims (20)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion farmaceutica en forma de perla, microgranulo, granulo o esferoide que comprende una

   subunidad que comprende un antagonista opioide en forma secuestrada, cuya subunidad esta revestida con un agonista opioide en forma liberable, en la que la subunidad que comprende el antagonista opioide en forma secuestrada comprende ademas un nucleo y un material que es impermeable al antagonista opioide configurado para evitar la liberacion de al menos el 90 % del antagonista opioide en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es mayor a 24 horas, segun se determina por la prueba de disolucion de acuerdo con el capftulo

   <711> de la norma USP26, usando el Aparato 1 (cestas) a 50 rpm, 500 ml de agua a 37 °C, y tomando muestras

   para analizar la presencia del antagonista opioide.
2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el nucleo y el material que es impermeable al antagonista opioide estan configurados para evitar la liberacion de al menos el 95 % del antagonista opioide.
3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el nucleo y el material que es impermeable al antagonista opioide estan configurados para evitar la liberacion de al menos el 99 % del antagonista opioide.
4. 4. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el penodo de tiempo es de al menos 48 horas.
5. 5. La composicion de la reivindicacion 4, en la que el penodo de tiempo es de al menos 72 horas.
6. 6. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el material que es impermeableal antagonista opioide comprende un material hidrofobo.
7. 7. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el material que es impermeable al antagonista opioide comprende un polfmero insoluble en el tracto gastrointestinal.
8. 8. La composicion de la reivindicacion 7, en la que el polfmero es un polfmero de celulosa o un polfmero acnlico.
9. 9. La composicion de la reivindicacion 8, en la que la celulosa se selecciona de entre el grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de los mismos.
10. 10. La composicion de la reivindicacion 8, en la que el polfmero acnlico se selecciona de entre el grupo que consiste en un polfmero metacnlico, copolfmeros de acido acnlico y de acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anl"ndrido de acido metacnlico), copolfmeros de metacrilato de glicidilo y combinaciones de los mismos.
11. 11. La composicion de la reivindicacion 10, en la que el polfmero metacnlico es un copolfmero metacnlico de amonio.
12. 12. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el material que es impermeable al antagonista opioide se selecciona de entre el grupo que consiste en acido polilactico, acido poliglicolico, un copolfmero de acido polilactico y acido poliglicolico, y combinaciones de los mismos.
13. 13. La composicion de la reivindicacion 1, en la que la subunidad que comprende el antagonista opioide en forma secuestrada comprende ademas un segundo material que es impermeable al antagonista opioide y en la que el nucleo esta revestido con el primer material que es impermeable al antagonista opioide, que, a su vez, esta revestido con el antagonista opioide, que, a su vez, esta revestido con el segundo material que es impermeable al antagonista opioide.
14. 14. La composicion de la reivindicacion 13, en la que el primer material que es impermeable al antagonista opioide es el mismo que el segundo material que es impermeable al antagonista opioide.
15. 15. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el antagonista opioide esta incorporado en el nucleo y el nucleo esta revestido con el material que es impermeable al antagonista opioide.
16. 16. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el nucleo comprende un material insoluble en agua y el nucleo esta revestido con el antagonista opioide, que, a su vez, esta revestido con el material que es impermeable al antagonista opioide.
17. 17. La composicion de la reivindicacion 16, en la que el material insoluble en agua se selecciona de entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, una sal de calcio y una cera.
18. 18. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el agonista opioide se selecciona de entre el grupo que consiste en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codema, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodema, dihidroetorfina,

    dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, 5 normetodona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
19. 19. La composicion de la reivindicacion 18, en la que el antagonista opioide se selecciona de entre el grupo que 10 consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, sales farmaceuticamente aceptables de los

    mismos, y combinaciones de los mismos.
20. 20. Una capsula adecuada para la administracion oral que comprende una pluralidad de perlas, microgranulos, granulos o esferoides de la reivindicacion 1.