KR20070048272A

KR20070048272A - 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형

Info

Publication number: KR20070048272A
Application number: KR1020077007466A
Authority: KR
Inventors: 커티스 라이트; 로버트 콜루치; 아흐메드 엘-타타위
Original assignee: 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
Priority date: 2004-09-01
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2007-05-08
Also published as: WO2006028830A3; AU2005282784A1; US20080132532A1; WO2006028830A2; US9034377B2; EP1786404A2; JP4997109B2; US9326959B2; BRPI0515600A; KR20080046751A; MX2007002135A; AU2005282784B2; UA85750C2; CN101010072A; US20140187572A1; EA010627B1; ZA200700620B; IL181600A0; JP2008511657A; NO20071352L

Abstract

본 발명은 오피오이드와 같은 치료제를 각각 포함하는 제 1 제형 및 제 2 제형을 포함하는 복수의 제형에 관한 것으로서; 상기 제 2 제형의 투여 강도는 제 1 제형의 투여 강도 보다 높고; 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave 및 정상 상태 AUC는 용량 비례적이며, 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 있어 최소 수준 보다 낮다. 본 발명은 또한 환자에게 이러한 제형을 투여하는 방법, 뿐만 아니라 상기 제형과 환자에게 제형을 투여하는 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 제형과 방법이 안전성과 환자 수용도를 향상시킬 수 있을 것으로 생각한다.

오피오이드, 하이드로코돈, 정상 상태

Description

용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량 비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형{OPIOID DOSAGE FORMS HAVING DOSE PROPORTIONAL STEADY STATE Cave AND AUC AND LESS THAN DOSE PROPORTIONAL SINGLE DOSE Cmax}

본 발명은 오피오이드를 함유하는 제 1 제형 및 제 2 제형을 포함하는 복수의 제형에 관한 것으로, 상기 제 2 제형은 제 1 제형 보다 높은 투여 강도 또는 투여량을 갖고; 상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave 및 정상 상태 AUC는 용량 비례적이며; 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 있어 최소 수준보다 낮다. 일 실시태양에서, 제 1 제형 및 제 2 제형의 단일 용량 AUC는 또한 용량 비례적이다. 본 발명은 또한 환자에게 이러한 제형을 투여하는 방법, 뿐만 아니라 이러한 제형 및 환자에게 제형을 투여하기 위한 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

오피오이드는 환자에게 중요하고 유익한 효과를 제공하나, 종종 환자가 또한 동일한 오피오이드로부터의 부작용을 경험하게 한다. 예를 들면, 오피오이드는 완화된 마취제부터 강한 마취제로서 유용하나, 종종 만성피로(drowsiness), 호흡저하(respiratory depression), 도취감(euphoria), 메스꺼움(nausea), 현기증(dizziness), 구토(vomiting), 외음부소양증(pruritis) 및 감정변화와 같은 다른 약학적 부작용을 유발한다. 이러한 부작용은 치료의 중단 또는 누락된 복용을 포함하는 환자의 불이행을 초래할 수 있다.

오피오이드의 내변조성과 환자 수용도를 증가시키기 위해 당업계에서는 선행적인 시도가 진행되어 왔다. 예를 들면, 조절 방출 제형이 긴 시간에 걸쳐 활성 성분을 방출하도록 개발되어 왔다.

부작용을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 환자 수용도 및 남용 저항성을 잠재적으로 증가시킬 수 있는, 오피오이드를 투여하기 위한 향상된 제형에 대한 당업계내 필요성이 존재한다.

본문에 언급된 모든 문서들은 모든 목적을 위해 완전히 참조로서 포함되어 있다.

정의

임의의 오피오이드, 임의의 오피오이드성 길항제 또는 임의의 치료제에 대한 본문의 임의의 참조는, 달리 언급하지 않는 한, 자유 형태와 같이 이러한 약학적 제제의 임의의 약학적으로 허용가능한 형태, 임의의 약학적으로 허용가능한 염 형태, 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 형태, 임의의 약학적으로 허용가능한 수화물, 임의의 약학적으로 허용가능한 용매 화합물, 임의의 입체 이성체, 임의의 광학 이성체, 뿐만 아니라 이러한 약학적 제제의 임의의 프로드러그(prodrug) 및 이러한 약학적 제제의 임의의 약학적으로 활성인 유사체(analog), 및 이들 중 임의의 혼합물을 포함할 것이다.

본문에서 사용된 용어 "조절 방출(controlled release)"은 연장된 기간에 걸친 조절된 방식으로 제형으로부터 오피오이드의 생체내 방출을 의미한다. 예를 들면, 조절 방출 경구용 제형은 오피오이드를, 예를 들면 5 내지 24시간 간격으로 방출할 수 있다. 본문에서 사용된 용어 "지속 방출(sustained release)" 및 "조절 방출"은 같은 의미이다.

본문에서 사용된 용여 "투여 강도 비율(dosage strength ratio)"은 다른 제형의 투여 강도에 대한 한 제형의 투여 강도의 비율을 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "매트릭스 복합미립자(들)(matrix multiparticulate(s))" 및 "매트릭스 입자(matrix particles)"는 바람직하게는 유사한 크기 및/또는 형태의 범위내에 있고 오피오이드 및 하나 이상의 첨가제를 함유하는, 바람직하게는 본문에 기재된 바와 같은 소수성 조절 방출 물질을 포함하는 복수의 단위들을 의미한다. 바람직하게는, 매트릭스 복합미립자는 어느 크기로든(in any dimension) 약 0.1 내지 약 12mm, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5mm 범위내 크기를 가진다. 매트릭스 복합미립자는 임의의 기하학 형태일 수 있다. 어떤 실시태양에서, 매트릭스 복합미립자는 압출을 포함하는 방법에 의해 제조되며, 한 실시태양에서, 매트릭스 복합미립자는 용융 압출(melt extrusion)을 포함하는 방법에 의해 제조된다.

본문에서 사용된 용어 "오피오이드(opioid)" 또는 "오피오이드성 작용제(opioid agonist)"는 오피오이드 리셉터의 몇가지 변종 중 어느 하나 이상에 선택적으로 입체-특이적으로 결합하고 작용제 활성을 생산하는 치료제를 의미한다.

본문에서 사용된 관용구 "오피오이드성 길항제(opioid antagonist)"는 오피오이드 리셉터의 몇가지 변종 중 어느 하나 이상에 선택적으로 입체-특이적으로 결합하고 길항제 활성을 생산하는 치료제를 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "환자(patient)" 또는 "동물(animal)"은 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 및 기니피그를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다.

본문에서 사용된 관용구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 오피오이드의 산성 및 염기성 질소기로부터 형성된 염을 의미한다. 바람직한 염은, 설페이트(sulfate), 사이트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 이오다이드(iodide), 나이트레이트(nitrate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 산 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 산 사이트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 바이타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 및 파모에이트(pamoate)[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 카르복실산 또는 술폰산 작용기와 같은 산성 작용기, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 오피오이드로부터 제조된 염을 의미한다. 적절한 염기는, 소디움(sodium), 포타슘(potassium), 세슘(cesium) 및 리튬(lithium)와 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘(calcium) 및 마그네슘(magnesium)과 같은 알칼리토류 금속의 수산화물; 알루미늄(aluminum) 및 아연(zinc)과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아(ammonia), 및 비치환 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine); 트리부틸 아민(tributyl amine); 피리딘(pyridine); N-메틸(N-methyl), N-에틸아민(N-ethylamine); 디에틸아민(diethylamine); 트리에틸아민(triethylamine); 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), N,N,-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine); N,N'-디벤질에틸렌디아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 트리에탄올아민(triethanolamine); 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobomide)와 같은 무기산 염; 포르메이트(formate), 아세테이트(acetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate)와 같은 유기산 염; 및 아르기닌(arginine), 라이신(lysine), 아스파라긴(asparginate), 글루타메이트(glutamate) 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본문에서 사용된 용어 "정상 상태(steady state)"는 시스템에 도달하는 오피오이드의 함량이 시스템을 떠나는 약물의 함량과 거의 동일한 상태를 의미한다. 따라서, 정상 상태에서, 환자의 신체는 약물이 혈류내 흡수를 통해 환자의 시스템에서 이용할 수 있게 되는 거의 동일한 속도로 오피오이드를 방출한다. 일반적으로, 정상 상태는 특정된 시간 간격으로 오피오이드 투여량을 몇번 연속적으로 투여한 후에야 비로소 도달된다.

본문에서 사용된 관용어 "치료제(therapeutic agent)" 또는 "약학적 제제(pharmaceutical agent)"는 충분한 양이 환자의 혈류로 흡수될 때 생물학적 효과를 유발하는 약학적 제제를 의미한다.

본문에서 사용된 관용어 "통증 치료(treatment of pain)" 또는 "통증을 치료하는(treating pain)"은 환자내 통증의 개선 또는 통증의 중지 또는 통증 발병의 회피를 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "왁스형 물질(wax-like substance)"은 실온에서 정상적으로 고체이고, 약 30 내지 약 100℃의 융점을 갖는 임의의 물질을 의미한다.

발명의 요약

본 발명은 제 1 투여 강도 또는 함량의 오피오이드를 갖는 제 1 제형 및 제 1 투여 강도 보다 높은 제 2 투여 강도의 오피오이드를 갖는 제 2 제형을 포함하는 복수의 제형에 관한 것이며; 상기 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지고; 상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave및 정상 상태 AUC는 용량 비례적이며, 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성(dose proportionality)에 있어 최소 수준보다 낮다. 어떤 실시태양에서, 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하이다. 본 발명은 또한 상기 제 1 제형을 투여하고, 이후 제 2 제형을 투여하는 단계를 포함하는 이러한 제형을 투여하는 방법에 관한 것이다.

일 실시태양에서, 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 단일 용량 AUC를 가지며, 제 1 제형 및 제 2 제형의 단일 용량 AUC는 또한 용량 비례적이다. 일 실시태양에서, 상기 제형들은 각각 조절 방출 제형들이다. 어떤 실시태양에서, 상기 오피오이드는 하이드로코돈이다.

본 발명은 또한 제 1 투여 강도의 오피오이드를 포함하는 제 1 제형; 제 2 투여 강도의 오피오이드를 포함하는 제 2 제형; 및 제 3 투여 강도의 오피오이드를 포함하는 제 3 제형을 포함하는 복수의 제형에 관한 것이며; 상기 제 3 투여 강도는 제 2 투여 강도 보다 높고, 상기 제 2 투여 강도는 제 1 투여 강도 보다 높으며; 상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형 각각은 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지고; 상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형의 정상 상태 C_ave및 정상 상태 AUC는 서로에 대하여 각각 용량 비례적이며; 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 있어 최소 수준보다 낮고; 상기 제 3 제형의 단일 용량 C_max는 제 2 제형과 비교하여 용량 비례성에 있어 최소 수준보다 낮다. 어떤 실시태양에서, 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하; 제 3 제형의 단일 용량 C_max는, 제 2 제형의 C_max에 제 2 제형에 대한 제 3 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하이다. 본 발명은 또한 제 1 제형을 투여하고, 이후 제 2 제형을 투여한 후, 제 3 제형을 투여하는 단계를 포함하는 이러한 제형의 투여 방법에 관한 것이다.

일 실시태양에서, 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형은 각각 조절 방출 제형들이다. 일 실시태양에서, 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형의 단일 용량 AUC는 각각 용량 비례적이다. 어떤 실시태양에서, 상기 오피오이드는 하이드로코돈이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 복수의 제형, 및 환자에게 제 1 제형을 투여하고, 이후 환자에게 제 2 제형을 투여한 후, 만일 존재한다면, 환자에게 제 3 제형을 투여하는 것을 지시하는 인쇄된 사용 설명서 세트를 포함하는 환자를 치료용 키트에 관한 것이다.

본 발명은, 본 발명의 비제한적 실시태양을 예시하려는 하기 도면, 상세한 설명 및 실시예에 의해 완전하게 이해되어 질 수 있다.

발명의 상세한 설명

전달 방출 특성(속도, 범위, 프로파일)이 환자의 약물 수용성 및 약물의 내변조성에 영향을 미칠 수 있다고 발명자들은 생각하고 있다. 예를 들면, 보다 빠른 약물 전달 속도(어떤 즉시 방출 약물로 보여진 바와 같이)를 갖는 어떤 약물은 보다 낮은 환자 수용성 및 증가된 부작용을 가진다고 보고되고 있다. 본 발명자들은 어떤 치료제의 즉시 방출 제형이 또한 보다 느린 약물 전달 속도를 갖는 약물과 비교하여 감소된 남용 저항성과 보다 높은 강화 특성을 제공할 수 있다고 믿는다. 추가적으로, 본 발명자들은 약물 남용자들이 종종 약물의 도취 효과를 경험하기 위하여 보다 높은 투여 강도 제형을 선호하는 경향이 있다고 생각한다.

본 발명은 하이드로코돈과 같은 제 1 투여 강도의 오피오이드를 갖는 제 1 제형; 및 제 2 투여 강도의 오피오이드를 갖는 제 2 제형을 포함하는 복수의 제형을 제공하며; 여기서 상기 제 2 투여 강도는 제 1 투여 강도 보다 높고; 상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지며, 제 1 제형과 제 2 제형의 정상 상태 C_ave 및 정상 상태 AUC는 용량 비례적이고, 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 2 제형과 비교하여 용량 비례성에 대해서는 최소 수준 보다 낮다.

어떤 실시태양에서, 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대하여 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하, 예를 들면 70% 이하, 65% 이하 또는 60% 이하이며,

일 실시태양에서, 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 단일 용량 AUC를 가지며, 상기 제 2 제형 및 제 1 제형의 단일 용량 AUC는 또한 용량 비례적이다.

어떤 실시태양에서, 본 발명은 세가지 제형, 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형을 포함하는 복수의 제형을 제공하며, 각각은 하이드로코돈과 같은 오피오이드를 포함한다. 이러한 실시태양에서, 상기 제 3 제형의 투여 강도는 제 2 제형의 투여 강도 보다 높고, 상기 제 2 제형의 투여 강도는 제 1 제형의 투여 강도 보다 높다. 상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형의 정상 상태 C_ave및 정상 상태 AUC는 용량 비례적이며; 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 있어 최소 수준보다 낮고, 상기 제 3 제형의 단일 용량 C_max는 제 2 제형과 비교하여 용량 비례성에 있어 최소 수준보다 낮다. 어떤 실시태양에서, 제 3 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하, 예를 들면 70% 이하, 65% 이하 또는 60% 이하이다. 유사하게, 어떤 실시태양에서, 제 3 제형의 단일 용량 C_max는, 제 2 제형의 C_max에 제 2 제형에 대한 제 3 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하, 예를 들면 70% 이하, 65% 이하 또는 60% 이하이며,

일 실시태양에서, 제 1, 제 2 및 제 3 제형 각각의 단일 용량 AUC는 또한 용량 비례적이다.

약물 남용자들은, 본 발명에 따라 제조된 보다 높은 투여 강도 제형(들)이 보다 낮은 투여 강도 제형(들)에 비해 용량 비례적으로 보다 낮은 상기-언급된 C_max 수준에 기인하여 남용에 바람직하지 못하다는 사실을 인지할 것으로 예상된다. 또한, 약물의 투여 강도를 증가시킬 필요가 있는 환자들은 보다 적은 부작용을 경험할 것이고, 이에 따라 본 발명의 보다 높은 투여 강도 제형(들)이 보다 만족스럽고 허용할 수 있다는 사실을 인지할 것으로 예상된다.

청구항에 기재된 특성들을 갖는 오피오이드를 포함하는 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가적인 치료제 및/또는 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제(aversive agent)를 포함하는 추가적인 화합물을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이러한 치료제의 예는, 항히스타민제(antihistamines)[예를 들면, 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine) 및 덱스클로르페니라민 말레이트(dexchlorpheniramine maleate)], 진통제(analgesics)[예를 들면, 아스피린(aspirin), 아세토미노펜(acetominophen), 오피오이드(opioids) 등], 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents)[예를 들면, 나프록신(naproxyn), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofen), 술린닥(sulindac)], 항구토제(anti-emetics)[예를 들면, 메토클로프라미드(metoclopramide)], 간질치료제(anti-epileptics)[예를 들면, 페니토인(phenytoin), 메프로바메이트(meprobamate) 및 니트레제팜(nitrezepam)], 혈관확장제(vasodilators)[예를 들면, 니페디핀(nifedipine), 파파베린(papaverine), 딜티아젬(diltiazem) 및 니카르디린(nicardirine)], 진해제(anti-tussive agents) 및 거담제(expectorants)[예를 들면, 코데인 포스페이트(codeine phosphate)], 항천식제(anti-asthmatics)[예를 들면, 테오필린(theophylline)], 제산제(antacids), 진경제(anti-spasmodics)[예를 들면, 아트로핀(atropine), 스코폴라민(scopolamine)], 당뇨병치료제(antidiabetics)[예를 들면, 인슐린(insulin)], 이뇨제(diuretics)[예를 들면, 에타크린산(ethacrynic acid), 벤드로플루아지드(bendrofluazide)], 항저혈압제(anti-hypotensives)[예를 들면, 프로프라놀롤(propranolol), 클로니딘(clonidine)], 항고혈압제(antihypertensives)[예를 들면, 클로니딘(clonidine), 메틸도파(methyldopa)], 기관지 확장제(bronchodilators)[예를 들면, 알부테롤(albuterol)], 스테로이드(steroids)[예를 들면, 하이드로코르티손(hydrocortisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 프레드니손(prednisone)], 항생제(antibiotics)[예를 들면, 테트라사이클린(tetracycline)], 항치질제(antihemorrhoidals), 수면제(hypnotics), 항정신성약물(psychotropics); 지사제(antidiarrheals), 점액용해제(mucolytics), 진정제(sedatives), 충혈완화제(decongestants), 완하제(laxatives), 비타민(vitamins), 자극제(stimulants)[페닐프로파놀라민(phenylpropanolamine)과 같은 식욕억제제(appetite suppressants) 포함], 뿐만 아니라 이들의 염, 수화물, 용매화합물 및 다른 약학적으로 허용가능한 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

오피오이드성 길항제의 예는, 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날메펜(nalmefene), 날부핀(nalbuphine), 날로르핀(nalorphine), 사이클라자신(cyclazacine), 사이클라조신(cyclazocine), 레발로르판(levallorphan), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 혐오제(aversive agnet)의 예는, 고미제(bittering agent), 자극제(irritant) 및 응집제(gelling agent)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 혐오제의 추가적인 예와 세부내용은 목적을 위해 완전히 본문에 구체적으로 포함된, 오슬락 등의 미국 특허출원 제 2003/0124185 A1에 설명되어 있다. 제형은 이러한 방식으로 포뮬레이트 되고, 오피오이드성 길항제 및/또는 혐오제는 제형과 함께 변조시에만 방출된다.

본 발명의 방법에서 사용된 제형은 하기 구체화된, 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

오피오이드

본 발명의 제형에 포함될 수 있는 임의의 오피오이드는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 사이클라조신(cyclazocine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디하이드로몰폰(dihydromorphone), 디하이드로이소몰핀(dihydroisomorphine), 디멘옥사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 디하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드로몰포돈(hydromorphodone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 마이로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 노르몰핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 판토폰(pantopon), 파파베레튬(papaveretum), 파레고릭(paregoric), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜디메트라존(phendimetrazone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로필헥세드린(propylhexedrine), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

어떤 실시태양에서, 오피오이드는 하이드로코돈, 몰핀, 하이드로몰폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 옥시몰폰, 부프레노르핀, 펜타닐, 디피파논, 헤로인, 트라마돌, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 부토르파놀, 레보르파놀, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물이다. 어떤 실시태양에서, 오피오이드는 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 부프레노르핀, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시태양에서, 오피오이드는 하이드로코돈이다.

제형에 존재하는 오피오이드의 진통적 유효량은 일부분 특정 오피오이드 및 제형 특성 및 포뮬레이션에 달려있을 것이다. 특정 징후에 요구되는 오피오이드의 진통적 유효량을 쉽게 결정하는 것은 당업자의 범위 내에 있다.

제형

본 발명은 즉시 방출부터 조절 방출까지 방출 속도를 변화시킬 수 있는 제형을 포함한다. 본 발명의 제형은 이에 제한되지는 않지만 정제, 캐플릿(caplet), 젤캡(gelcap) 및 캡슐을 포함하는 경구용 제형, 뿐만 아니라 항문좌약 및 질좌제(vaginal suppository)를 포함한다.

일 실시태양에서, 본 발명은 오피오이드 및 조절 방출 물질을 포함하는 조절 방출 매트릭스 포뮬레이션과 같은 조절 방출 제형을 포함한다. 지속 방출 물질은 원하는 데로 소수성 또는 친수성일 수 있다. 조절 방출 제형은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고 포뮬레이트될 수 있다.

어떤 실시태양에서, 본 발명의 조절 방출 제형은 그래뉼(granule), 회전타원체(spheroid), 매트릭스 복합미립자 등으로 제조될 수 있으며, 조절 방출 매트릭스내 오피오이드를 포함하고, 캡슐화되거나 또는 정제로 압축될 수 있다.

정제(압축되고 주조된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하기 위한 기술 및 조성은, 모든 목적을 위해 완전히 본문에 포함된, 『Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. Arthur Osol, 1553-93 (1990)』에 기재되어 있다. 일 실시태양에서, 적절한 양의 복합미립자는 통상적인 정제 기술 및 표준 기술을 이용하여 경구용 정제로 압축된다. 또 다른 실시태양에서, 압출물은 모든 목적을 위해 완전히 본문에 포함된, 클리메츠 등의 미국특허 제 4,957,681호에 기재된 바와 같은 정제로 성형될 수 있다.

어떤 실시태양에서, 오피오이드는 조절 방출 매트릭스내에 분산될 수 있다. 임의의 조절 방출 매트릭스가 본 발명이 경구용 제형에 사용될 수 있다. 제형을 위한 조절 방출 매트릭스는 모든 목적을 위해 완전히 본문에 포함된 공지기술(Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, p.16844685)에 잘 알려져 있다. 유용한 조절 방출 매트릭스의 다른 예는, 모든 목적을 위해 완전히 본문에 포함된, 오슬락 등의 미국특허 제 5,958,459호; 제 5,965,161호; 제 5,968,551호; 제 6,294,195호 및 제 6,335,033호, 및 히필드 등의 제 6,143,328호에 기재되어 있다.

조절 방출 매트릭스는 선택적으로 친수성 물질과 결합된, 가용성의 소수성 물질을 포함할 수 있다. 상기 소수성 가용성 물질은, 예를 들면 바람직하게는 약 35 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 45 내지 90℃의 융점을 갖는 수소화 식물성 오일 또는 수소화 피마자유와 같은 오일 또는 천연 또는 합성 왁스 또는 소수성 중합체일 수 있다. 친수성 물질은 친수성 중합체; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 가용성 물질; 또는 디칼슘 포스페이트 또는 락토오즈와 같은 수용성 입자 물질일 수 있다. 그러나, 오피오이드를 조절 방출할 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 소수성 또는 친수성 물질이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

조절 방출 매트릭스에 분산된 치료제는 치료제를 비가용성 물질, 가용성 성분 이외의 성분과 포뮬레이트하는 것에 의해 제조될 수 있다. 조절 방출 매트릭스에 포함하기 위한 적절한 비가용성 물질은 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:

(a) 고무(gums)와 같은 친수성 또는 소수성 중합체, 셀룰로오즈 에테르(cellulose ethers), 단백질 유래 물질(protein-derived materials), 나일론(nylon), 아크릴 수지(acrylic resins), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 전분(starches), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidones), 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate). 예를 들면, 셀룰로오즈 에테르, 바람직하게는 알킬셀룰로오즈(예를 들면, 에틸셀룰로오즈), Cl-C6 하이드록시알킬셀룰로오즈(예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 하이드록시에틸 셀룰로오즈), 카르복시알킬셀룰로오즈와 같은 치환 셀룰로오즈 에테르, 및 아크릴 수지(acrylic resins)(예를 들면, 아크릴산 중합체 및 공중합체; 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체와 같은 메타크릴레이트)가 유용하다. 조절 방출 매트릭스는 편리하게 1% 및 80%(중량) 사이의 소수성 및/또는 친수성 중합체를 함유할 수 있다.

(b) 수소화된 식물성 오일과 같은, 소화되기 쉬운, 장쇄(C8-C50, 바람직하게는 C8-C40) 치환 또는 비치환 탄화수소; 라우릴(lauryl), 미리스틸(myristyl), 스테아릴(stearyl), 세틸(cetyl) 또는, 바람직하게는 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol)과 같은 지방 알코올; 지방산 글리세라이드(fatty acid glycerides)(모노-, 디- 및 트리-글리세라이드), 수소화 지방(hydrogenated fats), 지방산의 글리세릴 에스테르(glyceryl esters of fatty acids), 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate)를 포함하는 지방산; 식물성 오일(vegetable oils); 광물성 오일(mineral oils); 일반 왁스(normal waxes); 스테아르산(stearic acid) 및 비즈왁스(beeswax), 글라이코왁스(glycowax), 피마자 왁스(castor wax), 및 카나우바 왁스(carnauba wax)와 다른 왁스형 물질과 같은 천연 및 합성 왁스; 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 물질. 약 25℃ 및 90℃ 사이의 융점을 갖는 탄화수소가 유용하다. 예를 들면, 지방(지방성) 알코올이 어떤 실시태양에서는 유용하다. 조절 방출 매트릭스는 80%(중량) 이하의 적어도 하나의 소화되기 쉬운, 장쇄 탄화수소를 함유할 수 있다.

(c) 폴리알킬렌 글라이콜(Polyalkylene glycols). 조절 방출 매트릭스는 60%(중량) 이하의 적어도 하나의 폴리알킬렌 글라이콜을 함유할 수 있다.

본 발명의 경구용 제형에 사용하기 위한 적절한 조절 방출 매트릭스는, 하나 이상의 셀룰로오즈 에테르 또는 아크릴 수지, 하나 이상의 C12-C36, 예를 들면 C12-C22의 지방성 알코올, 및/또는 하나 이상의 수소화된 식물성 오일을 포함할 수 있다. 한 특정의 적절한 매트릭스는 하나 이상의 알킬셀룰로오즈, 하나 이상의 C12-C22 지방성 알코올 및 하나 이상의 폴리알킬렌 글라이콜을 포함한다. 예를 들면, 매트릭스는 약 0.5% 및 60% 사이, 예를 들면 1% 및 50%(중량)의 셀룰로오즈 에테르를 함유할 수 있다.

아크릴 수지는, 메타크릴산 공중합체 USNF Type A(EUDRAGIT L), Type B(EUDRAGIT S), Type C(EUDRAGIT L 100-55), EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT E, EUDRAG1T RL, 또는 EUDRAGIT RS(Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Germany로부터 상업적으로 입수가능)와 같은 메타크릴레이트일 수 있다. 예를 들면, 매트릭스는 약 0.5중량%와 60중량% 사이, 예를 들면 1중량%와 50중량% 사이의 아크릴 수지를 함유할 수 있다.

어떤 실시태양에서, 제형은 오피오이드 및 적어도 하나의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오즈, 적어도 하나의 C12-C36, 바람직하게는 C14-C22 지방성 알코올, 및 선택적으로 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 조절 방출 매트릭스를 포함한다. 하이드록시알킬 셀룰로오즈는 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 가장 바람직하게는 하이드록시에틸 셀룰로오즈와 같은, 하이드록시 (C1 내지 C6) 알킬 셀룰로오즈일 수 있다. 본 제형내 적어도 하나의 하이드록시알킬 셀룰로오즈의 함량은 특히 요구되는 오피오이드의 정확한 방출 속도에 의해 결정될 수 있다. 지방성 알코올은, 예를 들면 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 또는 세토스테아릴 알코올 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 본 제형에 포함되는 지방성 알코올의 함량은, 상기와 같이 특히 요구되는 오피오이드의 정확한 방출 속도에 의해 결정될 수 있다. 또한 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜이 제형에 존재하는지 또는 존재하지 않는지여부에 달려있을 수 있다.

일 실시태양에서, 폴리알킬렌 글리콜의 부재시, 매트릭스는 약 1중량%와 50중량% 사이, 예를 들면 약 2중량%와 36중량% 사이의 지방성 알코올을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 폴리알킬렌 글리콜이 경구용 제형에 존재하고, 지방성 알코올과 폴리알킬렌 글리콜의 결합된 중량은 약 2중량%와 40중량% 사이, 예를 들면 약 2중량%와 36중량% 사이의 총 제형으로 이루어질 수 있다.

어떤 실시태양에서, 폴리알킬렌 글리콜은, 예를 들면 폴리프로필렌 글리콜, 또는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 예를 들면, 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균분자량은 200 내지 15,000 사이, 예를 들면 400 내지 12,000 사이 또는 1,500 내지 12,000 사이일 수 있다.

어떤 실시태양에서, 오피오이드의 조절 방출은 다양한 인자, 예를 들면 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 영향받을 수 있다.

오피오이드를 함유하는 조절 방출 매트릭스는, 예를 들면 이에 제한되지는 않지만 용융-그래뉼화(melt-granulation), 습윤 그래뉼화(wet granulation), 건조 블랜딩(dry blending), 건조 그래뉼화(dry granulation), 공침(co-precipitation), 압출(extrusion) 및 용융 압출(melt extrusion)을 포함하는 통상적인 약학적 기술을 이용하여 매트릭스의 성분내에 오피오이드를 분산시키는 것에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

매트릭스내 오피오이드의 도입은, 예를 들면 하기 단계에 의해 이루어질 수 있다:

(a) 소수성 지연 방출 물질, 오피오이드 및 선택적으로 결합제 물질을 압출기로 직접 처리하는(metering) 단계;

(b) 균질 혼합물을 가열하고; 상기 균질 혼합물을 압출하여 이에 의해 스트랜드(strand)를 형성하며; 균질 혼합물을 함유하는 스트랜드를 냉각시키는 단계(필요한 경우);

(c) 스트랜드를 어느 크기로든 약 0.1mm 내지 약 5mm 범위 크기를 갖는 매트릭스 복합 미립자로 절단하는 단계; 및

(d) 상기 입자를 단위 용량으로 분배하는 단계. 본 발명의 관점에서는, 상대적으로 지속적인 제조 과정이 실행된다.

본 발명에 따라 사용하기에 적절한 전형적인 용융-압출 생산 시스템은 다양한 속도 및 일정한 토크(torque) 컨트롤, 시작-정지 컨트롤, 및 전류계(ammeter)를 갖는 적절한 압출기 구동 모터를 포함한다. 또한, 생산 시스템은 전형적으로 온도 센서, 냉각 수단 및 압출기의 길이 전체의 온도 표시기를 포함하는 온도 조절 콘솔(console)을 포함한다. 또한, 생산 시스템은 전형적으로 출구에 구멍 또는 다이(die)를 갖는 실린더 또는 배럴 내에 있는 두개의 동방향 회전 치합형 스크류(counter-rotating intermeshing screw)를 포함하는, 이축 압출기와 같은 압출기를 포함한다. 공급 물질은 공급 호퍼(feed hopper)를 통해 도입되고, 스크류에 의해 배럴을 통해 이동되며, 다이를 통해 스트랜드로 넣어지고, 이후 연속 가동식 벨트에 의해 운반되어 냉각되며, 펠렛화기 또는 다른 적절한 장치에 보내져서 압출된 스트랜드를 매트릭스 복합미립자 시스템으로 넘겨준다. 예를 들면, 펠렛화기는 롤러(roller), 고정된 나이프, 회전 절단기 등을 포함할 수 있다. 적절한 기계 및 시스템은 "C.W.Nrabender Instruments, Inc. of South Hackensack, New Jersey"와 같은 판매자로부터 입수가능하다. 다른 적절한 장치는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 제형은 Werner-Pfleiderer 이축 압출기를 이용하여 제조될 수 있다.

압출기 구멍 또는 출구 포트의 지름은 연장된 스트랜드의 두께를 다양화하도록 조절될 수 있다. 또한, 압출기의 출구 포트는 둥글 필요는 없고; 예를 들면 타원형, 직사각형 등일 수 있다. 배출되는 스트랜드는 핫 와이어 절단기(hot wire cutter), 기요틴(guillotine) 등을 이용하여 입자로 분쇄될 수 있다.

매트릭스 복합미립자 시스템은, 예를 들면 압출기 출구 포트에 따라 그래뉼, 회전 타원체 또는 펠렛의 형태일 수 있다. 일 실시태양에서, 제형은 캡슐내 유효량의 매트릭스 복합미립자를 포함하도록 제조된다. 예를 들면, 섭취되고 위장액에 의해 접촉될 때 효과적인 조절 방출 용량을 제공하도록, 복수의 매트릭스 복합미립자가 충분한 양으로 젤라틴 캡슐내에 위치할 수 있다.

본 발명의 제형은 오피오이드를 함유하고 차별적인 포뮬레이션 및/또는 특성을 갖는 매트릭스 복합미립자의 결합을 포함할 수 있다. 더욱이, 조절 방출 제형은 또한 신속한 치료 효과를 제공하도록, 즉시 방출 형태로 총 오피오이드 함량의 일부분을 포함할 수 있다. 즉시 방출 오피오이드는, 예를 들면 젤라틴 캡슐내에 분리된 복합미립자로서 도입될 수 있고, 또는 예를 들면 매트릭스 복합미립자의 표면 위에 코팅될 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 조절 방출 제형을 제조하는 방법의 추가적인 예는, 모든 목적을 위해 각각 본문에 구체적으로 포함되어 있는, 오슬락 등의 미국특허 제 5,266,331호; 제 5,324,351호; 제 5,356,467호; 제 5,472,712호; 제 5,500,227호; 제 5,508,042호; 제 5,549,912호; 제 5,656,295호; 및 제 6,024,982호, 및 차신 등의 제 5,958,459호에 기재되어 있는 것을 포함한다.

어떤 실시태양에서, 오피오이드를 함유하는 제형 또는 코팅되지 않거나 코팅된 지속 방출 회전 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 복합미립자는, 종료점이 지속 방출 회전 타원체, 그래뉼 또는 매트릭스 복합미립자가 안정한 용해를 제공하는 지점에 도달할 때까지 경화될 수 있다. 경화 종료점은, 경화 직후 제형의 용해 프로파일(커브)과 예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 적어도 1달의 단축된 저장 조건에 노출된 후의 제형의 용해 프로파일(커브)을 비교하는 것에 의해 결정될 수 있다. 경화된 포뮬레이션은 모든 목적을 위해 완전히 본문에 포함된 명세서 , 오슬락 등의 미국특허 제 5,273,760호; 제 5,286,493호; 제 5,580,578호; 제 5,639,476호 및 제 5,681,585호에 상세하게 기재되어 있다.

상기 성분들 이외에, 제형은 또한 적절한 양의 다른 물질들, 예를 들면 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 가소제, 희석제, 윤활제, 결합제, 그래뉼화 보조제, 착색제, 향료 및 활제(glidant)를 함유할 수 있다. 어떤 실시태양에서, 이러한 추가적인 물질들은 원한다면 포뮬레이션의 약 50중량% 이하 함량으로 존재할 수 있다. 원하는 포뮬레이션에 원하는 효과를 제공하기에 충분한 이러한 추가적인 물질들의 함량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 지속 방출 코팅제에 적은량의 탈크의 첨가는 수성 분산액의 경향을 감소시켜 프로세싱 동안 고정하게 하며, 광택제(polishing agnet)로 작용한다. 경구용 제형을 포뮬레이트하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제의 특정 예는, 『Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986)』에 기재되어 있다.

하기 실시예는 본 발명의 다양한 태양을 보여준다. 이들은 어떠한 방식으로든지 청구항을 제한하는 것으로 파악되는 것은 아니다. 오히려, 서로 보다 유사하거나 서로 덜 유사한 특성들을 갖는 다수의 제형이 또한 본 발명의 범위에 포함되어 있다.

도 1은, 실시예 1의 포뮬레이션 A의 30mg 하이드로코돈 제형의 단일 용량 및 실시예 1의 포뮬레이션 B의 하이드로코돈 제형의 단일 용량에 대한(각각 15mg으로 조절된 용량) 오피오이드 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.

도 2는, 슈퍼 포지셔닝(super positioning)에 기초하여, 도 1 제형의 다용량에 대한 오피오이드 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.

실시예 1: 하이드로코돈 바이타르트레이트

본 실험은 다른 방출 특성을 갖는 두개의 경구용 조절 방출 오피오이드 포뮬 레이션을 비교하기 위해 수행되었다. 본 실험에서, 건강한 남성 후보자들이 하이드로코돈 바이타르트레이트 조절 방출 경구용 정제로의 단일-용량, 4-원 교차 약물동력 연구(4-way crossover pharmacokinetic study)에 임의로 추출되었다. 본 실험의 초기 목적은 약물동력("PK") 프로파일을 평가하고, 다음으로 다른 용해 프로파일을 갖는 30mg 투여 강도 조절 방출 하이드로코돈 포뮬레이션에 대한 생체외/생체내 상호작용("IV/IVC")을 평가하는 것이다. 하이드로코돈 바이타르트레이트 조절 방출("HYCR") 경구용 제형은 다음을 포함한다:

(1) 포뮬레이션 A, 제 1 생체외 용해 프로파일을 갖는 30mg 정제; 및

(2) 포뮬레이션 B, 1 내지 12시간의 기간 동안 포뮬레이션 A 보다 느린 생체외 용해 프로파일을 갖는 30mg 정제.

포뮬레이션 조성.

본 실험에서 사용되었던 다양한 생체외 용해 프로파일을 갖는 2개의 포뮬레이션은 다음과 같다:

포뮬레이션 A
성분	함량/단위 (mg)	함량/배치 (gram)	중량 계수
하이드로코돈 바이타르트레이트	30.0	150.0
분무 건조 락토오즈	119.2	596.0
포비돈	8.0	40.0
Eudragit RS30D(고체)	14.0	70.0
트리아세틴	2.8	14.0
스테아릴 알코올	40.0	200.0
탈크	4.0	20.0
마그네슘 스테아레이트	2.0	10.0
Opadry Red YS1-15597-A	10.0	50.0
정제수	*	*	*
총량	230	1150.0	1.00

* 가공하는 동안 사용되고, 잔류 수분으로만 생산물에 남아 있다.

포뮬레이션 B
성분	함량/단위 (mg)	함량/배치 (gram)	중량 계수
하이드로코돈 바이타르트레이트	30.0	150.0	.13
분무 건조 락토오즈	90.0	450.0	.39
포비돈	8.0	40.0	.03
Eudragit RS30D(고체)	30.0	150.0	.13
트리아세틴	6.0	30.0	.03
스테아릴 알코올	50.0	250.0	.22
탈크	4.0	20.0	.02
마그네슘 스테아레이트	2.0	10.0	.01
Opadry Red YS1-15597-A	10.0	50.0	.04
정제수	*	*	*
총량	230.0	1150.0	1.00

이러한 하이드로코돈 바이타르트레이트 포뮬레이션을 갖는 정제를 제조하기 위해, 특정 함량의 하이드로코돈 바이트르트레이트가 포뮬레이션에 따라 15mg 또는 30mg 투여량으로 측정되었다. 선택된 투여량의 하이드로코돈은 이후 eudragit/트리아세틴 분산액으로 분무되었다. 건조 락토오즈와 포비돈이 이후 유동층 그래뉼화기를 이용하여 조성물에 분무되었다. 분무후, 그래뉼이 배출되고 분쇄기를 통과하였다. 용융된 스테아릴 알코올이 이후 혼합기를 이용하여 그래뉼에 첨가되었고, 그래뉼은 냉각되었다. 냉각된 그래뉼은 분쇄기를 통과하였다. 그래뉼을 매끄럽게 하기 위해 혼합기에 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 그래뉼은 이후 정제 압축기를 이용하여 정제로 압축되었다. 정제를 형성한 후, 수성 필름 코팅제가 정제에 적용되었다.

용해 방법:

두개의 포뮬레이션에 대한 생체외 용해는, 100rpm 및 37℃에서 초기 55분 동안 700ml의 인공 위액으로, 이후 시험의 잔류물에 대해 900ml의 인공 장액으로 U.S.P.Apparatus Ⅱ를 이용하여 수득되었다. 결과는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다:

용해(%)
시간	A	B
0	0%	0%
1	49.0%	25.5%
2	60.1%	31.7%
4	76.1%	41.5%
8	93.0%	54.7%
12	97.3%	65%

임상 연구 프로토콜:

하이드로코돈 바이타르트레이트의 부작용은 32명의 건강하고 젊은 성인 남성 후보자들에 대해 단일 용량, 4-원, 무작위, 교차 연구로 수행되었다. 30명의 피실험자들은 연구를 완료하였고, 2명의 피실험자들은 프로토콜 위반으로 인하여 진행하지 못하였다. 각 환자는 30mg의 포뮬레이션 A 제형 한개 또는 30mg의 포뮬레이션 B 제형 한개 또는 한개의 30mg 제형 또는 포뮬레이션 A 보다 느리고 포뮬레이션 B 보다 빠른 용해 프로파일을 갖는 두개의 다른 조절 방출 하이드로코돈 포뮬레이션 중 한개 30mg이 12시간에 걸쳐 투여되었다. 피실험자들은 14일 이하의 기간 동안 스크린되었다. 본 연구는 단일 투여, 4-원, 무작위적인 교차 연구였다. 모든 처치는 7일 워시아웃(washout)에 의해 분리된 투여 기간을 갖는 빠른 조건하에 투여되었다. 피실험자들은 연구 참가를 위해 스크린되었고, 교차 투여를 위한 처리 순서를 위해 무작위적으로 할당되었다.

하기 표 2는 COSTART(Coding System for Thesaurus of Adverse Terms) 용어에 의해, 임의의 치료에 대한 일반적인 부작용(연구 약물과의 관계에 상관없이), 즉 5% 이상의 빈도를 갖는 부작용을 보여준다.

일반적인 부작용
	피실험자들의 수(%)
신체 시스템 부작용	포뮬레이션 A (N=30)	포뮬레이션 B (N=31)
부작용을 갖는 피실험자들의 총 수(%)	13(43.3)	4(12.9)
소화계 욕지기 구토	6(20) 3(10)	---- 1(3.2)
신경계 현기증 졸림	9(30) 2(6.7)	1(3.2) ----
피부 가려움증	2(6.7)	----

낮은 빈도의 부작용은 포뮬레이션 A(n=8) 보다 포뮬레이션 B(n=4)에서 기록되었다. 일반적인(5% 이상의 빈도) 부작용(구토, 현기증, 욕지기, 가려움증 및 졸림)은 하이드로코돈 처리로부터 기대되는 것들이다. 두드러지게는, 치료와 관련되어 고려되는 것들을 포함하는 부작용의 수, 부작용을 보고하는 피실험자들의 수, 및 중간 정도의 부작용 수(어떤것도 심각하게 평가되지 않은)는 모두 포뮬레이션 A 보다 포뮬레이션 B에서 낮았다. 이러한 결과들은 포뮬레이션 A와 비교된 포뮬레이션 B의 다른 방출 특성이 기대된 것보다 높은 부작용의 감소를 초래함을 나타낸다.

부분적으로 상기 언급된 연구 결과에 기초하여, 본 발명자들은 제 2 제형이 제 1 제형 보다 높은 투여 강도를 갖고, 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave 및 정상 상태 AUC가 용량 비례적이며, 제 2 제형의 단일 투여 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 대해서는 최소 수준 보다 낮은 복수의 제형을 포뮬레이트하는 것에 의해 유익한 결과가 수득될 것이라고 생각한다. 본 발명자들은 또한 용량 비례적인 단일 용량 AUC 값을 갖는 것이 제 1 및 제 2 제형을 위해서는 유익할 것으로 생각한다.

본 발명자들은 포뮬레이션 A 제형의 용량을 30mg 내지 15mg으로 조절하였다. 포뮬레이션 A 용량에 대한 약물 동력 데이터는 15mg으로 조절되었고, 포뮬레이션 B(30mg)는 하기 표 3 및 4에 나타낸다:

단일 용량
처방	C_max (ng/mL)	AUCt (hr*ng/mL)	AUCINF (hr*ng/mL)
포뮬레이션 A (15mg으로 조절된 용량)	16.24	212.44	214.85
포뮬레이션 B (30mg)	18.40	344.45	462.71

정상 상태
처방	C_max, ss (ng/mL)	AUCt, ss (hr*ng/mL)	C_min, ss (ng/mL)	C_avg (ng/mL)
포뮬레이션 A (15mg으로 조절된 용량)	23.91	215.64	10.46	17.97
포뮬레이션 B (30mg)	41.60	431.94	27.23	36.00

포뮬레이션 A(15mg으로 조절된 용량) 및 포뮬레이션 B(30mg)의 단일 용량에 대한 시간(h) 대 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면은 도 1에 나타내었다. 슈퍼 포지셔닝에 기초하여, 포뮬레이션 A(15mg으로 조절된 용량) 및 포뮬레이션 B(30mg)의 다용량, 즉 정상 상태에 대한 시간(h) 대 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면은 도 2에 나타내었다.

Claims

a) 제 1 투여 강도의 오피오이드를 포함하는 제 1 제형; 및

b) 제 2 투여 강도의 오피오이드를 포함하는 제 2 제형

을 포함하는 복수의 제형으로서,

상기 제 2 투여 강도는 제 1 투여 강도 보다 높고;

상기 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지며;

상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC는 용량 비례적이고, 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 대해서는 최소 수준 보다 낮은

복수의 제형.
제 1 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 단일 용량 AUC를 가지며, 상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 단일 용량 AUC는 용량 비례적인

복수의 제형.
제 2 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 경구용 제형인

복수의 제형.
제 3 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 조절 방출 제형인

복수의 제형.
제 1 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 조절 방출 제형인

복수의 제형.
제 1 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 경구용 제형인

복수의 제형.
제 6 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 조절 방출 제형인

복수의 제형.
제 1 항에 있어서,

상기 오피오이드는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 사이클라조신(cyclazocine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디하이드로몰폰(dihydromorphone), 디하이드로이소몰핀(dihydroisomorphine), 디멘옥사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페닐 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 디하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드로몰포돈(hydromorphodone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 마이로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 노르몰핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 판토폰(pantopon), 파파베레튬(papaveretum), 파레고릭(paregoric), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜디메트라존(phendimetrazone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로필헥세드린(propylhexedrine), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

복수의 제형.
제 8 항에 있어서,

상기 오피오이드는, 하이드로코돈, 몰핀, 하이드로몰폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 옥시몰폰, 부프레노르핀, 펜타닐, 디피파논, 헤로인, 트라마돌, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 부토르파놀, 레보르파놀, 및 이들 중 어느 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

복수의 제형.
a) 제 1 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 1 제형; 및

b) 제 2 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 2 제형

을 포함하는 복수의 제형으로서,

상기 제 2 투여 강도는 제 1 투여 강도 보다 높고;

상기 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지며;

상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC는 용량 비례적이고, 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 대해서는 최소 수준 보다 낮은

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 단일 용량 AUC를 가지며, 상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 단일 용량 AUC는 용량 비례적인

복수의 제형.
제 11 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 경구용 제형인

복수의 제형.
제 12 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 조절 방출 제형인

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 조절 방출 제형인

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 경구용 제형인

복수의 제형.
제 15 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 각각 조절 방출 제형인

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하인

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 70% 이하인

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 65% 이하인

복수의 제형.
제 10 항에 있어서,

상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 60% 이하인

복수의 제형.
제 1 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 1 제형;

제 2 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 2 제형; 및

제 3 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 3 제형

을 포함하는 복수의 제형으로서,

상기 제 3 투여 강도는 제 2 투여 강도 보다 높고, 제 2 투여 강도는 제 2 투여 강도 보다 높으며;

상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형 각각은 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지고;

상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형의 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC는 각각 서로에 대하여 용량 비례적이며;

상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는 제 1 제형과 비교하여 용량 비례성에 대해서는 최소 수준 보다 낮고;

상기 제 3 제형의 단일 용량 C_max는 제 2 제형과 비교하여 용량 비례성에 대해서는 최소 수준 보다 낮은

복수의 제형.
제 21 항에 있어서,

상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하이고;

상기 제 3 제형의 단일 용량 C_max는, 제 2 제형의 C_max에 제 2 제형에 대한 제 3 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하가 되는

복수의 제형.
제 22 항에 있어서,

상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형은 각각 용량 비례적인

복수의 제형.
제 23 항에 있어서,

상기 제 1 제형, 제 2 제형 및 제 3 제형의 단일 용량 AUC는 각각 용량 비례적인

복수의 제형.
a) 제 1 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 1 제형을 투여하는 단계;

b) 이후, 제 2 투여 강도의 하이드로코돈을 포함하는 제 2 제형을 투여하는 단계

를 포함하는 복수의 제형 투여 방법으로서,

상기 제 2 투여 강도는 제 1 투여 강도 보다 높고;

상기 제 1 제형 및 제 2 제형 각각은 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC 및 단일 용량 C_max를 가지며;

상기 제 1 제형 및 제 2 제형의 정상 상태 C_ave, 정상 상태 AUC는 용량 비례적이고, 상기 제 2 제형의 단일 용량 C_max는, 제 1 제형의 C_max에 제 1 제형에 대한 제 2 제형의 투여 강도 비율을 곱한 값의 75% 이하인

복수의 제형 투여 방법.
제 25 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 조절 방출 경구용 제형인

복수의 제형 투여 방법.
a) 제 1 항에 따른 복수의 제형; 및

b) 환자에게 제 1 제형을 투여하고, 이후 환자에게 제 2 제형을 투여하는 것을 안내하는 인쇄된 사용 설명서 세트

를 포함하는 환자 치료용 키트.
제 27 항에 있어서,

상기 제 1 제형 및 제 2 제형은 조절 방출 경구용 제형인

키트.