DE112013002074T5 - Systeme und Methoden zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion - Google Patents

Systeme und Methoden zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion Download PDF

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Garth Whiteside
Michele Hummel
Donald J. Kyle
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Abstract

In bestimmten Ausführungsformen wird eine Methode offenbart, eine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion zu behandeln oder dieser vorzubeugen, einschließlich der Verabreichung einer effektiven Menge an Buprenorphin an einen Patienten, der dies benötigt.

Description

  • ERFINDUNGSGEBIET
  • Die Erfindung betrifft Systeme und Methoden, eine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  • ERFINDUNGSHINTERGRUND
  • Endogene Opioide befinden sich überall im Körper und sind in eine Vielzahl von homöostatischen Funktionen und Bewegungskontrollen involviert. Rezeptoren, die von diesen endogenen Opioiden reguliert werden, beinhalten delta (δ) Rezeptoren, kappa (κ) Rezeptoren und my (μ) Rezeptoren, welche sich alle im Gehirn oder dem peripheren Nervensystem befinden und eine Rolle in der Analgesie spielen. Von diesen Rezeptoren befinden sich die my (μ) Rezeptoren im menschlichen Gastrointestinaltrakt auf myenterischen und submukosalen Neuronen und auf Immunzellen der Lamina propria und spielen eine Rolle in der gastrointestinalen Funktion.
  • Exogene Opioide wie Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Buprenorphin und Fentanyl werden üblicherweise verschrieben, um sowohl akute als auch chronische Schmerzen zu behandeln, da ihre Wirkung auf die Opioid-Rezeptoren effektive Analgesie bereiten kann. Jedoch kann in Bezug auf die my (μ)-Rezeptoren der stimulierende Effekt, den diese exogenen Opioide auf diese Rezeptoren ausüben, auch eine unerwünschte pharmakodynamische Reaktion inklusive Darmdysfunktion hervorrufen, welche sich z. B. durch herabgesetzte intestinale Motilität, verzögerte Darmentleerung, Obstipation, Blähungen und Krämpfe manifestieren kann. Weitere mit Opioid-Therapie assoziierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktionen umfassen Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, Schwindel, Atemdepression, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Sedierung, Schwitzen, Asthenie, Hypotension, Dysphorie, Delirium, Miose, Pruritus, Urticaria, Harnretention, Hyperalgesie, Allodynie, physische Abhängigkeit und Toleranz.
  • Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktionen können für Patienten, die eine Opioid-Therapie zum Zweck des Schmerzmanagements erhalten, besonders beschwerlich sein, da diese Patienten bereits versuchen, starke Schmerzen auszuhalten und die zusätzlichen Unannehmlichkeiten von unerwünschten Nebenwirkungen ihr Leid noch steigern können. In manchen Fällen können die Nebenwirkungen so extrem sein, dass der Patient lieber die Anwendung des Opioids abbrechen würde, als weiterhin diese Nebenwirkungen zu ertragen.
  • Im Fall von Opioid-induzierter Darmdysfunktion schließen derzeitige Behandlungen die Verabreichung von Laxanzien, Opioid-Antagonisten und prokinetischen Mitteln ein. Jedoch sind all diese Behandlungen nicht ohne Risiko. Laxanzien wie Bisacodyl und Flohsamen haben eine lange Geschichte von Sicherheits- und Wirksamkeitsproblemen und können selbst schwere Nebenwirkungen wie Dehydrierung und Darmverschluss verursachen. Opioid-Antagonisten, wie Naloxon und Naltrexon, können, während sie die Rezeptoren, die die Darmdysfunktion auslösen, supprimieren, den gewünschten schmerzstillenden Effekt des Opioids reversieren. Prokinetische Mittel, wie Metoclopramid, können die gastrointestinale Motilität verbessern, werden aber mit extrapyyramidalen Effekten wie akut dystonischen Reaktionen, Pseudoparkinsonismus oder Akathisie assoziiert.
  • In der Fachwelt bleibt die Notwendigkeit für eine Zusammensetzung und Methode zur Vorbeugung und Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, die die Probleme der derzeitigen Behandlungsprotokolle minimiert, bestehen.
  • Alle Referenzen, die hier zitiert werden, sind durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit und für alle Zwecke eingeschlossen.
  • ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Methoden zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Methoden zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in einem Patienten mit chronischer Opioid-Therapie bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Methoden zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in Opioid-naiven Patienten bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Methoden zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion resultierend aus der Verabreichung eines Opioids mit einem Emax von größer als 25% bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Methoden zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion einschließlich der Verabreichung von Buprenorphin an einen Patienten, der dies benötigt, bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in einem Patienten mit chronischer Opioid-Therapie bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in einem Opioid-naiven Patienten bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion resultierend aus der Verabreichung eines Opioids mit einem Emax von größer als ca. 25% bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine Buprenorphin umfassende pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in einem Patienten, der dies benötigt, bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Herstellungsmethoden der hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in einem Patienten, der dies benötigt, bereitzustellen.
  • Es ist ein Ziel bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, Kits zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion in einem Patienten, der dies benötigt, bereitzustellen.
  • Die Ziele sind auch so zu verstehen, dass sie sich auch auf verwendungslimitierte Produkte und Verwendungen in einer Behandlungsmethode, wie hierin dargelegt, beziehen.
  • Die oben genannten Ziele der vorliegenden Erfindung und weitere können durch die vorliegende Erfindung erreicht werden, welche in bestimmten Ausführungsformen abzielt auf eine Methode zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion einschließlich der Verabreichung einer effektive Menge an Buprenorphin an einen Patienten, der dies benötigt, um eine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion zu behandeln oder dieser vorzubeugen. Die Offenbarung in Bezug auf eine Behandlungsmethode in der gesamten Offenbarung der Erfindung ist so zu verstehen, als dass sie sich auch auf Verwendungen und produktlimitierte Verwendungen in einer Behandlungsmethode, wie hierin dargelegt, bezieht.
  • In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Methode zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion einschließlich der Verabreichung an einen Patienten mit chronischer Verabreichung eines Opioids mit einem Emax von größer als ca. 25%, einer effektiven Menge an Buprenorphin, um die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  • In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Methode zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion einschließlich der Verabreichung an einen Opioid-naiven Patienten eines Opioids mit einem Emax von größer als ca. 25% und einer effektiven Menge an Buprenorphin, um die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  • In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Methode zur Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion einschließlich der gleichzeitigen Verabreichung (i) einer effektiven Menge an Buprenorphin, um eine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion zu behandeln oder dieser vorzubeugen und (ii) eines weiteres Opioids an einen Patienten, der dies benötigt.
  • In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Kit umfassend (i) eine Einzeldosis einer effektiven Menge an Buprenorphin, um einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, hervorgerufen durch ein anderes Opioid, vorzubeugen oder diese zu behandeln und (ii) eine Einzeldosis eines anderen Opioids in einer effektiven Menge, um Schmerzen, Durchfall, Husten oder Angst zu behandeln.
  • In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Ausdrücke, wie untenstehend ausgeführt, verwendet. Wie hierbei verwendet, beinhalten die Singularformen „ein”, „eine”, „eines” oder „der”, „die”, „das” auch die Pluralreferenzen, außer der Kontext schließt dies aus. Daher beinhaltet zum Beispiel der Verweis auf „ein Opioid” ein einzelnes Opioid als auch eine Mischung von zwei oder mehreren, unterschiedlichen Opioiden.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „therapeutisch effektiv” auf eine Menge an Wirkstoff oder eine Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung, die benötigt wird, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis zu erreichen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „prophylaktisch effektiv” auf eine Menge an Wirkstoff oder eine Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung, die benötigt wird, um ein gewünschtes vorbeugendes Ergebnis zu erreichen.
  • Der Ausdruck „Patient” bedeutet ein Subjekt, insbesondere ein Menschen, der eine klinische Manifestation eines speziellen Symptoms oder spezieller Symptome aufweist, das/die die Notwendigkeit für eine Behandlung anzeigt/anzeigen, das/der präventiv oder prophylaktisch für einen Zustand behandelt wird, oder das/der mit einem zu behandelnden Zustand diagnostiziert wurde. Der Ausdruck „Subjekt” ist in der Definition des Ausdrucks „Patient” eingeschlossen und schließt Individuen, die in allen Aspekten oder in Bezug auf einen besonderen Zustand vollkommen normal sind, nicht aus.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Patient, der dies benötigt” auf einen Patienten, der eine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion erfährt wie, aber nicht beschränkt auf, Darmdysfunktion, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Schwindel, Atemdepression, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Sedierung, Schwitzen, Asthenie, Hypotension, Dysphorie, Delirium, Miose, Pruritus, Urticaria, Harnretention, Hyperalgesie, Allodynie, physische Abhängigkeit oder Toleranz.
  • „Pharmazeutisch akzeptable Salze” beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen; Salze organischer Säuren wie Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und dergleichen; Sulfonate wie Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat und dergleichen; Salze von Aminosäuren wie Arginat, Asparaginat, Glutamat und dergleichen; Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und dergleichen; Erdalkalimetalle wie Kalziumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen; und Salze organischer Amine wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Buprenorphin” bedeutet freie Buprenorphin-Base und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, Komplexe, kristalline Formen, Co-Kristalle, Hydrate, Solvate und Mischungen davon. In bestimmten Ausführungsformen ist das in der vorliegenden Erfindung verwendete Buprenorphin Buprenorphin-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Der Ausdruck „Cmax” bezeichnet die maximale Plasmakonzentration, die während dem Dosierungsintervall erhalten wurde.
  • Der Ausdruck „Bioverfügbarkeit” ist zum Zweck der vorliegenden Erfindung definiert als das relevante Ausmaß, zu welchem der Wirkstoff (z. B. Oxycodon) aus der Einzeldarreichungsform absorbiert wird. Bioverfügbarkeit wird auch bezeichnet als AUC (d. h. area under the plasma concentration/time curve, Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve).
  • Der Ausdruck „Opioid-induzierte Darmdysfunktion” bedeutet ein Symptom, das mit dem Verdauungssystem inklusive dem Gastrointestinaltrakt assoziiert wird, hervorgerufen oder verschlechtert durch ein Opioid. Die Symptome beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Obstipation, verminderte Darmentleerung, Abdominalkrämpfe, Spasmen, Blähungen, verzögerter gastrointestinaler Transit und die Entstehung harter trockener Stühle.
  • Der Ausdruck „Opioid-Analgetikum” bedeutet jegliches Material, das einen analgetischen Effekt durch die Modulierung eines Opioid-Rezeptors hervorruft, unabhängig davon, ob dieser von einer Regierungsbehörde für diesen Zweck zugelassen wurde. Der Ausdruck beinhaltet alle pharmazeutisch aktiven Formen eines Opioid-Analgetikums, einschließlich der freien Base des Mittels und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, Komplexe, kristalline Formen, Co-Kristalle, Hydrate, Solvate und Mischungen davon, in denen die Form pharmazeutisch aktiv ist.
  • Der Ausdruck „Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion” bedeutet eine unerwünschte Nebenwirkung, die der Patient erleidet, der eine Opioid-Therapie fir einen gewünschten therapeutischen Effekt erhält. Typischerweise ist der gewünschte Effekt Analgesie. Der gewünschte Effekt kann auch die Behandlung von Diarrhö, Husten, Angst (z. B. aufgrund von Kurzatmigkeit) und Opioid-Abhängigkeit sein. Unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Opioid-Therapie assoziiert werden, umfassen Darmdysfunktion, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Schwindel, Atemdepression, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Sedierung, Schwitzen, Asthenie, Hypotension, Dysphorie, Delirium, Miose, Pruritus, Urticaria, Harnretention, Hyperalgesie, Allodynie, physische Abhängigkeit und Toleranz.
  • Der Ausdruck „peripher begrenzte Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion” bedeutet eine vom nicht-zentralen Nervensystem herbeigeführte unerwünschte Nebenwirkung (z. B. Darmdysfunktion), die ein Patient erleidet, der eine periphere Opioid-Therapie für einen gewünschten therapeutischen Effekt (z. B. Analgesie) erhält.
  • Der Ausdruck „peripher begrenztes Opioid-Analgetikum” bedeutet jegliches Material, das einen analgetischen Effekt durch die Modulation eines peripheren Opioid-Rezeptors erwirkt (unabhängig davon, ob von einer Regierungsbehörde für diesen Zweck zugelassen oder nicht) und welches die Bluthirnschranke nicht oder nicht signifikant überschreitet. Der Ausdruck schließt alle pharmazeutisch aktiven Formen des peripher begrenzten Opioid-Analgetikums ein, einschließlich der freien Base des Mittels und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, Komplexe, kristalline Formen, Co-Kristalle, Hydrate, Solvate und Mischungen davon, in denen die Form pharmazeutisch aktiv ist.
  • Der Ausdruck „gleichzeitig” bedeutet, dass eine Dosis eines Mittels vor dem Ende des Dosierungsintervalls eines anderen Mittels verabreicht wird. Eine Dosis eines Opioid-Analgetikums mit einem 12-Stunden-Dosierungsintervall würde zum Beispiel gleichzeitig verabreicht mit einer Buprenorphin-Dosis, die innerhalb von 12 Stunden ab der Opioid-Verabreichung verabreicht wird.
  • Der Ausdruck „Emax” ist der maximale μ GTP-Effekt hervorgerufen durch eine Verbindung relativ (ausgedrückt als %) zu dem Effekt hervorgerufen durch [D-Ala2, N-Methyl-Phe4, Gly-ol5]-enkephalin (a/k/a DAMGO), welches ein μ-Agonist-Standard ist. Generell misst der Emax-Wert die Wirksamkeit einer Verbindung, Schmerzen oder Diarrhö zu behandeln oder vorzubeugen.
  • Der Ausdruck „Opioid-naiv” bezieht sich auf Patienten, die nicht täglich Opioid-Analgetika bekommen.
  • Der Ausdruck „Opioid-tolerant” bezieht sich auf Patienten, die chronisch täglich Opioid-Analgetika bekommen.
  • Der Ausdruck „erste Verabreichung” bedeutet eine Einzeldosis am Beginn einer Therapie an ein individuelles Subjekt, einen Patient oder ein gesundes Subjekt oder eine Subjektpopulation, Patientenpopulation oder gesunde Subjektpopulation.
  • Der Ausdruck „Gleichgewichtszustand (steady state)” bedeutet, dass die Menge des Wirkstoffs, die das System erreicht, ca. die gleiche ist wie die Menge des Wirkstoffs, der das System verlässt. Daher eliminiert der Körper des Patienten im „Gleichgewichtszustand (steady state)” den Wirkstoff mit ca. der gleichen Geschwindigkeit wie der Wirkstoff für das System des Patienten durch die Absorption in den Blutkreislauf verfügbar wird.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A und 1B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 1.
  • 2A und 2B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 2.
  • 3A und 3B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 3.
  • 4A und 4B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 4.
  • 5A, 5B und 5C sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 5.
  • 6A, 6B und 6C sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 6.
  • 7A, 7B, 7C und 7D sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 7.
  • 8A, 8B, 8C und 8D sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 8.
  • 9A, 9B und 9C sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 9.
  • 10 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 10.
  • 11 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 11.
  • 12A und 12B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 12.
  • 13A und 13B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 13.
  • 14A und 14B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 14.
  • 15 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 15.
  • 16 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 16.
  • 17A und 17B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 17A und B.
  • 18A und 18B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 18.
  • 19A und 19B sind grafische Abbildungen der Ergebnisse von Beispiel 19.
  • 20 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 20.
  • 21 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 21.
  • 22 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 22.
  • 23 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 23.
  • 24 ist eine grafische Abbildung der Ergebnisse von Beispiel 24.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Buprenorphin wird üblicherweise auf Grund seiner analgetischen Eigenschaften verwendet und wird z. B. in einem transdermalen Pflaster (Butrans® transdermales System mit Buprenorphin) formuliert, um 5 μg/Stunde, 10 μg/Stunde oder 20 μg/Stunde Buprenorphin bereitzustellen. Butrans® ist indiziert für das Management von moderaten bis schweren chronischen Schmerzen in Patienten, die ein kontinuierliches Rund-um-die-Uhr-Opioid-Analgetikum für eine verlängerte Zeitdauer benötigen. Der Beipackzettel führt auf, dass die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%), die von Patienten in klinischen Studien gemeldet werden, Obstipation einschließen. Aufgrund der vorliegenden Erfindung kann Buprenorphin an Patienten mit einer Dosis verabreicht werden, die Opioid-induzierte Darmdysfunktion (z. B. Opioid-induzierte Obstipation) oder andere Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktionen behandeln oder dieser vorbeugen wird.
  • Gemäß bestimmter Ausführungsformen kann die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion durch die Verabreichung eines isolierten oder synthetischen Opioids, das typischerweise endogen in Patienten vorkommt (z. B. ein Endorphin oder ein Enkephalin), hervorgerufen werden. In anderen Ausführungsformen kann die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion durch die Verabreichung eines Opioids an den Patienten, das exogen für den Patienten ist (z. B. Oxycodon, Morphin, Codein, Oxymorphon, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon), hervorgerufen werden.
  • Gemäß bestimmter Ausführungsformen kann die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion durch ein peripher begrenztes Opioid, z. B. durch die Verabreichung eines peripher begrenzten Opioids, das exogen für den Patienten ist, durch jedwede geeignete Route (z. B. parenteral, subkutan oder intramuskulär) hervorgerufen werden.
  • Das peripher begrenzte Opioid-Analgetikum, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, (i) überschreitet die Bluthirnschranke nicht oder (ii) überschreitet die Bluthirnschranke nicht signifikant (d. h. in einer Menge ungenügend, um einen pharmakologischen Effekt bereitzustellen). Das Opioid-Analgetikum, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann peripher begrenzt sein durch z. B. (i) eine ionische Ladung (anionisch oder kationisch), (ii) ein quaternäres Amin, (iii) die Molekülgröße (z. B. Proteine oder Peptide), oder dadurch dass es (iv) ein p-Glykoproteinsubstrat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das peripher begrenzte Opioid-Analgetikum Loperamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder Frakeframid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Wenn das peripher begrenzte Opioid-Analgetikum Loperamid ist, kann das Mittel subkutan verabreicht werden, z. B. in einer Menge von ca. 0,1 mg/kg bis ca. 10 mg/kg, von ca. 0,5 mg/kg bis ca. 5 mg/kg oder in einer Menge von ca. 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg oder 4 mg/kg.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin gleichzeitig mit einem anderen Opioid verabreicht und das Buprenorphin dient dazu, die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion, die sonst mit dem anderen Opioid assoziiert wird oder dadurch ausgelöst wird, zu verhindern, zu minimieren, zu inhibieren, zu verbessern, oder umzukehren. Typischerweise wird das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht, um einen analgetischen Effekt bereitzustellen. In anderen Ausführungsformen wird das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht, um Diarrhö, Husten, Angst (z. B. aufgrund von Kurzatmigkeit) oder um Opioid-Abhängigkeit zu behandeln.
  • Ein Patient, der die Buprenorphin-Therapie der vorliegenden Erfindung erhält, kann Opioid-naiv sein. Opioid-naive Patienten können die Therapie mit dem anderen Opioid vor dem Beginn der Buprenorphin-Therapie begonnen haben oder sie können die Therapie mit dem anderen Opioid gleichzeitig mit dem Beginn der Buprenorphin-Therapie begonnen haben. In anderen Ausführungsformen kann die Buprenorphin-Therapie vor dem Beginn der Therapie mit dem anderen Opioid begonnen werden, um einen prophylaktischen Effekt bereitzustellen.
  • Alternativ kann ein Patient, der die Buprenorphin-Therapie der vorliegenden Erfindung erhält, vorhergehend chronisch mit einem anderen Opioid behandelt worden sein, so dass er oder sie jetzt Opioid-tolerant ist.
  • Die Buprenorphin-Therapie der vorliegenden Erfindung kann verabreicht werden, nachdem der Patient Symptome einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion aufzuweisen beginnt. Alternativ kann die Buprenorphin-Therapie der vorliegenden Erfindung vor oder zur gleichen Zeit verabreicht werden, wie der Patient die Behandlung mit dem anderen Opioid beginnt, um Symptome zu vermindern oder zu vermeiden, die ansonsten aufgrund der Verabreichung des anderen Opioids alleine auftreten.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das andere Opioid vor, gleichzeitig oder nach der Buprenorphin-Therapie der vorliegenden Erfindung verabreicht und hat einen Emax von größer als ca. 25%, größer als ca. 40%, größer als ca. 50%, größer als ca. 60%, größer als ca. 70%, größer als ca. 80% oder größer als ca. 90%.
  • Das Buprenorphin, das in der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, kann ausgewählt werden aus Buprenorphin-Base, pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Polymorphen und Mischungen davon.
  • Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Buprenorphin kann auf der gleichen Route wie das andere Opioid verabreicht werden. Zum Beispiel können das Buprenorphin und das andere Opioid beide auf der gleichen Route verabreicht werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, intranasal, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
  • In alternativen Ausführungsformen kann das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Buprenorphin auf eine andere Route als das andere Opioid verabreicht werden. Zum Beispiel, das Buprenorphin und das andere Opioid können unabhängig auf unterschiedlichen Routen verabreicht werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, intranasal, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
  • Nicht-limitierende Beispiele an Verabreichungsrouten für die vorliegende Erfindung beinhalten transdermales Buprenorphin und das andere Opioid wird oral verabreicht; transdermales Buprenorphin und das anderen Opioid wird parenteral verabreicht; transdermales Buprenorphin und das andere Opioid wird intranasal verabreicht; transdermales Buprenorphin und das andere Opioid wird sublingual verabreicht; und transdermales Buprenorphin und das andere Opioid wird transdermal verabreicht.
  • Andere Routen der Verabreichung der vorliegenden Erfindung beinhalten sublinguales Buprenorphin und das andere Opioid wird oral verabreicht; sublinguales Buprenorphin und das andere Opioid wird parenteral verabreicht; sublinguales Buprenorphin und das andere Opioid wird intranasal verabreicht; sublinguales Buprenorphin und das andere Opioid wird sublingual verabreicht; und sublinguales Buprenorphin und das andere Opioid wird transdermal verabreicht.
  • Weitere Verabreichungsrouten der vorliegenden Erfindung beinhalten orales Buprenorphin und das andere Opioid wird oral verabreicht; orales Buprenorphin und das andere Opioid wird parenteral verabreicht; orales Buprenorphin und das andere Opioid wird intranasal verabreicht; orales Buprenorphin und das andere Opioid wird sublingual verabreicht; und orales Buprenorphin und das andere Opioid wird transdermal verabreicht.
  • Weitere Verabreichungsrouten der vorliegenden Erfindung beinhalten parenterales Buprenorphin und das andere Opioid wird oral verabreicht; parenterales Buprenorphin und das andere Opioid wird parenteral verabreicht; parenterales Buprenorphin und das andere Opioid wird intranasal verabreicht; parenterales Buprenorphin und das andere Opioid wird sublingual verabreicht; und parenterales Buprenorphin und das andere Opioid wird transdermal verabreicht.
  • In einer Ausführungsform wird das Buprenorphin in einem transdermalen System verabreicht, um z. B. ein Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden, ein Dosierungsintervall von ca. 3 Tagen oder ein Dosierungsintervall von ca. 7 Tagen bereitzustellen. Butrans® ist ein transdermales Pflaster, verfügbar mit einer Verabreichungsrate von 5 μg/Stunde, 10 μg/Stunde und 20 μg/Stunde für das Dosierungsintervall von 7 Tagen. Mit einer Adjustierung der Pflastergröße können Verabreichungsraten von unter 5 μg/Stunde erreicht werden.
  • Das transdermale Buprenorphin-System kann formuliert werden, um Buprenorphin z. B. mit einer Geschwindigkeit von ca. 0,001 μg/Stunde bis ca. 50 μg/Stunde, von ca. 0,01 μg/Stunde bis ca. 40 μg/Stunde, von ca. 0,05 μg/Stunde bis ca. 30 μg/Stunde, von ca. 0,1 μg/Stunde bis ca. 20 μg/Stunde oder von ca. 0,5 μg/Stunde bis ca. 10 μg/Stunde zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann das transdermale Buprenorphin-System formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Geschwindigkeit von ca. 0,001 μg/Stunde bis ca. 5 μg/Stunde, von ca. 0,01 μg/Stunde bis ca. 4 μg/Stunde, von ca. 0,05 μg/Stunde bis ca. 3 μg/Stunde, von ca. 0,1 μg/Stunde bis ca. 2 μg/Stunde oder von ca. 0,5 μg/Stunde bis ca. 1 μg/Stunde zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann das transdermale Buprenorphin-System formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Geschwindigkeit von ca. 50 μg/Stunde, ca. 40 μg/Stunde, ca. 30 μg/Stunde, ca. 20 μg/Stunde, ca. 10 μg/Stunde, ca. 5 μg/Stunde, ca. 4 μg/Stunde, ca. 3 μg/Stunde, ca. 2 μg/Stunde, ca. 1 μg/Stunde, ca. 0,5 μg/Stunde, ca. 0,1 μg/Stunde, ca. 0,05 μg/Stunde, ca. 0,01 μg/Stunde oder ca. 0,001 μg/Stunde zu verabreichen.
  • In einer Ausführungsform wird das Burprenorphin sublingual verabreicht. Das Buprenorphin kann in einer sublingualen Formulierung formuliert werden, um z. B. ein Dosierungsintervall von ca. 4 Stunden, ein Dosierungsintervall von ca. 6 Stunden, ein Dosierungsintervall von ca. 8 Stunden, ein Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden oder ein Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden bereitzustellen.
  • Die sublinguale Buprenorphin-Formulierung kann formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Dosis von ca. 0,001 mg bis ca. 10 mg, von ca. 0,01 mg bis ca. 8 mg, von ca. 0,05 mg bis ca. 6 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 5 mg oder von ca. 0,5 mg bis ca. 4 mg oder von ca. 1 mg/bis ca. 2 mg zu verabreichen.
  • In einer Ausführungsform wird das Buprenorphin in einer oralen Darreichungsform verabreicht, um z. B. ein Dosierungsintervall von ca. 4 Stunden, ca. 6 Stunden, ca. 8 Stunden, ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden bereitzustellen.
  • Die orale Burprenorphin-Darreichungsform kann formuliert sein, um Burprenorphin z. B. mit einer Dosis von weniger als ca. 500 mg, weniger als ca. 400 mg, weniger als ca. 350 mg, weniger als ca. 300 mg, weniger als ca. 250 mg, weniger als ca. 200 mg, weniger als ca. 150 mg, weniger als ca. 100 mg, weniger als ca. 90 mg, weniger als ca. 80 mg, weniger als ca. 70 mg, weniger als ca. 60 mg, weniger als ca. 50 mg, weniger als ca. 40 mg, weniger als ca. 30 mg, weniger als ca. 20 mg, weniger als ca. 10 mg, weniger als ca. 9 mg, weniger als ca. 8 mg, weniger als ca. 7 mg, weniger als ca. 6 mg, weniger als ca. 5 mg, weniger als ca. 4 mg, weniger als ca. 3 mg, weniger als ca. 2 mg, weniger als ca. 1 mg, weniger als ca. 0,9 mg, weniger als ca. 0,8 mg, weniger als ca. 0,7 mg, weniger als ca. 0,6 mg, weniger als ca. 0,5 mg, weniger als ca. 0,4 mg, weniger als ca. 0,3 mg, weniger als ca. 0,2 mg oder weniger als ca. 0,1 mg zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann die orale Buprenorphin-Darreichungsform formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Dosis von ca. 1 mg bis ca. 500 mg, von ca. 1 mg bis ca. 400 mg, von ca. 1 mg bis ca. 350 mg, von ca. 1 mg bis ca. 300 mg, von ca. 1 mg bis ca. 250 mg, von ca. 1 mg bis ca. 200 mg, von ca. 1 mg bis ca. 150 mg, von ca. 1 mg bis ca. 100 mg, von ca. 1 mg bis ca. 90 mg, von ca. 1 mg bis ca. 80 mg, von ca. 1 mg bis ca. 70 mg, von ca. 1 mg bis ca. 60 mg, von ca. 1 mg bis ca. 50 mg, von ca. 1 mg bis ca. 40 mg oder von ca. 1 mg bis ca. 30 mg zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann die orale Buprenorphin-Darreichungsform formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Dosis von ca. 30 mg bis ca. 500 mg, von ca. 30 mg bis ca. 400 mg, von ca. 30 mg bis ca. 350 mg, von ca. 30 mg bis ca. 300 mg, von ca. 30 mg bis ca. 250 mg, von ca. 30 mg bis ca. 200 mg, von ca. 30 mg bis ca. 150 mg, von ca. 30 mg bis ca. 100 mg, von ca. 30 mg bis ca. 90 mg, von ca. 30 mg bis ca. 80 mg, von ca. 30 mg bis ca. 70 mg, von ca. 30 mg bis ca. 60 mg, von ca. 30 mg bis ca. 50 mg oder von ca. 30 mg bis ca. 40 mg zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann die orale Buprenorphin-Darreichungsform formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,2 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,3 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,4 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,5 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,6 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,7 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,8 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,9 mg bis ca. 30 mg, von ca. 2 mg bis ca. 30 mg, von ca. 3 mg bis ca. 30 mg, von ca. 4 mg bis ca. 30 mg, von ca. 5 mg bis ca. 30 mg, von ca. 6 mg bis ca. 30 mg, von ca. 7 mg bis ca. 30 mg, von ca. 8 mg bis ca. 30 mg, von ca. 9 mg bis ca. 30 mg oder von ca. 10 mg bis ca. 30 mg zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann die orale Buprenorphin-Darreichungsform formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Dosis von ca. 3 mg bis ca. 500 mg, von ca. 3 mg bis ca. 400 mg, von ca. 3 mg bis ca. 350 mg, von ca. 3 mg bis ca. 300 mg, von ca. 3 mg bis ca. 250 mg, von ca. 3 mg bis ca. 200 mg, von ca. 3 mg bis ca. 150 mg, von ca. 3 mg bis ca. 100 mg, von ca. 3 mg bis ca. 90 mg, von ca. 3 mg bis ca. 80 mg, von ca. 3 mg bis ca. 70 mg, von ca. 3 mg bis ca. 60 mg, von ca. 3 mg bis ca. 50 mg, von ca. 3 mg bis ca. 40 mg, von ca. 3 mg bis ca. 30 mg, von ca. 3 mg bis ca. 20 mg oder von ca. 3 mg bis ca. 10 mg zu verabreichen.
  • In anderen Ausführungsformen kann die orale Buprenorphin-Darreichungsform formuliert sein, um Buprenorphin z. B. mit einer Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,2 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,3 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,4 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,5 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,6 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,7 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,8 mg bis ca. 3 mg, von ca. 0,9 mg bis ca. 3 mg, von ca. 1 mg bis ca. 3 mg oder von ca. 2 mg bis ca. 3 mg zu verabreichen.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht in einer Menge von ca. 0,1 mg bis ca. 500 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 400 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 300 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 200 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 100 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 90 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 80 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 70 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 60 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 50 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 40 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 30 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 20 mg, von ca. 0,1 mg bis ca. 10 mg oder von ca. 0,1 mg bis ca. 5 mg.
  • Das Buprenorphin der vorliegenden Erfindung kann auf jeglicher Route (z. B. oral oder transdermal oder subkutan) verabreicht werden, um im Gleichgewichtszustand (steady state) z. B. von ca. 0,001 mg/kg bis ca. 1 mg/kg, von ca. 0,005 mg/kg bis ca. 0,5 mg/kg oder von ca. 0,05 mg/kg bis ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen. In anderen Ausführungsformen kann das Buprenorphin der vorliegenden Erfindung auf jeglicher Route (z. B. oral) verabreicht werden, um im Gleichgewichtszustand (steady state) z. B. ca. 1 mg/kg, ca. 0,5 mg/kg, ca. 0,1 mg/kg, ca. 0,05 mg/kg, ca. 0,005 mg/kg oder ca. 0,001 mg/kg bereitzustellen. Das Buprenorphin kann für jedwede geeignete Zeit verabreicht werden, z. B. für die volle Dauer der Therapie mit dem anderen Opioid oder für einen Bruchteil der vollen Dauer der Therapie mit dem anderen Opioid.
  • Das Buprenorphin der vorliegenden Erfindung kann auf jeglicher Route (z. B. oral oder transdermal oder subkutan) verabreicht werden, um nach der ersten Verabreichung oder im Gleichgewichtszustand (steady state) einen Cmax bereitzustellen von z. B. von ca. 0,001 ng/ml bis ca. 15 ng/ml, von ca. 0,005 ng/ml bis ca. 12 ng/ml, von ca. 0,05 ng/ml bis ca. 10 ng/ml, von ca. 0,05 ng/ml bis ca. 1 ng/ml oder von ca. 0,05 ng/ml bis ca. 0,5 ng/ml, von ca. 0,5 ng/ml bis ca. 8 ng/ml, von ca. 1,0 ng/ml bis ca. 5 ng/ml oder von ca. 2 ng/ml bis ca. 4 ng/ml.
  • In anderen Ausführungsformen kann das Buprenorphin der vorliegenden Erfindung auf jeglicher Route (z. B. oral oder transdermal oder subkutan) verabreicht werden, um nach der ersten Verabreichung oder im Gleichgewichtszustand (steady state) einen Cmax bereitzustellen von z. B. ca. 0,001 ng/ml, ca. 0,01 ng/ml, ca. 0,1 ng/ml, ca. 1 ng/ml, ca. 2 ng/ml, ca. 3 ng/ml, ca. 4 ng/ml oder ca. 5 ng/ml.
  • In anderen Ausführungsformen kann das Buprenorphin der vorliegenden Erfindung auf jeglicher Route (z. B. oral oder transdermal oder subkutan) verabreicht werden, um nach der ersten Verabreichung oder im Gleichgewichtszustand (steady state) einen Cmax bereitzustellen von z. B. weniger als ca. 5 ng/ml, weniger als ca. 4 ng/ml, weniger als ca. 3 ng/ml, weniger als ca. 2 ng/ml, weniger als ca. 1 ng/ml, weniger als ca. 0,1 ng/ml, weniger als ca. 0,01 ng/ml, weniger als ca. 0,001 ng/ml oder weniger als ca. 0,0001 ng/ml.
  • In anderen Ausführungsformen kann das Buprenorphin der vorliegenden Erfindung auf jeglicher Route (z. B. oral oder transdermal oder subkutan) verabreicht werden, um nach der ersten Verabreichung oder im Gleichgewichtszustand (steady state) einen AUC bereitzustellen von z. B. von ca. 0,01 ng/ml·h bis ca. 100 ng/ml·h, von ca. 0,1 ng/ml·h bis ca. 75 ng/ml·h, von ca. 1,0 ng/ml·h bis ca. 50 ng/ml·h, von ca. 5,0 ng/ml·h bis ca. 40 ng/ml·h oder von ca. 10 ng/ml·h bis ca. 30 ng/ml·h.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht und stellt eine Behandlung oder Vorbeugung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Obstipation) ohne einen schwankenden Plasmalevel oder einen Plasmalevel unterhalb detektierbarer Grenzen bereit.
  • Die Gleichgewichtszustands- (steady state) oder Erstverabreichungs-AUC- und Cmax-Werte, die hier offenbart werden, können durch jegliche Verabreichungsroute wie transdermal, sublingual, bukkal, oral, subkutan, intramuskulär oder durch eine parenterale Depotinjektion erhalten werden. Eine Depotinjektion von Buprenorphin kann verabreicht werden durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion. In solchen Formulierungen wird die Freisetzung des Buprenorphins durch die Formulierung mit einem geeigneten polymerischen oder hydrophoben Material (z. B. Polymilchglykolsäure), einem Ionenaustauscherharz oder einem schwer löslichen Derivat (z. B. einem schwer löslichen Salz) kontrolliert. Vorzugsweise stellt die Depotinjektion ein Dosierungsintervall von ca. 1 Tag bis ca. 3 Monaten, oder ca. 3 Tagen, ca. 7 Tagen, ca. 10 Tagen, ca. 14 Tagen, ca. 21 Tagen, ca. einem Monat, ca. 6 Wochen oder ca. 2 Monaten bereit.
  • Das andere Opioid kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon und Mischungen davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird der andere Opioid-Agonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Codein, Fentanyl, Hydromorphon, Hydrocodon, Oxycodon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Morphin, Tramadol, Oxymorphon, pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon und Mischungen davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das andere Opioid Oxycodon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das andere Opioid Hydrocodon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das andere Opioid Hydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das andere Opioid Oxymorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das andere Opioid Morphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Das andere Opioid kann in der Form der freien Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon formuliert sein.
  • Das andere Opioid kann als ein transdermales Pflaster, eine flüssige orale Darreichungsform oder als eine feste orale Darreichungsform, entweder als sofort oder kontrolliert freisetzende Form verabreicht werden.
  • Das andere Opioid kann in kontrolliert freisetzender Form verabreicht werden mit einem Dosierungsintervall von z. B. ca. 8 Stunden, ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden. Das andere Opioid kann alternativ in sofort freisetzender Form mit einem Dosierungsintervall von z. B. ca. 2 Stunden, ca. 4 Stunden, ca. 6 Stunden oder ca. 8 Stunden verabreicht werden. Das andere Opioid in kontrolliert freisetzender Form oder in sofort freisetzender Form kann in der vorliegenden Erfindung entweder alleine oder in Kombination mit einem Nicht-Opioid-Analgetikum wie einem NSAID (z. B. Acetaminophen, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac oder ein COX-2 Inhibitor) verwendet werden. Bestimmte Kombinationsprodukte können zusätzlich zu dem anderen Opioid von ca. 200 mg bis ca. 800 mg Acetaminophen (z. B. ca. 325 mg, ca. 500 mg oder ca. 650 mg); von ca. 200 mg bis ca. 800 mg Aspirin (z. B. 325 mg oder ca. 500 mg) oder ca. 200 mg bis ca. 1000 mg Ibuprofen (z. B. ca. 200 mg, ca. 400 mg, ca. 600 mg oder ca. 800 mg) enthalten.
  • Das andere Opioid in kontrolliert freisetzender Form kann Oxycodonhydrochlorid in einer Menge z. B. von ca. 10 mg bis ca. 160 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Oxycodonhydrochlorid von ca. 10 mg, ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 50 mg, ca. 60 mg, ca. 70 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg oder ca. 160 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Oxycodonhydrochlorid zur kontrollierten Freisetzung kann Oxycontin® (Oxycodonhydrochlorid-Tabletten mit verlängerter Freisetzung) sein, kommerziell erhältlich von Purdue Pharma. Das Oxycodonhydrochlorid in sofortiger Freisetzungsform kann in einer Menge von ca. 2,5 mg bis ca. 50 mg, ca. 2,5 mg, ca. 4,5 mg; ca. 4,8355 mg; ca. 5 mg, ca. 7,5 mg, ca. 10 mg, ca. 15 mg, ca. 20 mg oder ca. 30 mg sein. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Oxycodonhydrochlorid zur sofortigen Freisetzung kann Tylox® (Acetaminophen, Oxycodonhydrochlorid), Roxilox® (Acetaminophen, Oxycodonhydrochlorid), Percocet® (Acetaminophen, Oxycodonhydrochlorid), Oxycet® (Acetaminophen, Oxycodonhydrochlorid), Roxicet (Acetaminophen, Oxycodonhydrochlorid), Percodan® (Aspirin, Oxycodonhydrochlorid), Oxecta® (Acetaminophen, Oxycodonhydrochlorid) oder Roxicodone® (Oxycodonhydrochlorid) sein.
  • Das andere Opioid in kontrolliert freisetzender Form kann Tramadolhydrochlorid in einer Menge z. B. von ca. 100 mg bis ca. 300 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Tramadolhydrochlorid von ca. 100 mg, ca. 150 mg, ca. 200 mg, ca. 250 mg oder ca. 300 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Tramadolhydrochlorid kann Conzip® (Tramadolhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung), Ryzolt® (Tramadolhydrochlorid-Tabletten mit verlängerter Freisetzung) oder Ultram ER® (Tramadolhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung) sein. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Tramadolhydrochlorid zur sofortigen Freisetzung kann Ultracet® (Acetaminophen, Tramadolhydrochlorid) oder Rybix ODT® (Tramadolhydrochlorid-Tabletten zur oralen Disintegration) sein.
  • Das andere Opioid in kontrolliert freisetzender Form kann Oxymorphonhydrochlorid in einer Menge von z. B. von ca. 5 mg bis ca. 40 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Oxymorphonhydrochlorid von ca. 5 mg, ca. 10 mg, ca. 15 mg, ca. 20 mg, ca. 25 mg, ca. 30 mg, ca. 35 mg oder ca. 40 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Oxymorphonhydrochlorid kann Opana ER® (Oxymorphonhydrochlorid-Tabletten mit verlängerter Freisetzung) sein. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Oxymorphonhydrochlorid mit sofortiger Freisetzung kann Opana® (Oxymorphonhydrochlorid) sein.
  • Das andere Opioid in kontrollierter Freisetzungsform kann Hydrocodonbitartrat in einer Menge von z. B. von ca. 2 mg bis ca. 200 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Hydrocodonbitartrat von ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg oder ca. 120 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Hydrocodonbitartrat mit sofortiger Freisetzung kann Vicodin® (Acetaminophen, Hydrocodonbitartrat), Zydone® (Acetaminophen, Hydrocodonbitartrat), Anexsia® (Acetaminophen, Hydrocodonbitartrat), Lortab® (Acetaminophen, Hydrocodonbitartrat) oder Vicoprofen® (Ibuprofen, Hydrocodonbitartrat) sein.
  • Das andere Opioid in kontrollierter Freisetzungsform kann Morphinsulfat in einer Menge von z. B. von ca. 2 mg bis ca. 200 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Morphinsulfat von ca. 15 mg, ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg oder ca. 200 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Morphinsulfat kann Avinza® (Morphinsulfat-Kapseln mit verzögerter Freisetzung), Kadian® (Morphinsulfat-Kapseln mit verlängerter Freisetzung) oder MS Contin® (Morphinsulfat-Tabletten mit verlängerter Freisetzung) sein.
  • Das andere Opioid in kontrollierter Freisetzungsform kann Hydromorphonhydrochlorid in einer Menge z. B. von ca. 2 mg bis ca. 200 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Hydromorphonhydrochlorid von ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 32 mg, ca. 64 mg oder ca. 128 mg; oder ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg oder ca. 120 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Hydromorphonhydrochlorid kann Exalgo® (Hydromorphonhydrochlorid-Tabletten mit verlängerter Freisetzung), Palladone® (Hydromorphonhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung) oder Dilaudid® (Hydromorphonhydrochlorid orale Tabletten) sein.
  • Das andere Opioid in kontrollierter Freisetzungsform kann Tapentadolhydrochlorid in einer Menge z. B. von ca. 2 mg bis ca. 400 mg pro Einzeldosis sein. In bestimmten Ausführungsformen kann jede Einzeldosis eine Menge an Tapentadolhydrochlorid von ca. 50 mg, ca. 100 mg, ca. 150 mg oder ca. 250 mg bereitstellen. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Tapentadol kann Nucynta ER® (Tapentadol orale Tabletten mit verlängerter Freisetzung) oder Nucynta® (Tapendadol orale Tabletten) sein.
  • Das andere Opioid kann Fentanyl sein, das in einem transdermalen System angewendet wird und das Fentanyl in einer Menge von z. B. ca. 12,5 μg/h; ca. 25 μg/h; ca. 50 μg/h; ca. 75 μg/h oder ca. 100 μg/h abgibt. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Fentanyl kann Duragesic® (Fentanyl-Film mit verlängerter Freisetzung) sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zu dem anderen Opioid z. B. weniger als ca. 1:5 (w/w), weniger als ca. 1:10 (w/w), weniger als ca. 1:50 (w/w), weniger als ca. 1:5 (w/w), weniger als ca. 1:10 (w/w), weniger als ca. 1:25 (w/w), weniger als ca. 1:50 (w/w), weniger als ca. 1:75 (w/w), weniger als ca. 1:100 (w/w), weniger als ca. 1:150 (w/w), weniger als ca. 1:200 (w/w), weniger als ca. 1:250 (w/w), weniger als ca. 1:500 (w/w), weniger als ca. 1:600 (w/w), weniger als ca. 1:700 (w/w), weniger als ca. 1:850 (w/w) oder weniger als ca. 1:1000 (w/w).
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin transdermal verabreicht, in einer Menge von ca. 5 μg/h oder weniger, gleichzeitig mit oralem Oxycodonhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 10 mg, ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 50 mg, ca. 60 mg, ca. 70 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg oder ca. 160 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage und das Oxycodon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin transdermal verabreicht, in einer Menge von ca. 5 μg/h oder weniger, gleichzeitig mit oralem Oxymorphonhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 5 mg, ca. 10 mg, ca. 15 mg, ca. 20 mg, ca. 25 mg, ca. 30 mg, ca. 35 mg oder ca. 40 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage und das Oxymorphon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin transdermal verabreicht, in einer Menge von ca. 5 μg/h oder weniger, gleichzeitig mit oralem Hydrocodonbitartrat mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg oder ca. 120 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage und das Hydrocodon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin transdermal verabreicht, in einer Menge von ca. 5 μg/h oder weniger, gleichzeitig mit oralem Morphinsulfat mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 15 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg oder ca. 200 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage und das Morphin-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin transdermal verabreicht, in einer Menge von ca. 5 μg/h oder weniger, gleichzeitig mit oralem Hydromorphonhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 32 mg, ca. 64 mg oder ca. 128 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage und das Hydromorphon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin transdermal verabreicht, in einer Menge von ca. 5 μg/h oder weniger, gleichzeitig mit transdermal verabreichtem Fentanyl in einer Menge von ca. 12,5 μg/h; ca. 25 μg/h; ca. 50 μg/h; ca. 75 μg/h oder ca. 100 μg/h. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 oder ca. 7 Tage und das Fentanyl-Dosierungsintervall ist ca. 3 oder ca. 7 Tage.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral, gleichzeitig mit der oralen Verabreichung des anderen Opioids, verabreicht. Das Buprenorphin kann in der gleichen oralen Darreichungsform sein wie das andere Opioid oder kann in einer separaten oralen Darreichungsform als das andere Opioid sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht, in einer Menge von ca. 5 mg oder weniger, ca. 4 mg oder weniger, ca. 2 mg oder weniger, ca. 1 mg oder weniger, ca. 0,5 mg oder weniger, ca. 0,25 mg oder weniger oder ca. 0,1 mg oder weniger, gleichzeitig mit oralem Oxycodonhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 10 mg, ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 50 mg, ca. 60 mg, ca. 70 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg oder ca. 160 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden und das Oxycodon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht, in einer Menge von ca. 5 mg oder weniger, ca. 4 mg oder weniger, ca. 2 mg oder weniger, ca. 1 mg oder weniger, ca. 0,5 mg oder weniger, ca. 0,25 mg oder weniger oder ca. 0,1 mg oder weniger, gleichzeitig mit oralem Oxymorphonhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 5 mg, ca. 10 mg, ca. 15 mg, ca. 20 mg, ca. 25 mg, ca. 30 mg, ca. 35 mg oder ca. 40 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden und das Oxymorphon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht, in einer Menge von ca. 5 mg oder weniger, ca. 4 mg oder weniger, ca. 2 mg oder weniger, ca. 1 mg oder weniger, ca. 0,5 mg oder weniger, ca. 0,25 mg oder weniger oder ca. 0,1 mg oder weniger, gleichzeitig mit oralem Hydrocodonbitartrat mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg oder ca. 120 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden und das Hydrocodon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht, in einer Menge von ca. 5 mg oder weniger, ca. 4 mg oder weniger, ca. 2 mg oder weniger, ca. 1 mg oder weniger, ca. 0,5 mg oder weniger, ca. 0,25 mg oder weniger oder ca. 0,1 mg oder weniger, gleichzeitig mit oralem Morphinsulfat mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 15 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg oder ca. 200 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden und das Morphin-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht, in einer Menge von ca. 5 mg oder weniger, ca. 4 mg oder weniger, ca. 2 mg oder weniger, ca. 1 mg oder weniger, ca. 0,5 mg oder weniger, ca. 0,25 mg oder weniger oder ca. 0,1 mg oder weniger, gleichzeitig mit oralem Hydromorphonhydrochlorid mit kontrollierter Freisetzung in einer Einzeldosis von ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 32 mg, ca. 64 mg oder ca. 128 mg. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden und das Hydromorphon-Dosierungsintervall ist ca. 12 Stunden.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin oral verabreicht, in einer Menge von ca. 5 mg oder weniger, ca. 4 mg oder weniger, ca. 2 mg oder weniger, ca. 1 mg oder weniger, ca. 0,5 mg oder weniger, ca. 0,25 mg oder weniger oder ca. 0,1 mg oder weniger, gleichzeitig mit transdermal verabreichtem Fentanyl in einer Menge von ca. 12 μg/h; ca. 25 μg/h; ca. 50 μg/h; ca. 75 μg/h oder ca. 100 μg/h. Vorzugsweise ist das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden oder ca. 24 Stunden und das Fentanyl-Dosierungsintervall ist ca. 3 oder 7 Tage.
  • Das Buprenorphin und das andere Opioid können beide formuliert sein, um (i) sofortige Freisetzung aus der gleichen oder aus unterschiedlichen oralen Darreichungsformen oder (ii) kontrollierte Freisetzung aus der gleichen oder aus unterschiedlichen Darreichungsformen bereitzustellen.
  • In alternativen Ausführungsformen kann das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert sein und das andere Opioid kann zur kontrollierten Freisetzung formuliert sein, aus der gleichen oder aus unterschiedlichen oralen Darreichungsformen.
  • In weiteren Ausführungsformen kann das Buprenorphin zur kontrollierten Freisetzung formuliert sein und das andere Opioid kann zur sofortigen Freisetzung formuliert sein, aus der gleichen oder aus unterschiedlichen oralen Darreichungsformen.
  • Vorzugsweise ist die orale Darreichungsform, die entweder das Buprenorphin, das andere Opioid, oder beide Mittel umfasst, in der Form einer Tablette oder Kapsel.
  • In beide Mittel umfassenden Formulierungen können das Buprenorphin und das andere Opioid in einer Tablette oder Kapsel vermischt sein.
  • In einer Tablettenformulierung kann der Kern das Buprenorphin enthalten, welcher mit einer Ummantelung aus dem anderen Opioid beschichtet ist. Alternativ kann der Kern das andere Opioid enthalten, welcher mit einer Ummantelung aus dem Buprenorphin beschichtet ist. In anderen Ausführungsformen kann die Formulierung von einem laminaren Aufbau sein, so dass das Buprenorphin und das andere Opioid geschichtet in einer zumindest zweischichtigen Tablette sind.
  • In einer Kapselformulierung können die Mittel in der gleichen multipartikulären Formulierung oder in separaten multipartikulären Formulierungen, die in einer pharmazeutisch akzeptablen Kapsel (z. B. einer Gelatinekapsel) enthalten sind, sein. Die Komponenten der multipartikulären Formulierung können in der Form eines das Buprenorphin umfassenden Kerns sein, welcher mit einer Ummantelung aus dem anderen Opioid beschichtet ist. Alternativ können die Komponenten der multipartikulären Formulierung in der Form eines das andere Opioid umfassenden Kerns sein, welcher mit einer Ummantelung aus dem Buprenorphin beschichtet ist. In weiteren Ausführungsformen kann die Kapsel eine Granulierungs- oder Pulvermischung enthalten, umfassend sowohl das Buprenorphin als auch das andere Opioid oder separate Granulate oder Pulver jeweils umfassend das Buprenorphin oder das andere Opioid.
  • In oralen Formulierungen können das Buprenorphin und/oder das andere Opioid formuliert sein, um eine verzögerte Freisetzung bereitzustellen, um die Freisetzung an einem bestimmten Ort im Gastrointestinaltrakt (zum Beispiel im Darm oder dem Kolon) zu erzielen. Die verzögerte Freisetzung kann erreicht werden mit einer enterischen Beschichtung auf der Tablette, den multipartikulären Formen, der Kapsel oder jeglicher anderen Darreichungsform oder Komponente einer Darreichungsform, je nach Eignung. Enterische Materialien, die verwendet werden können, um eine verzögerte Freisetzung von Buprenorphin und/oder des anderen Opioids bereitzustellen umfassen z. B. Schellack, Celluloseacetatphthalat (CAP), Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäureester-Copolymere und Zein.
  • Die Erfindung umfasst weiters Kits, die die Verabreichung von Buprenorphin gleichzeitig mit einem anderen Opioid vereinfachen können, um einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorzubeugen oder diese zu behandeln. Ein typisches Kit der Erfindung umfasst eine Einzeldarreichungsform von Buprenorphin und eine Einzeldarreichungsform eines anderen Opioids.
  • In einer Ausführungsform enthält das Kit einen Behälter, der zumindest eine Einzeldosis von Buprenorphin enthält und einen anderen Behälter, der zumindest eine Einzeldosis eines anderen Opioids enthält. Das Kit kann ferner ein Etikett oder gedruckte Instruktionen umfassen, die die Verwendung für das Buprenorphin anordnen, um einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorzubeugen oder diese zu behandeln.
  • Kits der Erfindung können ferner ein Instrument umfassen, das für die Verabreichung der Einzeldarreichungsformen hilfreich ist. Beispiele für solch ein Instrument umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, eine Spritze, einen Tropfbeutel, ein Pflaster, einen Inhalator und einen Klistierbeutel.
  • In einer Ausführungsform ist Buprenorphin in einem Kit als transdermales Pflaster umfasst, z. B. geeignet zur Verabreichung alle 3 oder 7 Tage, gemeinsam mit einer Menge an Einzeldosen eines kontrolliert oder sofort freisetzenden Opioids (z. B. Oxycodonhydrochlorid oder Oxymorphonhydrochlorid) für eine äquivalente Zeitdauer. Zum Beispiel kann ein Kit der Erfindung ein transdermales 7-Tage-Buprenorphin-Pflaster und 14 kontrolliert freisetzende Oxycodonhydrochlorid-Tabletten (zur Verabreichung alle 12 Stunden) umfassen. Ein Kit der Erfindung kann jedwede Kombination einer Buprenorphin-Formulierung mit einer Formulierung des anderen Opioids, wie hierin offenbart, umfassen. Wenn orale feste Darreichungsformen in dem Kit inkludiert sind, können die Formulierungen in einer Blister-Verpackung enthalten sein.
  • Das Buprenorphin kann in einer Menge sein, die (i) keine Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft oder (ii) keine substanzielle Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft oder (iii) eine Verbesserung der Analgesie im Vergleich mit der Verabreichung des anderen Opioids alleine bereitstellt.
  • Die Konzentration an Buprenorphin, die die analgetische Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten anderen Opioids im Vergleich zu der Konzentration an Buprenorphin beeinflusst, die der Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Darmdysfunktion) vorbeugt oder sie behandelt, hängt von der Identität des anderen Opioids, das gleichzeitig verabreicht wird, ab. Vorzugsweise ist das Trennungsfenster ausreichend, so dass Buprenorphin der Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion effektiv vorbeugt oder sie behandelt, ohne die analgetische Wirksamkeit des Opioids zu beeinträchtigen. Oxycodon ist ein bestimmtes Opioid mit ausreichendem Fenster, das die Vorbeugung oder die Behandlung der Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion mit Buprenorphin ermöglicht, mit einer verminderten Wahrscheinlichkeit, dass die analgetische Wirkung des Oxycodons beeinträchtigt wird.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die minimale Konzentration an Buprenorphin, die die analgetische Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten anderen Opioids beeinträchtigt, ca. 100 Mal die Konzentration an Buprenorphin, die der Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorbeugt oder sie behandelt. In anderen Ausführungsformen ist die minimale Konzentration an Buprenorphin, die die analgetische Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten anderen Opioids beeinträchtigt, ca. 90 Mal, ca. 80 Mal, ca. 70 Mal, ca. 60 Mal, ca. 50 Mal, ca. 40 Mal, ca. 30 Mal, ca. 20 Mal, ca. 10 Mal, ca. 5 Mal oder ca. 2 Mal die minimale Konzentration an Buprenorphin, die der Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorbeugt oder sie behandelt.
  • FORMULIERUNGEN VON BUPRENORPHIN UND DEM ANDEREN OPIOID
  • Das Buprenorphin und/oder das andere Opioid können als Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff enthält, verabreicht werden. Das Buprenorphin und/oder das andere Opioid können formuliert werden als (i) separate Formulierungen zur Verabreichung auf verschiedenen Routen, (ii) separate Formulierungen für die gleiche Route der Verabreichung oder (iii) in der gleichen Formulierung zur gemeinsamen Verabreichung auf der gleichen Route der Verabreichung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedwede, durch den medizinischen Fachmann als geeignet festgestellte Route verabreicht werden. Methoden der Verabreichung können intradermale, intramuskuläre, intraperitoneale, parenterale, intravenöse, subkutane, intranasale, epidurale, orale, sublinguale, bukkale, intracerebrale, intravaginale, transdermale, transmukosale, rektale, inhalative oder topische (insbesonders auf der Haut) umfassen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können in der Form sein von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, multipartikulären Formen, Kapseln, Flüssigkeiten enthaltenden Kapseln, Pulver enthaltenden Kapseln, multipartikuläre Formen enthaltenden Kapseln, Lutschtabletten, langanhaltende Formulierungen, Suppositorien, Aerosole, Sprays oder jedweder anderen geeigneten Form der Verwendung. In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung in der Form einer Kapsel (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,698,155 ). Andere Beispiele geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Sciences 1447–1676 (Herausgeber Alfonso R. Gennaro, 19. Auflage 1995) beschrieben, hier als Quelle eingeschlossen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung umfassen vorzugsweise eine geeignete Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffs, um die Form zur geeigneten Verabreichung an den Patienten bereitzustellen. Solch ein pharmazeutischer Hilfsstoff kann sein ein Verdünnungsmittel, Suspendierungsmittel, Lösungsvermittler, Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Gleitmittel, Konservierungsmittel, Farbstoff, Feuchthaltemittel und dergleichen. Der pharmazeutische Hilfsstoff kann eine Flüssigkeit sein wie Wasser oder ein Öl, einschließlich solcher aus Petroleum, tierischen, Gemüse- oder synthetischen Quellen, wie Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Der pharmazeutische Hilfsstoff kann sein eine Salzlösung, Akaziengummi, Gelatine, Stärkepaste, Talk, Keratin, kolloidales Silica, Urea und dergleichen. Zusätzlich können weitere Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel, Haltemittel und Farbstoffe verwendet werden. In einer Ausführungsform ist der pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoff steril bei der Verabreichung an den Patienten. Wasser ist ein besonders nützlicher Hilfsstoff, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös verabreicht wird. Salzlösungen und wässrige Dextrose- und Glycerol-Lösungen können auch als flüssige Hilfsstoffe eingesetzt werden, insbesonders für Injektionslösungen. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe umfassen auch Stärke, Glukose, Laktose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silicagel, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerol, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und dergleichen. Die Zusammensetzungen der Erfindung können, wenn gewünscht, auch geringe Mengen an Benetzungsmitteln oder Emulgatoren oder pH-Puffern enthalten. Bestimmte Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Träger und Hilfsstoffe, die für die Formulierung oraler Darreichungsformen verwendet werden können, werden in „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, American Pharmaceutical Association (1986) beschrieben.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung formuliert. Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zur oralen Verabreichung kann in der Form von z. B. Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln, Caplets, Lutschtabletten, wässrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen, Granulaten, Pulvern, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein. Wenn das Buprenorphin und/oder das andere Opioid in oralen Tabletten inkorporiert ist, können solche Tabletten verpresst, Tablettenverreibungen, enterischbeschichtet, zuckerbeschichtet, filmbeschichtet, multipel verpresst oder multipel geschichtet sein.
  • Eine oral verabreichte pharmazeutische Zusammensetzung kann ein oder mehrere zusätzliche Mittel wie zum Beispiel Süßstoffe wie Fruktose, Aspartam oder Saccharin enthalten; Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Moosbeeröl oder Kirsche; Farbstoffe; und Konservierungsstoffe; und Stabilisatoren, um stabile, pharmazeutisch genießbare Darreichungsformen bereitzustellen. Techniken und Zusammensetzungen für die Herstellung fester oraler Darreichungsformen werden beschrieben in „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Herausgeber Lieberman, Lachman und Schwartz, 2. Auflage), herausgegeben von Marcel Dekker, Inc. Techniken und Zusammensetzungen, um Tabletten herzustellen (komprimiert und geformt), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Pillen sind ebenfalls beschrieben in „Remington's Pharmaceutical Sciences” 1553–1593 (Herausgeber Arthur Osol, 16. Auflage, Mack Publishing, Easton, Pa. 1980). Flüssige orale Darreichungsformen umfassen wässrige und nicht-wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen und/oder Suspensionen bestehend aus nicht-schäumenden Granulaten, optional umfassend ein oder mehrere geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksmittel und dergleichen. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung flüssiger oraler Darreichungsformen werden beschrieben in „Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems” (Herausgeber Lieberman, Rieger and Banker), herausgegeben von Marcel Dekker, Inc.
  • Wenn das Buprenorphin und/oder das andere Opioid zur parenteralen Verabreichung durch Injektion formuliert ist (z. B. kontinuierliche Infusion oder Bolus-Injektion), kann die Formulierung in der Form sein von einer Suspension, Lösung oder einer Emulsion in einem öligen oder wässrigen Vehikel und solche Formulierungen können weiters pharmazeutisch notwendige Additivs enthalten, wie einen oder mehrere Stabilisatoren, Suspensionsmittel, Dispersionsmittel und dergleichen. Wenn das Buprenorphin und/oder das andere Opioid parenteral injiziert werden soll, kann es z. B. in der Form einer isotonen sterilen Lösung sein. Das Buprenorphin und/oder das andere Opioid können auch in der Form eines Pulvers zur Auflösung als injizierbare Formulierung sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Buprenorphin und/oder das andere Opioid in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung formuliert. Typischerweise enthalten solche Zusammensetzungen sterile isotone wässrige Puffer. Wo notwendig, können die Zusammensetzungen auch einen Lösungsvermittler umfassen. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung kann optional ein Lokalanästhetikum wie Benzocain oder Prilocain umfassen, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu vermindern. Generell werden die Inhaltsstoffe entweder separat oder vermischt in einer Einzeldarreichungsform geliefert, z. B. als getrocknetes, lyophylisiertes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch abgeschlossenen Behältnis wie einer Ampulle oder einem Sachet unter Angabe der Menge des Wirkstoffs. Wo das Buprenorphin und/oder das andere Opioid durch Infusion verabreicht wird, kann es z. B. mit einer Infusionsflasche umfassend steriles Wasser oder Salzlösung pharmazeutischen Grades dispensiert werden. Wenn das Buprenorphin und/oder das andere Opioid durch Injektion verabreicht wird, kann eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion oder Salzlösung bereitgestellt werden, so dass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.
  • Wenn das Buprenorphin und/oder das andere Opioid durch Inhalation verabreicht werden, kann es in einem trockenen Aerosol oder einer wässrigen oder partiell wässrigen Lösung formuliert werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das Buprenorphin und/oder das andere Opioid in einem Vesikel, insbesonders einem Liposom, verabreicht werden (siehe Langer, Science 249: 1527–1533 (1990) und Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317–327 und 353–365 (1989)).
  • In bestimmten Ausführungsformen kann das Buprenorphin und/oder das andere Opioid in einer sofort freisetzenden Form verabreicht werden. In anderen Ausführungsformen kann das Buprenorphin und/oder das andere Opioid in einem kontrolliert freisetzenden System oder verzögert freisetzenden System verabreicht werden. Kontrolliert oder verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen können ein gemeinsames Ziel haben, nämlich die Wirkstofftherapie zu verbessern gegenüber den Ergebnissen, die durch nicht-kontrolliert oder nicht-verzögert freisetzende Entsprechungen erreicht werden können. Vorteile kontrolliert oder verzögert freisetzender Zusammensetzungen umfassen verlängerte Aktivität des Wirkstoffs, verminderte Dosierungsfrequenz und erhöhte Compliance. Außerdem können kontrolliert oder verzögert freisetzende Zusammensetzungen den Zeitpunkt des Beginns der Wirkung oder andere Charakteristika, wie Blutkonzentrationen des Buprenorphins und/oder des anderen Opioids, positiv beeinflussen und können daher das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen reduzieren.
  • Kontrolliert oder verzögert freisetzende Zusammensetzungen können zu Beginn eine Menge an Buprenorphin und/oder des anderen Opioids freisetzen, die prompt den gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Effekt erzielt und graduell und kontinuierlich weitere Mengen an Buprenorphin und/oder des anderen Opioids freisetzen, um einen Level an therapeutischem oder prophylaktischem Effekt über eine verlängerte Zeitdauer aufrechtzuerhalten. Um einen konstanten Level an Buprenorphin und/oder des anderen Opioids im Körper aufrechtzuerhalten, kann die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff/die Wirkstoffe von der Darreichungsform mit einer Rate freisetzen, die die Menge des Wirkstoffs/der Wirkstoffe, die metabolisiert und vom Körper ausgeschieden werden, ersetzt. Kontrollierte oder verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs kann durch jedwede der unterschiedlichen Bedingungen ausgelöst werden, umfassend, aber nicht beschränkt auf pH-Änderungen, Temperaturänderungen, Konzentration oder Verfügbarkeit von Enzymen, Konzentration oder Verfügbarkeit von Wasser oder andere physiologische Bedingungen oder Stoffe.
  • Kontrolliert freisetzende oder verzögert freisetzende Mittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können ausgewählt werden aus jenen, die in der Fachwelt bekannt sind. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene beschrieben in US-Patent-Nummern 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598,123 ; 4,008,719 ; 5,674,533 ; 5,059,595 ; 5,591,767 ; 5,120,548 ; 5,073,543 ; 5,639,476 ; 5,354,556 und 5,733,566 , welche alle hiermit als Referenz eingeschlossen seien. Solche Darreichungsformen können verwendet werden, um eine kontrollierte oder verzögerte Freisetzung von einem oder beiden der Wirkstoffe bereitzustellen unter Verwendung von z. B. Hydropropylmethylcelluose, anderen Polymermatrices, Gelen, permeablen Membranen, osmotischen Systemen, mehrschichtigen Ummantelungen, Mikropartikeln, multipartikulären Formen, Liposomen, Mikrokugeln oder einer Kombination davon, um das gewünschte Freisetzungsprofil in variierenden Proportionen bereitzustellen. Geeignete kontrolliert oder verzögert freisetzende Formulierungen, die in der Fachwelt bekannt sind, einschließlich jener, die hier beschrieben wurden, können bequem ausgewählt werden zur Verwendung mit den Wirkstoffen der Erfindung im Hinblick auf diese Offenbarung. Siehe auch Goodson, „Dental Applications” (Seiten 115–138) in „Medical Applications of Controlled Release”, Vol. 2, Applications and Evaluation, R. S. Langer und D. L. Wise (Herausgeber), CRC Press (1984). Weitere kontrolliert oder verzögert freisetzende Systeme, die in der Literaturübersicht von Langer, Science 249: 1527–1533 (1990), diskutiert werden, können ausgewählt werden zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (Langer, Science 249: 1527–1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980) und Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). In einer weiteren Ausführungsform können polymerische Materialien verwendet werden (siehe „Medical Applications of Controlled Release” (Herausgeber Langer und Wise, 1974); „Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance” (Herausgeber Smolen und Ball, 1984); Ranger und Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989) und Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)).
  • Wenn in Tabletten oder Pillenform, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung beschichtet werden, um die Auflösung und Absorption in den Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine gezielte Freisetzung an einer bestimmten Stelle des Gastrointestinaltrakts bereitzustellen oder eine verzögerte Wirkung über eine verlängerte Zeitdauer bereitstellen. Selektiv permeable Membranen, die einen osmotisch aktiven Stoff umgeben, sind geeignet für oral verabreichte Zusammensetzungen. In diesen letztgenannten Plattformen wird die Flüssigkeit aus der die Kapsel umgebenden Umgebung aufgenommen durch den Triebtoff, welcher anschwillt, um den Stoff oder die Stoffzusammensetzung durch eine Öffnung zu verdrängen. Diese Verabreichungsplattformen können ein Verabreichungsprofil annähernd nullter Ordnung bereitstellen, im Gegensatz zu den Profilen sofort freisetzender Formulierungen mit vielen Spitzen. Ein zeitverzögerndes Material, wie Glycerolmonostearat oder Glycerolstearat, kann auch verwendet werden. Orale Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise Standardhilfsstoffe von pharmazeutischer Güte ausgewählt unter anderen aus z. B. Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose und Magnesiumcarbonat.
  • Kontrolliert freisetzende orale Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als osmotische Darreichungsformen hergestellt werden. Die osmotischen Darreichungsformen umfassen vorzugsweise einen zweischichtigen Kern, der eine Wirkstoffschicht (umfassend das Buprenorphin und/oder das andere Opioid) und eine Verabreichungs- oder Stoßschicht umfasst, wobei der zweischichtige Kern umgeben ist von einer semipermeablen Wand und optional zumindest einen Durchgang darin hat.
  • Der Ausdruck „Durchgang”, wie für den Zweck dieser Erfindung verwendet, umfasst eine Öffnung, einen Eingang, ein Loch, eine Pore, ein poröses Element, eine Faser, ein Kapillarröhrchen, einen porösen Überzug, ein poröses Insert, ein mikroporöses Element oder eine poröse Zusammensetzung, durch die das Buprenorphin und/oder das andere Opioid diffundieren kann, migrieren oder durchgepumpt werden kann. Der Durchgang kann auch einen Stoff umfassen, der erodiert oder von der Wand in der verwendeten Flüssigkeitsumgebung ausgewaschen wird, um einen Durchgang zu formen. Repräsentative Stoffe, einen Durchgang zu formen, umfassen erodierbare Poly(glykol)säure oder Poly(milch)säure in der Wand; ein gelatinöses Filament; ein durch Wasser entfernbarer Poly(vinylalkohol) und auswaschbare Stoffe, wie durch Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Säuren, Salze oder Oxide. Beispiele auswaschbarer Stoffe umfassen Sorbitol, Saccharose, Laktose, Maltose oder Fruktose. Der Durchgang kann jedwede Gestalt haben wie rund, dreieckig, viereckig und elliptisch, um in der kontrollierten Freisetzung vom Buprenorphin und/oder dem anderen Opioid von der Darreichungsform zu assistieren. Die Darreichungsform kann mit einem oder mehreren auseinander liegenden Durchgängen auf einer oder mehreren Oberflächen der Darreichungsform hergestellt werden. Ein Durchgang und die Ausrüstung, um einen Durchgang herzustellen, sind beschrieben in US-Patent-Nummern 3,845,770 ; 3,916,899 ; 4,063,064 und 4,088,864 . Durchgänge, die durch Auswaschung hergestellt werden, sind beschrieben in US-Patent-Nummern 4,200,098 und 4,285,987 .
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die Wirkstoffschicht zumindest ein Polymerhydrogel umfassen. Beispiele von Polymerhydrogelen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf ein Maltodextrinpolymer; ein Polyalkylenoxid wie ein Polyethylenoxid und ein Polypropylenoxid; eine Alkalicarboxyalkylcellulose, wobei das Alkali Natrium oder Kalium und das Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; und ein Copolymer von Ethylen-Acrylsäure, umfassend Methacryl- und Ethacrylsäure.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichungs- oder Stoßschicht ein Osmopolymer. Beispiele eines Osmopolymers umfassen, sind aber nicht beschränkt auf ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenoxid und einer Carboxyalkylcellulose. Das Polyalkylenoxid kann ein Mitglied sein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymethylenoxid, Polyethylenoxid und Polypropylenoxid. Die Carboxyalkylcellulose kann ein Mitglied sein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarboxyalkylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxyethylcellulose, Lithiumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxyethylcellulose, Carboxyalkylhydroxyalkylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Carboxyethylhydroxyethylcellulose und Carboxymethylhydroxypropylcellulose. Die Osmopolymere, die für die Ablösungsschicht verwendet werden, weisen einen Gradienten des osmotischen Drucks über die semipermeable Wand auf. Die Osmopolymere saugen die Flüssigkeit in die Darreichungsform, schwellen dabei an und expandieren als ein osmotisches Hydrogel, wobei sie den Inhalt der Wirkstoffschicht aus der osmotischen Darreichungsform hinausdrücken.
  • Die Stoßschicht kann auch einen oder mehrere osmotisch wirkende Stoffe umfassen, die Flüssigkeiten aus der Umgebung, zum Beispiel aus dem Gastrointestinaltrakt, in die Darreichungsform saugen, um zu den Verabreichungskinetiken der Ablösungsschicht beizutragen. Beispiele osmotisch wirkender Stoffe umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus osmotischen Salzen und osmotischen Carbohydraten. Beispiele bestimmter osmotischer Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumphosphat, Lithiumchlorid, Natriumphosphat, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumphosphat, Glukose, Fruktose und Maltose.
  • Die Stoßschicht kann optional eine Hydroxypropylalkylcellulose umfassen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylisopropylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen umfasst die Darreichungsform einen großteils homogenen Kern, umfassend das Buprenorphin und/oder das andere Opioid, ein pharmazeutisch akzeptables Polymer (z. B. Polyethylenoxid) und optional Hilfsstoffe wie Sprengmittel und Absorptionsverbesserer. Der großteils homogene Kern ist umgeben von einer semipermeablen Wand mit einem Durchgang (wie oben definiert) für die Freisetzung des Buprenorphins und/oder des anderen Opioids. Solch eine Ausführungsform würde keine Stoßschicht benötigen.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die semipermeable Wand ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Celluloseesterpolymer, einem Cellulosetherpolymer und einem Celluloseester-Ether-Polymer. Repräsentative Wandpolymere umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat,Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkenylate und Mono-, Di- und Tricellulosealkinylate.
  • Mit osmotischen Systemen kann das Buprenorphin oder das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert werden und der andere Stoff kann zur sofortigen Freisetzung formuliert werden, z. B. durch Beschichtung auf die semipermeable Wand.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung umfassen Einzeldosis-Darreichungsformen geeignet zur oralen Verabreichung wie, aber nicht beschränkt auf Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln und Caplets, welche für die kontrollierte oder sofortige Freisetzung adaptiert werden können.
  • In bestimmten Ausführungsformen können das Buprenorphin und das andere Opioid beide in derselben Darreichungsform umfasst sein. Zum Beispiel können sowohl das Buprenorphin als auch das andere Opioid in einer transdermalen Darreichungsform inkludiert sein, so dass jeder Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit verabreicht wird. In bestimmten Ausführungsformen können die beiden Wirkstoffe getrennt voneinander in einem dualen Reservoirsystem sein.
  • TRANSDERMALE DARREICHUNGSFORMEN
  • In bestimmten Ausführungsformen, wobei das Buprenorphin in einem transdermalen System verabreicht wird, kann die Formulierung z. B. ein transdermales Pflaster, ein transdermaler Verband, eine transdermale Scheibe oder ein iontophoretisches transdermales System sein.
  • Transdermale Darreichungsformen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, können eine Trägerschicht umfassen, die aus einem pharmazeutisch akzeptablen Material hergestellt ist, welches für Buprenorphin impermeabel ist. Die Trägerschicht kann als Schutzschicht für das Buprenorphin dienen und kann auch eine Trägerfunktion bereitstellen. Beispiele geeigneter Materialien zur Herstellung der Trägerschicht sind Filme aus Polyethylen mit hoher und geringer Dichte, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyester wie Poly(ethylenphthalat), Metallfolien, Metallfolienlaminate von geeigneten Polymerfilmen, Textilmaterialien und dergleichen. Die Trägerschicht kann jede geeignete Dicke aufweisen, welche die gewünschte Schutz- und Trägerfunktion bereitstellen wird. Eine geeignete Dicke kann sein z. B. von ca. 10 μm bis ca. 200 μm.
  • In bestimmten Ausführungsformen enthalten die transdermalen Darreichungsformen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, eine biologisch akzeptable Polymermatrixschicht. Generell sind die Polymere, die für die Polymermatrixschicht verwendet werden, in der Lage, das Buprenorphin mit einer bestimmten Geschwindigkeit durchzulassen. Eine nicht-beschränkende Liste an beispielhaften Materialien zum Einschluss in die Polymermatrix umfasst Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylen-Copolymere, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Silikone, natürliche oder synthetische Gummi, Polyacrylester und Copolymere davon, Polyurethane, Polyisobutylen, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Polymethacrylate, Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer, Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymer, Silikone, Silikon-Copolymere wie Polysiloxan-Polymethacrylat-Copolymere, Cellulosepolymere (z. B. Ethylcellulose und Celluloseester), Polycarbonate, Polytetrafluorethylen und Mischungen davon.
  • Die Polymermatrixschicht kann optional einen pharmazeutisch akzeptablen Quervernetzer enthalten, wie z. B. Tetrapropoxysilan.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das transdermale Abgabesystem, das gemäß den Methoden der vorliegenden Erfindung verwendet wird, eine Klebschicht, um die Darreichungsform auf der Haut des Patienten für eine gewünschte Dauer der Verabreichung, z. B. ca. 1 Tag, ca. 2 Tage, ca. 3 Tage, ca. 4 Tage, ca. 5 Tage, ca. 6 Tage oder ca. 7 Tage zu fixieren. Wenn die Klebschicht der Darreichungsform daran scheitert, Adhäsion für die gewünschte Zeitdauer bereitzustellen, ist es möglich, Kontakt zwischen der Darreichungsform mit der Haut z. B. durch Fixieren der Darreichungsform auf der Haut des Patienten mit einem Klebestreifen aufrechtzuerhalten.
  • Die Klebschicht kann einen Klebstoff wie Polyacryl-Klebepolymere, Acrylat-Copolymere (z. B. Polyacrylat) und Polyisobutylen-Klebepolymere umfassen.
  • Die transdermalen Darreichungsformen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können optional einen Permeationsförderer enthalten. Permeationsförderer sind Stoffe, die die Penetration und/oder Absorption des Buprenorphins in den Blutstrom des Patienten fördern. Eine nicht-limitierende Liste von Permeationsförderern umfasst Polyethylenglykole, Tenside und dergleichen.
  • In einer Ausführungsform umfasst die transdermale Darreichungsform, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, eine nicht-permeable Trägerschicht umfassend z. B. einen Polyester; eine Klebschicht umfassend z. B. ein Polyacrylat und eine Matrix umfassend das Buprenorphin und andere Hilfsstoffe so wie Weichmacher, Permeabilitätserhöher, Viskositätsmittel und dergleichen.
  • Das Buprenorphin kann im System in einem Wirkstoffreservoir enthalten sein, in einer Wirkstoffmatrix oder einer Wirkstoff/Klebschicht. Vorzugsweise ist der Wirkstoff Buprenorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Bestimmte bevorzugte transdermale Abgabesysteme enthalten auch einen Weichmacher. Geeignete Weichmacher umfassen höhere Alkohole wie Dodecanol, Undecanol, Octanol, Ester von Carboxylsäuren, Diester von Dicarboxylsäuren und Triglyceride. Weitere Beispiele geeigneter Weichmacher sind multivalente Alkohole wie Levulinsäure, Caprylsäure, Glycerol und 1,2-Propandiol, das auch mit einem Polyethylenglykol verethert sein kann.
  • Ein Buprenorphin-Lösungsmittel kann auch in dem transdermalen Abgabesystem der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Eine nicht-limitierende Liste geeigneter Lösungsmittel umfasst jene mit zumindest einer Säuregruppe wie Monoester von Dicarboxylsäuren (z. B. Monomethylglutarat und Monomethyladipat).
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die transdermale Darreichungsform eine abziehbare Schutzschicht. Die abziehbare Schutzschicht wird vor der Verabreichung abgezogen und kann die Materialien enthalten, die für die Produktion der Trägerschicht oben offenbart wurden, im Falle, dass diese z. B. durch Silikonbehandlung abziehbar gemacht wurden. Weitere abziehbare Schutzschichten umfassen Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Allophan, Polyvinylchlorid und dergleichen. Generell ist die abziehbare Schutzschicht in Kontakt mit der Klebschicht und stellt ein geeignetes Mittel dar, die Integrität der Klebschicht bis zur gewünschten Verabreichungszeit zu bewahren.
  • Das transdermale System, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird angewendet durch Aufkleben des transdermalen Systems auf eine dermale Oberfläche eines Patienten. Die dermale Oberfläche sollte sauber und unverletzt sein. In bestimmten Ausführungsformen wird das transdermale System genügend haften, um auf der Haut des Patienten während normalen Alltagsaktivitäten und für eine adäquate Zeitdauer haften zu bleiben. In anderen Ausführungsformen kann es nötig sein, das transdermale System zusätzlich am Patienten zu fixieren, z. B. durch ein Wickelband oder einen medizinischen Verband rund um die Fläche, auf der das transdermale System verabreicht wurde.
  • In manchen Ausführungsformen kann das transdermale System ausgeschnitten oder ansonsten in zwei oder mehrere separate Teile geteilt werden, um die Menge an Buprenorphin, die dem Patienten verabreicht wird, zu adjustieren. Zum Beispiel kann das transdermale System Perforationen oder Linien enthalten, an welchen entlang zu schneiden ist, um das transdermale System in mehrere Dosen zu teilen.
  • MUKOSALE TABLETTEN UND FILME
  • In bestimmten Ausführungsformen kann das Buprenorphin zur Verabreichung auf eine Schleimhaut formuliert sein. Solch eine Formulierung kann eine Tablette, ein Film oder Spray adaptiert für linguale (d. h. um auf der Zunge platziert zu werden), sublinguale (d. h. um unter der Zunge platziert zu werden), bukkale (d. h. um in der Wange platziert zu werden) oder gingivale (d. h. am Zahnfleisch platziert zu werden) Verabreichung. Ein Vorteil solch einer Verabreichung ist die Vermeidung oder Reduktion des mit oraler Verabreichung assoziierten First-Pass-Metabolismus.
  • Sublinguale, linguale, bukkale und gingivale Tabletten und Filme werden formuliert, um sich im Mund schnell aufzulösen, um eine Absorption des Buprenorphins im Mundraum in relativ kurzer Zeitdauer bereitzustellen. Solche Formen können lösliche Hilfsstoffe wie Laktose, Mannitol, Dextrose, Saccharose und Mischungen davon enthalten. Solche Formen können auch Granulier- und Sprengmittel enthalten wie Stärke, Silikondioxid oder Natriumstärkeglykolat, Bindemittel wie Povidon oder Hydroxypropylmethylcellulose und Feuchthaltemittel wie Magnesiumstearat. Solche Formen können auch einen biozersetzbaren polmerischen Träger umfassen, der optional auch dazu dienen kann, die Darreichungsform an der sublingualen, lingualen, bukkalen oder gingivalen Mukosa haften zu lassen.
  • In manchen Ausführungsformen kann das Buprenorphin als Gel in der Form eines Films oder Streifens formuliert sein. Der Film sollte fähig sein, sich schnell aufzulösen, z. B. in ca. 0,5 Sekunden bis 120 Sekunden ab dem Kontakt mit der Oberfläche in der Mundhöhle. In bestimmten Ausführungsformen ist der Film fähig, sich aufzulösen innerhalb von 0,5 Sekunden bis ca. 60 Sekunden, oder in weniger als ca. 5 Sekunden, oder in weniger als ca. 10 Sekunden, oder in weniger als ca. 15 Sekunden, oder in weniger als ca. 20 Sekunden, oder in weniger als ca. 30 Sekunden, oder in weniger als ca. 45 Sekunden.
  • Der Film kann hydrophile (wasserlösliche und wasserquellbare) Polymere enthalten, die an einer nassen Oberfläche in der Mundhöhle haften. Polymerische Träger können unter anderen ausgewählt werden aus Acrylsäurepolymeren, hydrolisierten Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxiden, Polyacrylaten, Vinylpolymeren, Polyvinylpyrrolidonen, Dextranen, Guar-Gummis, Pektinen, Stärken und Cellulosepolymeren.
  • Mukosale Tabletten oder Filme können auch einen Permeationsförderer enthalten, um die Geschwindigkeit, mit der das Buprenorphin durch das mukosale Gewebe permeiert, auf das es aufgebracht ist, z. B. die bukkale, linguale, gingivale oder sublinguale Schleimhaut, zu erhöhen. Permeationsförderer können unter anderen ausgewählt werden aus Dimethylsulfoxid („DMSO”), Dimethylformamid („DMF”), N,N-Dimethylacetamid („DMA”), Decylmethylsulfoxid („C10MSO”), Polyethylenglykolmonolaurat („PEGML”), Glycerolmonolaurat, Lecithin, 1-substituierte Azacycloheptan-2-one, Alkoholen und Tensiden.
  • Die folgenden Beispiele sind darauf ausgelegt, das Verständnis der Erfindung zu unterstützen und sollten nicht so gedeutet werden, dass sie die hier beschriebene und beanspruchte Erfindung im Speziellen einschränken. Solche Variationen der Erfindung, einschließlich der jetzt bekannten oder später entwickelten Substitution aller Äquivalente, welche innerhalb des Bereichs des Fachmanns wären und Formulierungsänderungen oder geringfügige Änderungen im Experimentaldesign, sollen so verstanden werden, dass sie in den Geltungsbereich der hier enthaltenen Erfindung fallen.
  • Beispiele
  • In den folgenden Beispielen und den zugehörigen grafischen Abbildungen: Morphinsulfat wird bezeichnet als Morphin, Morphinsulfat und MS; freie Buprenorphin-Base wird bezeichnet als Buprenorphin, freie Buprenorphin-Base und bup; Oxycodonhydrochlorid wird bezeichnet als Oxycodon, Oxycodonhydrochlorid und oxy.
  • Beispiel 1
  • Der Effekt von Morphin alleine auf den GI-Transit
  • Beispiel 1A
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg) oder 0,9% normale Salzlösung (Vehikel) wurden subkutan (SC) an die Testobjekte verabreicht. 0,5 Stunden später wurde den Testobjekten eine Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) peroral (PO) verabreicht.
  • Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und der Gastrointestinaltrakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden mit einem einseitigen ANOVA analysiert, gefolgt von einem Dunnett's Multiple Comparison Test, wobei *P < 0,05, **P < 0,01 und ***P < 0,001 war. Die Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± Standardfehler. Die Ergebnisse, die in 1A gezeigt werden, demonstrieren, dass Morphin den gastrointestinalen Transit verringert, wie bewiesen durch die verringerten % des von der Aktivkohlemahlzeit durchwanderten Darms anschließend auf die Morphin-Behandlung im Vergleich zu den Tieren, die mit dem Vehikel behandelt wurden. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 1B
    • Testobjekte: Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg) oder 0,9% normale Salzlösung (Vehikel) wurden subkutan (SC) an die Testobjekte verabreicht. 0,5 Stunden später wurde den Testobjekten eine Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) peroral (PO) verabreicht. Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und die Mägen wurden entfernt und abgewogen. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA gefolgt vom Dunnett's Multiple Comparison Test, wobei *P < 0,05, **P < 0,01 und ***P < 0,001 war. Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte ± Standardfehler. Die Ergebnisse werden in 1B gezeigt. Die Ergebnisse, die in 1B gezeigt werden, demonstrieren, dass Morphin den gastrointestinalen Transit verringert, wie bewiesen durch erhöhtes Magengewicht aufgrund von verzögerter Magenentleerung. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 2
  • Der Effekt von Morphin auf die Antwortlatenz in einem „Rat Hot Plate Assay”
  • Beispiel 2A
    • Subjekte: Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg) wurde in 0,9%iger normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparison Test, ***P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 2A gezeigt werden, demonstrieren, dass Morphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch die erhöhte Latenz bis zur nozifensiven Antwort. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 2B
    • Subjekte: Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg) wurde in 0,9%iger normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. %MPE = Percent Maximum Possible Effekt (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff-Grundlinie). Die Daten wurden analysiert mit einem Bonferroni Multiple Comparison Test, ***P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 2B gezeigt werden, demonstrieren, dass Morphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch erhöhte % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensive Antwort). Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 3
  • Der Effekt von Morphin auf die Antwortlatenz in einem „Rat Tail Flick Assay”
  • Beispiel 3A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg) wurde in 0,9% normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel SC verabreicht. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni post-hoc Test, *P < 0,05, ***P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 3A gezeigt werden, demonstrieren, dass Morphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch erhöhte Latenz bis zur nozifensiven Antwort. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 3B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg) wurde in 0,9% normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel SC verabreicht. %MPE = Percent of Maximum Possible Effect (Prozent des maximal möglichen Effekts). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(20 s)-Grundlinie)·100. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni post-hoc Test, *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 3B gezeigt werden, demonstrieren, dass Morphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch erhöhte % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort). Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 4
  • Der Effekt von Buprenorphin alleine auf den GI-Traasit
  • Beispiel 4A
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 220–240 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (1–10 mg/kg), freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD; Vehikel) wurde subkutan SC an die Testobjekte verabreicht. 0,5 Stunden später wurde den Testobjekten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben.
  • Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA, gefolgt von einem Bonferroni's Multiple Comparisons Test, wo *P < 0,05, **P < 0,01 und ****P < 0,001 im Vergleich zum Vehikel. Die Daten sind angegeben als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 4A dargestellt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin den gastrointestinalen Transit herabsetzt, wie bewiesen durch die verminderten % des von einer Aktivkohlemahlzeit durchwanderten Darms anschließend an eine Buprenorphin-Behandlung im Vergleich zu Tieren, die nur mit dem Vehikel behandelt wurden. Der Effekt war geringer im Vergleich zu Morphin oder Oxycodon und ein „Bodeneffekt” wurde beobachtet, als mit steigender Dosis eine weitere Retardierung des GI-Transits nicht beobachtet wurde.
  • Beispiel 4B
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 203–235 g; n = 10–11/Gruppe.
  • Ratten wurden PO behandelt mit einer Dosis von Buprenorphin/Bup oder Vehikel (25% HPBCD) 1 Stunde vor der PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm), während einige andere 10 mg/kg Morphinsulfat 0,5 Stunden vor der Aktivkohlemahlzeit bekamen. Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Darms und die Distanz (Cr) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Post-Test, wobei ****P < 0,0001 gegen das Vehikel. Die Daten sind dargestellt als Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 4B gezeigt werden, demonstrieren, dass 3–100 mg/kg PO Bup alleine nicht den GI-Transit in der Ratte verändern.
  • Beispiel 5
  • Der Effekt von Buprenorphin auf die Antwortlatenz in einem „Rat Hot Plate Assay”
  • Beispiel 5A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 225–253 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,01–1 mg(kg) wurde formuliert in 25% HPBCD (Vehikel). Morphinsulfat (10 mg(kg), die Positivkontrolle, wurde in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst. Die Formulierung wurde SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei *P < 0,05 und ***P < 0,0001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 5A gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch die erhöhte Latenz bis zur nozifensiven Antwort. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 5B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 225–253 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,01–1 mg/kg) wurde formuliert in 25% HPBCD (Vehikel). Morphinsulfat (10 mg/kg) wurde in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst. Die Formulierungen wurden SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. %MPE = Percent Maximum Possible Effekt (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(30 s)-Grundlinie). Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit Bonferroni Multiple Comparisons Test zur post-hoc Analyse, wobei *P < 0,05 und ***P < 0,001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 5B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch die erhöhte % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort). Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 5C
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 217–249 g; n = 10–21/Gruppe.
  • Buprenorphin/Bup oder Vehikel (25% HPBCD) wurde PO 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Die Positivkontrolle, Morphinsulfat in 0,9% NS, wurde SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Die Ratten wurden einen Tag vorher (BL) beurteilt und dann 1, 3 und 5 Stunden nach der Dosis. Eine heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei *P < 0,05, ***P < 0,001 und ****P < 0,0001 gegen das Vehikel. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler von zwei kombinierten Studien.
  • Die Ergebnisse, die in 5C gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei MED 3 mg/kg akute Schmerzen abschwächt.
  • Beispiel 6
  • Der Effekt von Buprenorphin auf die Antwortlatenz in einem „Rat Tail Flick Assay”
  • Beispiel 6A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,01–1 mg/kg) wurde formuliert in 0,9% NSS (Vehikel). Morphinsulfat (10 mg/kg) wurde in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst. Die Formulierungen wurden SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, *P < 0,05, ***P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 6A gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch eine erhöhte Latenz bis zur nozifensiven Antwort. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 6B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,01–1 mg/kg) wurde in 25% HPBCD (Vehikel) formuliert. Morphinsulfat (10 mg/kg) wurde in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst. Die Formulierungen wurden SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. %MPE = Percent Maximum Possible Effect (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(20 s)-Baseline)·100. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, ***P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 6B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort). Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 6C
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 217–261 g; n = 10–21/Gruppe.
  • Buprenorphin-Base/Bup oder Vehikel (25% HPBCD) wurden PO 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Die Positivkontrolle, Morphinsulfat in 0,9% NS, wurde SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Die Ratten wurden beurteilt am Tag vorher (BL) und dann 1, 3 und 5 Stunden nach der Dosis. Die Schwanzbewegung (Tail Flick) wurde eingestellt auf Intensität 40 und der Cutoff auf 20 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei *P < 0,05, ***P < 0,001 und ****P < 0,0001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler von zwei kombinierten Studien.
  • Die Ergebnisse, die in 6C gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei MED ≤ 1 mg/kg PO akute Schmerzen abschwächt.
  • Beispiel 7
  • Der Effekt von Oxycodon auf den GI-Transit
  • Beispiel 7A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 207–255 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat (10 mg/kg), Oxycodonhydrochlorid (0,3–5 mg/kg) oder Salzlösung (Vehikel) wurden SC 0,5 Stunden (Morphin) oder 1 Stunde (Oxycodon, Vehikel) vor der PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) verabreicht. Eine Stunde später wurden die Ratten mit CO2 euthanisiert und der Gastrointestinaltrakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Darms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA, gefolgt von dem Dunnett's Multiple Comparisons Test, wobei ***P < 0,001. Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 7A gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon den gastrointestinalen Transit vermindert, wie bewiesen durch die verminderten % des von der Aktivkohlemahlzeit durchwanderten Darms nach der Oxycodon-Behandlung im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Tieren. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 7B
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 207–255 g; n = 10/Gruppe.
  • Morphinsulfat, die Positivkontrolle, Oxycodon HCl oder Salzlösung (Vehikel) wurden SC verabreicht entweder 0,5 Stunden (Morphin) oder 1 Stunde (Oxycodon, Vehikel) vor der PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm). Eine Stunde später wurden die Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Darms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA, gefolgt von einem Dunnett's Multiple Comparisons Test, wobei ***P < 0,001. Die Daten werden dargestellt als Mittelwert + Standardfehler.
  • Die Resultate werden in 7B gezeigt.
  • Beispiel 7C
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 225–255 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodon HCl oder Wasser (Vehikel) wurde PO verabreicht, während Morphinsulfat, die Positivkontrolle, SC verabreicht wurde, entweder 0,5 Stunden (Morphin) oder 1 Stunde (Oxycodon HCl, Vehikel) vor der PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm). Eine Stunde später wurden die Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Lange des Darms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA, gefolgt vom Dunnett's Multiple Comparisons Test, wobei **P < 0,01 und ***P < 0,001. Die Daten sind dargestellt als Mittelwert + Standardfehler.
  • Die Resultate werden in 7C gezeigt.
  • Beispiel 7D
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 197–252 g am Tag des Tests; n = 9–11 /Gruppe.
  • Die Ratten wurden einmal täglich PO mit einer Dosis von Oxycodon HCl/Oxy oder Vehikel (Wasser) für 5 Tage (chronisch) behandelt. Zusätzliche Gruppen wurden mit einer Dosis nur einmal an Tag 5 (akut) behandelt. Eine Stunde nach der Oxy-Dosis wurde eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben. Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Multiple Comparison Test, wobei *P < 0,05, ****P < 0,0001 gegen das Vehikel (chronisch), ### gegen Oxycodon (akut). Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 7D gezeigt werden, demonstrieren, dass wiederholte Oxycodon-Gabe eine gewisse Toleranz auf seine akute Wirkung auf die Inhibierung des GI-Transits erzeugt.
  • Beispiel 8
  • Der Effekt von Oxycodon auf die Antwortlatenz in einem „Rat Hot Plate Assay”
  • Beispiel 8A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 234–279 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodonhydrochlorid (0,3–5 mg/kg) wurde in 0,9% normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei ****P < 0,0001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 8A gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch die erhöhte Latenz bis zur nozifensiven Antwort. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 8B
  • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 234–279 g; n = 10/Gruppe. Der Stoff wurde SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Oxycodonhydrochlorid (0,3–5 mg/kg) wurde in 0,9% normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. %MPE = Percent Maximum Possible Effekt (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(30 s)-Grundlinie). Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit Bonferroni Multiple Comparisons Test für die post-hoc-Analyse, ****P < 0,000. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 8B dargestellt werden, demonstrieren, dass Oxycodon Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch erhöhte % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort). Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 8C
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodon HCl wurde SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Thermale Latenz wurde beurteilt am Tag vorher (BL) und dann 1, 3 und 5 Stunden nach der Oxycodon-Dosis. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. Oxycodon wurde in 0,9% NS (Vehikel) gelöst. Anmerkung: Bei 10 mg/kg, wurden 4 von 10 am 3 Stunden-Zeitpunkt tot aufgefunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit dem Bonferroni Multiple Comparisons Test für die post-hoc-Analyse, wobei ***P < 0,001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 8C gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon akute Schmerzen in der Ratte abschwächt; MED = 3 mg/kg SC.
  • Beispiel 8D
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 226–251 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodon HCl wurde PO 1 Stunde vor dem Test verabreicht, während Morphinsulfat, die Positivkontrolle, SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht wurde. Das Verhalten wurde beurteilt am Tag vorher (BL) und dann 1, 3, 5 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Stoffs. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. Oxycodon wurde in Wasser (Vehikel) gelöst, während Morphinsulfat in 0,9% NS gelöst wurde. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei ****P < 0,0001.
  • Die Ergebnisse, die in 8D gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon akute Schmerzen in der Ratte abschwächt; MED = 10 mg/kg PO.
  • Beispiel 9
  • Der Effekt von Oxycodon in Antwortlatenz in einem „Rat Tail Flick Assay”
  • Beispiel 9A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 234–279 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodonhydrochlorid (0,3–5 mg/kg) wurde in 0,9% normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, ****P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 9A gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch erhöhte Latenz bis zur nozifensiven Antwort. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 9B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 234–279 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodonhydrochlorid (0,3–5 mg/kg) wurde in 0,9% normaler Salzlösung (NSS) (Vehikel) gelöst und SC 1 Stunde vor dem Test gegen das Vehikel verabreicht. %MPE = Percent Maximum Possible Effect (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(20 s)-Grundlinie)·100. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, ****P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 9B gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon Analgesie bereitstellt, wie bewiesen durch erhöhte % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort). Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 9C
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 200–230 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodon HCl und Vehikel wurden SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht. Die Ratten wurden beurteilt einen Tag vorher (BL) und dann 1, 3 und 5 Stunden nach der Oxycodon-Verabreichung. Die Schwanzbewegung (Tail Flick) wurde eingestellt auf eine Intensität von 40 und der Cutoff war 20 Sekunden. Oxycodon wurde in 0,9% (Vehikel) gelöst. Bemerkung: Für die 10 mg/kg Dosierungsgruppe wurden 4 von 10 Ratten am 3-Stunden-Zeitpunkt tot aufgefunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA gefolgt vom Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei *P < 0,05 und ****P < 0,001.
  • Die Ergebnisse, die in 9C gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon akuten Schmerz in der Ratte abschwächt, MED = 3 mg/kg SC.
  • Beispiel 9D
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 226–251 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodon HCl wurde PO 1 Stunde vor dem Test verabreicht, während Morphinsulfat, die Positivkontrolle, SC 1 Stunde vor dem Test verabreicht wurde. Das Verhalten wurde beurteilt am Tag vor der Verabreichung der Dosis (BL) und dann 1, 3, 5 und 24 Stunden nach Verabreichung des Stoffs. Die Schwanzbewegung (Tail Flick) wurde auf eine Intensität von 40 eingestellt und 20 Sekunden wurde als der Cutoff verwendet. Oxycodon wurde in Wasser (Vehikel) gelöst, während Morphin in 0,9% NS gelöst wurde. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 und ****P < 0,0001.
  • Die Ergebnisse, die in 9D gezeigt werden, demonstrieren, dass Oxycodon akuten Schmerz in der Ratte abschwächt; MED = 10 mg/kg PO.
  • Beispiel 10
  • Der Effekt von Buprenorphin auf Morphin-induzierte Inhibition des GI-Transits
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 220–240 g; n = 8–21/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,0005–1 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD; Vehikel) wurde SC an die Testobjekte verabreicht. 1 Stunde später wurde eine Dosis von 10 mg/kg Morphinsulfat oder Salzlösung SC verabreicht. 0,5 Stunden nach der Morphin- oder Salzlösungsinjektion wurde den Testobjekten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben.
  • Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Multiple Comparison Test. *P < 0,05, ***P < 0,001 gegen Vehikel/Salzlösung und ###P < 0,001 gegen Vehikel/Morphin. Die Daten werden dargestellt als Mittelwerte ± Standardfehler. Die Ergebnisse, die in 10 gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin, wenn vor dem Morphin verabreicht, der Morphin-induzierten Retardierung des GI-Transits vorbeugt. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 11
  • Der Effekt von Buprenorphin auf die Morphin-Co-Administration auf Ratten-GI-Transit
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 226–260 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,0005–1 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD; Vehikel) wurde SC verabreicht an die Testobjekte unmittelbar bevor eine SC-Dosis von 10 mg/kg Morphinsulfat oder Salzlösung (Co-Administration; unterschiedliche Orte) verabreicht wurde. 0,5 Stunden nach der Morphin-Injektion wurde den Testobjekten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben.
  • Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Multiple Comparisons Test. *P < 0,05, ****P < 0,0001 gegen Vehikel/Salzlösung und ####P < 0,0001 gegen Vehikel/Morphin. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte ± Standardfehler. Die Ergebnisse, die in 11 gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Co-Administration mit Morphin der Morphin-induzierten Verzögerung des GI-Transits vorbeugt. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 12
  • Der Effekt von Buprenorphin und Morphin auf die Antwortlatenz in einem „Rat Hot Plate Assay”
  • Beispiel 12A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 220–243 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde in 25% NPBCD (Vehikel) formuliert, während Morphinsulfat (10 mg/kg), die Positivkontrolle, in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst wurde. Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde SC 1 Stunde vor dem Morphinsulfat (10 mg/kg) verabreicht. Die Ratten wurden in Bezug auf die thermale Latenz am Tag vor der Verabreichung beurteilt, dann 1, 5, 3 und 5 Stunden nach der Morphin-Verabreichung. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit dem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei ****P < 0,0001 im Vergleich zu Vehikel + Vehikel. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 12A dargestellt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Morphin eine Beeinträchtigung der analgetischen Wirksamkeit des Morphins verursacht, bewiesen durch eine statistisch signifikante Reduktion der Latenz bis zur nozifensiven Antwort im Vergleich zu Morphin alleine. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 12B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 220–243 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde in 25% HPBCD (Vehikel) formuliert, während Morphinsulfat (10 mg/kg), die Positivkontrolle, in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst wurde. Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde SC 1 Stunde vor dem Morphinsulfat (10 mg/kg) verabreicht. Die Ratten wurden in Bezug auf die thermale Latenz 1, 5, 3 und 5 Stunden nach der Morphin-Verabreichung beurteilt. %MPE = Percent Maximum Possible Effekt. %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(30 s)-Grundlinie). Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit Bonferroni Multiple Comparisons Test zur post-hoc-Analyse, wobei **P < 0,01 und ****P < 0,0001. Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 12B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Morphin eine Beeinträchtigung der analgetischen Wirksamkeit des Morphins verursacht, wie bewiesen durch eine statistisch signifikante Reduktion der % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort) im Vergleich zu Morphin alleine. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 13
  • Der Effekt von Buprenorphin und Morphin auf die Antwortlatenz in einem „Rat Tail Flick Assay”
  • Beispiel 13A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 198–243 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde in 25% HPBCD (Vehikel) formuliert, während Morphinsulfat (10 mg/kg), die Positivkontrolle, in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst wurde. Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde SC 1 Stunde vor dem Morphinsulfat (10 mg/kg) verabreicht. Die Ratten wurden im Bezug auf die Schwanzbewegungs-(Tail Flick-)Latenz am Tag vor der Dosis beurteilt, dann 1, 5, 3 und 5 Stunden nach der Morphin-Verabreichung. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit dem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei ****P < 0,0001 im Vergleich zu Vehikel + Vehikel. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 13A gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Morphin eine Beeinträchtigung der analgetischen Wirksamkeit des Morphins verursacht, wie bewiesen durch eine statistisch signifikante Reduktion der Latenz bis zur nozifensiven Antwort im Vergleich zu Morphin alleine. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 13B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 198–243 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde in 25% HPBCD (Vehikel) formuliert, während Morphinsulfat (10 mg/kg), die Positivkontrolle, in 0,9% NSS (Vehikel) gelöst wurde. Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) wurde SC 1 Stunde vor dem Morphinsulfat (10 mg/kg) verabreicht. Die Ratten wurden in Bezug auf die thermale Latenz 1, 5, 3 und 5 Stunden nach der Morphin-Verabreichung beurteilt. %MPE = Percent Maximum Possible Effekt (% maximaler möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(20 s)-Grundlinie)·100. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test zur post-hoc-Analyse, wobei *P < 0,05 und ****P < 0,001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 13B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Morphin eine Beeinträchtigung der analgetischen Wirksamkeit des Morphins verursacht, wie bewiesen durch eine statistisch signifikante Reduktion der % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort) im Vergleich zu Morphin alleine. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts.
  • Beispiel 14
  • Der Effekt von Buprenorphin und Oxycodon auf den GI-Transit
  • Beispiel 14A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 211–236 g; n = 10/Gruppe.
  • Den Ratten wurde eine Dosis mit freier Buprenorphin-Base (0,005–0,5 mg(kg) oder Vehikel (25% HPBCD) SC verabreicht 1 Stunde vor einer SC-Dosis von 8 mg/kg Oxycodonhydrochlorid, 10 mg/kg Morphinsulfat oder Vehikel (0,9% Salzlösung). 0,5 Stunden (im Fall von Morphin) oder 1 Stunde (andere Behandlungen) später bekamen die Ratten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml] 100 Gramm). Eine Stunde nach der Aktivkohleverabreichung wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Post-Test, wobei **P < 0,01, ****P < 0,0001 gegen Vehikel und ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxycodon. Die Daten sind dargestellt als Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 14A gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Oxycodon der Oxycodon-induzierten Retardierung des GI-Transits vorbeugt. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einem mit steigender Dosis zu beobachtenden größeren Ausmaß des Effekts. Buprenorphin zeigt eine höhere Wirksamkeit (d. h. signifikanter Effekt beobachtet bei niedrigeren Dosen) gegen Oxycodon-induzierte Retardierung des GI-Transits im Vergleich zu Morphin-induzierter Retardierung des GI-Transits.
  • Beispiel 14B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 211–236 g; n = 10/Gruppe.
  • Den Ratten wurde eine Dosis von freier Buprenorphin-Base (0,5–3) oder Vehikel (25% HPBCD) SC verabreicht 1 Stunde vor einer SC-Dosis von 8 mg/kg Oxycodonhydrochlorid, 10 mg/kg Morphinsulfat oder Vehikel (0,9% Salzlösung). 0,5 Stunden (im Fall von Morphin) oder 1 Stunde (andere Behandlungen) später bekamen die Ratten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm). Eine Stunde nach der Aktivkohleverabreichung wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (Cr) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Post-Test, wobei **P < 0,01, ****P < 0,0001 gegen Vehikel und ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxy. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 14B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor Oxycodon der Oxycodon-induzierten Retardierung des GI-Transits vorbeugt. Ein „Deckeneffekt” wurde beobachtet, wobei steigende Dosen an Buprenorphin keine größeren Effekte erzielten.
  • Beispiel 15
  • Der Effekt von PO Buprenorphin auf die Oxycodon-induzierte Inhibition von Ratten-GI-Transit
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 224–253 g; n = 10 oder 11/Gruppe.
  • freie Buprenorphin-Base (30–300 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD; Vehikel) wurde oral an die Testobjekte 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von 100 mg/kg Oxycodon oder Wasser verabreicht. 1 Stunde nach der oralen Oxycodon-Verabreichung wurde den Testobjekten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben.
  • Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Post-Test, wobei *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 und ****P < 0,0001 gegen Vehikel + Vehikel, und ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxycodon. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse werden in 15 gezeigt.
  • Beispiel 16
  • Der Effekt von oralem PO Buprenorphin und oraler Oxycodon-Verabreichung auf Ratten-GI-Transit
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 226–265 g; n = 10/Gruppe.
  • freie Buprenorphin-Base (3–30 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD; Vehikel) wurde oral verabreicht an die Testobjekte 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von 100 mg/kg Oxycodon oder Wasser. Eine Stunde nach der oralen Oxycodon-Verabreichung wurde den Testobjekten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben.
  • Eine Stunde nach der Aktivkohlemahlzeit wurden die Testobjekte mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Post-Test, wobei *P < 0,05, **P < 0,01, ****P < 0,0001 gegen das Vehikel + Vehikel, und #P < 0,05 gegen Vehikel + Oxy. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse werden in 16 gezeigt.
  • Beispiel 17
  • Der Effekt von Buprenorphin und Oxycodon auf die Antwortlatenz in einem „Rat Hot Plate Assay”
  • Beispiel 17A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 227–252 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–1 mg/kg) oder Vehikel (25% HPBCD) wurden SC verabreicht 1 Stunde vor einer SC-Injektion von 8 mg/kg Oxycodon oder Vehikel (0,9% Salzlösung). Die Ratten wurden 1 Stunde nach der Oxycodon-Injektion getestet. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni's Multiple Comparisons Test, wobei ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxy. Alle Gruppen mit Oxy-Dosis waren signifikant unterschiedlich von Vehikel + Vehikel zu Stunde 1 (P < 0,0001) und *P < 0,05 zu Stunde 3. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 17A gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Oxycodon keine Herabsetzung der analgetischen Wirksamkeit von Oxycodon bewirkt, wie bewiesen durch die Ermangelung einer statistisch signifikanten Reduktion der Latenz bis zur nozifensiven Antwort im Vergleich zu Oxycodon alleine. Wesentlich ist, dass der gleiche Dosis-Bereich in der Vorbeugung von Oxycodon-induzierter Verzögerung des GI-Transits effektiv war.
  • Beispiel 17B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 227–252 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–0,5 mg/kg) oder Vehikel (25% HPBCD) wurden SC verabreicht 1 Stunde vor einer SC-Injektion von Oxycodon oder Vehikel (0,9% Salzlösung). Die Ratten wurde 1 Stunde nach der Oxycodon-Injektion getestet. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden.
  • %MPE = Percent Maximum Possible Effekt (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(30 s)-Grundlinie). Die Daten wurden mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test analysiert, wobei ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxycodon. ****P < 0,0001 signifikant unterschiedlich zu Vehikel + Vehikel zu Stunde 1 (P < 0,0001). Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 17B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Oxycodon keine Herabsetzung der analgetischen Wirksamkeit von Oxycodon hervorruft, wie bewiesen durch die Ermangelung einer statistisch signifikanten Reduktion der % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort) im Vergleich zu Oxycodon alleine. Wesentlich ist, dass der gleiche Dosisbereich effektiv war in der Vorbeugung von Oxycodon-induzierter Retardierung des GI-Transits.
  • Beispiel 18
  • Der Effekt von Buprenorphin und Oxycodon auf die Antwortlatenz in einem „Tail Flick Assay”
  • Beispiel 18A
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 209–242 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–0,5 mg/kg) oder Vehikel (25% HPBCD) wurden SC verabreicht 1 Stunde vor einer SC-Injektion von 8 mg/kg Oxycodon oder Vehikel (0,9% Salzlösung). Die Ratten wurden 1 Stunde nach Oxycodon-Injektion getestet. Die Schwanzbewegung (Tail Flick) wurde auf Intensität 40 eingestellt und der Cutoff war 20 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni's Multiple Comparisons Test, wobei ##P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxy. ****P < 0,0001 waren signifikant unterschiedlich von Vehikel + Vehikel zu Stunde 1. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 18A gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Oxycodon keine Herabsetzung der analgetischen Wirksamkeit von Oxycodon hervorruft, wie bewiesen durch die Ermangelung einer statistisch signifikanten Reduktion der Latenz bis zur nozifensiven Antwort im Vergleich zu Oxycodon alleine. Wesentlich ist, dass der gleiche Dosis-Bereich effektiv war in der Vorbeugung von Oxycodon-induzierter Retardierung des GI-Transits.
  • Beispiel 18B
    • Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 227–252 g; n = 10/Gruppe.
  • Freie Buprenorphin-Base (0,005–0,5 mg/kg) oder Vehikel (25% HPBCD) wurden SC verabreicht 1 Stunde vor einer SC-Injektion von Oxycodon oder Vehikel (0,9% Salzlösung). Die Ratten wurde 1 Stunde nach Oxycodon-Injektion getestet. Die Schwanzbewegung (Tail Flick) wurde auf Intensität 40 eingestellt und der Cutoff war 20 Sekunden.
  • %MPE = Percent Maximum Possible Effect (Prozent maximal möglicher Effekt). %MPE = (Testlatenz-Grundlinie)/(Cutoff(30 s)-Grundlinie). Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei #P < 0,05 gegen Vehikel + Oxycodon und ****P < 0,0001 Vehikel + Vehikel. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 18B gezeigt werden, demonstrieren, dass Buprenorphin bei Verabreichung vor dem Oxycodon keine Herabsetzung der analgetischen Wirksamkeit von Oxycodon verursacht, wie bewiesen durch die Ermangelung einer statistisch signifikanten Reduktion der % des maximal möglichen Effekts (eine normalisierte Transformation der Latenz bis zur nozifensiven Antwort) im Vergleich zu Oxycodon alleine. Wesentlich ist, dass der gleiche Dosisbereich effektiv war in der Vorbeugung von Oxycodon-induzierter Retardierung des GI-Transits.
  • Beispiel 19
  • Der Effekt von Buprenorphin- und Oxycodon-Co-Administration auf akute Analgesie
  • Beispiel 19A
    • Testobjekte: Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 209–242 g; n = 10/Gruppe.
  • Oxycodon HCl (8 mg/kg), freie Buprenorphin-Base (0,005 mg/kg – 0,5 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin/Salzlösung (HPBCD/Salzlösung; Vehikel) wurden subkutan (SC) co-verabreicht, obgleich an unterschiedlichen Stellen. Die Ratten wurden beurteilt am Tag vorher (BL) und dann 1, 3 und 5 Stunden nach der Co-Administration. Die Schwanzbewegung (Tail Flick) wurde auf Intensität 40 eingestellt und der Cutoff war 20 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei alle Gruppen signifikant unterschiedlich waren von Vehikel + Vehikel zu Stunde 1, ****P < 0,0001. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 19A gezeigt werden, demonstrieren, dass die Buprenorphin-Vorbehandlung den analgetischen Effekt von 8 mg/kg Oxycodon nicht abschwächt.
  • Beispiel 19B
  • Oxycodon HCl (8 mg/kg), freie Buprenorphin-Base (0,005 mg/kg – 0,5 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin/Salzlösung (HPBCD/Salzlösung; Vehikel) wurden subkutan (SC) co-verabreicht, wenngleich an unterschiedlichen Stellen. Die Ratten wurden bewertet einen Tag vorher (BL) und dann 1, 3 und 5 Stunden nach der Co-Administration. Die heiße Platte (Hot Plate) wurde auf 52°C eingestellt und der Cutoff war 30 Sekunden. Die Daten wurden analysiert mit einem zweiseitigen ANOVA mit einem Bonferroni Multiple Comparisons Test, wobei alle Gruppen signifikant unterschiedlich waren von Vehikel + Vehikel zu Stunde 1, ****P < 0,0001 und ####P < 0,0001 und ###P < 0,001 gegen Vehikel + 8 mg/kg Oxycodon. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 19B gezeigt werden, demonstrieren, dass die Buprenorphin-Vorbehandlung den analgetischen Effekt von 8 mg/kg Oxycodon nicht abschwächt.
  • Beispiel 20
  • Der Effekt einer Buprenorphin-Vorbehandlung auf Oxycodon-induzierte Inhibition des GI-Transits in der Ratte
    • Testobjekte: Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 211–236 g; n = 10–20/Gruppe.
  • Den Ratten wurde eine Dosis verabreicht von freier Buprenorphin-Base (0,005 mg/kg – 3 mg/kg) (Bup) oder 25% Hydroxylpropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD Vehikel), 10 mg/kg Morphin oder Vehikel (0,9% Salzlösung), 1/2 Stunde (im Fall von Morphin) oder 1 Stunde (alle anderen Behandlungen) später bekamen die Ratten eine Aktivkohlemahlzeit PO (1 ml/100 Gramm). Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (Cr) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni Post-Test, wobei **P < 0,01, ****P < 0,0001 gegen veh + veh, und ####P < 0,0001 gegen veh + Oxycodon. Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 20 gezeigt werden, demonstrieren, dass 0,05 mg/kg SC Buprenorphin den obstipierenden Effekt von SC Oxycodon abschwächt.
  • Beispiel 21
  • Der Effekt von Buprenorphin + Oxycodon SC Co-Administration auf den GI-Transit in der Ratte
    • Testobjekte: Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 211–236 g; n = 10–20/Gruppe.
  • Oxycodon oder Vehikel (25% HPBCD) wurden SC verabreicht unmittelbar vor SC Buprenorphin; BUP oder Salzlösung (Co-Administration; unterschiedliche Stellen). Eine Stunde später wurde den Ratten eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben. Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Subjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 226–258 g; n = 10/Gruppe. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Post-Test, wobei ***P < 0,001 und ****P < 0,0001 gegen Vehikel + Vehikel und ###P <= 0,001, ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxycodon. Die Daten sind dargestellt als Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 21 gezeigt werden, demonstrieren, dass bei Co-Administration 0,005 mg/kg SC Buprenorphin den obstipierenden Effekt von SC Oxycodon abschwächen kann.
  • Beispiel 22
  • Der zusammengefasste Effekt von Buprenorphin PO Vorbehandlung auf die Oxycodon-induzierte Inhibition des GI-Transits in der Ratte
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 223–250 g; n = 10–41/Gruppe (4 Studien kombiniert).
  • Den Ratten wurde PO eine Dosis verabreicht mit Buprenorphin/Bup oder Vehikel (25% HPBCD) PO. Eine Stunde später wurde ihnen eine PO-Dosis mit Oxycodon/Oxy oder Vehikel (Wasser) verabreicht. Eine Stunde nach dem Oxy oder Vehikel wurde eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben. Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Multiple Comparison Test, wobei *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 gegen Vehikel + Vehikel und #P < 0,05, ##P < 0,01, ###P < 0,001, ####P < 0,0001 gegen Vehikel + 100 mg/kg Oxycodon. Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 22 gezeigt werden, demonstrieren, dass 3 mg/kg die geringste PO-Dosis ist, die den obstipierenden Effekt von oralem Oxycodon abschwächt (kombinierte Datensätze).
  • Beispiel 23
  • Der Effekt einer einzelnen Bup-Verabreichung auf Oxycodon-induzierte Verminderung des GI-Transits in der Ratte anschließend an wiederholte Oxycodon-Dosisverabreichung
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 203–253 g am Tag des Tests; n = 9-0/Gruppe.
  • Den Ratten wurde subkutan einmal täglich für 5 Tage eine Dosis verabreicht mit Oxycodon/Oxy oder Salzlösung. Am 5. Tag wurde SC Buprenorphin/Bup oder Vehikel (25% HPBCD) verabreicht zur gleichen Zeit mit der letzten Oxycodon-Dosis. Eine Stunde später wurde eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben. Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (cm) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Multiple Comparisons Test, wobei **P < 0,01, ****P < 0,0001 gegen Vehikel + Vehikel und #P < 0,05 gegen Vehikel + Oxy. Die Daten sind dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 23 gezeigt werden, demonstrieren, dass die akute 0,5 mg/kg subkutane Buprenorphin-Verabreichung die Oxycodon-induzierte Inhibition des GI-Transits reversiert.
  • Beispiel 24
  • Der Effekt wiederholter Buprenorphin- und Oxycodon-SC-Verabreichung (Co-Administration) auf den GI-Transit in der Ratte
    • Testobjekte: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 202–250 g am Tag des Tests; n = 9–11/Gruppe.
  • Den Ratten wurde SC für 5 Tage eine Dosis co-verabreicht von Oxycodon/Oxy oder Wasser und Buprenorphin/Bup oder Vehikel (25% HPBCD). Eine Stunde nach der jeweiligen 5. Dosis wurde eine PO-Verabreichung einer Aktivkohlemahlzeit (1 ml/100 Gramm) gegeben. Eine Stunde nach der Aktivkohle wurden alle Ratten mit CO2 euthanisiert und der GI-Trakt wurde vom Magen bis zum Blinddarm entfernt. Die Länge des Dünndarms und die Distanz (Cr) bis zur Vorderkante der Aktivkohle wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden analysiert mit einem einseitigen ANOVA mit Bonferroni's Multiple Comparison Test, wobei **P < 0,01, ****P < 0,0001 gegen Vehikel + Vehikel und #P < 0,05, ####P < 0,0001 gegen Vehikel + Oxy. Die Daten werden dargestellt als die Mittelwerte + Standardfehler.
  • Die Ergebnisse, die in 24 gezeigt werden, demonstrieren, dass die wiederholte Dosisverabreichung von SC Buprenorphin × 5 Tagen die MED, die benötigt wird, um die Effekte von Oxycodon auf den GI-Transit abzuschwächen (0,05 mg vs. 0,5 mg/kg), herabsetzt.
  • Die vorliegende Erfindung soll nicht im Gültigkeitsbereich beschränkt sein durch die spezifischen Ausführungsformen, die in den Beispielen offenbart sind, welche als Illustrationen von wenigen Aspekten der Erfindung zu sehen sind und jegliche Ausführungsformen, die funktionell äquivalent sind, fallen in den Gültigkeitsbereich dieser Erfindung. Allerdings werden zahlreiche Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu jenen, die hier gezeigt und beschrieben wurden, offensichtlich werden für den Fachmann und sollen in den Gültigkeitsbereich der angefügten Ansprüche fallen.
  • Weitere Ausführungsformen
    • 1. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode zur Vorbeugung oder Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge an Buprenorphin an einen Patient, der dies benötigt, um der unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, induziert durch die Verabreichung eines anderen Opioids, vorzubeugen oder diese zu behandeln.
    • 2. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht wird, um einen analgetischen Effekt bereitzustellen.
    • 3. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei dem Patient das Buprenorphin gleichzeitig mit dem anderen Opioid verabreicht wird.
    • 4. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 3, wobei die Verabreichung des anderen Opioids vor der Verabreichung des Buprenorphins begonnen wird.
    • 5. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 4, wobei der Patient die Verabreichung des anderen Opioids auf chronischer Basis vor der Verabreichung des Buprenorphins beginnt.
    • 6. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 5, wobei der Patient die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion vor der Verabreichung des Buprenorphins aufweist.
    • 7. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 6, wobei die Verabreichung des Buprenorphins die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion, induziert durch das andere Opioid, behandelt.
    • 8. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei die Verabreichung des anderen Opioids gleichzeitig mit der Verabreichung des Buprenorphins begonnen wird.
    • 9. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 8, wobei der Patient Opioid-naiv ist.
    • 10. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 8, wobei dem Patient das andere Opioid auf chronischer Basis verabreicht wird.
    • 11. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei die Verabreichung des Buprenorphins vor dem Beginn der Verabreichung des anderen Opioids begonnen wird.
    • 12. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das andere Opioid einen Emax von größer als ca. 25% hat.
    • 13. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das Buprenorphin ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Buprenorphin-Base, pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Solvate davon, Polymorphe davon und Mischungen davon.
    • 14. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 13, wobei das Buprenorphin Buprenorphin-Base ist.
    • 15. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
    • 16. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden verabreicht wird.
    • 17. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 3 Tagen verabreicht wird.
    • 18. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 7 Tagen verabreicht wird.
    • 19. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von ca. 5 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 20. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von weniger als 5 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 21. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das Buprenorphin auf der gleichen Route wie das andere Opioid verabreicht wird.
    • 22. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin jeweils auf einer Route verabreicht werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, gingival, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
    • 23. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 22, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin oral verabreicht werden.
    • 24. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 23, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin oral in zwei separaten Darreichungsformen verabreicht werden.
    • 25. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 23, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin zusammen oral in einer Einzeldarreichungsform verabreicht werden.
    • 26. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 25, wobei die Einzeldarreichungsform eine feste orale Darreichungsform ist.
    • 27. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei die feste orale Darreichungsform eine Tablette ist.
    • 28. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei die feste orale Darreichungsform eine Kapsel ist.
    • 29. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin beide zur kontrollierten Freisetzung formuliert sind.
    • 30. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert sind.
    • 31. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist und das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert ist.
    • 32. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid zur sofortigen Freisetzung formuliert ist und das Buprenorphin zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
    • 33. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin auf einer unterschiedlichen Route als das andere Opioid verabreicht wird.
    • 34. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 33, wobei das Buprenorphin und das andere Opioid auf unterschiedlichen Routen verabreicht werden, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, gingival, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
    • 35. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 34, wobei das andere Opioid oral verabreicht wird.
    • 36. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
    • 37. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das andere Opioid zur sofortigen Freisetzung formuliert ist.
    • 38. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
    • 39. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das Buprenorphin zur Anwendung in der Mundhöhle verabreicht wird.
    • 40. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 1 mg/kg bereitzustellen.
    • 41. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 0,5 mg/kg bereitzustellen.
    • 42. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen.
    • 43. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:5 (w/w) ist.
    • 44. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:10 (w/w) ist.
    • 45. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:50 (w/w) ist.
    • 46. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:100 (w/w) ist.
    • 47. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das andere Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxycodon, Morphin, Codein, Oxymorphon, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol und den pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
    • 48. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder Gegenstand 2, wobei das andere Opioid ein peripher begrenztes Opioid ist.
    • 49. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 48, wobei das peripher begrenzte Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Frakefamid und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
    • 50. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 36, wobei das andere Opioid mit einem Dosierungsintervall von ca. 8 Stunden oder ca. 12 Stunden oder ca. 36 Stunden verabreicht wird.
    • 51. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 36, wobei das andere Opioid freie Oxycodon-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • 52. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 51, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist.
    • 53. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 52, wobei die kontrolliert freisetzende Darreichungsform von ca. 10 mg bis ca. 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
    • 54. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid freie Oxycodon-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • 55. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21 oder 33, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist.
    • 56. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 55, wobei die kontrolliert freisetzende Darreichungsform von ca. 10 mg bis ca. 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
    • 57. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21 oder 33, wobei das andere Opioid Tramadolhydrochlorid ist.
    • 58. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 57, wobei das Tramadolhydrochlorid in einer Menge von ca. 100 mg bis ca. 300 mg vorliegt.
    • 59. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21 oder 33, wobei das andere Opioid Oxymorphonhydrochlorid ist.
    • 60. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 59, wobei das Oxymorphonhydrochlorid in einer Menge von ca. 5 mg bis ca. 40 mg Oxymorphonhydrochlorid vorliegt.
    • 61. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21 oder 33, wobei das andere Opioid Hydrocodonbitartrat ist.
    • 62. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 61, wobei das Hydrocodonbitartrat in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 200 mg vorliegt.
    • 63. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21 oder 33, wobei das andere Opioid Hydromorphonhydrochlorid ist.
    • 64. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 63, wobei das Hydromorphonhydrochlorid in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 200 mg Hydromorphonhydrochlorid vorliegt.
    • 65. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 12, wobei das andere Opioid einen Emax von größer als ca. 40% hat.
    • 66. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 12, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, die keine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion hervorruft oder verschlechtert.
    • 67. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin verabreicht wird in einer Menge, die keine Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft.
    • 68. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin verabreicht wird in einer Menge, die keine substanzielle Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft.
    • 69. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin verabreicht wird in einer Menge, die eine Erhöhung der Analgesie gegenüber der Analgesie, die durch das andere Opioid alleine bereitgestellt wird, bereitstellt.
    • 70. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Darmdysfunktion, Nausea, Erbrechen, Schläfrigkeit, Schwindel, Atemdepression, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Sedierung, Schwitzen, Asthenie, Hypotension, Dysphorie, Delirium, Miose, Pruritis, Urticaria, Harnverhalt, Hyperalgesie, Allodynie, physische Abhängigkeit und Toleranz.
    • 71. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 70, wobei die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion Darmdysfunktion ist.
    • 72. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Obstipation ist.
    • 73. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion verminderte Magenentleerung ist.
    • 74. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion abdominale Krämpfe sind.
    • 75. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Spasmen sind.
    • 76. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Blähungen sind.
    • 77. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion verzögerter gastrointestinaler Transit ist.
    • 78. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion die Entstehung harter, trockener Stühle ist.
    • 79. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht wird, um Diarrhö, Husten oder Angst zu behandeln.
    • 80. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von ca. 0,001 μg/Stunde bis ca. 5 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 81. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das Buprenorphin an eine Schleimhaut verabreicht wird.
    • 82. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit oral kontrolliert freisetzendem Oxycodonhydrochlorid in einer Einzeldosis von ca. 10 mg bis ca. 160 mg verabreicht wird.
    • 83. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 79, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Oxycodon-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden ist.
    • 84. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit oral kontrolliert freisetzendem Oxymorphonhydrochlorid in einer Einzeldosis von ca. 5 mg bis ca. 40 mg verabreicht wird.
    • 85. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 84, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Oxymorphon-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden ist.
    • 86. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit transdermal verabreichtem Fentanyl in einer Menge von ca. 12,5 μg/Stunde bis ca. 100 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 87. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 86, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Fentanyl-Dosierungsintervall ca. 3 oder 7 Tage ist.
    • 88. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei die Konzentration des Buprenorphins, die die analgetische Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten Opioids beeinflusst, ca. 90 Mal, ca. 80 Mal, ca. 70 Mal, ca. 60 Mal, ca. 50 Mal, ca. 40 Mal, ca. 30 Mal, ca. 20 Mal, ca. 10 Mal, ca. 5 Mal oder ca. 2 Mal die Konzentration an Buprenorphin ist, die einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorbeugt oder diese behandelt.
    • 89. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1 oder 2, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist und die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion Darmdysfunktion ist.
    • 90. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 89, wobei Oxycodonhydrochlorid oral in einer Menge zwischen 10 und 160 mg verabreicht wird.
    • 91. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 90, wobei Oxycodonhydrochlorid in kontrolliert freisetzender Form mit einem Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden verabreicht wird.
    • 92. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 91, wobei die Verabreichung des anderen Opioids gleichzeitig mit der Verabreichung von Buprenorphin begonnen wird.
    • 93. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 92, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 1 mg/kg oder weniger als ca. 0,5 mg/kg oder weniger als ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen.
    • 94. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 93, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
    • 95. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 94, wobei das Buprenorphin mit einem 7-Tage-Dosierungsintervall in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger verabreicht wird.
  • Noch weitere Ausführungsformen
    • 1. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode zur Vorbeugung oder Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge an Buprenorphin an einen Patient, der dies benötigt, um der unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, induziert durch die Verabreichung eines anderen Opioids, vorzubeugen oder diese zu behandeln.
    • 2. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht wird, um einen analgetischen Effekt bereitzustellen.
    • 3. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 oder 2, wobei dem Patient das Buprenorphin gleichzeitig mit dem anderen Opioid verabreicht wird.
    • 4. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 3, wobei die Verabreichung des anderen Opioids vor der Verabreichung des Buprenorphins begonnen wird.
    • 5. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 4, wobei der Patient die Verabreichung des anderen Opioids auf chronischer Basis vor der Verabreichung des Buprenorphins beginnt.
    • 6. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 5, wobei der Patient die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion vor der Verabreichung des Buprenorphins aufweist.
    • 7. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 6, wobei die Verabreichung des Buprenorphins die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion, induziert durch das andere Opioid, behandelt.
    • 8. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 7, wobei die Verabreichung des anderen Opioids gleichzeitig mit der Verabreichung des Buprenorphins begonnen wird.
    • 9. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 8, wobei der Patient Opioid-naiv ist.
    • 10. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 8, wobei dem Patient das andere Opioid auf chronischer Basis verabreicht wird.
    • 11. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 10, wobei die Verabreichung des Buprenorphins vor dem Beginn der Verabreichung des anderen Opioids begonnen wird.
    • 12. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 11, wobei das andere Opioid einen Emax von größer als ca. 25% hat.
    • 13. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 12, wobei das Buprenorphin ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Buprenorphin-Base, pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Solvate davon, Polymorphe davon und Mischungen davon.
    • 14. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 13, wobei das Buprenorphin Buprenorphin-Base ist.
    • 15. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 14, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
    • 16. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden verabreicht wird.
    • 17. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 3 Tagen verabreicht wird.
    • 18. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 7 Tagen verabreicht wird.
    • 19. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenständen 15 bis 18, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von ca. 5 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 20. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 15 bis 18, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von weniger als 5 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 21. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 20, wobei das Buprenorphin auf der gleichen Route wie das andere Opioid verabreicht wird.
    • 22. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 21, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin jeweils auf einer Route verabreicht werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, gingival, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
    • 23. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 22, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin oral verabreicht werden.
    • 24. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 23, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin oral in zwei separaten Darreichungsformen verabreicht werden.
    • 25. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 23, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin zusammen oral in einer Einzeldarreichungsform verabreicht werden.
    • 26. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 25, wobei die Einzeldarreichungsform eine feste orale Darreichungsform ist.
    • 27. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei die feste orale Darreichungsform eine Tablette ist.
    • 28. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei die feste orale Darreichungsform eine Kapsel ist.
    • 29. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin beide zur kontrollierten Freisetzung formuliert sind.
    • 30. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert sind.
    • 31. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist und das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert ist.
    • 32. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 26, wobei das andere Opioid zur sofortigen Freisetzung formuliert ist und das Buprenorphin zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
    • 33. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 20, wobei das Buprenorphin auf einer unterschiedlichen Route als das andere Opioid verabreicht wird.
    • 34. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 33, wobei das Buprenorphin und das andere Opioid auf unterschiedlichen Routen verabreicht werden, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, gingival, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
    • 35. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 34, wobei das andere Opioid oral verabreicht wird.
    • 36. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
    • 37. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das andere Opioid zur sofortigen Freisetzung formuliert ist.
    • 38. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
    • 39. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 35, wobei das Buprenorphin zur Anwendung in der Mundhöhle verabreicht wird.
    • 40. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 1 mg/kg bereitzustellen.
    • 41. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 0,5 mg/kg bereitzustellen.
    • 42. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen.
    • 43. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:5 (w/w) ist.
    • 44. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:10 (w/w) ist.
    • 45. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:50 (w/w) ist.
    • 46. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 39, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:100 (w/w) ist.
    • 47. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 46, wobei das andere Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxycodon, Morphin, Codein, Oxymorphon, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol und den pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
    • 48. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 47, wobei das andere Opioid ein peripher begrenztes Opioid ist.
    • 49. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 48, wobei das peripher begrenzte Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Frakefamid und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
    • 50. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 36, wobei das andere Opioid mit einem Dosierungsintervall von ca. 8 Stunden oder ca. 12 Stunden oder ca. 36 Stunden verabreicht wird.
    • 51. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 36, wobei das andere Opioid freie Oxycodon-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • 52. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 51, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist.
    • 53. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 52, wobei die kontrolliert freisetzende Darreichungsform von ca. 10 mg bis ca. 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
    • 54. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 53, wobei das andere Opioid freie Oxycodon-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • 55. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 54, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist.
    • 56. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 55, wobei die kontrolliert freisetzende Darreichungsform von ca. 10 mg bis ca. 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
    • 57. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 53, wobei das andere Opioid Tramadolhydrochlorid ist.
    • 58. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 57, wobei das Tramadolhydrochlorid in einer Menge von ca. 100 mg bis ca. 300 mg vorliegt.
    • 59. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 53, wobei das andere Opioid Oxymorphonhydrochlorid ist.
    • 60. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 59, wobei das Oxymorphonhydrochlorid in einer Menge von ca. 5 mg bis ca. 40 mg Oxymorphonhydrochlorid vorliegt.
    • 61. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 53, wobei das andere Opioid Hydrocodonbitartrat ist.
    • 62. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 61, wobei das Hydrocodonbitartrat in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 200 mg vorliegt.
    • 63. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 53, wobei das andere Opioid Hydromorphonhydrochlorid ist.
    • 64. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 63, wobei das Hydromorphonhydrochlorid in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 200 mg Hydromorphonhydrochlorid vorliegt.
    • 65. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 12, wobei das andere Opioid einen Emax von größer als ca. 40% hat.
    • 66. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 12, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, die keine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion hervorruft oder verschlechtert.
    • 67. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 66, wobei das Buprenorphin verabreicht wird in einer Menge, die keine Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft.
    • 68. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 66, wobei das Buprenorphin verabreicht wird in einer Menge, die keine substanzielle Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft.
    • 69. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 66, wobei das Buprenorphin verabreicht wird in einer Menge, die eine Erhöhung der Analgesie gegenüber der Analgesie, die durch das andere Opioid alleine bereitgestellt wird, bereitstellt.
    • 70. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 69, wobei die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Darmdysfunktion, Nausea, Erbrechen, Schläfrigkeit, Schwindel, Atemdepression, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Sedierung, Schwitzen, Asthenie, Hypotension, Dysphorie, Delirium, Miose, Pmritis, Urticaria, Harnverhalt, Hyperalgesie, Allodynie, physische Abhängigkeit und Toleranz.
    • 71. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 70, wobei die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion Darmdysfunktion ist.
    • 72. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Obstipation ist.
    • 73. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion verminderte Magenentleerung ist.
    • 74. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion abdominale Krämpfe sind.
    • 75. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Spasmen sind.
    • 76. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Blähungen sind.
    • 77. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion verzögerter gastrointestinaler Transit ist.
    • 78. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion die Entstehung harter, trockener Stühle ist.
    • 79. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 69, wobei das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht wird, um Diarrhö, Husten oder Angst zu behandeln.
    • 80. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 bis 79, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von ca. 0,001 μg/Stunde bis ca. 5 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 81. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 oder 2, wobei das Buprenorphin an eine Schleimhaut verabreicht wird.
    • 82. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 1, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit oral kontrolliert freisetzendem Oxycodonhydrochlorid in einer Einzeldosis von ca. 10 mg bis ca. 160 mg verabreicht wird.
    • 83. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 79, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Oxycodon-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden ist.
    • 84. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit oral kontrolliert freisetzendem Oxymorphonhydrochlorid in einer Einzeldosis von ca. 5 mg bis ca. 40 mg verabreicht wird.
    • 85. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 84, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Oxymorphon-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden ist.
    • 86. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 2, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit transdermal verabreichtem Fentanyl in einer Menge von ca. 12,5 μg/Stunde bis ca. 100 μg/Stunde verabreicht wird.
    • 87. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 86, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Fentanyl-Dosierungsintervall ca. 3 oder 7 Tage ist.
    • 88. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 2 bis 87, wobei die Konzentration des Buprenorphins, die die analgetische Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten Opioids beeinflusst, ca. 90 Mal, ca. 80 Mal, ca. 70 Mal, ca. 60 Mal, ca. 50 Mal, ca. 40 Mal, ca. 30 Mal, ca. 20 Mal, ca. 10 Mal, ca. 5 Mal oder ca. 2 Mal die Konzentration an Buprenorphin ist, die einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorbeugt oder diese behandelt.
    • 89. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 1 oder 2, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist und die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion Darmdysfunktion ist.
    • 90. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 89, wobei Oxycodonhydrochlorid oral in einer Menge zwischen 10 und 160 mg verabreicht wird.
    • 91. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 89 oder 90, wobei Oxycodonhydrochlorid in kontrolliert freisetzender Form mit einem Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden verabreicht wird.
    • 92. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 89 bis 91, wobei die Verabreichung des anderen Opioids gleichzeitig mit der Verabreichung von Buprenorphin begonnen wird.
    • 93. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 89 bis 92, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 1 mg/kg oder weniger als ca. 0,5 mg/kg oder weniger als ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen.
    • 94. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß der Gegenstände 89 bis 93, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
    • 95. Buprenorphin zur Verwendung in einer Methode gemäß Gegenstand 94, wobei das Buprenorphin mit einem 7-Tage-Dosierungsintervall in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger verabreicht wird.
  • Diese Anmeldung beansprucht die Prioritäten von U. S. Provisional Application Seriennr. 61/625,361, eingereicht am 17. April 2012; Nr. 61/673,613, eingereicht am 19. Juli 2012; Nr. 61/682,651, eingereicht am 13. August 2012; Nr. 61/736,299, eingereicht am 12. Dezember 2012 und Nr. 61/791,338, eingereicht am 15. März 2013, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Claims (111)

  1. Eine Methode zur Vorbeugung oder Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge an Buprenorphin an einen Patient, der dies benötigt, um der unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, induziert durch die Verabreichung eines anderen Opioids, vorzubeugen oder diese zu behandeln.
  2. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht wird, um einen analgetischen Effekt bereitzustellen.
  3. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei dem Patient das Buprenorphin gleichzeitig mit dem anderen Opioid verabreicht wird.
  4. Die Methode gemäß Anspruch 3, wobei die Verabreichung des anderen Opioids vor der Verabreichung des Buprenorphins begonnen wird.
  5. Die Methode gemäß Anspruch 4, wobei der Patient die Verabreichung des anderen Opioids auf chronischer Basis vor der Verabreichung des Buprenorphins beginnt.
  6. Die Methode gemäß Anspruch 5, wobei der Patient die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion vor der Verabreichung des Buprenorphins aufweist.
  7. Die Methode gemäß Anspruch 6, wobei die Verabreichung des Buprenorphins die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion, induziert durch das andere Opioid, behandelt.
  8. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei die Verabreichung des anderen Opioids gleichzeitig mit der Verabreichung des Buprenorphins begonnen wird.
  9. Die Methode gemäß Anspruch 8, wobei der Patient Opioid-naiv ist.
  10. Die Methode gemäß Anspruch 8, wobei dem Patient das andere Opioid auf chronischer Basis verabreicht wird.
  11. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei die Verabreichung des Buprenorphins vor dem Beginn der Verabreichung des anderen Opioids begonnen wird.
  12. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das andere Opioid einen Emax von größer als ca. 25% hat.
  13. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das Buprenorphin ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Buprenorphin-Base, pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Solvate davon, Polymorphe davon und Mischungen davon.
  14. Die Methode gemäß Anspruch 13, wobei das Buprenorphin Buprenorphin-Base ist.
  15. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
  16. Die Methode gemäß Anspruch 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden verabreicht wird.
  17. Die Methode gemäß Anspruch 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 3 Tagen verabreicht wird.
  18. Die Methode gemäß Anspruch 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einem Dosierungsintervall von ca. 7 Tagen verabreicht wird.
  19. Die Methode gemäß Anspruch 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von ca. 5 μg/Stunde verabreicht wird.
  20. Die Methode gemäß Anspruch 15, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von weniger als 5 μg/Stunde verabreicht wird.
  21. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das Buprenorphin auf der gleichen Route wie das andere Opioid verabreicht wird.
  22. Die Methode gemäß Anspruch 21, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin jeweils auf einer Route verabreicht werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, gingival, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
  23. Die Methode gemäß Anspruch 22, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin oral verabreicht werden.
  24. Die Methode gemäß Anspruch 23, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin oral in zwei separaten Darreichungsformen verabreicht werden.
  25. Die Methode gemäß Anspruch 23, wobei das andere Opioid und das Buprenorphin zusammen oral in einer Einzeldarreichungsform verabreicht werden.
  26. Die Methode gemäß Anspruch 25, wobei die Einzeldarreichungsform eine feste orale Darreichungsform ist.
  27. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei die feste orale Darreichungsform eine Tablette ist.
  28. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei die feste orale Darreichungsform eine Kapsel ist.
  29. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin zur kontrollierten Freisetzung formuliert sind.
  30. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei sowohl das andere Opioid als auch das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert sind.
  31. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist und das Buprenorphin zur sofortigen Freisetzung formuliert ist.
  32. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei das andere Opioid zur sofortigen Freisetzung formuliert ist und das Buprenorphin zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
  33. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei das Buprenorphin auf einer unterschiedlichen Route als das andere Opioid verabreicht wird.
  34. Die Methode gemäß Anspruch 33, wobei das Buprenorphin und das andere Opioid auf unterschiedlichen Routen verabreicht werden, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, transdermal, sublingual, bukkal, gingival, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös und parenteral.
  35. Die Methode gemäß Anspruch 34, wobei das andere Opioid oral verabreicht wird.
  36. Die Methode gemäß Anspruch 35, wobei das andere Opioid zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist.
  37. Die Methode gemäß Anspruch 35, wobei das andere Opioid zur sofortigen Freisetzung formuliert ist.
  38. Die Methode gemäß Anspruch 35, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
  39. Die Methode gemäß Anspruch 35, wobei das Buprenorphin zur Anwendung in der Mundhöhle verabreicht wird.
  40. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 1 mg/kg bereitzustellen.
  41. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 0,5 mg/kg bereitzustellen.
  42. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen.
  43. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:5 (w/w) ist.
  44. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:10 (w/w) ist.
  45. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:50 (w/w) ist.
  46. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verhältnis der Tagesdosis von Buprenorphin zum anderen Opioid weniger als ca. 1:100 (w/w) ist.
  47. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das andere Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxycodon, Morphin, Codein, Oxymorphon, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  48. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das andere Opioid ein peripher begrenztes Opioid ist.
  49. Die Methode gemäß Anspruch 48, wobei das peripher begrenzte Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Loperamid, Frakefamid und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  50. Die Methode gemäß Anspruch 36, wobei das andere Opioid mit einem Dosierungsintervall von ca. 8 Stunden oder ca. 12 Stunden oder ca. 36 Stunden verabreicht wird.
  51. Die Methode gemäß Anspruch 36, wobei das andere Opioid freie Oxycodon-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  52. Die Methode gemäß Anspruch 51, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist.
  53. Die Methode gemäß Anspruch 52, wobei die kontrolliert freisetzende Darreichungsform von ca. 10 mg bis ca. 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  54. Die Methode gemäß Anspruch 26, wobei das andere Opioid freie Oxycodon-Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  55. Die Methode gemäß Anspruch 21 oder 33, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist.
  56. Die Methode gemäß Anspruch 55, wobei die kontrolliert freisetzende Darreichungsform von ca. 10 mg bis ca. 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  57. Die Methode gemäß Anspruch 21 oder 33, wobei das andere Opioid Tramadolhydrochlorid ist.
  58. Die Methode gemäß Anspruch 57, wobei das Tramadolhydrochlorid in einer Menge von ca. 100 mg bis ca. 300 mg vorliegt.
  59. Die Methode gemäß Anspruch 21 oder 33, wobei das andere Opioid Oxymorphonhydrochlorid ist.
  60. Die Methode gemäß Anspruch 59, wobei das Oxymorphonhydrochlorid in einer Menge von ca. 5 mg bis ca. 40 mg Oxymorphonhydrochlorid vorliegt.
  61. Die Methode gemäß Anspruch 21 oder 33, wobei das andere Opioid Hydrocodonbitartrat ist.
  62. Die Methode gemäß Anspruch 61, wobei das Hydrocodonbitartrat in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 200 mg vorliegt.
  63. Die Methode gemäß Anspruch 21 oder 33, wobei das andere Opioid Hydromorphonhydrochlorid ist.
  64. Die Methode gemäß Anspruch 63, wobei das Hydromorphonhydrochlorid in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 200 mg Hydromorphonhydrochlorid vorliegt.
  65. Die Methode gemäß Anspruch 12, wobei das andere Opioid einen Emax von größer als ca. 40% hat.
  66. Die Methode gemäß Anspruch 12, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, die keine Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion hervorruft oder verschlechtert.
  67. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, die keine Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft.
  68. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, die keine substanzielle Verminderung der analgetischen Wirksamkeit des anderen Opioids hervorruft.
  69. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, die eine Erhöhung der Analgesie gegenüber der Analgesie, die durch das andere Opioid alleine bereitgestellt wird, bereitstellt.
  70. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Darmdysfunktion, Nausea, Erbrechen, Schläfrigkeit, Schwindel, Atemdepression, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Sedierung, Schwitzen, Asthenie, Hypotension, Dysphorie, Delirium, Miose, Pruritis, Urticaria, Harnretention, Hyperalgesie, Allodynie, physische Abhängigkeit und Toleranz.
  71. Die Methode gemäß Anspruch 70, wobei die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion Darmdysfunktion ist.
  72. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Obstipation ist.
  73. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion verminderte Magenentleerung ist.
  74. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion abdominale Krämpfe sind.
  75. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Spasmen sind.
  76. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion Blähungen sind.
  77. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion verzögerter gastrointestinaler Transit ist.
  78. Die Methode gemäß Anspruch 71, wobei die Opioid-induzierte Darmdysfunktion die Entstehung von harten trockenen Stühlen ist.
  79. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das andere Opioid in einer effektiven Menge verabreicht wird, um Diarrhö, Husten oder Angst zu behandeln.
  80. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Buprenorphin transdermal mit einer Geschwindigkeit von ca. 0,001 μg/Stunde bis ca. 5 μg/Stunde verabreicht wird.
  81. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Buprenorphin an eine Schleimhaut verabreicht wird.
  82. Die Methode gemäß Anspruch 1, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit oral kontrolliert freisetzendem Oxycodonhydrochlorid in einer Einzeldosis von ca. 10 mg bis ca. 160 mg verabreicht wird.
  83. Die Methode gemäß Anspruch 79, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Oxycodon-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden ist.
  84. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit oral kontrolliert freisetzendem Oxymorphonhydrochlorid in einer Einzeldosis von ca. 5 mg bis ca. 40 mg verabreicht wird.
  85. Die Methode gemäß Anspruch 84, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Oxymorphon-Dosierungsintervall ca. 12 Stunden ist.
  86. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei das Buprenorphin transdermal in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und gleichzeitig mit transdermal verabreichtem Fentanyl in einer Menge von ca. 12,5 μg/Stunde bis ca. 100 μg/Stunde verabreicht wird.
  87. Die Methode gemäß Anspruch 86, wobei das Buprenorphin-Dosierungsintervall ca. 3 Tage oder ca. 7 Tage ist und das Fentanyl-Dosierungsintervall ca. 3 oder 7 Tage ist.
  88. Die Methode gemäß Anspruch 2, wobei die Konzentration an Buprenorphin, die die analgetische Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten Opioids beeinflusst, ca. 90 Mal, ca. 80 Mal, ca. 70 Mal, ca. 60 Mal, ca. 50 Mal, ca. 40 Mal, ca. 30 Mal, ca. 20 Mal, ca. 10 Mal, ca. 5 Mal oder ca. 2 Mal die Konzentration an Buprenorphin ist, die einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorbeugt oder diese behandelt.
  89. Eine pharmazeutische Einzeldarreichungsform umfassend eine effektive Menge an Buprenorphin, um einer unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, induziert durch ein anderes Opioid, vorzubeugen oder diese zu behandeln und eine therapeutisch effektive Menge des anderen Opioids.
  90. Die pharmazeutische Einzeldosis gemäß Anspruch 89, welche eine zur oralen Verabreichung adaptierte feste Darreichungsform ist.
  91. Die pharmazeutische Einzeldosis gemäß Anspruch 90, welche eine Tablette oder eine Kapsel ist.
  92. Die pharmazeutische Einzeldosis gemäß Anspruch 89, wobei das andere Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxycodon, Morphin, Codein, Oxymorphon, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  93. Ein Kit umfassend (i) eine Einzeldosis einer effektiven Menge an Buprenorphin, um einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion, induziert durch ein anderes Opioid, vorzubeugen oder diese zu behandeln und (ii) eine Einzeldosis des anderen Opioids in einer effektiven Menge, um Schmerzen, Diarrhö, Husten oder Angst zu behandeln.
  94. Das Kit gemäß Anspruch 93, zusätzlich umfassend ein Etikett oder gedruckte Instruktionen betreffend die Verwendung des Buprenorphins, um einer Opioido-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion vorzubeugen oder diese zu behandeln.
  95. Das Kit gemäß Anspruch 93 umfassend ein transdermales Pflaster von Buprenorphin und eine kontrolliert freisetzende orale feste Darreichungsform von Oxycodonhydrochlorid.
  96. Das Kit gemäß Anspruch 95, wobei das Buprenorphin und Oxycodon in einer Menge vorliegen, um eine Behandlung für ca. 3 bis 7 Tage bereitzustellen.
  97. Das Kit gemäß Anspruch 93 umfassend ein transdermales Pflaster von Buprenorphin und eine kontrolliert freisetzende orale feste Darreichungsform von Oxymorphonhydrochlorid.
  98. Das Kit gemäß Anspruch 97, wobei das Buprenorphin und Oxymorphon in einer Menge vorliegen, um eine Behandlung für ca. 3 oder 7 Tage bereitzustellen.
  99. Das Kit gemäß Anspruch 93 umfassend ein transdermales Pflaster von Buprenorphin und eine kontrolliert freisetzende orale feste Darreichungsform von Hydrocodonbitartrat.
  100. Das Kit gemäß Anspruch 97, wobei das Buprenorphin und Hydrocodon in einer Menge vorliegen, um eine Behandlung für ca. 3 oder 7 Tage bereitzustellen.
  101. Das Kit gemäß Anspruch 93 umfassend ein transdermales Pflaster von Buprenorphin und eine kontrolliert freisetzende orale feste Darreichungsform von Hydromorphonhydrochlorid.
  102. Das Kit gemäß Anspruch 97, wobei das Buprenorphin und Hydromorphon in einer Menge vorliegen, um eine Behandlung für ca. 3 oder 7 Tage bereitzustellen.
  103. Das Kit gemäß Anspruch 93 umfassend eine orale feste Darreichungsform von Buprenorphin und eine orale feste Darreichungsform eines anderen Opioids ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxycodon, Morphin, Codein, Oxymorphon, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Tramadol und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  104. Die Methode gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das andere Opioid Oxycodonhydrochlorid ist und die Opioid-induzierte unerwünschte pharmakodynamische Reaktion Darmdysfunktion ist.
  105. Die Methode gemäß Anspruch 104, wobei Oxycodonhydrochlorid oral in einer Menge zwischen 10 und 160 mg verabreicht wird.
  106. Die Methode gemäß Anspruch 105, wobei Oxycodonhydrochlorid in kontrolliert freisetzender Form mit einem Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden verabreicht wird.
  107. Die Methode gemäß Anspruch 106, wobei die Verabreichung des anderen Opioids gleichzeitig mit der Verabreichung von Buprenorphin begonnen wird.
  108. Die Methode gemäß Anspruch 107, wobei das Buprenorphin in einer Menge verabreicht wird, um weniger als ca. 1 mg/kg oder weniger als ca. 0,5 mg/kg oder weniger als ca. 0,1 mg/kg bereitzustellen.
  109. Die Methode gemäß Anspruch 107, wobei das Buprenorphin transdermal verabreicht wird.
  110. Die Methode gemäß Anspruch 109, wobei das Buprenorphin mit einem 7-Tage-Dosierungsintervall in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger verabreicht wird.
  111. Ein Kit umfassend ein transdermales Pflaster von Buprenorphin zur Verabreichung mit einem 7-Tage-Dosierungsintervall in einer Menge von ca. 5 μg/Stunde oder weniger und einer kontrolliert freisetzenden oralen festen Darreichungsform von Oxycodonhydrochlorid zur Verabreichung mit einem Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.
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