JP6279547B2 - オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するためのシステムおよび方法 - Google Patents

オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するためのシステムおよび方法 Download PDF

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Description

本発明は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するためのシステムおよび方法を対象とする。
内因性オピオイドは全身にわたって見られ、多様な恒常性維持機能および運動制御に関与する。内因性オピオイドによって調節される受容体は、デルタ（δ）受容体、カッパ（κ）受容体およびミュー（μ）受容体を包含し、これらはすべて、脳および末梢神経系内に位置し、鎮痛において役割を果たす。これらの受容体のうち、ミュー（μ）受容体は、ヒト消化管内、腸管筋および粘膜下ニューロン上、ならびに固有層の免疫細胞上に位置し、消化管機能において役割を果たす。
モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィンおよびフェンタニル等の外因性オピオイドは、オピオイド受容体に対するそれらの作用が有効な鎮痛を提供することができるため、急性および慢性両方の疼痛を治療するために一般に処方されている。しかしながら、ミュー（μ）受容体に関して、外因性オピオイドがこれらの受容体に対して有する刺激作用は、例えば、胃運動性減少、胃排出遅延、便秘、膨満および筋けいれんが現れ得る腸機能障害を包含する有害薬力学的応答も引き起こし得る。オピオイド療法に関連する他の有害薬力学的応答は、悪心、嘔吐、傾眠、目まい、呼吸抑制、頭痛、口渇、鎮静、汗、無力症、低血圧、神経不安、せん妄、縮瞳、心因性掻痒症、蕁麻疹、尿閉、痛覚過敏、異痛症、肉体的依存症および耐性を包含する。
疼痛管理のためにオピオイド療法を受けている患者におけるオピオイド誘発性有害薬力学的応答は、これらの患者が既に激痛を管理しようと試みており、その苦痛に有害な副作用の不快感が加わるため、特に厄介なものとなり得る。いくつかの場合において、副作用が強烈であるため、患者はそのような副作用に苦しみ続けるよりもオピオイドの使用を中断したいと考える場合がある。
オピオイド誘発性腸機能障害の場合において、現在の治療は、下剤、オピオイドアンタゴニストおよび運動促進剤の投与を包含する。しかしながら、これらの治療すべては危険がないわけではない。ビサコジルおよびオオバコ等の下剤は、安全性および有効性の問題の長い歴史を有し、それら自体が、脱水症および腸閉塞症等の重度の副作用を生成し得る。ナロキソンおよびナルトレキソン等のオピオイドアンタゴニストは、受容体が腸機能障害を引き起こすのを抑制するように作用するが、オピオイドの所望の鎮痛作用を反転させ得る。メトクロプラミド等の運動促進剤は、消化管運動性を改善させ得るが、急性ジストニー反応、偽性振戦麻痺または静座不能等の錐体外路作用に関連する。
当技術分野において、現在の治療プロトコールの問題を最小化する、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するための組成物および方法が依然として必要である。
本明細書において引用されているすべての参考文献は、参照により、あらゆる目的のためにそれらの全体が組み込まれる。
本発明のある特定の実施形態の目的は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、慢性オピオイド療法中の患者において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、オピオイド初回患者において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有するオピオイドの投与から生じるオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法であって、ブプレノルフィンを、それを必要としている患者に投与するステップを含む方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための医薬組成物を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、慢性オピオイド療法中の患者において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための医薬組成物を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、オピオイド初回患者において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための医薬組成物を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有するオピオイドの投与から生じるオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための医薬組成物を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、それを必要としている患者においてオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するためのブプレノルフィンを含む医薬組成物を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、それを必要としている患者においてオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための、本明細書において開示されている医薬組成物を調製する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、それを必要としている患者においてオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するために予防するためのキットを提供することである。
目的は、使用が限定された生成物および本明細書において記載されている通りの治療方法における使用にも関すると理解されたい。
本発明の上記の目的およびその他は、本発明によって実現することができ、ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法であって、それを必要としている患者に、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための有効量のブプレノルフィンを投与するステップを含む方法を対象とする。本発明の開示全体にわたる治療方法に関係する開示は、本明細書において記載されている通りの治療方法における使用および生成物が限定された使用にも関すると理解されたい。
ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法であって、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有するオピオイドの慢性投与中の患者に、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための有効量のブプレノルフィンを投与するステップを含む方法を対象とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法であって、オピオイド初回患者に、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有するオピオイドと、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するための有効量のブプレノルフィンとを投与するステップを含む方法を対象とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する方法であって、それを必要としている患者に、（ｉ）オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防するための有効量のブプレノルフィンと、（ｉｉ）別のオピオイドとを同時に投与するステップを含む方法を対象とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、（ｉ）別のオピオイドによって誘発されるオピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するための有効量のブプレノルフィンの単位用量と、（ｉｉ）疼痛、下痢、咳または不安神経症を治療するための有効量の別のオピオイドの単位用量とを含むキットを対象とする。
本発明を記述する上で、下記の用語は以下で指示する通りに使用されることになる。本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がある場合を除き、複数の参照物を包含する。故に、例えば、「オピオイド」への言及は、単一のオピオイドおよび２つ以上の異なるオピオイドの混合物を包含する。
本明細書において使用される場合、用語「治療的に有効」は、所望の治療結果を生成するために必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
本明細書において使用される場合、用語「防護的に（prophylactically）有効」は、所望の予防結果を生成するために必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
用語「患者」は、治療の必要性を示唆する特定の症状の臨床的兆候を提示している、ある状態について予防的にもしくは防護的に治療されている、または治療すべき状態であると診断された対象、特にヒトを意味する。用語「対象」は、用語「患者」の定義を包含しており、あらゆる点でまたは特定の状態に関して全く正常である個体を除外しない。
ここで使用される場合、用語「それを必要としている患者」は、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、目まい、呼吸抑制、頭痛、口渇、鎮静、汗、無力症、低血圧、神経不安、せん妄、縮瞳、心因性掻痒症、蕁麻疹、尿閉、痛覚過敏、異痛症、肉体的依存症または耐性等であるがこれらに限定されない、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を経験している患者を指す。
「薬学的に許容される塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギネート（asparaginate）、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；およびトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン（discyclohexylamine）塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩を包含するがこれらに限定されない。
用語「ブプレノルフィン」は、ブプレノルフィン遊離塩基、ならびにすべての薬学的に許容されるその塩、錯体、結晶性形態、共結晶、水和物、溶媒和物および混合物を意味する。ある特定の実施形態において、本発明において利用されるブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基または薬学的に許容されるその塩である。
用語「Ｃｍａｘ」は、投薬間隔中に取得された最大血漿中濃度を示す。
用語「バイオアベイラビリティ」は、本発明の目的のために、薬物（例えば、オキシコドン）が単位剤形から吸収される関連の程度として定義される。バイオアベイラビリティは、ＡＵＣ（すなわち、血漿中濃度／時間曲線下面積）とも称される。
用語「オピオイド誘発性腸機能障害」は、オピオイドによって引き起こされるまたは悪化する、消化管を包含する消化器系に関連する症状を意味する。該症状は、便秘、胃排出減少、腹部の筋けいれん、けいれん、膨満、消化管通過遅延および硬く乾燥した便の形成を包含するがこれらに限定されない。
用語「オピオイド鎮痛薬」は、その目的のために政府機関によって認可されているかいないかにかかわらず、オピオイド受容体の調節を通して鎮痛作用を生成する任意の物質を意味する。該用語は、作用物質の遊離塩基形態、ならびに、該形態が薬学的に活性である場合、すべての薬学的に許容されるその塩、錯体、結晶性形態、共結晶、水和物、溶媒和物および混合物を包含する、オピオイド鎮痛薬のすべての薬学的活性形態を包含する。
用語「オピオイド誘発性有害薬力学的応答」は、意図されている治療効果のためにオピオイド療法を受けている患者が経験する、意図されていない副作用を意味する。典型的には、意図されている影響は鎮痛である。意図されている効果は、下痢、咳、不安神経症（例えば、息切れによるもの）およびオピオイド依存の治療であってもよい。オピオイド療法に関連する意図されていない副作用は、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、目まい、呼吸抑制、頭痛、口渇、鎮静、汗、無力症、低血圧、神経不安、せん妄、縮瞳、心因性掻痒症、蕁麻疹、尿閉、痛覚過敏、異痛症、肉体的依存症および耐性を包含する。
用語「末梢に限定されたオピオイド誘発性有害薬力学的応答」は、意図されている治療効果（例えば、鎮痛）のために末梢オピオイド療法を受けている患者が経験する、非中枢神経系媒介性の意図されていない副作用（例えば、腸機能障害）を意味する。
用語「末梢に限定されたオピオイド鎮痛薬」は、末梢オピオイド受容体の調節を通して鎮痛作用を生成する（その目的のために政府機関によって認可されているかいないかにかかわらず）、血液脳関門を通過または著しく通過しない、任意の物質を意味する。該用語は、作用物質の遊離塩基形態、ならびに、該形態が薬学的に活性である場合、すべての薬学的に許容されるその塩、錯体、結晶性形態、共結晶、水和物、溶媒和物および混合物を包含する、末梢に限定されたオピオイド鎮痛薬のすべての薬学的活性形態を包含する。
用語「同時に」は、ある用量の１つの作用物質が、別の薬剤の投薬間隔の終了前に投与されることを意味する。例えば、１２時間の投薬間隔でのある用量のオピオイド鎮痛薬は、オピオイド投与の１２時間以内に投与されるブプレノルフィン用量と同時に投与されるということになる。
用語「Ｅｍａｘ」は、［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ａ／ｋ／ａ ＤＡＭＧＯ）によって誘発される効果に対する化合物によって誘発される最大μＧＴＰ効果（％として表現される）を意味し、ここで、μはアゴニスト標準である。概して、Ｅｍａｘ値は、疼痛または下痢を治療するまたは予防する化合物の効能を測定するものである。
用語「オピオイド初回」は、オピオイド鎮痛薬を日常的に受けていない患者を指す。
用語「オピオイド耐性がある」は、オピオイド鎮痛薬を日常的に慢性的に受けている患者を意味する。
用語「初回投与」は、療法の開始時における、個々の対象、患者もしくは健康な対象、または対象集団、患者集団もしくは健康な対象集団への単回用量を意味する。
用語「定常状態」は、系に到達する薬物の量が、系から脱離する薬物の量とほぼ同じであることを意味する。故に、「定常状態」において、患者の体は、薬物が血流中への吸収を通して患者の系に利用可能となるのとほぼ同じ速度で、薬物を排除する。
実施例１の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例３の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例３の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例４の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例４の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例５の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例５の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例５の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例６の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例６の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例６の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例７の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例７の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例７の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例７の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例８の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例８の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例８の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例８の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例９の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例９の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例９の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１０の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１１の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１２の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１２の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１３の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１３の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１４の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１４の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１５の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１６の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１７ＡおよびＢの結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１７ＡおよびＢの結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１８の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１８の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１９の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例１９の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２０の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２１の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２２の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２３の結果のグラフ描写を示す図である。 実施例２４の結果のグラフ描写を示す図である。
ブプレノルフィンは、その鎮痛特性のために一般に使用されており、例えば、経皮パッチ（Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）ブプレノルフィン経皮システム）に配合されて、５ｍｃｇ／時、１０ｍｃｇ／時または２０ｍｃｇ／時のブプレノルフィンを提供する。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）は、長期間にわたって継続的な２４時間のオピオイド鎮痛薬を必要としている患者において、中等度から重度の慢性疼痛の管理に適応される。処方情報には、臨床試験中の患者によって報告された最も一般的な有害事象（≧５％）は便秘を包含すると記載されている。本発明によって、ブプレノルフィンは、患者に、オピオイド誘発性腸機能障害（例えば、オピオイド誘発性便秘）または別のオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するまたは予防する用量で投与され得る。
ある特定の実施形態において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答は、典型的には患者に内因性の単離されたまたは合成オピオイド（例えば、エンドルフィンまたはエンケファリン）の投与によって引き起こされ得る。他の実施形態において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答は、患者に外因性のオピオイド（例えば、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドールまたは薬学的に許容されるその塩）の患者への投与によって誘発され得る。
ある特定の実施形態において、オピオイド誘発性有害薬力学的応答は、末梢に限定されたオピオイドによって、例えば、患者に外因性の末梢に限定されたオピオイドの、任意の好適な経路（例えば、非経口的に、皮下にまたは筋肉内に）による投与によって誘発され得る。
本発明において利用される末梢に限定されたオピオイド鎮痛薬は、（ｉ）血液脳（blood brain）を通過しない、または（ｉｉ）血液脳関門を著しく通過しない（すなわち、薬理学的効果を提供するのに不十分な量で）。本発明において利用されるオピオイド鎮痛薬は、例えば、（ｉ）イオン電荷（アニオン性またはカチオン性）を有すること、（ｉｉ）第四級アミンを含有すること、（ｉｉｉ）分子サイズ（例えば、タンパク質およびペプチド）または（ｉｖ）ｐ−糖タンパク質基質であることにより、末梢に限定され得る。
ある特定の実施形態において、末梢に限定されたオピオイド鎮痛薬は、ロペラミドもしくは薬学的に許容されるその塩、またはフラケファミド（frakefamide）もしくは薬学的に許容されるその塩である。
末梢に限定されたオピオイド鎮痛薬がロペラミドである場合、該作用物質は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで；約０．５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまでの量で、または約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの量で、皮下に投与され得る。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは別のオピオイドと同時に投与され、ブプレノルフィンは、そうしなければ別のオピオイドに関連するまたはそれによって引き起こされるかもしれないオピオイド誘発性有害薬力学的応答を、予防する、最小化する、阻害する、寛解するまたは反転させるのに役立つ。典型的には、別のオピオイドは、鎮痛作用を提供するための有効量で投与される。他の実施形態において、別のオピオイドは、下痢、咳、不安神経症（例えば、息切れによるもの）またはオピオイド依存を治療するための有効量で投与される。
本発明のブプレノルフィン療法を受けている患者は、オピオイド初回である場合がある。オピオイド初回患者は、ブプレノルフィン療法の開始前に別のオピオイドによる療法を開始していてよく、または、該患者は、ブプレノルフィン療法の開始と同時に別のオピオイドによる療法を開始していてもよい。他の実施形態において、ブプレノルフィン療法は、防護効果を提供するように、別のオピオイドによる療法の開始前に開始することができる。
代替として、本発明のブプレノルフィン療法を受けている患者は、予め別のオピオイドを慢性的に投薬されている場合があるため、該患者は現在オピオイド耐性がある。
本発明のブプレノルフィン療法は、患者がオピオイド誘発性有害薬力学的応答の症状を呈し始めた後に投与することができる。代替として、本発明のブプレノルフィン療法は、そうしなければ別のオピオイド単独の投与により出現するかもしれない症状を低減させるまたは回避するために、患者が別のオピオイドによる治療を始める前にまたはそれと同時に投与することができる。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドは、本発明のブプレノルフィン療法が、約２５％よりも大きい、約４０％よりも大きい、約５０％よりも大きい、約６０％よりも大きい、約７０％よりも大きい、約８０％よりも大きい、または約９０％よりも大きいＥｍａｘを有する前、それと同時に、またはその後に投与される。
本発明において投与されるブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体および混合物から選択され得る。
本発明に従って使用されるブプレノルフィンは、別のオピオイドと同じ経路によって投与され得る。例えば、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドは、いずれも、経口、経皮、舌下、口腔、鼻腔内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から選択される同じ経路によって投与され得る。
代替的な実施形態において、本発明に従って使用されるブプレノルフィンは、別のオピオイドとは異なる経路によって投与され得る。例えば、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドは、経口、経皮、舌下、口腔、鼻腔内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から選択される異なる経路によって独立に投与され得る。
本発明の投与経路の非限定的な例は、経口で投与される別のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン；非経口的に投与される別のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン；鼻腔内に投与される別のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン；舌下に投与される別のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン；および経皮的に投与される別のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィンを包含する。
本発明の他の投与経路は、経口で投与される別のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン；非経口的に投与される別のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン；鼻腔内に投与される別のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン；舌下に投与される別のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン；および経皮的に投与される別のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィンを包含する。
本発明の他の投与経路は、経口で投与される別のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン；非経口的に投与される別のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン；鼻腔内に投与される別のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン；舌下に投与される別のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン；および経皮的に投与される別のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィンを包含する。
本発明の他の投与経路は、経口で投与される別のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン；非経口的に投与される別のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン；鼻腔内に投与される別のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン；舌下に投与される別のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン；および経皮的に投与される別のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィンを包含する。
一実施形態において、ブプレノルフィンは、例えば、約２４時間の投薬間隔、約３日間の投薬間隔、または約７日間の投薬間隔を提供するために、経皮システムで投与される。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）は、７日間の投薬間隔について５ｍｃｇ／時、１０ｍｃｇ／時および２０ｍｃｇ／時の投与速度で利用可能な経皮パッチである。パッチサイズ調整により、５ｍｃｇ／時を下回る投与速度を実現することができる。
経皮ブプレノルフィンシステムは、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時から約５０ｍｃｇ／時まで、約０．０１ｍｃｇ／時から約４０ｍｃｇ／時まで、約０．０５ｍｃｇ／時から約３０ｍｃｇ／時まで、約０．１ｍｃｇ／時から約２０ｍｃｇ／時まで、または約０．５ｍｃｇ／時から約１０ｍｃｇ／時までの速度で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経皮ブプレノルフィンシステムは、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時から約５ｍｃｇ／時まで、約０．０１ｍｃｇ／時から約４ｍｃｇ／時まで、約０．０５ｍｃｇ／時から約３ｍｃｇ／時まで、約０．１ｍｃｇ／時から約２ｍｃｇ／時まで、または約０．５ｍｃｇ／時から約１ｍｃｇ／時までの速度で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経皮ブプレノルフィンシステムは、例えば、約５０ｍｃｇ／時、約４０ｍｃｇ／時、約３０ｍｃｇ／時、約２０ｍｃｇ／時、約１０ｍｃｇ／時、約５ｍｃｇ／時、約４ｍｃｇ／時、約３ｍｃｇ／時、約２ｍｃｇ／時、約１ｍｃｇ／時、約０．５ｍｃｇ／時、約０．１ｍｃｇ／時、約０．０５ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時、または約０．００１ｍｃｇ／時の速度で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
一実施形態において、ブプレノルフィンは、舌下に投与される。ブプレノルフィンは、例えば、約４時間の投薬間隔、約６時間の投薬間隔、約８時間の投薬間隔、約１２時間の投薬間隔、または約２４時間の投薬間隔を提供するために、舌下製剤に配合され得る。
舌下ブプレノルフィン製剤は、例えば、約０．００１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇから約８ｍｇまで、約０．０５ｍｇから約６ｍｇまで、約０．１ｍｇから約５ｍｇまで、または約０．５ｍｇから約４ｍｇまで、または約１ｍｇから約２ｍｇまでの用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
一実施形態において、ブプレノルフィンは、例えば、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間または約２４時間の投薬間隔を提供するために、経口剤形で投与される。
経口ブプレノルフィン剤形は、例えば、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３５０ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約９ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約７ｍｇ未満、約６ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．９ｍｇ未満、約０．８ｍｇ未満、約０．７ｍｇ未満、約０．６ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、約０．４ｍｇ未満、約０．３ｍｇ未満、約０．２ｍｇ未満または約０．１ｍｇ未満の用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形は、例えば、約１ｍｇから約５００ｍｇまで、約１ｍｇから約４００ｍｇまで、約１ｍｇから約３５０ｍｇまで、約１ｍｇから約３００ｍｇまで、約１ｍｇから約２５０ｍｇまで、約１ｍｇから約２００ｍｇまで、約１ｍｇから約１５０ｍｇまで、約１ｍｇから約１００ｍｇまで、約１ｍｇから約９０ｍｇまで、約１ｍｇから約８０ｍｇまで、約１ｍｇから約７０ｍｇまで、約１ｍｇから約６０ｍｇまで、約１ｍｇから約５０ｍｇまで、約１ｍｇから約４０ｍｇまで、または約１ｍｇから約３０ｍｇまでの用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形は、例えば、約３０ｍｇから約５００ｍｇまで、約３０ｍｇから約４００ｍｇまで、約３０ｍｇから約３５０ｍｇまで、約３０ｍｇから約３００ｍｇまで、約３０ｍｇから約２５０ｍｇまで、約３０ｍｇから約２００ｍｇまで、約３０ｍｇから約１５０ｍｇまで、約３０ｍｇから約１００ｍｇまで、約３０ｍｇから約９０ｍｇまで、約３０ｍｇから約８０ｍｇまで、約３０ｍｇから約７０ｍｇまで、約３０ｍｇから約６０ｍｇまで、約３０ｍｇから約５０ｍｇまで、または約３０ｍｇから約４０ｍｇまでの用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形は、例えば、約０．１ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．２ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．３ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．４ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．５ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．６ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．７ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．８ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．９ｍｇから約３０ｍｇまで、約２ｍｇから約３０ｍｇまで、約３ｍｇから約３０ｍｇまで、約４ｍｇから約３０ｍｇまで、約５ｍｇから約３０ｍｇまで、約６ｍｇから約３０ｍｇまで、約７ｍｇから約３０ｍｇまで、約８ｍｇから約３０ｍｇまで、約９ｍｇから約３０ｍｇまで、または約１０ｍｇから約３０ｍｇまでの用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形は、例えば、約３ｍｇから約５００ｍｇまで、約３ｍｇから約４００ｍｇまで、約３ｍｇから約３５０ｍｇまで、約３ｍｇから約３００ｍｇまで、約３ｍｇから約２５０ｍｇまで、約３ｍｇから約２００ｍｇまで、約３ｍｇから約１５０ｍｇまで、約３ｍｇから約１００ｍｇまで、約３ｍｇから約９０ｍｇまで、約３ｍｇから約８０ｍｇまで、約３ｍｇから約７０ｍｇまで、約３ｍｇから約６０ｍｇまで、約３ｍｇから約５０ｍｇまで、約３ｍｇから約４０ｍｇまで、約３ｍｇから約３０ｍｇまで、約３ｍｇから約２０ｍｇまで、または約３ｍｇから約１０ｍｇまでの用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形は、例えば、約０．１ｍｇから約３ｍｇまで、約０．２ｍｇから約３ｍｇまで、約０．３ｍｇから約３ｍｇまで、約０．４ｍｇから約３ｍｇまで、約０．５ｍｇから約３ｍｇまで、約０．６ｍｇから約３ｍｇまで、約０．７ｍｇから約３ｍｇまで、約０．８ｍｇから約３ｍｇまで、約０．９ｍｇから約３ｍｇまで、約１ｍｇから約３ｍｇまで、または約２ｍｇから約３ｍｇまでの用量で、ブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇまで、約０．１ｍｇから約４００ｍｇまで、約０．１ｍｇから約３００ｍｇまで、約０．１ｍｇから約２００ｍｇまで、約０．１ｍｇから約１００ｍｇまで、約０．１ｍｇから約９０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約８０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約７０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約６０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約５０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約４０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約３０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約２０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約１０ｍｇまで、または約０．１ｍｇから約５ｍｇまでの量で、経口で投与される。
本発明のブプレノルフィンは、定常状態で、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇまで、または約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇまでを提供するために、任意の経路（例えば、経口または経皮または皮下）によって投与され得る。他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、定常状態で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇまたは約０．００１ｍｇ／ｋｇを提供するために、任意の経路（例えば、経口）によって投与され得る。ブプレノルフィンは、任意の好適な時間にわたって、例えば、別のオピオイドによる療法の持続時間全体にわたって、または別のオピオイドによる療法の持続時間全体のごく一部にわたって、投与され得る。
本発明のブプレノルフィンは、初回投与後にまたは定常状態で、例えば、約０．００１ｎｇ／ｍｌから約１５ｎｇ／ｍｌまで、約０．００５ｎｇ／ｍｌから約１２ｎｇ／ｍｌまで、約０．０５ｎｇ／ｍｌから約１０ｎｇ／ｍｌまで、約０．０５ｎｇ／ｍｌから約１ｎｇ／ｍｌまで、約０．０５ｎｇ／ｍｌから約０．５ｎｇ／ｍｌまで、約０．５ｎｇ／ｍｌから約８ｎｇ／ｍｌまで、約１．０ｎｇ／ｍｌから約５ｎｇ／ｍｌまで、または約２ｎｇ／ｍｌから約４ｎｇ／ｍｌまでのＣｍａｘを提供するために、任意の経路（例えば、経口または経皮または皮下）によって投与され得る。
他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、初回投与後にまたは定常状態で、例えば、約０．００１ｎｇ／ｍｌ、約０．０１ｎｇ／ｍｌ、約０．１ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ、約２ｎｇ／ｍｌ、約３ｎｇ／ｍｌ、約４ｎｇ／ｍｌ、または約５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを提供するために、任意の経路（例えば、経口または経皮または皮下）によって投与され得る。
他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、初回投与後にまたは定常状態で、例えば、約５ｎｇ／ｍｌ未満、約４ｎｇ／ｍｌ未満、約３ｎｇ／ｍｌ未満、約２ｎｇ／ｍｌ未満、約１ｎｇ／ｍｌ未満、約０．１ｎｇ／ｍｌ未満、約０．０１ｎｇ／ｍｌ未満、約０．００１ｎｇ／ｍｌ未満または約０．０００１ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを提供するために、任意の経路（例えば、経口または経皮または皮下）によって投与され得る。
他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、初回投与後にまたは定常状態で、例えば、約０．０１ｎｇ／ｍｌ＊時から約１００ｎｇ／ｍｌ＊時まで、約０．１ｎｇ／ｍｌ＊時から約７５ｎｇ／ｍｌ＊時まで、約１．０ｎｇ／ｍｌ＊時から約５０ｎｇ／ｍｌ＊時まで、約５．０ｎｇ／ｍｌ＊時から約４０ｎｇ／ｍｌ＊時まで、または約１０ｎｇ／ｍｌ＊時から約３０ｎｇ／ｍｌ＊時までのＡＵＣを提供するために、任意の経路（例えば、経口または経皮または皮下）によって投与され得る。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは経口で投与され、検出可能な限界値を下回る循環血漿中レベルも血漿中レベルもなしに、オピオイド誘発性有害薬力学的応答（例えば、便秘）の治療（treament）または予防を提供する。
本明細書において開示されている定常状態または初回投与ＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、経皮的に、舌下に、口腔内に、経口で、皮下に、筋肉内にまたは非経口デポー注射によって等の任意の好適な投与経路によって取得することができる。ブプレノルフィンのデポー注射は、移植によって（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与され得る。そのような製剤において、ブプレノルフィンの放出は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、ポリ乳酸グリコール酸）、イオン交換樹脂を用いる、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）としての製剤化によって制御される。好ましくは、デポー注射は、約１日から約３か月間まで、または約３日間、約７日間、約１０日間、約１４日間、約２１日間、約１か月、約６週間、または約２か月間の投薬間隔を提供する。
別のオピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドは、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドは、ヒドロコドンまたは薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドは、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドは、オキシモルホンまたは薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態において、別のオピオイドは、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩である。
別のオピオイドは、遊離塩基形態で、または薬学的に許容されるその塩として製剤化され得る。
別のオピオイドは、経皮パッチ、液体経口剤形として、または即時もしくは制御放出形態いずれかの固体経口剤形として投与され得る。
別のオピオイドは、例えば、約８時間、約１２時間または約２４時間の投薬間隔にて、制御放出形態で投与され得る。別のオピオイドは、代替として、例えば、約２時間、約４時間、約６時間または約８時間の投薬間隔にて、即時放出形態で投与され得る。制御放出形態または即時放出形態いずれかの別のオピオイドは、本発明において、単独で、またはＮＳＡＩＤ（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクまたはＣＯＸ−２阻害剤）等の非オピオイド鎮痛薬と組み合わせてのいずれかで利用され得る。ある特定の併用製品は、別のオピオイドに加えて、約２００ｍｇから約８００ｍｇまでのアセトアミノフェン（例えば、約３２５ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６５０ｍｇ）；約２００ｍｇから約８００ｍｇまでのアスピリン（例えば、約３２５ｍｇまたは約５００ｍｇ）；または約２００ｍｇから約１０００ｍｇまでのイブプロフェン（例えば、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇ）を含有し得る。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでの量のオキシコドン塩酸塩であってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇの量のオキシコドン塩酸塩を提供し得る。本発明において利用される制御放出オキシコドン塩酸塩は、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａから市販されているＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）（オキシコドン塩酸塩長期放出錠剤）であってよい。即時放出形態のオキシコドン塩酸塩は、約２．５ｍｇから約５０ｍｇまで、約２．５ｍｇ、約４．５ｍｇ；約４．８３５５ｍｇ；約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ；約２０ｍｇ、または約３０ｍｇの量であってよい。本発明において利用される即時放出オキシコドン塩酸塩は、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）；Ｒｏｘｉｌｏｘ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）；Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）；Ｏｘｙｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）；ロキシセット（Roxicet）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）；Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）（アスピリン、オキシコドン塩酸塩）；Ｏｘｅｃｔａ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）；またはＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）（オキシコドン塩酸塩）であってよい。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約１００ｍｇから約３００ｍｇまでの量のトラマドール塩酸塩であってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量のトラマドール塩酸塩を提供し得る。本発明において利用されるトラマドール塩酸塩は、Ｃｏｎｚｉｐ（登録商標）（トラマドール塩酸塩長期放出カプセル剤）；Ｒｙｚｏｌｔ（登録商標）（トラマドール塩酸塩長期放出錠剤）；またはＵｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標）（トラマドール塩酸塩長期放出カプセル剤）であってよい。本発明において利用される即時放出トラマドール塩酸塩は、Ｕｌｔｒａｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩）；またはＲｙｂｉｘ ＯＤＴ（登録商標）（トラマドール塩酸塩口腔内崩壊錠）であってよい。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約５ｍｇから約４０ｍｇまでの量のオキシモルホン塩酸塩であってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇの量のオキシモルホン塩酸塩を提供し得る。本発明において利用されるオキシモルホン塩酸塩は、Ｏｐａｎａ ＥＲ（登録商標）（オキシモルホン塩酸塩長期放出錠剤）であってよい。本発明において利用される即時放出オキシモルホン塩酸塩は、Ｏｐａｎａ（登録商標）（オキシモルホン塩酸塩）であってよい。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇから約２００ｍｇまでの量の酒石酸水素ヒドロコドンであってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１２０ｍｇの量の酒石酸水素ヒドロコドンを提供し得る。本発明において利用される即時放出酒石酸水素ヒドロコドンは、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）；Ｚｙｄｏｎｅ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）；Ａｎｅｘｓｉａ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）；Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）またはＶｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）（イブプロフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）であってよい。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇから約２００ｍｇまでの量の硫酸モルヒネであってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約２００ｍｇの量の硫酸モルヒネを提供し得る。本発明において利用される硫酸モルヒネは、Ａｖｉｎｚａ（登録商標）（硫酸モルヒネ長期放出カプセル剤）；Ｋａｄｉａｎ（登録商標）（硫酸モルヒネ長期放出カプセル剤）；またはＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）（硫酸モルヒネ長期放出錠剤）であってよい。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇから約２００ｍｇまでの量のヒドロモルホン塩酸塩であってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約３２ｍｇ、約６４ｍｇもしくは約１２８ｍｇ；または約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇもしくは約１２０ｍｇの量のヒドロモルホン塩酸塩を提供し得る。本発明において利用されるヒドロモルホン塩酸塩は、Ｅｘａｌｇｏ（登録商標）（ヒドロモルホン塩酸塩長期放出錠剤）；Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）（ヒドロモルホン塩酸塩長期放出カプセル剤）；またはＤｉｌａｕｄｉｄ（登録商標）（ヒドロモルホン塩酸塩経口錠剤）であってよい。
制御放出形態の別のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇから約４００ｍｇまでの量のタペンタドール塩酸塩であってよい。具体的な実施形態において、各単位用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２５０ｍｇの量のタペンタドール塩酸塩を提供し得る。本発明において利用されるタペンタドールは、Ｎｕｃｙｎｔａ ＥＲ（登録商標）（タペンタドール長期放出経口錠剤）またはＮｕｃｙｎｔａ（登録商標）（タペンタドール経口錠剤）であってよい。
別のオピオイドは、例えば、約１２．５ｍｃｇ／時；約２５ｍｃｇ／時；約５０ｍｃｇ／時；約７５ｍｃｇ／時または約１００ｍｃｇ／時の量でフェンタニルを送達する経皮システム内に配置されたフェンタニルであってよい。本発明において利用されるフェンタニルは、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）（フェンタニルフィルム、長期放出）であってよい。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比は、例えば、約１：５（ｗ／ｗ）未満、約１：１０（ｗ／ｗ）未満、約１：５０（ｗ／ｗ）未満、約１：５（ｗ／ｗ）未満、約１：１０（ｗ／ｗ）未満、約１：２５（ｗ／ｗ）未満、約１：５０（ｗ／ｗ）未満、約１：７５（ｗ／ｗ）未満、約１：１００（ｗ／ｗ）未満、約１：１５０（ｗ／ｗ）未満、約１：２００（ｗ／ｗ）未満、約１：２５０（ｗ／ｗ）未満、約１：５００（ｗ／ｗ）未満、約１：６００（ｗ／ｗ）未満、約１：７００（ｗ／ｗ）未満、約１：８５０（ｗ／ｗ）未満、または約１：１０００（ｗ／ｗ）未満である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約３日間または約７日間であり、オキシコドン投薬間隔は約１２時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約３日間または約７日間であり、オキシモルホン投薬間隔は約１２時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１２０ｍｇの単位用量の経口制御放出酒石酸水素ヒドロコドンと同時に、経皮的に投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約３日間または約７日間であり、ヒドロコドン投薬間隔は約１２時間または約２４時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約２００ｍｇの単位用量の経口制御放出硫酸モルヒネと同時に、経皮的に投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約３日間または約７日間であり、モルヒネ投薬間隔は約１２時間または約２４時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約３２ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇの単位用量の経口制御放出ヒドロモルホン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約３日間または約７日間であり、ヒドロモルホン投薬間隔は約１２時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１２．５ｍｃｇ／時；約２５ｍｃｇ／時；約５０ｍｃｇ／時；約７５ｍｃｇ／時または約１００ｍｃｇ／時の量の経皮的に投与されるフェンタニルと同時に、経皮的に投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約３または７日間であり、フェンタニル投薬間隔は約３または７日間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、別のオピオイドの経口投与と同時に、経口で投与される。ブプレノルフィンは、別のオピオイドと同じ経口剤形中にあってもよく、または別のオピオイドとして別個の経口剤形中にあってもよい。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２５ｍｇ以下または約０．１ｍｇ以下の量で、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に、経口で投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約１２時間または約２４時間であり、オキシコドン投薬間隔は約１２時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２５ｍｇ以下または約０．１ｍｇ以下の量で、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に、経口で投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約１２時間または約２４時間であり、オキシモルホン投薬間隔は約１２時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２５ｍｇ以下または約０．１ｍｇ以下の量で、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１２０ｍｇの単位用量の経口制御放出酒石酸水素ヒドロコドンと同時に、経口で投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約１２時間または約２４時間であり、ヒドロコドン投薬間隔は約１２時間または約２４時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２５ｍｇ以下または約０．１ｍｇ以下の量で、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約２００ｍｇの単位用量の経口制御放出硫酸モルヒネと同時に、経口で投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約１２時間または約２４時間であり、モルヒネ投薬間隔は約１２時間または約２４時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２５ｍｇ以下または約０．１ｍｇ以下の量で、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約３２ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇの単位用量の経口制御放出ヒドロモルホン塩酸塩と同時に、経口で投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約１２時間または約２４時間であり、ヒドロモルホン投薬間隔は約１２時間である。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２５ｍｇ以下または約０．１ｍｇ以下の量で、約１２．５ｍｃｇ／時；約２５ｍｃｇ／時；約５０ｍｃｇ／時；約７５ｍｃｇ／時または約１００ｍｃｇ／時の量の経皮的に投与されるフェンタニルと同時に、経口で投与される。好ましくは、ブプレノルフィン投薬間隔は約１２時間または約２４時間であり、フェンタニル投薬間隔は約３または７日間である。
ブプレノルフィンおよび別のオピオイドは、いずれも（ｉ）同じもしくは異なる経口剤形からの即時放出、または（ｉｉ）同じもしくは異なる剤形からの制御放出を提供するように製剤化され得る。
代替的な実施形態において、ブプレノルフィンは同じまたは異なる経口剤形からの即時放出用に製剤化され得、別のオピオイドは制御放出用に製剤化され得る。
さらなる実施形態において、ブプレノルフィンは同じまたは異なる経口剤形からの制御放出用に製剤化され得、別のオピオイドは即時放出用に製剤化され得る。
好ましくは、ブプレノルフィン、別のオピオイドのいずれか、または両方の作用物質を含有する経口剤形は、錠剤またはカプセル剤の形態である。
両方の作用物質を含有する製剤において、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドは、錠剤またはカプセル剤中で混じり合っていてよい。
錠剤製剤において、コアは、別のオピオイドのコーティングと層になっているブプレノルフィンを含有し得る。代替として、コアは、ブプレノルフィンのコーティングと層になっている別のオピオイドを含有し得る。他の実施形態において、製剤は、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドが少なくとも二層錠剤中で層になっているような積層配列であってよい。
カプセル製剤において、作用物質は、同じ多粒子製剤中、または薬学的に許容されるカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）に含有されている別個の多粒子製剤中にあってよい。多粒子製剤の成分は、別のオピオイドのコーティングと層になっているブプレノルフィンを含有するコアの形態であってよい。代替として、多粒子製剤の成分は、ブプレノルフィンのコーティングと層になっている別のオピオイドを含有するコアの形態であってよい。他の実施形態において、カプセルは、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドの両方を含有する顆粒もしくは粉末ブレンド、またはブプレノルフィンもしくは別のオピオイドをそれぞれ含有する別個の顆粒もしくは粉末を含有し得る。
経口製剤において、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、消化管内の特異的部位（例えば、小腸または結腸）において標的放出するために遅延放出を提供するように製剤化され得る。遅延放出は、錠剤、多粒子剤、カプセル剤もしくは任意の他の剤形または剤形の成分への腸溶性コーティングを適宜用いて取得することができる。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドの遅延放出を提供するために利用され得る腸溶性材料は、例えば、セラック、フタル酸酢酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマーおよびゼインを包含する。
本発明はさらに、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するために、別のオピオイドと同時にブプレノルフィンの投与を単純化することができるキットを網羅する。本発明の典型的なキットは、ブプレノルフィンの単位剤形と、別のオピオイドの単位剤形とを含む。
一実施形態において、キットは、少なくとも１単位用量のブプレノルフィンを収納する１つのコンテナと、少なくとも１単位用量の別のオピオイドを収納する別のコンテナとを含む。キットはさらに、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するためのブプレノルフィンの使用を指導するラベルまたは印刷された使用説明書を含み得る。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用なデバイスを含み得る。そのようなデバイスの例は、注射器、点滴バッグ、パッチ、吸入器および浣腸バッグを包含するがこれらに限定されない。
一実施形態において、ブプレノルフィンは、例えば、同等の期間にわたる、ある量の制御または即時放出オピオイド（例えば、オキシコドン塩酸塩またはオキシモルホン塩酸塩）の単位用量を伴う３または７日毎の投与に好適な経皮パッチとして、キット内に包含される。例えば、本発明のキットは、７日分の経皮ブプレノルフィンパッチおよび１４個の制御放出オキシコドン塩酸塩錠剤（１２時間毎に投与される）を包含し得る。本発明のキットは、本明細書において開示されている通りの、ブプレノルフィン製剤と製剤別のオピオイドとの任意の組合せを包含し得る。経口固体剤形がキットに包含される場合、該製剤はブリスターパッケージ内に含有されていてよい。
ブプレノルフィンは、（ｉ）別のオピオイドの鎮痛有効性の減少を引き起こさない、または（ｉｉ）別のオピオイドの鎮痛有効性の実質的な減少を引き起こさない、または（ｉｉｉ）別のオピオイド単独の投与と比較した場合に鎮痛の増大を提供する量であってよい。
オピオイド誘発性有害薬力学的応答（例えば、腸機能障害）を予防するまたは治療するブプレノルフィンの濃度と比較した場合に、同時に投与される別のオピオイドの鎮痛効能に影響を及ぼすブプレノルフィンの濃度は、同時に投与されている別のオピオイドの同定によって決まる。好ましくは、分離のウィンドウ（window）は、ブプレノルフィンが、オピオイドの鎮痛効力に影響を及ぼすことなく、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を有効に予防するまたは治療するようなものであれば十分である。オキシコドンは、オキシコドンがその鎮痛作用を損なう可能性を低減して、ブプレノルフィンによるオピオイド誘発性有害薬力学的応答の予防または治療を可能にする十分なウィンドウを持つ特異的オピオイドである。
好ましい実施形態において、同時に投与される別のオピオイドの鎮痛効能に影響を及ぼすブプレノルフィンの最小濃度は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するブプレノルフィンの濃度の約１００倍である。他の実施形態において、同時に投与される別のオピオイドの鎮痛有効性に影響を及ぼすブプレノルフィンの最小濃度は、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するブプレノルフィンの最小濃度の、約９０倍、約８０倍、約７０倍、約６０倍、約５０倍、約４０倍、約３０倍、約２０倍、１０倍、約５倍または約２倍である。
ブプレノルフィンおよび他のオポイオイド（OPOIOID）の製剤
ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物の成分として投与され得る。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、（ｉ）異なる投与経路が意図されている別個の製剤、（ｉｉ）同じ投与経路が意図されている別個の製剤として、または（ｉｉｉ）同じ投与経路によって一緒に投与される同じ製剤中に、製剤化され得る。医薬組成物は、医師によって決定される通り、任意の適切な経路によって投与され得る。投与の方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔、脳内、膣内、経皮、経粘膜、経直腸、吸入による、または局所（特に皮膚）を包含し得る。
本発明の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、多粒子剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多粒子を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤、持続放出製剤、坐剤、エアゾール剤、スプレー剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態をとり得る。一実施形態において、該組成物はカプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。好適な医薬添加剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447〜1676（Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995）において記述されている。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、適正投与のための形態を患者に提供するように、好適な量の薬学的に許容される添加剤を含む。そのような医薬添加剤は、賦形剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、流動促進剤、保存剤、着色剤、滑沢剤等であってよい。医薬添加剤は、水、またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物もしくは合成起源のものを包含する油等の液体であってよい。医薬添加剤は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用してもよい。一実施形態において、薬学的に許容される添加剤は、患者に投与される際に無菌である。水は、医薬組成物が静脈内に投与される場合に特に有用な添加剤である。食塩溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射用溶液剤用の液体添加剤としても用いられ得る。好適な医薬添加剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等も包含する。本発明の組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る薬学的に許容される担体および添加剤の具体例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association（1986）において記述されている。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。経口で送達される本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってよい。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドが経口錠剤に組み込まれる場合、そのような錠剤は、圧縮、錠剤粉砕（triturates）、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング、多重圧縮または多重層化されていてよい。
経口で投与される医薬組成物は、安定で医薬的に口当たりの良い剤形を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはサクランボ等の香味剤；着色剤；ならびに保存剤および安定剤等、１つまたは複数の追加の作用物質を含有し得る。固体経口剤形を作製するための技術および組成物は、Marcel Dekker, Inc.によって発行されたPharmaceutical Dosage Forms: Tablets（Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版）において記述されている。錠剤（圧縮および鋳造）、カプセル剤（硬および軟ゼラチン）および丸剤を作製するための技術および組成物も、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553〜1593（Arthur Osol編、第16版付録、Mack Publishing、Easton、Pa. 1980）において記述されている。液体経口剤形は、１つまたは複数の好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、賦形剤、甘味剤、着色剤、香味剤等を場合により含有する、水性液剤および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに無発泡性顆粒剤から再構成される液剤および／または懸濁剤を包含する。液体経口剤形を作製するための技術および組成物は、Marcel Dekker, Inc.によって発行されたPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems（Lieberman、RiegerおよびBanker編）において記述されている。
ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドが注射（例えば、持続注入またはボーラス注射）による非経口投与用に製剤化される場合、該製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態であってよく、そのような製剤は、１つまたは複数の安定化剤、懸濁化剤、分散剤等の薬学的に必要な添加物をさらに含み得る。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドが非経口的に注射される場合、これは、例えば等張性無菌溶液の形態であってよい。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、注射用製剤としての再構成用の粉末の形態であってもよい。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、静脈内投与用の医薬組成物に製剤化される。典型的には、そのような組成物は、無菌等張緩衝水溶液を含む。必要ならば、組成物は溶解補助剤を包含してもよい。静脈内投与用の医薬組成物は、注射部位における疼痛を軽減するためのベンゾカインまたはプリロカイン等の局部麻酔薬を場合により含有し得る。概して、原料は、別個にまたは単位剤形で一緒に混合してのいずれかで、例えば、活性剤の分量を指示しているアンプルまたはサシェ等の密閉コンテナ内の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドが注入によって投与される場合、これは、例えば、無菌医薬品等級水または生理食塩水を含有する注入ボトルによって分注され得る。ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドが注射によって投与される場合、無菌注射用水または生理食塩水のアンプルは、原料を投与前に混合できるように提供され得る。
ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドが吸入によって投与される場合、これは、乾燥エアゾール剤、または水性もしくは部分水性液剤に製剤化され得る。
別の実施形態において、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、ベシクル、特にリポソーム中で送達され得る（Langer、Science 249:1527〜1533（1990）；ならびにTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317〜327および353〜365（1989）を参照）。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、即時放出形態で送達され得る。他の実施形態において、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、制御放出系または持続放出系で送達され得る。制御または持続放出医薬組成物は、それらの非制御または非持続放出対応物によって実現される結果よりも薬物療法を改善させるという共通の目的を有し得る。制御または持続放出組成物の利点は、薬物活性の延長、投薬頻度の低減、およびコンプライアンスの増大を包含する。加えて、制御または持続放出組成物は、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドの、作用発現時間または血中レベル等の他の特徴に好影響を及ぼすことができ、故に、有害な副作用の発生を低減させることができる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または防護効果を迅速に生成する、ある量のブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドを最初に放出し、他の量のブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドを徐々にかつ継続的に放出して、あるレベルの治療または防護効果を長期間にわたって維持することができる。体内において一定レベルのブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドを維持するために、医薬組成物は、剤形から、代謝されて体から排泄される活性物質の量に置きかわる速度で、活性物質を放出することができる。有効成分の制御または持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくはアベイラビリティ、水の濃度もしくはアベイラビリティ、または他の生理学的条件もしくは化合物を包含するがこれらに限定されない種々の条件のいずれかによってトリガーされ得る。
本発明に従って使用するための制御放出および持続放出手段は、当技術分野において公知のものから選択され得る。例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号において記述されているものを包含するがこれらに限定されず、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、多粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを使用し、有効成分の一方または両方の制御または持続放出を提供して、所望の放出プロフィールを可変割合で提供するために使用され得る。本明細書において記述されているものを包含する、当技術分野において公知の好適な制御または持続放出製剤は、本開示を考慮して本発明の有効成分とともに使用するために容易に選択され得る。Goodson、「Dental Applications」（115〜138頁）、Medical Applications of Controlled Release、第2巻、Applications and Evaluation、R. S. LangerおよびD. L. Wise編、CRC Press（1984）も参照されたい。Langerによる総説、Science 249:1527〜1533（1990）において論じられている他の制御または持続放出系を、本発明に従って使用するために選択してよい。一実施形態において、ポンプを使用してよい（Langer, Science 249:1527〜1533（1990）；Sefton、CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201（1987）；Buchwaldら、Surgery 88:507（1980）；およびSaudekら、N. Engl. J. Med. 321:574（1989））。別の実施形態において、ポリマー性材料を使用してよい（Medical Applications of Controlled Release（LangerおよびWise編、1974）；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance（SmolenおよびBall編、1984）；RangerおよびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61（1983）；Levyら、Science 228:190（1985）；Duringら、Ann. Neurol. 25:351（1989）；ならびにHowardら、J. Neurosurg. 71:105（1989）を参照）。
錠剤または丸剤形態の場合、本発明の医薬組成物は、消化管内における崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングされていてよく、それにより、ＧＩ管の特定の部分への標的化放出を提供する、または長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物（osmotically active driving compound）を包囲している選択的透過膜も、経口で投与される組成物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル剤を包囲している環境からの流体が駆動化合物によって吸水され、該化合物は膨張して、開口を介して作用物質または作用物質組成物に取って代わる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロフィールとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロフィールを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の時間遅延材料を使用してもよい。経口組成物は、好ましくは、数ある中でも、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムから選択される医薬品等級の標準的な添加剤を包含する。
本発明による制御放出経口剤形は、浸透性剤形として調製されてもよい。浸透性剤形は、好ましくは、薬物層（ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドを含有する）および送達または押出層を含む二層コアを包含し、ここで、二層コアは、半透壁によって包囲されており、場合によりその中に少なくとも１つの通路が配置されている。
表現「通路」は、本発明の目的のために使用される場合、開口、オリフィス、ボア、細孔、多孔質要素、ファイバー、毛細管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微小孔性部材、または多孔質組成物を包含し、これらのいずれかを通して、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドは、拡散する、移動するまたは送り出されることができる。通路は、少なくとも１つの通路を生成するために使用する流体環境において、腐食し、または壁から浸出する化合物も包含し得る。通路を形成するための代表的な化合物は、壁内の腐食可能なポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸；ゼラチン状フィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；および流体除去可能な細孔形成多糖体、酸、塩または酸化物等の浸出可能化合物を包含する。浸出可能化合物の例は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトースを包含する。通路は、剤形からのブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドの制御放出を補助するために、円形、三角形、正方形および楕円形等の任意の形状を有し得る。剤形は、剤形の１つまたは複数の表面上に、相隔たる関係にある１つまたは複数の通路を持つように製造され得る。通路および通路を形成するための機器については、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０６３，０６４号および同第４，０８８，８６４号において記述されている。浸出によって調製された通路については、米国特許第４，２００，０９８号および同第４，２８５，９８７号において記述されている。
ある特定の実施形態において、薬物層は、少なくとも１つのポリマーヒドロゲルを含み得る。ポリマーヒドロゲルの例は、マルトデキストリンポリマー；ポリ（エチレン酸化物）およびポリ（プロピレン酸化物）等のポリ（アルキレン酸化物）；アルカリカルボキシアルキルセルロース［ここで、アルカリはナトリウムまたはカリウムであり、かつアルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである］；ならびにメタクリル酸およびエタクリル酸を包含するエチレン−アクリル酸のコポリマーを包含するがこれらに限定されない。
本発明のある特定の実施形態において、送達または押出層は、オスモポリマーを含む。オスモポリマーの例は、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択されるメンバーを包含するがこれらに限定されない。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドからなる群から選択されるメンバーであってよい。カルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されるメンバーであってよい。変位層に使用されるオスモポリマーは、半透壁全体にわたって浸透圧勾配を呈する。オスモポリマーは、剤形に流体を吸水することによって膨張し、浸透性ヒドロゲルとして広がり、それにより、オスモポリマーは、浸透性剤形からの薬物層の内容物を押出する。
押出層は、例えば、消化管から剤形へ環境流体を吸水して、変位層の送達動力学に寄与する、１つまたは複数の浸透圧的に有効な化合物も包含し得る。浸透圧的に有効な化合物の例は、浸透塩および浸透炭水化物からなる群から選択されるメンバーを含む。具体的なオスマゲントの例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトースおよびマルトースを包含するがこれらに限定されない。
押出層は、場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロース等のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを包含し得る。
ある特定の代替的な実施形態において、剤形は、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイド、薬学的に許容されるポリマー（例えば、ポリエチレン酸化物）、ならびに崩壊剤および吸収促進剤等の任意選択の添加剤を含む、実質的に均質なコアを含む。実質的に均質なコアは、ブプレノルフィンおよび／または別のオピオイドの放出のための通路（上記で定義した通り）を有する半透壁によって包囲されている。そのような実施形態では、押出層を必要としないであろう。
ある特定の実施形態において、半透壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマーおよびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択されるメンバーを含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルケニレート（alkenylates）、ならびにモノ−、ジ−およびトリセルロースアルキニレート（alkinylates）からなる群から選択されるメンバーを含む。
浸透システムにより、例えば、半透壁上にコーティングすることによって、ブプレノルフィンまたは別のオピオイドは制御放出用に製剤化され得、他の作用物質は即時放出用に製剤化され得る。
本発明の医薬組成物は、制御または即時放出に適応していてよい、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤およびカプレット剤等であるがこれらに限定されない経口投与に好適な単一の単位剤形を包含する。
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドの両方が同じ剤形に包含されていてよい。例えば、ブプレノルフィンおよび別のオピオイドはいずれも、各作用物質が所望の速度に従って投与されるような経皮剤形に包含されていてよい。ある特定の実施形態において、２つの作用物質は、デュアルレザバーシステムにおいて互いから隔離されていてよい。
経皮剤形
ブプレノルフィンが経皮デバイスで投与されるある特定の実施形態において、製剤は、例えば、経皮パッチ、経皮硬膏剤、経皮ディスクまたはイオントフォレーシス経皮デバイスであってよい。
本発明に従って使用される経皮剤形は、ブプレノルフィンに不透過性である薬学的に許容される材料製のバッキング層を包含し得る。バッキング層は、ブプレノルフィンのための保護カバーとして役立ち得、支持機能も提供し得る。バッキング層を作製するのに好適な材料の例は、高および低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ（エチレンフタレート）等のポリエステルのフィルム、金属箔、好適なポリマーフィルムの金属箔積層板、織物等である。バッキング層は、所望の保護および支持機能を提供する任意の適切な厚さであってよい。好適な厚さは、例えば、約１０ミクロンから約２００ミクロンまでであってよい。
ある特定の実施形態において、本発明に従って使用される経皮剤形は、生物学的に許容されるポリマーマトリックス層を含有する。概して、ポリマーマトリックス層を形成するために使用されるポリマーは、ブプレノルフィンを制御された速度で通過させることができる。ポリマーマトリックスへの包含用の例示的な材料の非限定的なリストは、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーン、天然または合成ゴム、ポリアクリル酸エステルおよびそのコポリマー、ポリウレタン、ポリイソブチレン、塩素付加ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーン、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー等のシリコーンコポリマー、セルロースポリマー（例えば、エチルセルロースおよびセルロースエステル）、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレンならびにそれらの混合物を包含する。
ポリマーマトリックス層は、場合により、例えばテトラプロポキシシラン等の薬学的に許容される架橋剤を包含し得る。
ある特定の実施形態において、本発明の方法に従って使用される経皮送達システムは、所望の投与期間、例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間にわたって患者の皮膚に剤形を貼るための接着剤層を包含する。剤形の接着剤層が所望の期間にわたって接着を提供できない場合、例えば、剤形を粘着テープで患者の皮膚に貼ることにより、剤形と皮膚との間の接触を維持することが可能である。
接着剤層は、ポリアクリル酸接着性ポリマー、アクリレートコポリマー（例えば、ポリアクリレート）およびポリイソブチレン接着性ポリマー等の接着剤を包含し得る。
本発明に従って使用され得る経皮剤形は、場合により、透過促進剤を包含し得る。透過促進剤は、患者の血流中へのブプレノルフィンの透過および／または吸収を促進する化合物である。透過促進剤の非限定的なリストは、ポリエチレングリコール、界面活性剤等を包含する。
一実施形態において、本発明に従って使用され得る経皮剤形は、例えばポリエステルを含む非透過性バッキング層；例えばポリアクリレートを含む接着剤層；ならびに、ブプレノルフィンおよび軟化剤、浸透性促進剤、粘性剤等の他の添加剤を含有するマトリックスを包含する。
ブプレノルフィンは、デバイスにおいて、薬物レザバー、薬物マトリックスまたは薬物／接着剤層中に包含され得る。好ましくは、活性剤は、ブプレノルフィンまたは薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の好ましい経皮送達システムは、軟化剤も包含する。好適な軟化剤は、ドデカノール、ウンデカノール、オクタノール、カルボン酸のエステル、ジカルボン酸のジエステルおよびトリグリセリド等の高級アルコールを包含する。好適な軟化剤のさらなる例は、レブリン酸、カプリル酸、グリセロールおよび１，２−プロパンジオール等の多価アルコールであり、これは、ポリエチレングリコールによってエーテル化されていてもよい。
ブプレノルフィン溶媒も本発明の経皮送達システムに包含されていてよい。好適な溶媒の非限定的なリストは、ジカルボン酸のモノエステル（例えば、グルタル酸モノメチルおよびアジピン酸モノメチル）等の少なくとも１つの酸性基を持つものを包含する。
ある特定の実施形態において、経皮剤形は、除去可能な保護層を包含する。除去可能な保護層は、適用の前に除去され、上記で開示したバッキング層の生成に使用される材料を含み得、但し、これらは例えばシリコーン処理によって除去可能にされる。他の除去可能な保護層は、ポリテトラ−フルオロエチレン、表面加工紙、アロフェン、ポリ塩化ビニル等を包含する。概して、除去可能な保護層は、接着剤層と接触しており、所望の適用時まで接着剤層の完全性を維持する便利な手段を備えている。
本発明において利用される経皮システムは、経皮システムを患者の真皮表面に接着することによって使用される。真皮表面は、清浄かつ無傷であるべきである。ある特定の実施形態において、経皮システムは、通常の日常活動中および妥当な期間にわたって、患者の皮膚に接着したままであるのに十分接着性となる。他の実施形態において、例えば、経皮システムが適用されたエリアの周囲にテープまたは医療包帯を巻き付けることによって、経皮システムを患者にさらに固定することが必要となり得る。
いくつかの実施形態において、経皮システムを２つ以上の別個の片に切断または別様に分離して、患者に送達されるブプレノルフィンの量を調整することができる。例えば、経皮システムは、ミシン目または線を包含してよく、経皮システムを複数回用量に分割するために、それに沿って切断する。
粘膜錠剤およびフィルム
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、粘膜組織への適用のために製剤化され得る。そのような製剤は、舌側（すなわち、舌の上に置く）、舌下（すなわち、舌の下に置く）、口腔（すなわち、頬に適用する）、または歯肉内（すなわち、歯茎に適用する）投与に適合している、錠剤、フィルム剤またはスプレー剤であってよい。そのような投与の１つの有益性は、経口投与に関連する初回通過代謝の回避または低減である。
舌下、舌側、口腔および歯肉内錠剤、ならびにフィルム剤は、比較的短期間で、口腔内におけるブプレノルフィンの吸収を提供するために、口内で急速に崩壊するように製剤化される。そのような形態は、ラクトース、マンニトール、デキストロース、スクロースまたはそれらの混合物等の可溶性添加剤を含有し得る。そのような形態は、デンプン、二酸化ケイ素またはデンプングリコール酸ナトリウム等の造粒および崩壊剤、ポビドンまたはヒドロキシプロピル−メチルセルロース等の結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含有し得る。そのような形態は、場合により、剤形を、舌下、舌側、口腔または歯肉粘膜に接着するのにも役立ち得る、生体内分解性ポリマー性担体を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、ブプレノルフィンは、フィルムまたは切片の形態のゲル剤として製剤化され得る。フィルムは、素早く、例えば、口腔内の表面との接触から約０．５秒から１２０秒のうちに、崩壊することができるべきである。ある特定の実施形態において、フィルムは、約０．５秒から約６０秒以内で、または約５秒未満のうちに、または約１０秒未満のうちに、または約１５秒未満のうちに、または約２０秒未満のうちに、または約３０秒未満のうちに、または約４５秒未満のうちに、崩壊することができる。
フィルムは、口腔内の湿潤表面に接着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含み得る。ポリマー性担体は、数ある中でも、アクリル酸ポリマー、加水分解ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、ビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、デキストラン、グァーガム、ペクチン；デンプンおよびセルロース性ポリマーから選択され得る。
粘膜錠剤またはフィルム剤は、ブプレノルフィンが、それが適用される粘膜組織、例えば、口腔、舌側、歯肉または舌下粘膜に浸透する速度を増大させるための、透過促進剤を包含してもよい。透過促進剤は、数ある中でも、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、アルコールおよび界面活性剤から選択され得る。
下記の実施例は、本発明の理解を補助するために説明するものであり、本願において記述および特許請求されている発明を具体的に限定するものとして解釈すべきではない。当業者の技量内であろう、現在公知であるかまたは後に開発されるすべての均等物の置換、および製剤における変更または実験計画における小さな変更を包含する本発明のそのような変形形態は、本明細書に組み込まれている発明の範囲内にあるものとして解釈されたい。
（実施例）
以下の実施例および関連のグラフ描写において：硫酸モルヒネは、モルヒネ、硫酸モルヒネおよびＭＳと称され；ブプレノルフィン遊離塩基は、ブプレノルフィン、ブルプレノルフィン（burprenorphine）遊離塩基およびｂｕｐと称され；オキシコドン塩酸塩は、オキシコドン、オキシコドン塩酸塩およびｏｘｙと称される。
ＧＩ通過に対するモルヒネ単独の効果
実施例１Ａ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）または０．９％の生理食塩水（ビヒクル）を試験対象に皮下投与（ＳＣ）した。０．５時間後、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）を試験対象に経口投与（ＰＯ）した。
チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、消化管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。一元ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。図１Ａにおいて示されている結果は、ビヒクル処置した動物と比較した場合の、モルヒネ処置後のチャコールミールによって移動した小腸の減少％から明らかなように、モルヒネが消化器通過を減少させることを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例１Ｂ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）または０．９％の生理食塩水（ビヒクル）を試験対象にＳＣ投与した。０．５時間後、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）を試験対象にＰＯ投与した。チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、胃を取り出し、秤量した。一元ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。結果を図１Ｂに示す。図１Ｂにおいて示されている結果は、胃排出遅延による胃重量増大から明らかなように、モルヒネが消化器通過を減少させることを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ラットホットプレートアッセイにおける応答潜時へのモルヒネの効果
実施例２Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ボンフェローニの多重比較検定［＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図２Ａにおいて示されている結果は、防衛応答までの潜時増大から明らかなように、モルヒネが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例２Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ−ベースライン）。ボンフェローニの多重比較検定［＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。
図２Ｂにおいて示されている結果は、最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％増大から明らかなように、モルヒネが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ラットテイルフリックアッセイにおける応答潜時へのモルヒネの効果
実施例３Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ボンフェローニのポストホック検定［＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図３Ａにおいて示されている結果は、防衛応答までの潜時増大から明らかなように、モルヒネが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例３Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。％ＭＰＥ＝最大可能効果のパーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（２０秒）−ベースライン）＊１００。ボンフェローニのポストホック検定［＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図３Ｂにおいて示されている結果は、最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％増大から明らかなように、モルヒネが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ＧＩ通過に対するブプレノルフィン単独の効果
実施例４Ａ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２０〜２４０ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ；ビヒクル）を試験対象にＳＣ投与した。０．５時間後、試験対象に、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。
チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。一元ＡＮＯＶＡ、続いてボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクルで＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図４Ａにおいて示されている結果は、ビヒクル処置した動物と比較した場合の、ブプレノルフィン処置後のチャコールミールによって移動した小腸の減少％から明らかなように、ブプレノルフィンが消化器通過を減少させることを実証するものである。効果は、モルヒネまたはオキシコドンのいずれかと比較して規模が小さく、用量が増大してもＧＩ通過のさらなる遅滞が観察されないような「床効果」が観察された。
実施例４Ｂ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２０３〜２３５ｇ；ｎ＝１０〜１１／群。
チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与の１時間前に、ラットにブプレノルフィン／Ｂｕｐまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）をＰＯ投薬し、一方、他数匹にはチャコールミールの０．５時間前に１０ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネを与えた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ビヒクルで＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図４Ｂにおいて示されている結果は、３〜１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ Ｂｕｐ単独がラットにおけるＧＩ通過を変化させないことを実証するものである。
ラットホットプレートアッセイにおける応答潜時へのブプレノルフィンの効果
実施例５Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２５〜２５３ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合した。硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。配合物をビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図５Ａにおいて示されている結果は、防衛応答までの潜時増大から明らかなように、ブプレノルフィンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例５Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２５〜２５３ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合した。硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。配合物をビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（３０秒）−ベースライン）。ポストホック分析のためのボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋ＳＥＭとして表す。
図５Ｂにおいて示されている結果は、最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％増大から明らかなように、ブプレノルフィンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例５Ｃ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２１７〜２４９ｇ；ｎ＝１０〜２１／群。
ブプレノルフィン／Ｂｕｐまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、試験の１時間前にＰＯ投与した。０．９％ＮＳ中の陽性対照、硫酸モルヒネを、試験の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、投薬１日前（ＢＬ）、次いで投薬１、３および５時間後に評価した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクルで＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１および＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、２つの研究を合わせたものから、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。
図５Ｃにおいて示されている結果は、ブプレノルフィンがＭＥＤ ３ｍｇ／ｋｇで急性疼痛を緩和することを実証するものである。
ラットテイルフリックアッセイにおける応答潜時へのブプレノルフィンの効果
実施例６Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群
ブプレノルフィン遊離塩基（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に配合した。硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。配合物をビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ボンフェローニの多重比較検定［＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図６Ａにおいて示されている結果は、防衛応答までの潜時増大から明らかなように、ブプレノルフィンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例６Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合した。硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。配合物をビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（２０秒）−ベースライン）＊１００。ボンフェローニの多重比較検定［＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図６Ｂにおいて示されている結果は、最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）のブプレノルフィン％を実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例６Ｃ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２１７〜２６１ｇ；ｎ＝１０〜２１／群。
ブプレノルフィン塩基／Ｂｕｐまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、試験の１時間前にＰＯ投与した。０．９％のＮＳ中の陽性対照、硫酸モルヒネを、試験の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、投薬前日（ＢＬ）、次いで投薬１、３および５時間後に評価した。テイルフリックは４０強度に設定され、カットオフは２０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１および＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、２つの研究を合わせたものの平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。
図６Ｃにおいて示されている結果は、ブプレノルフィンがＭＥＤ≦１ｍｇ／ｋｇ ＰＯにおいて急性疼痛を緩和することを実証するものである。
ＧＩ通過に対するオキシコドンの効果
実施例７Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２０７〜２５５ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、オキシコドン塩酸塩（０．３〜５ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水（ビヒクル）を、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与の０．５時間（モルヒネ）前または１時間（オキシコドン、ビヒクル）前にＳＣ投与した。１時間後、ラットをＣＯ２によって安楽死させ、消化管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。一元ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較検定［ここで、＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図７Ａにおいて示されている結果は、ビヒクル処置した動物と比較した場合の、オキシコドン処置後のチャコールミールによって移動した小腸の減少％から明らかなように、オキシコドンが消化器通過を減少させることを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例７Ｂ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２０７〜２５５ｇ；ｎ＝１０／群。
硫酸モルヒネ、陽性対照、オキシコドンＨＣｌ、または生理食塩水（ビヒクル）を、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与の０．５時間前（モルヒネ）または１時間前（オキシコドン、ビヒクル）のいずれかにＳＣ投与した。１時間後、ラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。一元ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較検定［ここで、＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
結果を図７Ｂに示す。
実施例７Ｃ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２５〜２５５ｇ；ｎ＝１０／群。
チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与の０．５時間前（モルヒネ）または１時間前（オキシコドンＨＣｌ、ビヒクル）のいずれかに、オキシコドンＨＣｌ、または水（ビヒクル）をＰＯ投与し、一方、硫酸モルヒネ、陽性対照をＳＣ投与した。１時間後、ラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。一元ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較検定［ここで、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
結果を図７Ｃに示す。
実施例７Ｄ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、試験日に１９７〜２５２ｇ；ｎ＝９〜１１／群。
ラットに、オキシコドンＨＣｌ／Ｏｘｙまたはビヒクル（水）を、１日１回５日間ＰＯ投薬した（慢性）。追加の群には、５日目に１回のみ投薬した（急性）。ｏｘｙ投薬の１時間後、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクル（慢性）で＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、対オキシコドン（急性）で＃＃＃］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図７Ｄにおいて示されている結果は、繰り返されるオキシコドン投薬が、ＧＩ通過の阻害に対するその急性効果へのいくらかの耐性を生成することを実証するものである。
ラットホットプレートアッセイにおける応答潜時へのオキシコドンの効果
実施例８Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２３４〜２７９ｇ；ｎ＝１０／群。
オキシコドン塩酸塩（０．３〜５ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図８Ａにおいて示されている結果は、防衛応答までの潜時増大から明らかなように、オキシコドンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例８Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２３４〜２７９ｇ；ｎ＝１０／群。化合物を、試験の１時間前にＳＣ投与した。オキシコドン塩酸塩（０．３〜５ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（３０秒）−ベースライン）。ポストホック分析のためのボンフェローニの多重比較検定［＊＊＊＊Ｐ＜０．０００］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋ＳＥＭとして表す。
図８Ｂにおいて示されている結果は、最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％増大から明らかなように、オキシコドンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例８Ｃ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群
オキシコドンＨＣｌを、試験の１時間前にＳＣ投与した。熱潜時を、オキシコドン投薬１日前（ＢＬ）、次いで投薬１、３および５時間後に評価した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。オキシコドンを０．９％のＮＳ（ビヒクル）に溶解した。注記：１０ｍｇ／ｋｇにおいては、１０匹のうち４匹が３時間の時点で死亡しているのが見つかった。ポストホック分析のためのボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋ＳＥＭとして表す。
図８Ｃにおいて示されている結果は、オキシコドンがラットにおける急性疼痛を緩和し、ＭＥＤ＝３ｍｇ／ｋｇ ＳＣであることを実証するものである。
実施例８Ｄ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２６〜２５１ｇ；ｎ＝１０／群。
オキシコドンＨＣｌを試験の１時間前にＰＯ投与し、一方、硫酸モルヒネ、陽性対照を、試験の１時間前にＳＣ投与した。挙動を、化合物投与前日（ＢＬ）、次いで投与１、３、５および２４時間後に評価した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。オキシコドンを水（ビヒクル）に溶解し、一方、硫酸モルヒネを０．９％のＮＳに溶解した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図８Ｄにおいて示されている結果は、オキシコドンがラットにおける急性疼痛を緩和し、ＭＥＤ＝１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯであることを実証するものである。
ラットテイルフリックアッセイにおける応答潜時へのオキシコドンの効果
実施例９Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２３４〜２７９ｇ；ｎ＝１０／群。
オキシコドン塩酸塩（０．３〜５ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。ボンフェローニの多重比較検定［＊＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図９Ａにおいて示されている結果は、防衛応答までの潜時増大から明らかなように、オキシコドンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例９Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２３４〜２７９ｇ；ｎ＝１０／群。
オキシコドン塩酸塩（０．３〜５ｍｇ／ｋｇ）を０．９％の生理食塩溶液（ＮＳＳ）（ビヒクル）に溶解し、ビヒクルに対して試験する１時間前にＳＣ投与した。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（２０秒）−ベースライン）＊１００。ボンフェローニの多重比較検定［＊＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図９Ｂにおいて示されている結果は、最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％増大から明らかなように、オキシコドンが鎮痛を提供することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例９Ｃ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２００〜２３０ｇ；ｎ＝１０／群。
オキシコドンＨＣｌおよびビヒクルを、試験の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、オキシコドン投与１日前（ＢＬ）、次いで投与１、３および５時間後に評価した。テイルフリックは４０の強度に設定され、カットオフは２０秒であった。オキシコドンを０．９％（ビヒクル）に溶解した。注記：１０ｍｇ／ｋｇ投薬群について、１０匹のうち４匹のラットが３時間の時点で死亡しているのが見つかった。二元ＡＮＯＶＡ、続いてボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊＊Ｐ＜０．００１］によって、データを分析した。
図９Ｃにおいて示されている結果は、オキシコドンがラットにおける急性疼痛を緩和し、ＭＥＤ＝３ｍｇ／ｋｇ ＳＣであることを実証するものである。
実施例９Ｄ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２６〜２５１ｇ；ｎ＝１０／群。
オキシコドンＨＣｌを試験の１時間前にＰＯ投与し、一方、硫酸モルヒネ、陽性対照を、試験の１時間前にＳＣ投与した。挙動を、投薬前日（ＢＬ）、次いで化合物投与１、３、５および２４時間後に評価した。テイルフリックは４０の強度に設定され、２０秒をカットオフとして使用した。オキシコドンを水（ビヒクル）に溶解し、一方、モルヒネを０．９％のＮＳに溶解した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１および＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。
図９Ｄにおいて示されている結果は、オキシコドンがラットにおける急性疼痛を緩和し、ＭＥＤ＝１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯであることを実証するものである。
ＧＩ通過のモルヒネ誘発性阻害に対するブプレノルフィンの効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２０〜２４０ｇ；ｎ＝８〜２１／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．０００５〜１ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ；ビヒクル）を試験対象にＳＣ投与した。１時間後、ＳＣ用量の１０ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネまたは生理食塩水を投与した。モルヒネまたは生理食塩水注射の０．５時間後、試験対象に、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。
チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニの多重比較検定［対ビヒクル／生理食塩水で＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、および対ビヒクル／モルヒネで＃＃＃Ｐ＜０．００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。図１０において示されている結果は、ブプレノルフィンが、モルヒネよりも前に投与された場合、ＧＩ通過のモルヒネ誘発性遅滞を防止することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ラットＧＩ通過に対するモルヒネ共投与時のブプレノルフィンの効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２６〜２６０ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．０００５〜１ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ；ビヒクル）を、ＳＣ用量の１０ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネまたは生理食塩水（共投与；異なる部位）の直前に、試験対象にＳＣ投与した。モルヒネ注射の０．５時間後、試験対象に、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。
チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニの多重比較検定［対ビヒクル／生理食塩水で＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ビヒクル／モルヒネで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。図１１において示されている結果は、ブプレノルフィンが、モルヒネと共投与された場合に、ＧＩ通過のモルヒネ誘発性遅滞を防止することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ラットホットプレートアッセイにおける応答潜時へのブプレノルフィンおよびモルヒネの効果
実施例１２Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２０〜２４３ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合し、一方、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、熱潜時について、投薬前日、次いでモルヒネ投与の１．５、３および５時間後に評価した。ビヒクル＋ビヒクルと比較したボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１２Ａにおいて示されている結果は、モルヒネ単独と比較した場合の防衛応答までの潜時における統計的に有意な低減から明らかなように、ブプレノルフィンが、モルヒネの前に投与された場合に、モルヒネの鎮痛効能のいくらかの衰えを生成することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例１２Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２０〜２４３ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合し、一方、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、熱潜時について、モルヒネ投与の１．５、３および５時間後に評価した。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（３０秒）−ベースライン）。ポストホック分析のためのボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋ＳＥＭとして表す。
図１２Ｂにおいて示されている結果は、モルヒネ単独と比較した場合の最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％における統計的に有意な低減から明らかなように、モルヒネの前に投与されたブプレノルフィンが、モルヒネの鎮痛効能のいくらかの衰えを生成することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ラットテイルフリックアッセイにおける応答潜時へのブプレノルフィンおよびモルヒネの効果
実施例１３Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、１９８〜２４３ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合し、一方、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、テイルフリック潜時について、投薬前日、次いでモルヒネ投与の１．５、３および５時間後に評価した。ビヒクル＋ビヒクルと比較したボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１３Ａにおいて示されている結果は、モルヒネ単独と比較した場合の防衛応答までの潜時における統計的に有意な低減から明らかなように、ブプレノルフィンが、モルヒネの前に投与された場合に、モルヒネの鎮痛効能のいくらかの衰えを生成することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
実施例１３Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、１９８〜２４３ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を２５％のＨＰＢＣＤ（ビヒクル）に配合し、一方、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照を０．９％のＮＳＳ（ビヒクル）に溶解した。ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）を、硫酸モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、熱潜時について、モルヒネ投与の１．５、３および５時間後に評価した。％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（２０秒）−ベースライン）＊１００。ポストホック分析のためのボンフェローニの多重比較検定［ここで、＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊＊Ｐ＜０．００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋ＳＥＭとして表す。
図１３Ｂにおいて示されている結果は、モルヒネ単独と比較した場合の最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％における統計的に有意な低減から明らかなように、モルヒネの前に投与されたブプレノルフィンが、モルヒネの鎮痛効能のいくらかの衰えを生成することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。
ＧＩ通過に対するブプレノルフィンおよびオキシコドンの効果
実施例１４Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２１１〜２３６ｇ；ｎ＝１０／群。
ラットに、ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、ＳＣ用量の８ｍｇ／ｋｇのオキシコドン塩酸塩、１０ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネまたはビヒクル（０．９％の生理食塩水）の１時間前に、ＳＣ投薬した。０．５時間（モルヒネの場合）または１時間（他の処置）後、ラットにチャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を受けさせた。チャコール投与の１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ビヒクルで＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ビヒクル＋オキシコドンで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１４Ａにおいて示されている結果は、ブプレノルフィンが、オキシコドンの前に投与された場合に、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞を防止することを実証するものである。この効果は用量依存性であり、用量が増大するにつれて、より大きい規模の効果が観察された。ブプレノルフィンは、ＧＩ通過のモルヒネ誘発性遅滞と比較した場合に、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞に対するより高い効力（すなわち、より低い用量で観察される有意な効果）を示す。
実施例１４Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２１１〜２３６ｇ；ｎ＝１０／群。
ラットに、ブプレノルフィン遊離塩基（０．５〜３）またはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、ＳＣ用量の８ｍｇ／ｋｇのオキシコドン塩酸塩、１０ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネまたはビヒクル（０．９％の生理食塩水）の１時間前にＳＣ投薬した。０．５時間（モルヒネの場合）または１時間（他の処置）後、ラットにチャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を受けさせた。チャコール投与の１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ビヒクルで＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ビヒクル＋ｏｘｙで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１４Ｂにおいて示されている結果は、ブプレノルフィンが、オキシコドンの前に投与された場合に、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞を防止することを実証するものである。「天井効果」が観察され、それにより、ブプレノルフィンの用量増大は、より大きい規模の効果を生成しなかった。
ラットＧＩ通過におけるオキシコドン誘発性阻害に対するＰＯブプレノルフィンの効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２４〜２５３ｇ；ｎ＝１０または１１／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（３０〜３００ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ；ビヒクル）を、１００ｍｇ／ｋｇのオキシコドンまたは水の経口投与の１時間前に、試験対象に経口で投与した。経口オキシコドン投与の１時間後、試験対象に、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。
チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ｖｅｈ＋ｖｅｈで＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１および＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、ならびに対ｖｅｈ＋オキシコドンで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
結果を図１５に示す。
ラットＧＩ通過に対する経口ＰＯブプレノルフィンおよび経口オキシコドン投薬の効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２６〜２６５ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ；ビヒクル）を、１００ｍｇ／ｋｇのオキシコドンまたは水の経口投与の１時間前に、試験対象に経口で投与した。経口オキシコドン投与の１時間後、試験対象に、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。
チャコールミールの１時間後、試験対象をＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ビヒクル＋ビヒクルで＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ｖｅｈ＋Ｏｘｙで＃Ｐ＜０．０５］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
結果を図１６に示す。
ラットホットプレートアッセイにおける応答潜時へのブプレノルフィンおよびオキシコドンの効果
実施例１７Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２７〜２５２ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、８ｍｇ／ｋｇのオキシコドンまたはビヒクル（０．９％の生理食塩水）のＳＣ注射の１時間前に、ＳＣ投与した。ラットを、オキシコドン注射の１時間後に試験した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ｖｅｈ＋ｏｘｙで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。すべてのｏｘｙ投薬群は、１時間でのビヒクル＋ビヒクル（Ｐ＜０．０００１）および３時間での＊Ｐ＜０．０５と著しく異なっていた。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。
図１７Ａにおいて示されている結果は、オキシコドン単独と比較した場合の防衛応答までの潜時における統計的に有意な低減の欠如から明らかなように、ブプレノルフィンが、オキシコドンの前に投与された場合に、オキシコドンの鎮痛効能の衰えを生成しないことを実証するものである。重要なことに、同じ用量範囲は、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞の防止において有効であった。
実施例１７Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２７〜２５２ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、オキシコドンまたはビヒクル（０．９％の生理食塩水）のＳＣ注射の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、オキシコドン注射の１時間後に試験した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。
％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（３０秒）−ベースライン）。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクル＋オキシコドンで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。＊＊＊＊＜Ｐ ０．０００１は、１時間でのｖｅｈ＋ｖｅｈ（Ｐ＜０．０００１）と著しく異なっていた。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１７Ｂにおいて示されている結果は、オキシコドン単独と比較した場合の最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％における統計的に有意な低減の欠如から明らかなように、ブプレノルフィンが、オキシコドンの前に投与された場合に、オキシコドンの鎮痛効能の衰えを生成しないことを実証するものである。重要なことに、同じ用量範囲は、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞の防止において有効であった。
テイルフリックアッセイにおける応答潜時へのブプレノルフィンおよびオキシコドンの効果
実施例１８Ａ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２０９〜２４２ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、８ｍｇ／ｋｇのオキシコドンまたはビヒクル（０．９％の生理食塩水）のＳＣ注射の１時間前に、ＳＣ投与した。ラットを、オキシコドン注射の１時間後に試験した。テイルフリックは４０強度に設定され、カットオフは２０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ｖｅｈ＋ｏｘｙで＃＃Ｐ＜０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１は、１時間でのビヒクル＋ビヒクルとは著しく異なっていた。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１８Ａにおいて示されている結果は、オキシコドン単独と比較した場合の防衛応答までの潜時における統計的に有意な低減の欠如から明らかなように、ブプレノルフィンが、オキシコドンの前に投与された場合に、オキシコドンの鎮痛効能の衰えを生成しないことを実証するものである。重要なことに、同じ用量範囲は、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞の防止において有効であった。
実施例１８Ｂ
対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２７〜２５２ｇ；ｎ＝１０／群。
ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、オキシコドンまたはビヒクル（０．９％の生理食塩水）のＳＣ注射の１時間前にＳＣ投与した。ラットを、オキシコドン注射の１時間後に試験した。テイルフリックは４０強度に設定され、カットオフは２０秒であった。
％ＭＰＥ＝最大可能効果パーセント。％ＭＰＥ＝（試験潜時−ベースライン）／（カットオフ（３０秒）−ベースライン）。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクル＋オキシコドンで＃Ｐ＜０．０５、および対ビヒクル＋ビヒクルで＊＊＊＊Ｐ，０．０００１］を使用する二元ＡＮＯＶＡによって、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１８Ｂにおいて示されている結果は、オキシコドン単独と比較した場合の最大可能効果（防衛応答までの潜時の正規化変換）の％における統計的に有意な低減の欠如から明らかなように、ブプレノルフィンが、オキシコドンの前に投与された場合に、オキシコドンの鎮痛効能の衰えを生成しないことを実証するものである。重要なことに、同じ用量範囲は、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性遅滞の防止において有効であった。
急性鎮痛に対するブプレノルフィンおよびオキシコドン共投与の効果
実施例１９Ａ
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２０９〜２４２ｇ、ｎ＝１０／群
オキシコドンＨＣｌ（８ｍｇ／ｋｇ）、ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン／生理食塩水（ＨＰＢＣＤ／生理食塩水；ビヒクル）を、異なる部位にではあるが、皮下に（ＳＣ）共投与した。ラットを、共投与１日前（ＢＬ）、次いで１、３および５時間後に評価した。テイルフリックは４０強度に設定され、カットオフは２０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定を使用する二元ＡＮＯＶＡによってデータを分析し、ここで、すべての群は、１時間でのｖｅｈ＋ｖｅｈとは著しく異なっており、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１であった。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１９Ａにおいて示されている結果は、ブプレノルフィン前処理が、８ｍｇ／ｋｇのオキシコドンの鎮痛作用を軽減しないことを実証するものである。
実施例１９Ｂ
オキシコドンＨＣｌ（８ｍｇ／ｋｇ）、ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）または２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン／生理食塩水（ＨＰＢＣＤ／生理食塩水；ビヒクル）を、異なる部位にではあるが、皮下に（ＳＣ）共投与した。ラットを、共投与１日前（ＢＬ）、次いで１、３および５時間後に評価した。ホットプレートは５２℃に設定され、カットオフは３０秒であった。ボンフェローニの多重比較検定を使用する二元ＡＮＯＶＡによってデータを分析し、ここで、すべての群は、１時間でのｖｅｈ＋ｖｅｈとは著しく異なっており、対ｖｅｈ＋８ｍｇ／ｋｇのオキシコドンで＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１および＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１および＃＃＃Ｐ＜０．００１であった。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図１９Ｂにおいて示されている結果は、ブプレノルフィンの前処理が、８ｍｇ／ｋｇのオキシコドンの鎮痛作用を軽減しないことを実証するものである。
ラットにおけるＧＩ通過のオキシコドン誘発性阻害に対するブプレノルフィン前処理の効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２１１〜２３６ｇ、ｎ＝１０〜２０／群
ラットに、ブプレノルフィン遊離塩基（０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｕｐ）もしくは２５％のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤビヒクル）、１０ｍｇ／ｋｇのモルヒネ、またはビヒクル（０．９％の生理食塩水）を投薬し、半時間（モルヒネの場合）または１時間（すべての他の処置）後、ラットにチャコールミールＰＯ（１ｍｌ／１００ｇ）を受けさせた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ｖｅｈ＋ｖｅｈで＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ｖｅｈ＋オキシコドンで＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図２０において示されている結果は、０．０５ｍｇ／ｋｇのＳＣブプレノルフィンが、ＳＣオキシコドンの便秘作用を軽減することを実証するものである。
ラットにおけるＧＩ通過に対するブプレノルフィン＋オキシコドンＳＣ共投与の効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２１１〜２３６ｇ、ｎ＝１０〜２０／群
オキシコドンまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、ＳＣブプレノルフィン；ＢＵＰまたは生理食塩水（共投与；異なる部位）の直前にＳＣ投与した。１時間後、ラットに、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２６〜２５８ｇ；ｎ＝１０／群。ボンフェローニのポスト検定［ここで、対ｖｅｈ＋ｖｅｈで＊＊＊Ｐ＜０．００１および＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、ならびに対ｖｅｈ＋オキシコドンで＃＃＃Ｐ＜０．００１、＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図２１において示されている結果は、共投与された場合に、０．００５ｍｇ／ｋｇのＳＣブプレノルフィンが、ＳＣオキシコドンの便秘作用を軽減させ得ることを実証するものである。
ラットにおけるＧＩ通過のオキシコドン誘発性阻害に対するブプレノルフィンＰＯ前処理の効果の要約
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、２２３〜２５０ｇ；ｎ＝１０〜４１／群（４つの研究を合わせたもの）。
ラットに、ブプレノルフィン／Ｂｕｐまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）ＰＯをＰＯ投薬した。１時間後、該ラットにオキシコドン／Ｏｘｙまたはビヒクル（水）をＰＯ投薬した。Ｏｘｙまたはｖｅｈの１時間後、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクル＋ビヒクルで＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、および対ビヒクル＋１００ｍｇ／ｋｇのオキシコドンで＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１、＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図２２において示されている結果は、３ｍｇ／ｋｇが、経口オキシコドン（データセットを合わせたもの）の便秘作用を軽減する最低ＰＯ用量であることを実証するものである。
繰り返されるオキシコドン投薬後の、ラットにおけるＧＩ通過のオキシコドン誘発性軽減に対する単回Ｂｕｐ投与の効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、試験日に２０３〜２５３ｇ；ｎ＝９〜０／群。
ラットに、オキシコドン／Ｏｘｙまたは生理食塩水を１日１回５日間ＳＣ投薬した。５日目に、ブプレノルフィン／Ｂｕｐまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を、最後のオキシコドン用量と同時にＳＣ投与した。１時間後、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクル＋ビヒクルで＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ｖｅｈ＋Ｏｘｙで＃Ｐ＜０．０５］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図２３において示されている結果は、急性０．５ｍｇ／ｋｇのＳＣブプレノルフィン投与が、ＧＩ通過のオキシコドン誘発性阻害を反転させることを実証するものである。
ラットにおけるＧＩ通過に対する繰り返されるブプレノルフィンおよびオキシコドンＳＣ投与（共投与）の効果
試験対象：雄スプラーグ・ドーリー系ラット、試験日に２０２〜２５０ｇ；ｎ＝９〜１１／群。
ラットに、オキシコドン／Ｏｘｙまたは水およびブプレノルフィン／Ｂｕｐまたはビヒクル（２５％のＨＰＢＣＤ）を５日間ＳＣ共投薬した。それぞれの５回目の投薬の１時間後、チャコールミール（１ｍｌ／１００グラム）のＰＯ投与を与えた。チャコールの１時間後、すべてのラットをＣＯ２によって安楽死させ、ＧＩ管を胃から盲腸まで取り出した。小腸の長さおよびチャコールの前縁までの距離（ｃｍ）を記録した。ボンフェローニの多重比較検定［ここで、対ビヒクル＋ビヒクルで＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、および対ｖｅｈ＋Ｏｘｙで＃Ｐ＜０．０５、＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１］を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
図２４において示されている結果は、ＳＣブプレノルフィン×５日間での繰り返される投薬が、ＧＩ通過に対するオキシコドンの効果を軽減するのに必要とされるＭＥＤを低下させる（対０．５ｍｇ／ｋｇで０．０５ｍｇ）ことを実証するものである。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図されている実施例において開示されている具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。実際に、本明細書において示され記述されているものに加えて、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されている。
さらなる実施形態
１．オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療する方法であって、それを必要としている患者に、別のオピオイドの投与によって誘発される有害薬力学的応答を予防するまたは治療するための有効量のブプレノルフィンを投与するステップを含む方法において使用するための、ブプレノルフィン。
２．別のオピオイドが、鎮痛作用を提供するための有効量で投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３．患者に、別のオピオイドと同時にブプレノルフィンが投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４．別のオピオイドの投与が、ブプレノルフィンの投与の前に開始される、項目３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５．患者が、ブプレノルフィンの投与の前に、慢性的に別のオピオイドの投与を開始する、項目４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６．患者が、ブプレノルフィンの投与の前にオピオイド誘発性有害薬力学的応答を呈する、項目５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７．ブプレノルフィンの投与が、別のオピオイドによって誘発されるオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療する、項目６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８．別のオピオイドの投与が、ブプレノルフィンの投与と同時に開始される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９．患者がオピオイド初回である、項目８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１０．患者に、別のオピオイドが慢性的に投与される、項目８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１１．ブプレノルフィンの投与が、別のオピオイドの投与を開始する前に開始される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１２．別のオピオイドが、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有する、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１３．ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その多形体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１４．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基である、項目１３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１５．ブプレノルフィンが経皮的に投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１６．ブプレノルフィンが約２４時間の投薬間隔にて経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１７．ブプレノルフィンが約３日間の投薬間隔にて経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１８．ブプレノルフィンが約７日間の投薬間隔にて経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１９．ブプレノルフィンが約５ｍｃｇ／時の速度で経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２０．ブプレノルフィンが５ｍｃｇ／時未満の速度で経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２１．ブプレノルフィンが別のオピオイドと同じ経路によって投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２２．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、経口、経皮、舌下、口腔、歯肉内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から選択される経路によってそれぞれ投与される、項目２１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２３．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、いずれも経口で投与される、項目２２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２４．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、２つの別個の剤形で経口で投与される、項目２３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２５．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、単一剤形で一緒に経口で投与される、項目２３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２６．単一剤形が固体経口剤形である、項目２５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２７．固体経口剤形が錠剤である、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２８．固体経口剤形がカプセル剤である、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２９．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、いずれも制御放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３０．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、いずれも即時放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３１．別のオピオイドが制御放出用に製剤化され、ブプレノルフィンが即時放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３２．別のオピオイドが即時放出用に製剤化され、ブプレノルフィンが制御放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３３．ブプレノルフィンが、別のオピオイドとは異なる経路によって投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３４．ブプレノルフィンおよび別のオピオイドが、経口、経皮、舌下、口腔、歯肉内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から独立に選択される異なる経路によって投与される、項目３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３５．別のオピオイドが経口で投与される、項目３４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３６．別のオピオイドが制御放出用に製剤化される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３７．別のオピオイドが即時放出用に製剤化される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３８．ブプレノルフィンが経皮的に投与される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３９．ブプレノルフィンが口腔粘膜経路によって投与される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４０．ブプレノルフィンが、約１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４１．ブプレノルフィンが、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４２．ブプレノルフィンが、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４３．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：５（ｗ／ｗ）未満である、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４４．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：１０（ｗ／ｗ）未満である、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４５．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：５０（ｗ／ｗ）未満である、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４６．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：１００（ｗ／ｗ）未満である、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４７．別のオピオイドが、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４８．別のオピオイドが、末梢に限定されたオピオイドである、項目１または項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４９．末梢に限定されたオピオイドが、ロペラミド、フラケファミド（frakefamide）および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目４８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５０．別のオピオイドが、約８時間または約１２時間または約３６時間の投薬間隔にて投与される、項目３６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５１．別のオピオイドが、オキシコドン遊離塩基または薬学的に許容されるその塩である、項目３６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５２．別のオピオイドがオキシコドン塩酸塩である、項目５１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５３．制御放出剤形が、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩を含む、項目５２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５４．別のオピオイドが、オキシコドン遊離塩基または薬学的に許容されるその塩である、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５５．別のオピオイドがオキシコドン塩酸塩である、項目２１または３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５６．制御放出剤形が、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩を含む、項目５５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５７．別のオピオイドがトラマドール塩酸塩である、項目２１または３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５８．トラマドール塩酸塩が、約１００ｍｇから約３００ｍｇまでの量で存在する、項目５７の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５９．別のオピオイドがオキシモルホン塩酸塩である、項目２１または３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６０．オキシモルホン塩酸塩が、約５ｍｇから約４０ｍｇまでのオキシモルホン塩酸塩の量で存在する、項目５９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６１．別のオピオイドがヒドロコドンビトラトレート（bitratrate）である、項目２１または３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６２．ヒドロコドンビトラトレート（bitratrate）が、約２ｍｇから約２００ｍｇまでの量で存在する、項目６１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６３．別のオピオイドがヒドロモルホン塩酸塩である、項目２１または３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６４．ヒドロモルホン塩酸塩が、約２ｍｇから約２００ｍｇまでのヒドロモルホン塩酸塩の量で存在する、項目６３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６５．別のオピオイドが、約４０％よりも大きいＥｍａｘを有する、項目１２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６６．ブプレノルフィンが、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を引き起こすことも悪化させることもない量で投与される、項目１２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６７．ブプレノルフィンが、別のオピオイドの鎮痛有効性の減少を引き起こさない量で投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６８．ブプレノルフィンが、別のオピオイドの鎮痛有効性の実質的な減少を引き起こさない量で投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６９．ブプレノルフィンが、別のオピオイド単独によって提供される鎮痛を上回る鎮痛の増大を提供する量で投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７０．オピオイド誘発性有害薬力学的応答が、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、目まい、呼吸抑制、頭痛、口渇、鎮静、汗、無力症、低血圧、神経不安、せん妄、縮瞳、心因性掻痒症、蕁麻疹、尿閉、痛覚過敏、異痛症、肉体的依存症および耐性からなる群から選択される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７１．オピオイド誘発性有害薬力学的応答が腸機能障害である、項目７０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７２．オピオイド誘発性腸機能障害が便秘である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７３．オピオイド誘発性腸機能障害が胃排出減少である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７４．オピオイド誘発性腸機能障害が腹部の筋けいれんである、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７５．オピオイド誘発性腸機能障害がけいれんである、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７６．オピオイド誘発性腸機能障害が膨満である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７７．オピオイド誘発性腸機能障害が消化管通過遅延である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７８．オピオイド誘発性腸機能障害が硬く乾燥した便の形成である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７９．別のオピオイドが、下痢、咳または不安神経症を治療するための有効量で投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８０．ブプレノルフィンが、約０．００１ｍｃｇ／時から約５ｍｃｇ／時までの速度で経皮的に投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８１．ブプレノルフィンが粘膜に投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８２．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１０ｍｇから約１６０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８３．ブプレノルフィン投薬間隔が約３日間または約７日間であり、オキシコドン投薬間隔が約１２時間である、項目７９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８４．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約５ｍｇから約４０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８５．ブプレノルフィン投薬間隔が約３日間または約７日間であり、オキシモルホン投薬間隔が約１２時間である、項目８４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８６．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１２．５ｍｃｇ／時から約１００ｍｃｇ／時の量の経皮的に投与されるフェンタニルと同時に、経皮的に投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８７．ブプレノルフィン投薬間隔が約３日間または約７日間であり、フェンタニル投薬間隔が約３または７日間である、項目８６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８８．同時に投与されるオピオイドの鎮痛有効性に影響を及ぼすブプレノルフィンの濃度が、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するブプレノルフィンの濃度の約９０倍、約８０倍、約７０倍、約６０倍、約５０倍、約４０倍、約３０倍、約２０倍、約１０倍、約５倍、または約２倍である、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８９．別のオピオイドがオキシコドン塩酸塩であり、オピオイド誘発性有害薬力学的応答が腸機能障害である、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９０．オキシコドン塩酸塩が、１０から１６０ｍｇの間の量で、経口で投与される、項目８９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９１．オキシコドン塩酸塩が、約１２時間の投薬間隔にて、制御放出形態で投与される、項目９０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９２．別のオピオイドの投与が、ブプレノルフィンの投与と同時に開始される、項目９１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９３．ブプレノルフィンが、約１ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目９２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９４．ブプレノルフィンが経皮的に投与される、項目９３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９５．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、７日間の投薬間隔にて投与される、項目９４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
その上さらなる実施形態
１．オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療する方法であって、それを必要としている患者に、別のオピオイドの投与によって誘発される有害薬力学的応答を予防するまたは治療するための有効量のブプレノルフィンを投与するステップを含む方法において使用するための、ブプレノルフィン。
２．別のオピオイドが、鎮痛作用を提供するための有効量で投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３．患者に、別のオピオイドと同時にブプレノルフィンが投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４．別のオピオイドの投与が、ブプレノルフィンの投与の前に開始される、項目１から３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５．患者が、ブプレノルフィンの投与の前に、慢性的に別のオピオイドの投与を開始する、項目１から４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６．患者が、ブプレノルフィンの投与の前にオピオイド誘発性有害薬力学的応答を呈する、項目１から５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７．ブプレノルフィンの投与が、別のオピオイドによって誘発されるオピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療する、項目１から６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８．別のオピオイドの投与が、ブプレノルフィンの投与と同時に開始される、項目１から７の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９．患者がオピオイド初回である、項目１から８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１０．患者に、別のオピオイドが慢性的に投与される、項目１から８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１１．ブプレノルフィンの投与が、別のオピオイドの投与を開始する前に開始される、項目１から１０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１２．別のオピオイドが、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有する、項目１から１１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１３．ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その多形体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１から１２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１４．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基である、項目１から１３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１５．ブプレノルフィンが経皮的に投与される、項目１から１４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１６．ブプレノルフィンが約２４時間の投薬間隔にて経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１７．ブプレノルフィンが約３日間の投薬間隔にて経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１８．ブプレノルフィンが約７日間の投薬間隔にて経皮的に投与される、項目１５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
１９．ブプレノルフィンが約５ｍｃｇ／時の速度で経皮的に投与される、項目１５から１８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２０．ブプレノルフィンが５ｍｃｇ／時未満の速度で経皮的に投与される、項目１５から１８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２１．ブプレノルフィンが別のオピオイドと同じ経路によって投与される、項目１から２０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２２．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、経口、経皮、舌下、口腔、歯肉内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から選択される経路によってそれぞれ投与される、項目２１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２３．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、いずれも経口で投与される、項目２２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２４．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、２つの別個の剤形で経口で投与される、項目２３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２５．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、単一剤形で一緒に経口で投与される、項目２３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２６．単一剤形が固体経口剤形である、項目２５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２７．固体経口剤形が錠剤である、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２８．固体経口剤形がカプセル剤である、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
２９．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、いずれも制御放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３０．別のオピオイドおよびブプレノルフィンが、いずれも即時放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３１．別のオピオイドが制御放出用に製剤化され、ブプレノルフィンが即時放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３２．別のオピオイドが即時放出用に製剤化され、ブプレノルフィンが制御放出用に製剤化される、項目２６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３３．ブプレノルフィンが、別のオピオイドとは異なる経路によって投与される、項目１から２０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３４．ブプレノルフィンおよび別のオピオイドが、経口、経皮、舌下、口腔、歯肉内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から独立に選択される異なる経路によって投与される、項目３３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３５．別のオピオイドが経口で投与される、項目３４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３６．別のオピオイドが制御放出用に製剤化される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３７．別のオピオイドが即時放出用に製剤化される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３８．ブプレノルフィンが経皮的に投与される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
３９．ブプレノルフィンが口腔粘膜経路によって投与される、項目３５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４０．ブプレノルフィンが、約１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４１．ブプレノルフィンが、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４２．ブプレノルフィンが、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４３．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：５（ｗ／ｗ）未満である、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４４．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：１０（ｗ／ｗ）未満である、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４５．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：５０（ｗ／ｗ）未満である、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４６．ブプレノルフィン対別のオピオイドの日用量の比が、約１：１００（ｗ／ｗ）未満である、項目１から３９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４７．別のオピオイドが、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１から４６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４８．別のオピオイドが、末梢に限定されたオピオイドである、項目１から４７の方法において使用するためのブプレノルフィン。
４９．末梢に限定されたオピオイドが、ロペラミド、フラケファミド（frakefamide）および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目４８の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５０．別のオピオイドが、約８時間または約１２時間または約３６時間の投薬間隔にて投与される、項目３６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５１．別のオピオイドが、オキシコドン遊離塩基または薬学的に許容されるその塩である、項目３６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５２．別のオピオイドがオキシコドン塩酸塩である、項目５１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５３．制御放出剤形が、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩を含む、項目５２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５４．別のオピオイドが、オキシコドン遊離塩基または薬学的に許容されるその塩である、項目１から５３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５５．別のオピオイドがオキシコドン塩酸塩である、項目５４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５６．制御放出剤形が、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩を含む、項目５５の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５７．別のオピオイドがトラマドール塩酸塩である、項目１から５３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５８．トラマドール塩酸塩が、約１００ｍｇから約３００ｍｇまでの量で存在する、項目５７の方法において使用するためのブプレノルフィン。
５９．別のオピオイドがオキシモルホン塩酸塩である、項目１から５３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６０．オキシモルホン塩酸塩が、約５ｍｇから約４０ｍｇまでのオキシモルホン塩酸塩の量で存在する、項目５９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６１．別のオピオイドがヒドロコドンビトラトレート（bitratrate）である、項目１から５３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６２．ヒドロコドンビトラトレート（bitratrate）が、約２ｍｇから約２００ｍｇまでの量で存在する、項目６１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６３．別のオピオイドがヒドロモルホン塩酸塩である、項目１から５３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６４．ヒドロモルホン塩酸塩が、約２ｍｇから約２００ｍｇまでのヒドロモルホン塩酸塩の量で存在する、項目６３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６５．別のオピオイドが、約４０％よりも大きいＥｍａｘを有する、項目１２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６６．ブプレノルフィンが、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を引き起こすことも悪化させることもない量で投与される、項目１２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６７．ブプレノルフィンが、別のオピオイドの鎮痛有効性の減少を引き起こさない量で投与される、項目１から６６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６８．ブプレノルフィンが、別のオピオイドの鎮痛有効性の実質的な減少を引き起こさない量で投与される、項目１から６６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
６９．ブプレノルフィンが、別のオピオイド単独によって提供される鎮痛を上回る鎮痛の増大を提供する量で投与される、項目１から６６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７０．オピオイド誘発性有害薬力学的応答が、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、目まい、呼吸抑制、頭痛、口渇、鎮静、汗、無力症、低血圧、神経不安、せん妄、縮瞳、心因性掻痒症、蕁麻疹、尿閉、痛覚過敏、異痛症、肉体的依存症および耐性からなる群から選択される、項目１から６９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７１．オピオイド誘発性有害薬力学的応答が腸機能障害である、項目７０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７２．オピオイド誘発性腸機能障害が便秘である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７３．オピオイド誘発性腸機能障害が胃排出減少である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７４．オピオイド誘発性腸機能障害が腹部の筋けいれんである、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７５．オピオイド誘発性腸機能障害がけいれんである、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７６．オピオイド誘発性腸機能障害が膨満である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７７．オピオイド誘発性腸機能障害が消化管通過遅延である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７８．オピオイド誘発性腸機能障害が硬く乾燥した便の形成である、項目７１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
７９．別のオピオイドが、下痢、咳または不安神経症を治療するための有効量で投与される、項目１から６９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８０．ブプレノルフィンが、約０．００１ｍｃｇ／時から約５ｍｃｇ／時までの速度で経皮的に投与される、項目１から７９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８１．ブプレノルフィンが粘膜に投与される、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８２．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１０ｍｇから約１６０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される、項目１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８３．ブプレノルフィン投薬間隔が約３日間または約７日間であり、オキシコドン投薬間隔が約１２時間である、項目７９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８４．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約５ｍｇから約４０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に、経皮的に投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８５．ブプレノルフィン投薬間隔が約３日間または約７日間であり、オキシモルホン投薬間隔が約１２時間である、項目８４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８６．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、約１２．５ｍｃｇ／時から約１００ｍｃｇ／時の量の経皮的に投与されるフェンタニルと同時に、経皮的に投与される、項目２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８７．ブプレノルフィン投薬間隔が約３日間または約７日間であり、フェンタニル投薬間隔が約３または７日間である、項目８６の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８８．同時に投与されるオピオイドの鎮痛有効性に影響を及ぼすブプレノルフィンの濃度が、オピオイド誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するブプレノルフィンの濃度の約９０倍、約８０倍、約７０倍、約６０倍、約５０倍、約４０倍、約３０倍、約２０倍、約１０倍、約５倍、または約２倍である、項目２から８７の方法において使用するためのブプレノルフィン。
８９．別のオピオイドがオキシコドン塩酸塩であり、オピオイド誘発性有害薬力学的応答が腸機能障害である、項目１または２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９０．オキシコドン塩酸塩が、１０から１６０ｍｇの間の量で、経口で投与される、項目８９の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９１．オキシコドン塩酸塩が、約１２時間の投薬間隔にて、制御放出形態で投与される、項目８９または９０の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９２．別のオピオイドの投与が、ブプレノルフィンの投与と同時に開始される、項目８９から９１の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９３．ブプレノルフィンが、約１ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、項目８９から９２の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９４．ブプレノルフィンが経皮的に投与される、項目８９から９３の方法において使用するためのブプレノルフィン。
９５．ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、７日間の投薬間隔にて投与される、項目９４の方法において使用するためのブプレノルフィン。
本願は、２０１２年４月１７日に出願された米国仮出願第６１／６２５，３６１号；２０１２年７月１９日に出願された同第６１／６７３，６１３号；２０１２年８月１３日に出願された同第６１／６８２，６５１号；２０１２年１２月１２日に出願された同第６１／７３６，２９９号および２０１３年３月１５日に出願された同第６１／７９１，３３８号の優先権を主張するものであり、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (26)

  1. オキシコドン疼痛治療を受けている患者におけるオキシコドン誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療する医薬組成物であって、前記オキシコドン疼痛治療によって誘発される有害薬力学的応答を予防するまたは治療するための有効量のブプレノルフィン及び疼痛用量のオキシコドンを含み、ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン対オキシコドンの用量の比で、３：１（ｗ／ｗ）から３：１００（ｗ／ｗ）で存在し、
    前記オキシコドン誘発性有害薬力学的応答が、腸機能障害、胃排出減少、腹部の筋けいれん、けいれん、膨満、消化管通過遅延、または硬く乾燥した便の形成である、前記医薬組成物。
  2. ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン対オキシコドンの用量の比で、１：１（ｗ／ｗ）から３：１００（ｗ／ｗ）で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その多形体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記ブプレノルフィンが経皮投与用に製剤化される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. 前記ブプレノルフィンが、２４時間又は３日又は７日の投薬間隔にて経皮投与用に製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記ブプレノルフィンが、５ｍｃｇ／時又は５ｍｃｇ／時未満の速度で経皮投与用に製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記ブプレノルフィンが前記オキシコドンと同じ経路による投与用に製剤化され、前記経路が、経口、経皮、舌下、口腔、歯肉内、経直腸、皮下、筋肉内、静脈内および非経口からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  9. 前記オキシコドンおよびブプレノルフィンが、いずれも経口投与用に製剤化される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、錠剤またはカプセルの単一固体経口剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記オキシコドンおよびブプレノルフィンが、いずれも制御放出用または即時放出用に製剤化される、または前記オキシコドンが制御放出用に製剤化され、前記ブプレノルフィンが即時放出用に製剤化される、または前記オキシコドンが即時放出用に製剤化され、前記ブプレノルフィンが制御放出用に製剤化される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記ブプレノルフィンが、１ｍｇ／ｋｇ未満又は０．５ｍｇ／ｋｇ未満又は０．１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与用に製剤化される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  13. ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン対オキシコドンの日用量の比で、１：５（ｗ／ｗ）未満又は１：１０（ｗ／ｗ）未満で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  14. 前記オキシコドンが、１０ｍｇから１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 前記ブプレノルフィンが、前記オキシコドンの鎮痛有効性の減少または実質的な減少を引き起こさない量で投与用に製剤化される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  16. 前記ブプレノルフィンが、前記オキシコドン単独によって提供される鎮痛を上回る鎮痛の増大を提供する量で投与用に製剤化される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  17. 前記ブプレノルフィンが、０．００１ｍｃｇ／時から５ｍｃｇ／時までの速度で経皮投与用に製剤化される、または前記ブプレノルフィンが粘膜への投与用に製剤化される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  18. 同時に投与されるオキシコドンの鎮痛有効性に影響を及ぼすブプレノルフィンの濃度が、オキシコドン誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するブプレノルフィンの濃度の９０倍、８０倍、７０倍、６０倍、５０倍、４０倍、３０倍、２０倍、１０倍、５倍、または２倍である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  19. （ｉ）オキシコドン誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するための有効量のブプレノルフィンの単位用量と、（ｉｉ）疼痛を治療するための有効量のオキシコドンの単位用量とを含む、オキシコドン誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するキットであって、ブプレノルフィンの単位用量対オキシコドンの単位用量の比が、３：１（ｗ／ｗ）から３：１００（ｗ／ｗ）であり、
    前記オキシコドン誘発性有害薬力学的応答が、腸機能障害、胃排出減少、腹部の筋けいれん、けいれん、膨満、消化管通過遅延、または硬く乾燥した便の形成である、前記キット。
  20. ブプレノルフィンの単位用量対オキシコドンの単位用量の比が、１：１（ｗ／ｗ）から３：１００（ｗ／ｗ）である、請求項１９に記載のキット。
  21. オキシコドン誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するためのブプレノルフィンの使用に関するラベルまたは印刷された使用説明書をさらに含む、請求項１９または２０に記載のキット。
  22. ブプレノルフィンの経皮パッチと、オキシコドン塩酸塩の制御放出経口固体剤形とを含み、前記ブプレノルフィン及びオキシコドンが、３日または７日の治療を提供する量で含まれる、請求項１９または２０に記載のキット。
  23. ブプレノルフィンの経口固体剤形と、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の経口固体剤形とを含む、請求項１９または２０に記載のキット。
  24. 前記オキシコドンがオキシコドン塩酸塩であり、前記オキシコドン誘発性有害薬力学的応答が腸機能障害であり、該オキシコドン塩酸塩が、１２時間の投薬間隔にて、制御放出形態で１０から１６０ｍｇの間の量で、経口投与用に製剤化され、前記オキシコドンの投与が、ブプレノルフィンの投与と同時に開始され、前記ブプレノルフィンが５ｍｃｇ／時以下の量で、７日間の投薬間隔にて経皮投与用に製剤化される、請求項１９または２０に記載のキット。
  25. ５ｍｃｇ／時以下の量で７日間の投薬間隔にて投与されるブプレノルフィンの経皮パッチと、１２時間の投薬間隔にて投与されるオキシコドン塩酸塩の制御放出経口固体剤形とを含む、オキシコドン誘発性有害薬力学的応答を予防するまたは治療するキットであって、ブプレノルフィンの単位用量対オキシコドンの単位用量の比が、３：１（ｗ／ｗ）から３：１００（ｗ／ｗ）であり、
    前記オキシコドン誘発性有害薬力学的応答が、腸機能障害、胃排出減少、腹部の筋けいれん、けいれん、膨満、消化管通過遅延、または硬く乾燥した便の形成である、前記キット。
  26. ブプレノルフィンの単位用量対オキシコドンの単位用量の比が、１：１（ｗ／ｗ）から３：１００（ｗ／ｗ）である、請求項２５に記載のキット。
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