PT2688556E - Formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"

DOMÍNIO TÉCNICO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a formas de dosagem farmacêutica proporcionando libertação controlada, por exemplo a uma forma de dosagem de libertação controlada resistente à adulteração que inclua um opióide analgésico, essencialmente proporcionando uma libertação de ordem zero. A invenção presente também diz respeito a processos de fabrico destas formas de dosagem, às suas utilizações bem como a métodos de tratamento.

ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR À INVENÇÃO

As formulações com libertação controlada destinam-se a conseguir uma libertação de um agente activo nelas contido a partir de um determinado instante previamente determinado e prolongando-se ao longo de um período de tempo necessário para proporcionarem uma concentração preferida do agente activo no plasma dos doentes e para conseguirem ter um efeito terapêutico durante um período de tempo mais longo. Há estados de doença que precisam de uma libertação do agente activo a uma taxa constante para se manterem os teores do referido agente activo no plasma adentro da gama terapêutica, evitando deste modo as flutuações dos teores no plasma caracteristicas das formas de dosagem administradas convencionalmente num regime de múltiplas doses. Existe portanto uma necessidade na técnica de formas de dosagem farmacêuticas para administração oral que libertem agentes activos essencialmente de um modo com ordem zero. Isto é em especial verdade para determinadas formas de dosagem que incluam um analgésico opióide a titulo de agente activo.

Além disto, os produtos farmacêuticos e em particular os produtos farmacêuticos que incluem um analgésico opióide, estão por vezes sujeitos a situações de abuso. Por exemplo, uma dose especifica de um agonista opióide pode ser mais potente quando administrada por via parentérica em comparação com a mesma dose administrada por via oral. Algumas formulações podem ser sujeitas a uso abusivo de modo a proporcionarem o agonista opióide que contêm para uma utilização ilícita. As formulações agonistas opiáceas com libertação controlada são por vezes moídas, ou submetidas a uma extracção com solventes (por exemplo, etanol) por indivíduos utilizadores de drogas, para obter o opióide que contenham para uma libertação imediata por administração oral ou parentérica. As formulações agonistas opiáceas com libertação controlada que libertam uma porção do opióide quando são expostas a etanol também podem originar que um doente venha a receber a dose mais rapidamente do que seria pretendido quando um doente não segue as instruções e utiliza álcool ao mesmo tempo que a forma de dosagem.

Continua a existir uma necessidade técnica de formas de dosagem oral incluindo um agente activo, em especial um analgésico opióide, que não tenha propriedades de libertação significativamente alteradas quando entra em contacto com álcool e/ou resistente à moenda e que proporcione uma libertação essencialmente de ordem zero.

OBJECTOS E RESUMO DA INVENÇÃO É um objecto da invenção presente proporcionar formas de dosagem farmacêutica orais com libertação prolongada que incluam um agente activo, em que o agente activo seja libertado seguindo essencialmente um modo de ordem zero. É um objecto adicional da invenção presente proporcionar formas de dosagem farmacêutica orais com libertação prolongada que incluam um agente activo tal como um analgésico opióide, que resistam à adulteração. É um objecto adicional da invenção presente proporcionar formas de dosagem farmacêutica orais com libertação prolongada que incluam um agente activo tal como um analgésico opióide, que resistam à moenda. É um objecto adicional da invenção presente proporcionar formas de dosagem farmacêutica orais com libertação prolongada que incluam um agente activo tal como um analgésico opióide, que resistam à extracção alcoólica e a aumentos de dose quando são utilizadas concomitantemente com, ou entram em contacto com, álcool.

Atingem-se os objectivos acima, e outros, devido à invenção presente tal como é descrita especificamente pelas seguintes concretizações que dizem respeito a formas de dosagem e aos processos de fabrico respectivos bem como às suas utilizações.

Numa concretização, a invenção diz respeito a uma forma oral de dosagem farmacêutica com libertação prolongada que inclua uma matriz de libertação prolongada em diversas camadas, incluindo a formulação da matriz de libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um primeiro agente activo da formulação da matriz para libertação prolongada, contendo: (a) pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000; e (b) pelo menos um agente activo; e (2) uma segunda composição formando uma segunda camada isenta de agente activo da formulação de matriz para libertação prolongada, a qual contenha pelo menos um poli(óxido de etileno).

Numa concretização específica a segunda composição inclui pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000.

Numa concretização específica a segunda composição inclui pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada inferior a 1.000.000.

Numa concretização específica, o agente activo na forma de dosagem sólida oral com libertação prolongada é seleccionado de entre os analgésicos opióides.

Numa concretização específica, a formulação da matriz em diversas camadas para libertação prolongada é uma formulação em dupla camada.

Numa concretização específica, a formulação da matriz em diversas camadas para libertação prolongada é termoformada ou submetida a um passo de cura.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma ilustração de estruturas em múltiplas camadas num gráfico.

As Fig. IA) a 1E) mostram formulações para libertação prolongada de tipo sanduíche, que incluem pelo menos três camadas, e estruturas do tipo de meia sanduíche contendo duas camadas.

As Fig. 1 F) e G) mostram estruturas que não estão abrangidas pela invenção presente. A Figura 2 é um fluxograma dos períodos de tratamento do Exemplo 7. A Figura 3 mostra a concentração média no plasma em relação ao tempo após a administração dos Exemplos IA, 1 B e 1C no estado jejuado no Exemplo 7. A Figura 4 mostra a concentração média no plasma em relação ao tempo após a administração dos Exemplos 2A, 2B e 2C no estado jejuado no Exemplo 7. A Figura 5 mostra a concentração média no plasma em relação ao tempo após a administração do Exemplo 1B no estado jejuado e após a alimentação, no Exemplo 7. A Figura 6 mostra a concentração média no plasma em relação ao tempo após a administração do Exemplo 2B no estado jejuado e após a alimentação, no Exemplo 7.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Adiante neste documento descreve-se a invenção presente em mais pormenor. Para começar explicam-se diversos termos utilizados neste documento. 0 termo "libertação prolongada" é definido para os objectivos da invenção presente como referindo formas de dosagem em múltiplas camadas contendo agente activo, que são formuladas para tornar o agente activo disponível ao longo de um período prolongado, após a sua ingestão, permitindo deste modo diminuir a frequência de doseamento em comparação com uma forma de dosagem convencional (por exemplo sob a forma de uma solução ou a de uma forma de dosagem com libertação imediata) contendo o agente activo. 0 termo "libertação imediata" é definido para os objectivos da invenção presente como referindo formas de dosagem contendo o agente activo que são formuladas para permitir a libertação do agente activo no tracto gastrointestinal sem qualquer atraso ou prolongamento da dissolução ou da absorção do agente activo. 0 termo "taxa de libertação de ordem zero" refere-se a uma velocidade de libertação do agente activo a partir de uma forma de dosagem que é independente da quantidade de agente activo remanescente na forma de dosagem, de tal modo que a velocidade seja relativamente constante ao longo de um período de tempo. A forma de dosagem exibindo uma taxa de libertação com ordem zero exibiria uma linha relativamente horizontal numa representação gráfica da percentagem de agente activo libertada ao longo desse tempo. De acordo com a invenção presente, "uma taxa de libertação essencialmente de acordo um modo de libertação de ordem zero" é definida como uma taxa de libertação do agente activo a partir de ima forma de dosagem que seja proporcional adentro de 50 %, 40 % ou 30 % ao período de tempo que decorreu entre as 2 e as 12 horas, tal como medida num teste de dissolução in vitro num Aparelho 1 (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, consoante a USP. Numa concretização, a taxa de libertação é proporcional adentro de 20 % ao período de tempo já decorrido, entre as 2 e as 12 horas. Noutra concretização, a libertação é proporcional adentro de 50 %, 40 % ou 30 % ao período de tempo decorrido entre as 2 e as 18 horas. Noutra concretização, a taxa de libertação é proporcional adentro de 20 % ao período de tempo decorrido de entre 2 e 18 horas. Uma proporcionalidade adentro de uma determinada % (por exemplo 20 %) em relação ao período de tempo decorrido (por exemplo 2 a 12 horas) significa que uma diferença entre essa % mencionada (por exemplo 20 %) e a taxa média de libertação horária, que é calculada utilizando as taxas de libertação durante o referido período de tempo decorrido (por exemplo 2 a 12 horas), é aceitável. O termo "multicamada" significa que as formulações com libertação prolongada da invenção presente possuem estruturas do tipo sanduíche com pelo menos três camadas, ou estruturas do tipo meia sanduíche com duas camadas.

No contexto presente, o termo "estrutura do tipo sanduíche" designa qualquer estrutura tridimensional que inclua mais do que duas camadas (vejam-se as Figuras 1, A) e B)). No entanto, as estruturas do "tipo sanduíche" não se relacionam com aquelas em que uma das camadas esteja completamente recoberta, encapsulada ou rodeada por uma ou mais camadas adicionais (veja-se, por exemplo, a Figura 1G). Além disto, uma estrutura contendo um núcleo incluído numa casca não está abrangida pelo significado "estrutura de tipo sanduíche".

Uma "estrutura do ripo meia sanduíche" é uma disposição em duas camadas (vejam-se, por exemplo, as Figuras 1 C a E) , desde que uma das camadas não esteja completamente recoberta nem envolvida pela segunda camada (tal como na Figura 1 F). Além disto, uma estrutura com um núcleo envolvido por uma casca também não está abrangida pelo significado de uma "estrutura do tipo sanduíche".

Deve anotar-se que o termo "camada", quando utilizado no contexto da invenção presente, não se refere apenas a formas essencialmente planas, mas inclui qualquer forma ou feitio. A Figura 1D representa duas camadas com orientação não plana uma em relação à outra. 0 termo "forma de dosagem sólida para administração oral e com libertação prolongada" refere-se à forma de administração de um fármaco que inclua uma unidade de dose do agente activo sob uma forma com libertação prolongada, tal como "uma formulação numa matriz para libertação prolongada" e opcionalmente um ou mais outros excipientes, adjuvantes e/ou aditivos convencionais na técnica, tais como um revestimento protector ou uma cápsula ou outros semelhantes, e opcionalmente quaisquer outras características ou componentes opcionais que sejam úteis na forma de dosagem. 0 termo "matriz de formulação para libertação prolongada" é definido para os propósitos da invenção presente como um sólido com uma forma que inclua uma primeira e uma segunda composições formando respectivamente pelo menos uma primeira e uma segunda camadas, contendo pelo menos uma ou então ambas as composições pelo menos um poli(óxido de etileno) com uma massa molecular elevada. A "formulação matricial em múltiplas camadas para libertação prolongada" inclui uma primeira camada que inclui pelo menos um agente activo (também referida doravante neste como "camada contendo o agente activo" ou "camada activa"). A primeira camada está em contacto directo com pelo menos uma segunda camada, por exemplo, pelo menos uma segunda camada não contendo o pelo menos um agente activo da primeira camada (também referida doravante neste documento como "camada isenta de agente activo" ou "camada de bloqueio") . A "camada contendo o agente activo" inclui o pelo menos um agente activo; a "camada isenta de agente activo" é isenta do referido pelo menos um agente activo. Ambas as camadas podem opcionalmente conter um ou mais outros agentes activos, retardantes e/ou outros materiais, incluindo mas não se limitando a um poli(óxido de etileno) com pequena massa molecular e outros adjuvantes e aditivos convencionais da técnica. Acamada contendo o agente activo está exposta ao meio envolvente, excepto as suas áreas superficiais recobertas pela ou pelas camadas isentas de agente activo. Nos locais em que a superfície da camada contendo o agente activo está recoberta por uma camada isenta de agente activo, a ou as camadas isentas de agente activo evitam o acesso directo do meio envolvente à camada contendo o agente activo. A área superficial total da camada contendo o agente activo estará completamente exposta ao meio circundante apenas quando a camada isenta de agente activo se tiver dissolvido por completo. 0 agente activo pode dissolver-se a partir da superfície da camada contendo o agente activo e exposta ao meio circundante e, quando a camada isenta do agente activo se hidratar, o agente activo também poderá passar por difusão através da camada isenta de agente activo, a partir da camada referida. A não ser aonde for indicado algo em contrário, todos os valores numéricos das massas moleculares são em Dalton. 0 termo "poli(óxido de etileno) com elevada massa molecular" é definido para os propósitos da invenção presente com possuindo uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000. Para os propósitos desta invenção, a massa molecular aproximada é baseada em medições reológicas. Considera-se que o poli(óxido de etileno) tem uma massa molecular aproximada de 1.000.000 quando uma solução aquosa a 2 % (em peso) do referido poli (óxido de etileno) apresentar uma viscosidade de entre 400 e 800 mPa s (cP) a 252C num viscosímetro Brookfield Modelo RVF, usando o fuso N2 1, a 10 rpm. Considera-se que o poli(óxido de etileno) tem uma massa molecular aproximada de 2.000.000 quando uma solução aquosa a 2 % (em peso) do referido poli(óxido de etileno) apresentar uma viscosidade de entre 2000 a 4000 mPa*s (cP) a 252C num viscosímetro Brookfield Modelo RVF, usando o fuso N2 3, a 10 rpm. Considera-se que o poli(óxido de etileno) tem uma massa molecular aproximada de 4.000.000 quando uma solução aquosa a 1 % (em peso) do referido poli(óxido de etileno) apresentar uma viscosidade de entre 1650 e 5500 mPa*s (cP) a 252C num viscosímetro Brookfield Modelo RVF, usando o fuso N2 2, a 2 rpm. Considera-se que o poli (óxido de etileno) tem uma massa molecular aproximada de 5.000.000 quando uma solução aquosa a 1 % (em peso) do referido poli (óxido de etileno) apresentar uma viscosidade de entre 5500 a 7500 mPa*s (cP) a 252C num viscosímetro Brookfield Modelo RVF, usando o fuso N2 2, a 2 rpm. Considera-se que o poli (óxido de etileno) tem uma massa molecular aproximada de 7.000.000 quando uma solução aquosa a 1 % (em peso) do referido poli (óxido de etileno) apresentar uma viscosidade de entre 7500 e 10.00 mPa*s (cP) a 252C num viscosímetro Brookfield Modelo RVF, usando o fuso N2 2, a 2 rpm. Considera-se que o poli(óxido de etileno) tem uma massa molecular aproximada de 8.000.000 quando uma solução aquosa a 1 % (em peso) do referido poli(óxido de etileno) apresentar uma viscosidade de entre 10.000 e 15.000 mPa*s (cP) a 252C num viscosímetro Brookfield Modelo RVF, usando o fuso N2 2, a 2 rpm.

No que diz respeito aos poli (óxido de etileno) com menores massas moleculares, considera-se que o poli(óxido de etileno) possui uma massa molecular aproximada de 100.000 quando uma solução aquosa a 5 % (em peso) do referido poli(óxido de etileno) apresenta uma viscosidade na gama de entre 30 a 50 mPa*s (CP) a 252C, utilizando um viscosímetro de Brookfield Modelo RVT, com o fuso N2 2, a 2 rpm. Considera-se que o poli (óxido de etileno) possui uma massa molecular aproximada de 900.000 quando uma solução aquosa a 5 % (em peso) do referido poli(óxido de etileno) apresenta uma viscosidade na gama de entre 8.800 a 17.600 mPa*s (CP) a 252C, utilizando um viscosímetro de Brookfield Modelo RVT, com o fuso N2 1, a 50 rpm. O termo "poli(óxido de etileno) com pequena massa molecular" é definido para os propósitos da invenção presente como apresentando, com base nas medições reológicas delineadas acima, uma massa molecular média aproximada inferior a 1.000.000. 0 termo "curando" ou "curando por temperatura" é definido para os propósitos da invenção presente como referindo-se a um passo do processo no qual se aplica uma temperatura elevada sob pressão atmosférica à formulação matricial para libertação prolongada depois de enformada. 0 termo "termoformação" é definido para os propósitos da invenção presente como referindo-se a um processo no qual se aplica uma temperatura elevada antes e/ou durante a enformagem da formulação matricial para libertação prolongada, por exemplo, aplicando-se em simultâneo calor e pressão durante os passos do processo tais como a extrusão, a moldagem por injecção, ou aquecendo durante a compressão do comprimido, por exemplo utilizando uma ferramenta de comprimir aquecida. 0 termo "compressão directa" é definido para os objectivos da invenção presente como referindo-se a um processo de fabrico de comprimidos no qual se produz um comprimido ou qualquer outra forma de dosagem comprimida por um processo que inclui os passos de se misturarem a seco as componentes da formulação e se comprimir a mistura seca para formar a formulação, por exemplo utilizando um processo de mistura difusional e/ou de convecção (por exemplo veja-se Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum). 0 termo "leito de comprimidos em fluxo livre" é definido para os propósitos da invenção presente como referindo-se a um fabrico de comprimidos que são mantidos em movimento em relação uns aos outros, tais como por exemplo, num recipiente para revestimento ajustado a uma velocidade de rotação adequada, ou num leito fluidizado de comprimidos. 0 leito de comprimidos em movimento livre preferivelmente diminui ou evita que os comprimidos se colem uns aos outros. 0 termo "achatamento" e os termos relacionados, tal como utilizados no contexto de se achatarem os comprimidos ou outras formas de dosagem consoante a invenção significa que se submete um comprimido ou outra forma de dosagem a uma força, aplicada numa direcção substancialmente perpendicular ao plano do maior diâmetro da forma de dosagem, por exemplo aplicando pressão sobre a face plana de um comprimido. Pode aplicar-se a força com uma prensa de bancada do tipo entalhadora (a não ser que se mencione algo em contrário) tanto quanto seja necessário para conseguir o achatamento/diminuição de espessura pretendidos. De acordo com determinadas concretizações da invenção, o achatamento não origina uma quebra do comprimido em pedações; no entanto, podem ocorrer espetos de pontas e fendas. Pode descrever-se o achatamento em termos da espessura do comprimido achatado em comparação com a espessura do comprimido não achatado, tal como se expresse como % de espessura, com base na espessura do comprimido não achatado. Para além de comprimidos, pode aplicar-se o achatamento a qualquer forma de dosagem oral sólida, em que se aplique a força segundo uma direcção substancialmente perpendicular à do plano do maior diâmetro da forma de dosagem quando a forma não for esférica, e pode aplicar-se segundo uma direcção qualquer quando a forma for esférica. Pode então descrever-se o achatamento em termos da espessura da forma achatada comparada com a espessura da forma não achatada, expresso em % da espessura, com base na espessura da forma não achatada. Pode medir-se a espessura utilizando um medidor de espessura (por exemplo, um medidor de espessura digital ou um paquímetro digital).

Em determinadas concretizações da invenção, para além de se utilizar uma prensa de bancada, pode utilizar-se um martelo para achatar comprimidos/formas de dosagem. Num tal processo de achatamento, as pancadas com o martelo podem ser aplicadas manualmente a partir de uma direcção substancialmente perpendicular à do plano contendo o maior diâmetro do comprimido. Pode então descrever-se o achatamento em termos da espessura da forma achatada comparada com a espessura da forma não achatada, expresso em % da espessura, com base na espessura da forma não achatada. Mede-se a espessura utilizando um medidor de espessura (por exemplo, um medidor de espessura digital ou um paquímetro digital).

Em contraste, quando se leva a cabo a determinação da resistência à quebra ou o teste da dureza de comprimidos, tal como descritos no Remington's

Pharmaceutical Sciences, 18a edição, 1990, Capitulo 89 "Oral Solid Dosage Forms", páginas 1633-1665, que se incorpora neste documento por citação, utilizando o aparelho de Schleuniger, coloca-se o comprimido/forma de dosagem entre um par de placas planas dispostas em paralelo, e comprime-se utilizando estas placas planas, de tal modo que a força é aplicada de um modo substancialmente perpendicular à espessura e substancialmente alinhada com o diâmetro do comprimido, diminuindo deste modo o diâmetro naquela direcção. Este diâmetro diminuído é descrito em termos de % do diâmetro, com base no diâmetro do comprimido antes de se levar a determinação da resistência à quebra. A resistência à quebra ou dureza do comprimido é definida como a força à qual quebra o comprimido/forma de dosagem testada. Os comprimidos/formas de dosagem que não quebram, mas são deformados devido à força aplicada, são considerados resistentes à quebra àquela força especifica.

Um teste adicional para quantificar a resistência de comprimidos/formas de dosagem é o teste de entalhe utilizando um Analisador de Textura, tal como o Analisador de Textura TA-XT2 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583) . Neste método, colocam-se os comprimidos/formas de dosagem sobre uma base em aço inoxidável, com uma superfície ligeiramente côncava, e subsequentemente faz-se descer uma sonda do Analisador de Textura até penetrar nelas, tal como uma sonda de bola de aço TA-8A com um diâmetro de 1/8 de polegada. Antes de se iniciar a medição, alinha-se directamente o comprimido sob a sonda, de tal modo que a sonda ao descer penetre o comprimido no seu centro, e de tal modo que a força da sonda ao descer seja aplicada numa direcção substancialmente perpendicular ao diâmetro e substancialmente alinhada com a espessura do comprimido. Em primeiro lugar, a sonda do Analisador de Textura começa a mover-se em direcção à amostra de comprimido a uma velocidade de antes do teste. Quando a sonda entra em contacto com a superfície do comprimido e se atinge a força de despoletamento, a sonda continua o seu movimento à velocidade do teste e penetra no comprimido. A cada profundidade de penetração da sonda, que se designará doravante neste documento como "distância", mede-se a força correspondente, e recolhem-se os dados. Quando a sonda atinge a profundidade de penetração máxima pretendida, ela muda de direcção movendo-se para trás a uma velocidade posterior à do teste, enquanto se podem recolher mais dados. Define-se a força da quebra como sendo a força correspondente ao primeiro máximo local que se atinge no diagrama correspondente de força/distância e é calculada utilizando, por exemplo, o programa do Analisador de Textura "Texture Expert Exceed, Version 2.64 English". Sem que signifique uma sujeição a qualquer teoria, crê-se que neste ponto, ocorrem alguns danos estruturais no comprimido/forma de dosagem sob a forma de fendas. No entanto, os comprimidos/formas de dosagem fendilhados de acordo com determinadas concretizações da invenção presente permanecem coesivos, tal como resulta comprovado pela resistência continuada à sonda enquanto desce. A distância correspondente ao primeiro máximo local é referida doravante neste documento como a distância de "penetração até à fendilhagem".

Para os propósitos de determinadas concretizações da invenção presente, o termo "resistência à quebra" refere-se à dureza dos comprimidos/formas de dosagem que pode ser preferivelmente medida utilizando o aparelho de Schleuniger, enquanto o termo "força para fendilhagem" reflecte a resistência dos comprimidos/formas de dosagem que se pode medir preferivelmente no teste de obtenção de entalhes num Analisador de Textura.

Um parâmetro adicional das formulações de matrizes para libertação prolongada que se podem derivar do teste de produção de entalhes tal como se descreveu acima é o trabalho ao qual se submete a formulação para libertação prolongada num teste de entalhes tal como se descreveu acima. 0 valor do trabalho corresponde ao integral da força ao longo da distância. A frase "resistente ao esmagamento" é definida para os propósitos de determinadas concretizações da invenção presente como referindo-se a formas de dosagem que podem pelo menos ser achatadas com uma prensa de bancada tal como se referiu acima, sem se partirem. Em determinadas concretizações, consegue achatar-se a forma de dosagem a uma espessura não superior a 60 % da inicial, não superior a cerca de 50 % da inicial, não superior a cerca de 40 % da inicial, não superior a cerca de 30 % da inicial, não superior a cerca de 20 % da inicial, não superior a cerca de 10 % da inicial, ou não superior a cerca de 5 % da inicial, sem a quebrar.

Para os objectivos de determinadas concretizações da invenção presente, as formas de dosagem da invenção presente são consideradas como sendo "resistentes à extracção com álcool" quando a forma de dosagem de interesse proporcionar uma taxa de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 segundo a USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) contendo etanol a 40 % a 37°C, caracterizadas pelas percentagens da quantidade do activo libertada às 0,5 horas, ou a 0,5 e a 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou ainda a 0,75, 1, 1,5 e 2 horas da dissolução, que não se desvie em mais do que cerca de 30 % em pontos, não mais do que cerca de 20 % em pontos ou não mais do que cerca de 15 % em pontos, em cada dos referidos pontos ao longo do tempo, da taxa de dissolução in vitro correspondente de uma forma de dosagem de referência, medida num Aparelho 1 segundo a USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, sem etanol. O termo "resistente à adulteração" para os objectivos da invenção presente refere-se a formas de dosagem que proporcionem pelo menos resistência ao esmagamento ou resistência à extracção com álcool, ou ambas, tal como se definiram acima, e que possam apresentar mais características de resistência à adulteração.

Para os objectivos da invenção presente, o termo "agente activo" é definido como uma substância activa do ponto de vista farmacêutico, útil para um objectivo terapêutico. Em determinadas concretizações, o termo "agente activo" refere-se a um opióide analgésico.

Para os objectivos da invenção presente, o termo "opióide analgésico" inclui compostos únicos e combinações de compostos seleccionados de entre o conjunto dos opióides e que proporcionam um efeito analgésico tal como o de um único agonista opióide ou uma combinação de agonistas opióides, uma única mistura de opióide agonista-antagonista ou uma combinação e misturas de opióides agonistas-antagonistas, ou um único opióide agonista parcial ou uma combinação d opióides agonistas parciais e combinações de opióides agonistas, misturas de opióides agonistas-antagonistas e opióides agonistas parciais com um ou mais opióides antagonistas, estereoisómeros, éteres, ésteres, sais, hidratos e solvatos destes, composições de quaisquer dos anteriores, e outras semelhantes.

Pretende-se que a invenção presente descrita neste documento inclua especificamente a utilização dos agentes activos, tais como por exemplo opióides analgésicos, na sua forma de bases ou sob a forma de um qualquer seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Incluem-se nos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que se limitem a estes, sais com ácidos inorgânicos tais como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o fosfato e outros semelhantes; sais com ácidos orgânicos tais como o formato, o acetato, o trifluoroacetato, o maleato, o tartarato e outros semelhantes; sulfonatos tais como o metanossulfonato, o benzenossulfonato, o p-toluenossulfonato, e outros semelhantes; sais com aminoácidos tais como o arginato, o asparginato, o glutamato e outros semelhantes, e sais metálicos tais como o sal sódico, o sal potássico, o sal de césio e outros semelhantes; sais com metais alcalino-terrosos tais como o sal de cálcio, o sal de magnésio e outros semelhantes; sais com aminas orgânicas tais como o sal de trietilamina, o sal de piridina, o sal de picolina, o sal de etanolamina, o sal de trietanolamina, o sal de diciclohexilamina, o sal de N, N'-dibenziletilenodiamina e outros semelhantes.

Os agentes activos, tais como por exemplo os opióides analgésicos, utilizados consoante a invenção presente, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem dar origem a enantiómeros, diastereómeros, ou outras formas estereoisoméricas. A invenção presente pretende incluir a utilização de todas essas formas possíveis, bem como as suas formas racémicas e as resolvidas e composições destas. Quando o agente activo contém ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométricos, pretende-se que inclua tanto os isómeros geométricos E como Z. Pretende-se que todos os tautómeros também estejam incluídos na invenção presente.

Tal como se utiliza neste documento, o termo "estereoisómeros" é um termo geral para todos os isómeros das moléculas individuais que apenas difiram na orientação espacial dos seus átomos. Inclui enantiómeros e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não sejam imagens um do outro num espelho (diastereómeros). 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual se ligam quatro grupos diferentes. 0 termo "enantiómero" ou "enantiomérico" refere-se a uma molécula que não seja sobreponível à sua imagem num espelho e que seja portanto opticamente activa em que o enantiómero roda o plano da luz polarizada numa determinada direcção e a sua imagem no espelho roda o plano da luz polarizada na direcção oposta. 0 termo "racémica" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiómeros, a qual é opticamente inactiva. 0 termo "resolução" refere-se à separação ou a uma concentração ou eliminação de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.

Podem obter-se em ensaios clínicos parâmetros farmacocinéticos tais como Cmax, Tmax, AUCt, AUC±nf, etc. que descrevem a curva de concentração de fármaco no plasma em relação ao tempo, primeiro por administração de uma única dose do agente activo, por exemplo oxicodona, a diversas pessoas em teste, tais como sujeitos humanos saudáveis voluntários. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos para as pessoas individuais em teste são então trabalhados para se determinarem os seus valores médios, por exemplo valores de AUC média, Cmax média e Tmax média. No contexto da invenção presente, a não ser aonde se indicar explicitamente algo em contrário, os parâmetros f armacocinét icos tais como AUC, Cmax e Tmax referem-se a valores médios. Além disto, no contexto da invenção presente, os parâmetros in vivo tais como valores de AUC, Cmax, Tmax, e eficácia analgésica referem-se a parâmetros ou a valores obtidos após administração em estado estacionário ou de uma única dose a sujeitos humanos. 0 valor de Cmax indica a concentração plasmática máxima observada do agente activo. 0 valor de Tmax indica o ponto de tempo no qual o valor de Cmax é atingido. Por outras palavras, Tmax é o ponto do tempo no qual se atinge a concentração máxima no plasma. 0 valor de AUC (Área Sob a Curva) corresponde à área sob a curva de concentração de fármaco no plasma em relação ao tempo. 0 valor de AUC é proporcional à quantidade de agente activo absorvida pelo sangue em circulação no seu total e é portanto uma medida da sua biodisponibilidade. 0 valor de AUCt corresponde à área sob a curva de concentração de fármaco no plasma em relação ao tempo a partir do momento de administração e até à última concentração de fármaco que se consegue medir no plasma, e é calculado pela regra do trapézio logarítmica linear. 0 valor de AUCinf é área sob a curva de concentração de fármaco no plasma em relação ao tempo extrapolada até ao infinito, e é calculada utilizando a fórmula:

em que Ct é a última concentração mensurável no plasma e λζ é a constante aparente de velocidade da fase terminal. λζ é a constante aparente de velocidade da fase terminal, em λζ é o valor do coeficiente angular da regressão linear do logaritmo da concentração em relação ao tempo durante a fase terminal. 11/2z é a vida média aparente no plasma na fase terminal e é habitualmente determinada como ti/2z = (ln2)/ λζ. 0 período do tempo de decalagem tiag é estimado como o ponto de tempo imediatamente antes da primeira concentração de fármaco no sangue cujo valor se consegue medir. A razão C24/Cmax corresponde à razão entre a concentração de fármaco no plasma à hora 24 e Cmax. 0 termo "sujeito humano saudável" refere-se a um homem ou mulher apresentando valores médios de altura, peso e parâmetros fisiológicos, tal como tensão sanguínea, etc. Seleccionam-se os sujeitos humanos saudáveis para os propósitos da invenção presente seguindo os critérios de inclusão e de exclusão que se baseiam e estão de acordo com as recomendações da International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH).

Deste modo, incluem-se nos critérios de inclusão os homens e mulheres com entre 18 e 50 anos de idade, inclusive, uma massa corporal de entre 50 e 100 kg (110 e 220 libras) e um índice de Massa Corporal (BMI) >18 e <34 (kg/m2) , devendo os sujeitos ser saudáveis e isentos de eventos anormais significativos tais como determinados pelo seu historial médico, exame físico, sinais vitais, e electrocardiograma, as mulheres com potencial para engravidar têm que utilizar um meio contraceptivo adequado e de confiança, tal como uma barreira com utilização adicional de espuma ou geleia espermicida, um dispositivo intra-uterino, contracepção hormonal (os contraceptives hormonais por si sós não são aceitáveis) , as mulheres após a menopausa têm que já ser pós-menopáusicas há mais de 1 ano e possuir teores elevados de hormona estimulante folicular (FSH) no soro, e os sujeitos têm que estar dispostos a comer toda a alimentação fornecida durante o estudo.

Um critério de inclusão adicional pode ser que os sujeitos se absterão de exercício exaustivo durante o estudo inteiro e não iniciarão um novo programa de exercício nem participarão em nenhuma actividade física especialmente exaustiva.

Incluem-se nos critérios de exclusão para as mulheres que estejam grávidas (teste positivo de gonadotropina coriónica beta humana) ou em lactação, qualquer historial ou situação actual de abuso de drogas ou de álcool nos últimos cinco anos, um historial de quaisquer condições correntes que possam interferir com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do fármaco, a utilização de uma medicação contendo um opióide nos últimos trinta (30) dias, um historial de sensibilidade conhecida a hidrocodona, naltrexona, ou compostos relacionados, qualquer historial de náuseas frequentes ou vómitos independentemente da sua etiologia, qualquer historial de convulsões ou de traumatismos cranianos com sequelas correntes, haverem participado num estudo clínico de um fármaco durante os trinta (30) dias anteriores ao da dose inicial no estudo em questão, qualquer doença significativa durante os últimos trinta (30) dias antes do da dose inicial no estudo corrente, a utilização de qualquer medicamentação incluindo terapia de substituição da hormona da tiróide (é permitida a contracepção hormonal), vitaminas, produtos de herbário, e/ou suplementos minerais durante os 7 dias anteriores à dose inicial, estados cardíacos anormais, uma recusa em se abster do consumo de alimentos durante 10 horas antes e 4 horas depois da administração ou durante 4 horas após a administração dos fármacos em estudo e de se absterem de cafeína ou xantina por completo durante cada reclusão, o consumo de bebidas alcoólicas durante as últimas quarenta e oito (48) horas antes da administração inicial do fármaco em estudo (Dia 1) ou em qualquer altura após a administração inicial do fármaco, um historial incluindo fumar ou utilizar produtos de nicotina durante 45 dias antes da administração do fármaco do estudo ou um teste positivo para cotinina na urina, no sangue ou em produtos de sangue doados até 60 dias antes da administração dos fármacos em estudo ou em qualquer altura durante o estudo e durante 30 dias após o final do estudo, excepto na medida em que sejam prescritos no protocolo do estudo clínico, doação de plasma adentro de 14 dias antes da administração do fármaco em estudo ou durante o estudo inteiro, excepto o necessário para o estudo, resultados positivos no despiste de drogas na urina, despiste de álcool à entrada em cada uma das sessões, e antigénio da superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (anti-HCV), um teste positivo na provocação com Naloxona HC1, presença da Síndrome de Gilbert ou de quaisquer anormalidade hepatobiliares e quando o Investigador considere que o sujeito não é adequado por causa de uma ou mais razões não citadas acima.

Os sujeitos que cumpram todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão são aleatoriamente distribuídos para o estudo. A população contratada é o conjunto de sujeitos que assinarem formulários de consentimento informado. A população aleatória de segurança é o conjunto de sujeitos que sejam distribuídos aleatoriamente, recebam o fármaco em estudo, e sejam avaliados quanto à segurança pelo menos uma vez depois da dose. A população completa para análise dos dados de farmacocinética (PK) será o conjunto de sujeitos aleatorizados, que recebem fármaco em estudo, e apresentem pelo menos um valor válido da métrica de PK. Podem ser excluídos os sujeitos que sofram de vómitos adentro das 24 horas pós o doseamento, com base na inspecção visual dos seus perfis PK antes de a base de dados ser fechada. Documentar-se-ão os sujeitos e os perfis/métricas que foram excluídos do conjunto em análise, no Plano de Análise Estatística.

Para o teste de Naloxona HC1, obtêm-se os sinais vitais e a oximetria e pulsação (SPO2) antes do teste com Naloxona HC1. A administração da Naloxona HC1 pode ser feita por via endovenosa ou subcutânea. Para a via endovenosa, a agulha ou a cânula deve ser mantida no braço durante a administração. Administram-se 0,2 mg de Naloxona HC1 (0,5 mL) por injecção endovenosa. Observa-se o sujeito durante 30 segundos para detectar quaisquer sinais ou sintomas de retirada. Em seguida administram-se 0,6 mg de Naloxona HC1 (1,5 mL) por injecção endovenosa. Observa-se o sujeito durante 20 minutos para sinais e sintomas de retirada. Para a via subcutânea, administram-se 0,8 mg de Naloxona HC1 (2,0 mL) e observa-se o sujeito durante 20 minutos para detectar sinais ou sintomas de retirada. A seguir à observação de 20 minutos, obtêm-se os valores de após tratamento com Naloxona HC1 quanto aos sinais vitais e à SP02.

Incluem-se nos sinais vitais a tensão sanguínea sistólica, a tensão sanguínea diastólica, a pulsação, a velocidade de respiração e a temperatura oral.

Para o questionário "Como Se Sente?" (HDYF?) coloca-se aos sujeitos uma questão acerca de "Como Se Sente?" que não leve a determinado tipo de resposta, tal como "Houve algumas alterações do seu estado de saúde desde que foi feito o despiste/desde a última vez que lhe perguntaram?" na altura de cada medição de sinais vitais. Avaliar-se-á a resposta do sujeito para se determinar se há que reportar um acontecimento adverso. Encorajar-se-ão os sujeitos a reportar voluntariamente acontecimentos adversos em qualquer outra altura durante o estudo.

Cada sujeito que recebe um tratamento após ser alimentado consumirá uma refeição padrão rica em gordura de acordo com a "Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies" (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Dezembro de 2002) . A refeição será proporcionada 30 minutos antes do doseamento e será comida a uma velocidade constante ao longo de um período de 25 minutos, de modo a ter-se completado 5 minutos antes do doseamento.

Incluem-se nas avaliações laboratoriais clínicas levadas a cabo no decurso dos estudos clínicos as da bioquímica (após pelo menos 10 horas de jejum), hematologia, sorologia, análise de urina, despiste de drogas viciantes, e testes adicionais.

As avaliações bioquímicas (após um jejum de pelo menos 10 horas) incluem a determinação da albumina, da Fosfatase Alcalina, da alanina aminotransferase (alanina transaminase, ALT), aspartato aminotransferase (aspartato transaminase, AST), de cálcio, cloreto, creatinina, glucose, fosfato inorgânico, potássio, sódio, bilirrubina total, proteína total, ureia, lactato desidrogenase (LDH) , bilirrubina directa e CO2.

As avaliações hematológicas incluem determinação do hematócrito, hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de células vermelhas do sangue, contagem de células brancas do sangue, diferenciação das células brancas (em % e em absoluto): basófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos e neutrófilos. Incluem-se nas avaliações do soro a determinação de antigénio superficial de hepatite B (HBsAg), de anticorpo superficial de hepatite B (HBsAb) e de anticorpo de hepatite C (anti-HCV).

Incluem-se nas avaliações na análise de urina as determinações de cor, aspecto, pH, glucose, cetonas, urobilinogénio, nitrito, sangue oculto, proteína, leucócito esterase, avaliação microscópica e macroscópica, densidade. 0 despiste de drogas viciantes inclui o despiste na urina de opiatos, anfetaminas, canabinóides, benzodiazepinas, cocaína, cotinina, barbituratos, fenciclidina, metadona e propoxifene, e testes de álcool, tais como álcool no sangue e o teste de álcool no sopro.

Incluem-se apenas nos testes adicionais para mulheres o teste de gravidez no soro, o teste de gravidez na urina e o teste da hormona estimulante dos folículos (FSH) (penas para mulheres que hajam declarado ter ultrapassado a menopausa).

Descrever-se-á agora a invenção em mais pormenor.

Numa concretização, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral com libertação prolongada que inclua uma formulação em múltiplas camadas para libertação prolongada, em que a formulação da matriz assegurando a libertação prolongada compreenda (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um primeiro agente activo da formulação da matriz para libertação prolongada, contendo: (a) pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000; e (b) pelo menos um agente activo; e (2) uma segunda composição formando uma segunda camada isenta de agente activo da formulação de matriz para libertação prolongada, a qual contenha pelo menos um poli(óxido de etileno).

Numa concretização especifica, a segunda composição compreende pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000.

Numa concretização específica, a segunda composição compreende pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada inferior a 1.000.000.

O AGENTE ACTIVO

Numa concretização específica, o agente activo na forma de dosagem farmacêutica sólida oral com libertação prolongada é seleccionado de entre opióides analgésicos. O opióide analgésico pode compreender ou ser constituído por um ou mais agonistas de opióides.

Incluem-se nos agonistas de opióides úteis na invenção presente, mas não se limitam a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromorfamida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfine, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil e seus derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufene, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifene, sufentanil, tilidina, tramadol, e os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, misturas de quaisquer destes, e outros semelhantes.

Incluem-se nos antagonistas de opióides úteis em combinação com agonistas de opióides tais como os descritos acima, por exemplo naloxona, naltrexona e nalmefene, e os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, misturas de quaisquer destes, e outros semelhantes.

Em determinadas concretizações, selecciona-se o analgésico opióide de entre hidrocodona, hidromorfona e os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, misturas de quaisquer destes, e outros semelhantes.

Em determinadas concretizações, o analgésico opióide é hidromorfona, hidrocodona, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como por exemplo o sal cloridrato de hidromorfona ou o sal bitartarato de hidrocodona. A forma de dosagem compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg de cloridrato de hidromorfona, ou entre cerca de 0,5 mg e cerca de 1.250 mg de bitartarato de hidrocodona, ou entre cerca de 2 mg e cerca de 200 mg de bitartarato de hidrocodona. Caso sejam utilizados outros sais, derivados ou formas, podem utilizar-se quantidades equimolares de qualquer outro sal, derivado ou forma que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo mas não se limitando a hidratos e solvatos ou a base livre. A forma de dosagem pode compreender, por exemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 3 0 mg, 4 0 mg, 45 mg, 6 0 mg, 8 0 mg, 9 0 mg, 100 mg, 12 0 ou 150 mg de bitartarato de hidrocodona, ou uma quantidade equimolar da base livre ou de qualquer sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, derivado ou forma (incluindo mas não se limitando aos seus hidratos e solvatos). A forma de dosagem compreende, por exemplo, 2 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 3 0 mg, 32 mg ou 64 mg de cloridrato de hidromorfona ou uma quantidade equimolar da base livre ou de qualquer seu sal, derivado ou forma aceitável do ponto de vista farmacêutico (incluindo mas não se limitando aos seus hidratos ou solvatos).

Em determinadas concretizações, podem seleccionar-se outros agentes activos para utilização consoante a invenção presente quer a titulo de agente activo único, quer em combinação com um opióide analgésico. Incluem-se nos exemplos destes tais outros agentes activos os anti-histaminicos (por exemplo, dimenidrinato, difenidramina, clorfeniramina e maleato de dexclorfeniramina), agentes anti-inflamatórios não esteróides (por exemplo, naproxeno, diclofenac, indometacina, ibuprofene, sulindac, inibidores de Cox-2) e acetaminofene, anti-eméticos (por exemplo, metoclopramida, metilnaltrexona), anti-epilépticos (por exemplo, fenitoina, meprobmato e nitrazepam), vasodilatadores (por exemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem e nicardipina) , agentes anti-tússicos e expectorantes (por exemplo fosfato de codeína), antiasmáticos (por exemplo teofilina), antiácidos, anti-espasmódicos (por exemplo atropina, escopolamina), antidiabéticos (por exemplo, insulina), diuréticos (por exemplo, ácido etacrínico, bendroflutiazida), anti-hipotensivos (por exemplo, propranolol, clonidina), antihipertensivos (por exemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por exemplo, albuterol), esteróides (por exemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona) , antibióticos (por exemplo, tetraciclina), antihemorroidais, hipnóticos, psicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedativos, decongestionantes (por exemplo pseudoefedrina), laxativos, vitaminas, estimulantes (incluindo supressores do apetite tais como fenilpropanolamina) e canabinóides, bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Em determinadas concretizações, a invenção diz respeito à utilização de inibidores de Cox-2 como agentes activos, por si próprios ou em combinação com analgésicos opióides, tais como, por exemplo, a utilização de inibidores de Cox-2 tais como meloxicam (1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida) , tal como se descreveu nos Pedidos U.S. com os NaS de Série 10/056.347 e 11/825.938; nabumetona (4-(6- metoxi-2-naftil)-2-butanona), tal como se descreveu no Pedido U.S. com o N2 de Série 10/056.348; celecoxib (4 —[5 — (4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il]benzenossulfonamida), tal como se descreveu no Pedido U.S. com o N2 de Série 11/698.394; nimesulida (N-(4-nitro-2-fenoxifenil)metanossulfonamida), tal como se descreveu no Pedido U.S. com o N2 de Série 10/057.630, e N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7-il]metanossulfonamida (T — 614), tal como se descreveu no Pedido U.S. com o N2 de Série 10/057.632. A invenção presente também diz respeito a formas de dosagem utilizando agentes activos tais como, por exemplo, benzodiazepinas, barbituratos ou anfetaminas. O termo "benzodiazepinas" refere-se a benzodiazepinas e a fármacos que sejam derivados de benzodiazepina e sejam capazes de deprimir o sistema nervoso central. Incluem-se nas benzodiazepinas sem que se limitem a, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas destes. Incluem-se nos antagonistas de benzodiazepina que se podem utilizar na invenção presente, mas não se limitam a, flumazenil bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas destes.

Barbituratos refere-se a fármacos sedativos-hipnóticos derivados do ácido barbitúrico (2,4,6,-trioxohexahidropirimidina). Incluem-se nos barbituratos, mas não se limitam a, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas destes. Incluem-se nos antaonistas de barbiturato que se podem utilizar na invenção presente, mas não se limitam a, anfetaminas bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas destes.

Incluem-se nos estimulantes include, mas não se limitam a, anfetaminas, tais como anfetamina, complexo de dextroanfetamina com resina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas destes. Incluem-se nos antagonistas de estimulantes que se podem utilizar na invenção presente include, mas não se limitam a, benzodiazepinas, bem como os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas destes.

AS ESTRUTURAS DE TIPO SANDUÍCHE OU MEIA SANDUÍCHE

Excepto em quanto diz respeito às formas ilustradas nas Figuras IF e 1G, a formulação matricial em multicamada para libertação prolongada da invenção pode assumir qualquer forma física, por exemplo uma forma cúbica, uma forma rectangular, uma forma oval, uma forma globular, etc., desde que pelo menos estejam presentes duas camadas distintas. As duas camadas pode ter volumes com dimensões iguais (em % volumétrica) ou podem ter volumes com dimensões diferentes. São apresentados exemplos de formas físicas abrangidas pela invenção nas Figuras 1 A) a E) . As Figuras IF e 1G representam formas físicas que não se encontram abrangidas pela invenção presente.

Em determinadas concretizações da invenção, a camada contendo o agente activo e a camada isenta de agente activo são visualmente indistintas uma da outra, apresentando deste modo m obstáculo para se adulterar o agente activo. Uma medição que se pode utilizar pra avaliar em que medida são visualmente indistintas as camadas contendo o agente activo e isenta de agente activo é determinar a cor das duas camadas através dos seus valores CIE L*A*B*. Preferivelmente, os valores CIE L*A*B* das duas camadas não diferem em mais de 10 % um do outro. Outra medida para avaliar a cor é utilizar uma roda de cor RYB ou RGB, nas quais as duas camadas preferivelmente correspondem ao mesmo tom ou a tons adjacentes. A razão ponderai entre a camada contendo o agente activo e a camada isenta do agente activo ou camada de bloqueio pode vaiar entre cerca de 1 e cerca de 5 ou entre cerca de 1,5 e cerca de 3, ou é de cerca de 2 ou é de cerca de 2,5.

AS COMPOSIÇÕES A composição da camada contendo o agente activo compreende pelo menos um poli(óxido de etileno) possuindo, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, e pelo menos um agente activo. A composição da camada isenta de agente activo não possui nenhum agente activo presente na camada contendo agente activo. A composição da camada isenta de agente activo inclui pelo menos um poli(óxido de etileno). Em determinadas concretizações, o poli(óxido de etileno), com base em medições reológicas, terá uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000. Em determinadas outras concretizações, o poli(óxido de etileno), com base em medições reológicas, terá uma massa molecular aproximada inferior a 1.000.000.

Numa concretização específica adicional, a composição de ambas as camadas, contendo o agente activo e isenta de agente activo, compreendem menos do que 25 % de lactose.

Numa concretização específica adicional, a composição de ambas as camadas, contendo o agente activo e isenta de agente activo, não compreendem essencialmente nenhuma lactose.

Numa concretização específica adicional, a composição de ambas as camadas, contendo o agente activo e isenta de agente activo, não compreendem essencialmente nenhum óleo de rícinos hidrogenado.

Numa concretização específica adicional, a composição de ambas as camadas, contendo o agente activo e isenta de agente activo, da formulação matricial para libertação prolongada não compreendem essencialmente nenhuma hidroxipropilmetilcelulose.

Em determinadas concretizações, adiciona-se à composição um antioxidante, por exemplo BHT (hidroxitolueno butilado).

Numa concretização específica adicional, a primeira composição (contendo o agente activo) compreende pelo menos cerca de 60 % (em peso), ou 70 % (em peso), ou 80 % (em peso) , ou 90 % (em peso) de poli (óxido de etileno).

Numa concretização específica adicional, a segunda composição (da acamada isenta de agente activo) compreende pelo menos cerca de 90 % (em peso) de polietileno.

Em determinadas concretizações da concretização acima, a composição que forma a camada isenta de agente activo compreende pelo menos cerca de 91 % (em peso), pelo menos cerca de 92 % (em peso), pelo menos cerca de 95 % (em peso) , pelo menos cerca de 97 % (em peso) ou pelo menos cerca de 99 % (em peso) de poli(óxido de etileno).

De acordo com determinadas concretizações, a composição que forma a camada isenta de agente activo não contém nenhum agente activo. De acordo com outras concretizações, a composição que forma a camada isenta de agente activo não contém nenhum antagonista de opióide, emético nem substância amarga.

De acordo com determinadas concretizações, as camadas das formas de dosagem em dupla camada ou em multicamada são macroscopicamente indistinguíveis, evitando deste modo a separação de pelo menos duas camadas com base na sua aparência visual.

Em determinadas concretizações, as camadas das formas de dosagem em dupla camada ou em multicamada ligam-se fortemente umas às outras, evitando deste modo uma simples separação das camadas umas das outras, e dificultando o abuso do analgésico opióide presente na camada contendo agente activo da forma de dosagem.

Em determinadas concretizações da invenção, as composições compreendem pelo menos cerca de 60 % (em peso) de poli(óxido de etileno) na camada contendo o agente activo, e pelo menos cerca de 90 % (em peso) de poli (óxido de etileno) na camada isenta de agente activo.

Em determinadas concretizações adicionais, o poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada apresenta, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de entre 2.000.000 e 8.000.000.

Em concretizações especificas adicionais, o poli(óxido de etileno) com elevada massa molecular apresenta, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 ou 8.000.000.

Em determinadas concretizações da invenção, a formulação matricial em camadas para libertação prolongada tal como descrita neste documento pode ser revestida com uma camada de poli(óxido de etileno) em pó aplicando sobre a formulação curada ou não curada uma camada em pó de poli(óxido de etileno) em volta do núcleo em camadas e opcionalmente curando a formulação em camadas revestida com o pó tal como se descreve neste documento. Este tipo de camada em poli(óxido de etileno) pode proporcionar um período de tempo de atraso antes do início da libertação do agente activo e/ou uma taxa menor para a libertação global.

Uma tal camada exterior pode ou não compreender uma determinada quantidade de agente activo proveniente da camada contendo o agente activo.

De acordo com mais um aspecto da invenção, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada na forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada, preferivelmente numa forma de dosagem contendo hidromorfona HC1 ou bitartarato de hidrocodona como agente activo, é menor ou igual a cerca de 1,20 g/cm3. Preferivelmente, a densidade é menor ou igual a cerca de 1,19 g/cm3, é menor ou igual a cerca de 1,18 g/cm3, ou é menor ou igual a cerca de 1,17 g/cm3. Por exemplo, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada pode ser numa gama de entre cerca de 1,10 g/cm3 e cerca de 1,20 g/cm3, ou de entre cerca de 1,11 g/cm3 e cerca de 1,20 g/cm3, ou de entre cerca de 1,11 g/cm3 e cerca de 1,19 g/cm3. Preferivelmente, ela estará entro de uma gama de entre cerca de 1,12 g/cm3 e cerca de 1,19 g/cm3 ou de entre cerca de 1,13 g/cm3 e cerca de 1,19 g/cm3, mais preferivelmente de entre cerca de 1,13 g/cm3 e cerca de 1,18 g/cm3.

Determina-se preferivelmente a densidade da formulação matricial para libertação prolongada através do Princípio de Arquimedes recorrendo a um líquido com uma densidade conhecida (p0) . Pesa-se primeiro ao ar a formulação matricial para libertação prolongada e depois mergulha-se num líquido e pesa-se. A partir destes dois valores de peso, pode determinar-se a densidade da formulação matricial para libertação prolongada p pela equação:

em que p é a densidade da formulação matricial para libertação prolongada, A é o peso da formulação matricial para libertação prolongada ao ar, B é o peso da formulação matricial para libertação prolongada quando mergulhada num líquido e po é a densidade do líquido a uma determinada temperatura. Um líquido adequado com densidade conhecida po é por exemplo hexano.

Preferivelmente, a densidade de uma formulação matricial para libertação prolongada é medida utilizando uma balança Top-loading da Mettler Toledo, Modelo η2 AB 135-S/FACT, Série n2 1127430072 e um estojo para determinação da densidade 33360. Preferivelmente, utiliza-se hexano a título de líquido cuja densidade é conhecida, pO .

Os valores de densidade ao longo de todo este documento correspondem à densidade da formulação matricial para libertação prolongada à temperatura ambiente.

Naquelas concretizações em que a forma de dosagem inclui a formulação matricial para libertação prolongada revestida com um revestimento cosmético, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada é preferivelmente medida antes de se levar a cabo o passo de revestimento, o removendo-se o revestimento de uma formulação matricial para libertação prolongada revestida e medindo subsequentemente a densidade da formulação matricial para libertação prolongada não revestida.

O PERFIL DE DISSOLUÇÃO

Numa concretização específica, a formulação matricial sólida proporciona uma velocidade de dissolução que, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, liberta o agente activo essencialmente seguindo um modo de ordem zero.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial sólida para libertação prolongada proporciona uma velocidade de dissolução que, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, pode variar entre cerca de 5 % e cerca de 15 % (em peso) de agente activo libertado ao fim de 1 hora e adicionalmente liberta o agente activo essencialmente de acordo com um modo de ordem zero.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial sólida para libertação prolongada proporciona uma velocidade de dissolução que, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, pode variar entre cerca de 10 % e cerca de 30 % (em peso) de agente activo libertado ao fim de 2 horas e adicionalmente liberta o agente activo essencialmente de acordo com um modo de ordem zero.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial sólida para libertação prolongada proporciona uma velocidade de dissolução que, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, pode variar entre cerca de 20 % e cerca de 60 % (em peso) de agente activo libertado ao fim de 4 horas e adicionalmente liberta o agente activo essencialmente de acordo com um modo de ordem zero.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial sólida para libertação prolongada proporciona uma velocidade de dissolução que, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, pode variar entre cerca de 40 % e cerca de 100 % (em peso) de agente activo libertado ao fim de 8 horas e adicionalmente liberta o agente activo essencialmente de acordo com um modo de ordem zero.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial sólida para libertação prolongada proporciona uma velocidade de dissolução que, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, pode variar entre cerca de 5 % e cerca de 15 % (em peso) de agente activo libertado por hora e adicionalmente liberta o agente activo essencialmente de acordo com um modo de ordem zero.

COMPOSIÇÕES ESPECÍFICAS DE HIDROCODONA E DE HIDROMORFONA

Numa concretização especifica adicional, a forma de dosagem farmacêutica oral sólida para libertação prolongada inclui o analgésico opióide bitartarato de hidrocodona ou o cloridrato de hidromorfona, e a primeira composição compreende pelo menos cerca de 5 % (em peso) de bitartarato de hidrocodona ou pelo menos cerca de 2 % (em peso) de cloridrato de hidromorfona.

Numa concretização especifica adicional, a primeira composição compreende pelo menos cerca de 65 % (em peso) de poli(óxido de etileno) tendo, com base em medições reológicas, uma massa molecular média de pelo menos 1.000.000.

Numa concretização especifica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente contém uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 65 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 5 mg de bitartarato de hidrocodona.

Numa concretização especifica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 5 mg de bitartarato de hidrocodona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 65 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000; e (2) cerca de 10 mg de bitartarato de hidrocodona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 65 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 65 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 40 mg de bitartarato de hidrocodona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 65 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 60 mg, 80 mg, 100 mg ou 120 mg de bitartarato de hidrocodona.

Numa concretização especifica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 6 mg ou 7 mg de cloridrato de hidromorfona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000; e (2) cerca de 8 mg ou 10 mg de cloridrato de hidromorfona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 12 mg de cloridrato de hidromorfona.

Numa concretização especifica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000; e (2) cerca de 15 mg ou 20 mg de cloridrato de hidromorfona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000; e (2) cerca de 25 mg ou 30 mg de cloridrato de hidromorfona.

Numa concretização específica adicional, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção presente inclui uma formulação matricial para libertação prolongada incluindo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma camada contendo um agente activo da referida formulação matricial para libertação prolongada que compreenda pelo menos 90 % (em peso) de pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000; e (2) cerca de 32 mg de cloridrato de hidromorfona.

TERMOFORMAÇÃO E CURA

Nesta secção descreve-se a termoformção ou cura da formulação matricial para libertação prolongada incluindo as composições acima.

Em determinadas concretizações da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada é termoformada ou submetida a um passo de cura térmica.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial para libertação prolongada é curada a uma temperatura que seja pelo menos a temperatura de amolecimento de pelo menos um poli(óxido de etileno) incluído na formulação.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial para libertação prolongada é curada a uma temperatura de pelo menos cerca de 60 °C durante um período de tempo de pelo menos cerca de 1 minuto.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial para libertação prolongada é curada de acordo com qualquer processo tal como descrito neste documento a respeito do processo de preparação.

PROCESSO DE PREPARAÇÃO

Numa concretização adicional, a invenção presente diz respeito a um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada contendo uma formulação em matriz para libertação prolongada de acordo com qualquer uma das concretizações anteriores, o qual inclua pelo menos os passos de: (a) se combinarem pelo menos (1) um agente activo, e (2) pelo menos um poli(óxido de etileno) tendo, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, para se obter uma primeira composição formando uma camada contendo agente activo; (b) se proporcionar pelo menos mais uma composição contendo pelo menos um poli(óxido de etileno) tendo, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000 ou menos do que 1.000.000, para se obter uma composição adicional formando pelo menos uma camada isenta de agente activo, (c) se enformarem as composições de (a) e (b) de modo a formar-se pelo menos uma formulação em dupla camada para libertação prolongada; e (d) se curar a referida formulação de matriz para libertação prolongada contendo pelo menos um passo de cura a uma temperatura que seja pelo menos a temperatura de amolecimento do referido pelo menos um poli(óxido de etileno). O passo de cura é em geral conduzido sob pressão atmosférica. O referido passo de cura pode ser conduzido à temperatura de amolecimento do referido pelo menos um poli(óxido de etileno), por exemplo durante um período de tempo apropriado, tal como, por exemplo, durante pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, ou cerca de 15 minutos.

Numa concretização específica adicional, o referido passo de cura é levado a cabo durante um período de tempo de pelo menos cerca de 5 minutos.

Numa concretização específica adicional, o referido passo de cura é levado a cabo durante um período de tempo de pelo menos cerca de 15 minutos.

Em concretizações específicas adicionais dos processos de qualquer uma das concretizações anteriores, o passo de cura (d) ocorre num leito de formulações de matriz para libertação prolongada em circulação livre.

Em concretizações específicas adicionais dos processos de qualquer uma das concretizações anteriores, o passo de cura ocorre num tambor de revestimento. 0 tambor de revestimento permite um passo de cura eficiente por fabricos que permite levar-se a cabo um passo de revestimento antes da cura e um passo subsequente de revestimento, sem necessidade de se transferirem as formas de dosagem, por exemplo os comprimidos.

Em mais uma concretização dos processos referidos acima, as composições no passo (c) são enformadas sob a forma de comprimidos.

Em mais uma concretização dos processos referidos acima, os passos (a) a (c) proporcionam a formulação matricial de libertação prolongada por compressão directa.

Em concretizações adicionais dos processos de qualquer uma das concretizações anteriores, o passo de cura (d) inclui revestir e curar. As formulações matriciais para libertação prolongada, por exemplo sob a forma de comprimidos, são inicialmente revestidas até um aumento de peso programado, depois curadas a uma temperatura de entre cerca de 60 °C e cerca de 90 °C durante um período de tempo de pelo menos cerca de 1 minuto, arrefecidas a uma temperatura inferior a cerca de 50°C, e revestidas até um segundo aumento de peso programado. O passo de cura (d) é conduzido preferivelmente num tambor de revestimento. Em concretizações específicas, o primeiro aumento de peso programado é o aumento de peso obtido num primeiro passo de revestimento, por exemplo o primeiro aumento de peso programado pode ser de pelo menos 0,5 %, pelo menos 1,0 %, ou pelo menos 1,5 % do peso final dos comprimidos. No segundo passo de aumento de peso programado, o revestimento origina um aumento de peso programado de pelo menos 2,0 %, pelo menos 2,5 %, pelo menos 3,0 %, pelo menos 3,5 %, pelo menos 4,0 %, pelo menos 4,5 %, ou pelo menos 5,0 % do peso do comprimido.

Em concretizações específicas adicionais dos processos da invenção, leva-se a cabo o passo (d) a uma temperatura de pelo menos cerca de 60°C ou pelo menos cerca de 62°C, preferivelmente pelo menos cerca de 68°C, pelo menos cerca de 70°C, pelo menos cerca de 72°C, ou pelo menos cerca de 75°C.

Em concretizações específicas adicionais dos processos da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada no passo (d) é submetida a uma temperatura de cura de entre cerca de 60°C e cerca de 90°C, ou de entre cerca de 65°C e cerca de 90°C, ou de entre cerca de 68°C e cerca de 90°C.

Em concretizações específicas adicionais dos processos da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada no passo (d) é submetida a uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 62 °C ou pelo menos cerca de 68 °C durante um período de tempo de entre cerca de 1 minuto e cerca de 5 horas, ou de entre cerca de 5 minutos e cerca de 3 horas.

Em concretizações específicas adicionais dos processos da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada no passo (d) é submetida a uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 62°C ou de pelo menos cerca de 68 °C durante um período de tempo de pelo menos cerca de 15 minutos.

Em concretizações específicas adicionais dos processos da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada no passo (d) é submetida a uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 60°C, ou de pelo menos cerca de 62°C, ou de pelo menos cerca de 68°C, ou de pelo menos cerca de 70°C, ou de pelo menos cerca de 72°C, ou de pelo menos cerca de 75°C, ou de entre cerca de 62°C e cerca de 85°C, durante um período de tempo de pelo menos cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 60 minutos, ou pelo menos cerca de 90 minutos.

Em concretizações especificas adicionais dos processos de qualquer uma das concretizações anteriores à invenção, a formulação matricial para libertação prolongada no passo (d) é submetida a uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 60°C ou de pelo menos cerca de 62°C, mas inferior a cerca de 90°C ou inferior a cerca de 80°C.

Em concretizações especificas adicionais dos processos da invenção, a cura da formulação matricial para libertação prolongada no passo (d) inclui pelo menos um passo de cura no qual o poli (óxido de etileno) com massa molecular elevada na formulação matricial para libertação prolongada funde pelo menos parcialmente. Por exemplo, funde pelo menos cerca de 20 %, ou pelo menos cerca de 30 %, ou pelo menos cerca de 40 %, ou pelo menos cerca de 50 %, ou pelo menos cerca de 60 %, ou pelo menos cerca de 75 %, ou pelo menos cerca de 90 %, ou cerca de 100 % do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada.

Noutras concretizações, a cura da formulação matricial para libertação prolongada inclui pelo menos um passo de cura no qual a formulação matricial para libertação prolongada é submetida a uma temperatura elevada durante um determinado período de tempo. Nestas concretizações, a temperatura de cura é pelo menos tão elevada como a temperatura de amolecimento do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada. Sem que signifique sujeição a uma qualquer teoria, crê-se que uma cura a uma temperatura que seja pelo menos tão elevada como a temperatura de amolecimento do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada faz com que as partículas do poli(óxido de etileno) pelo menos adiram entre si ou mesmo se fundam umas com as outras. De acordo com algumas concretizações, a temperatura de cura é de pelo menos cerca de 60°C, ou pelo menos cerca de 62°C, ou pode ser de entre cerca de 62°C e cerca de 90°C, ou entre cerca de 62°C e cerca de 85°C, ou entre cerca de 62°C e cerca de 80°C, ou entre cerca de 65°C e cerca de 90°C, ou entre cerca de 65°C e cerca de 85°C, ou entre cerca de 65°C e cerca de 80°C. A temperatura de cura será preferivelmente de entre cerca de 68°C e cerca de 90°C, ou de entre cerca de 68°C e cerca de 85°C, ou de entre cerca de 68°C e cerca de 80°C, ou de entre cerca de 7 0°C e cerca de 90 °C, ou de entre cerca de 70°C e cerca de 85°C, ou de entre cerca de 70°C e cerca de 80°C, ou de entre cerca de 72°C e cerca de 90°C, ou de entre cerca de 72°C e cerca de 85°C, ou e entre cerca de 72°C e cerca de 80°C. A temperatura de cura pode ser pelo menos cerca de 60°C, ou pelo menos cerca de 62°C, mas menos do que cerca de 90 °C ou menos do que cerca de 80 °C. Preferivelmente, ela pode ser de entre cerca de 62°C e cerca de 72°C, em especial de entre cerca de 68°C e cerca de 72°C. Preferivelmente, a temperatura de cura é pelo menos tão elevada como o limite inferior da gama de temperatura de amolecimento do poli(óxido de etileno) com elevada massa molecular, ou pelo menos cerca de 62°C ou pelo menos cerca de 68°C. Mais preferivelmente, a temperatura de cura estará adentro da gama de temperaturas de amolecimento do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada, ou pelo menos cerca de 70°C. Ainda mais preferivelmente, a temperatura de cura é pelo menos tão elevada como o limite superior da gama de temperaturas de amolecimento do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada, ou pelo menos cerca de 72°C. Numa concretização adicional, a temperatura de cura é mais elevada do que o limite superior da gama de temperaturas do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada, por exemplo a temperatura de cura é pelo menos cerca de 75°C ou pelo menos cerca de 80°C.

Naquelas concretizações em que a cura de uma formulação matricial para libertação prolongada inclua pelo menos um passo de cura no qual a formulação para libertação prolongada seja submetida a uma temperatura elevada durante um período de tempo determinado, refere-se este período de tempo doravante neste documento como o "tempo de cura". Para se medir o tempo de cura define-se um instante inicial e um instante final do passo de cura. Para os objectivos da invenção presente, define-se o instante inicial do passo de cura como sendo o ponto, ao longo do tempo, em que se atinge a temperatura de cura.

Em determinadas concretizações, o perfil de temperatura durante o passo de cura mostra uma forma do tipo da de um patamar entre o ponto inicial e o ponto final da cura. Nessas concretizações, define-se o ponto final do passo de cura como sendo o ponto ao longo do tempo em que se termina o aquecimento ou pelo menos ele é diminuído, por exemplo terminando ou diminuindo o aquecimento e/oi iniciando um passo subsequente de arrefecimento, e a temperatura subsequentemente baixa para menos do que a temperatura de cura em mais do que cerca de 10 °C e/ou se torna inferior ao limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada, por exemplo inferior a cerca de 62°C. Quando se atinge a temperatura de cura e deste modo se inicia o passo de cura, podem ocorrer desvios em relação à temperatura de cura no decurso do passo de cura. Toleram-se estes desvios desde que não excedam um valor de cerca de ± 10°C, preferivelmente de cerca de ±6°C, e mais preferivelmente cerca de ±3°C. Por exemplo, caso se pretenda manter uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 75°C, a temperatura medida pode temporariamente aumentar até um valor de cerca de 85°C, preferivelmente de cerca de 81°C e mais preferivelmente de cerca de 78°C, e a temperatura medida também pode temporariamente descer até um valor de cerca de 65°C, preferivelmente de cerca de 69°C e mais preferivelmente de cerca de 72°C. Nos casos de um decréscimo de temperatura mais importante e/ou caso a temperatura desça abaixo do limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli(óxido de etileno) de massa molecular elevada, por exemplo a menos de 62°C, cessa-se o passo de cura, isto é, chegou-se a um ponto final. Pode reiniciar-se o passo de cura voltando a atingir-se a temperatura de cura.

Noutras concretizações, o perfil de temperatura durante o passo de cura apresenta uma forma parabólica ou triangular desde o ponto inicial até ao ponto final da cura. Isto significa que a seguir ao ponto inicial, isto é, o ponto ao longo do tempo em que se atinge a temperatura de cura, a temperatura continua a aumentar até atingir um máximo, e depois diminui. Nessas concretizações, o ponto final do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo em que a temperatura diminui abaixo da temperatura de cura.

Neste contexto, tem que se anotar que consoante o aparelho utilizado na cura, que será apelidado adiante neste documento de dispositivo de cura, podem medir-se diferentes tipos de temperatura adentro do dispositivo de cura, para caracterizar a temperatura de cura.

Em determinadas concretizações, o passo de cura pode ser conduzido num forno. Nessas concretizações, mede-se a temperatura dentro do forno. Com base nela, quando o passo de cura é levado a cabo num forno, a temperatura de cura é definida como sendo a temperatura interior alvejada para o forno e o ponto inicial do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo em que a temperatura interior do forno atinja a temperatura de cura. 0 ponto final do passo de cura é definido como sendo (1) o ponto ao longo do tempo em que se para o aquecimento ou pelo menos em que ele é diminuído e a temperatura dentro do forno subsequentemente baixa até menos do que a temperatura de cura em mais do que cerca de 10°C e/ou abaixo do limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli (óxido de etileno) com massa molecular elevada, por exemplo abaixo de cerca de 62°C, num perfil de temperatura do tipo patamar, ou (2) o ponto ao longo do tempo em que a temperatura dentro do forno baixe a menos do que a temperatura de cura, num perfil de temperaturas parabólico ou triangular. Preferivelmente, o passo de cura começa quando a temperatura dentro do forno atinge a temperatura de cura de pelo menos cerca de 62 °C, pelo menos cerca de 68°C ou pelo menos cerca de 70°C, mais preferivelmente de pelo menos cerca de 72°C ou pelo menos cerca de 75°C. Nas concretizações preferidas, o perfil de temperatura durante o passo de cura apresenta uma forma do tipo patamar, em que a temperatura de cura, isto é a temperatura interior do forno, é preferivelmente de pelo menos cerca de 68°C, ou cerca de 70°C ou cerca de 72°C ou cerca de 73°C, ou é um valor adentro da gama de entre cerca de 7 0 °C e cerca de 75°C, e o período de tempo de cura é preferivelmente um valor de entre cerca de 30 minutos e cerca de 20 horas, mais preferivelmente de entre cerca de 30 minutos e cerca de 15 horas, ou de entre cerca de 30 minutos e cerca de 4 horas, ou de entre cerca de 30 minutos e cerca de 2 horas. De preferência, o período de tempo de cura será de entre cerca de 30 minutos e cerca de 90 minutos.

Em determinadas outras concretizações, a cura ocorre em dispositivos de cura que são aquecidos por um caudal de ar e que incluem um fornecimento de ar quente (entrada) e um escape, tal como por exemplo num tambor de revestimento ou num leito fluidizado. Estes dispositivos de cura serão doravante denominados neste documento dispositivo de cura por convecção. Nestes dispositivos de cura, é possível medir a temperatura do ar à entrada, isto é, a temperatura do ar aquecido que entra no dispositivo de cura por convecção e a temperatura do ar do escape, isto é, a temperatura do ar que sai do dispositivo de cura por convecção. Também é possível determinar, ou pelo menos estimar, a temperatura das formulações dentro do dispositivo de cura por convecção durante o passo de cura, por exemplo, utilizando instrumentos de medição da temperatura por infravermelhos, tal como uma pistola de IV, ou medindo a temperatura utilizando uma sonda de temperatura que esteja colocada dentro do dispositivo de cura perto das formulações matriciais para libertação prolonqada. Com base nele, quando ocorre o passo de cura num dispositivo de cura por convecção, pode definir-se a temperatura de cura e medir-se o período de tempo da cura tal como se segue.

Numa concretização, em que se mede o tempo de cura consoante o método 1, a temperatura de cura é definida como sendo a temperatura pretendida para o ar à entrada e o ponto inicial do processo de cura é definido como sendo o poto ao longo do tempo no qual a temperatura do ar de entrada atinge a temperatura de cura. 0 ponto final do processo de cura é definido como sendo (1) o ponto ao longo do tempo em que se termina o aquecimento ou pelo menos ele é diminuído e a temperatura do ar de entrada diminui subsequentemente abaixo da temperatura de cura em mais do que cerca de 10 °C ou para um valor inferior ao limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli (óxido de etileno) com massa molecular elevada, por exemplo menos do que cerca de 62°C, num perfil de temperatura do tipo patamar, ou (2) o ponto ao longo do tempo em que a temperatura do ar de entrada desce abaixo da temperatura de cura, num perfil de temperaturas parabólico ou triangular. Preferivelmente, o passo de cura inicia-se de acordo com o método 1, quando a temperatura do ar de entrada atinge uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 62°C, de pelo menos cerca de 68°C, de pelo menos cerca de 70°C, de pelo menos cerca de 72°C, ou de pelo menos cerca de 75°C. Numa concretização preferida, o perfil de temperaturas durante o passo de cura apresenta uma forma do tipo patamar, em que a temperatura de cura, isto é, a temperatura pretendida para o ar de entrada, é preferivelmente de pelo menos cerca de 72°C, por exemplo cerca de 75°C, e o período de tempo de cura que é medido de acordo com o método 1 é preferivelmente de entre cerca de 15 minutos e cerca de 2 horas, por exemplo cerca de 30 minutos ou cerca de 1 hora.

Noutra concretização, em que o período de tempo de cura é medido com respeito ao ar do escape pretendido, a temperatura de cura é definida como sendo a temperatura do ar do escape pretendida e o ponto inicial do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo no qual o ar do escape atinge a temperatura de cura. 0 ponto terminal do passo de cura é definido como sendo (1) o ponto ao longo do tempo em que se interrompe o aquecimento ou pelo menos se diminui, e a temperatura do ar do escape diminui subsequentemente abaixo da temperatura de cura em mais do que cerca de 10°C e/ou abaixo do limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli(óxido de etileno) de elevada massa molecular, por exemplo inferior a cerca de 62°C, num perfil de temperatura do tipo patamar, ou (2) o ponto ao longo do tempo no qual a temperatura do ar do escape diminui abaixo da temperatura de cura num perfil parabólico ou triangular de temperaturas. Preferivelmente, o passo de cura inicia-se de acordo com o método 2, quando a temperatura do ar do escape atinge uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 62 °C, de pelo menos cerca de 68°C, de pelo menos cerca de 70°C, de pelo menos cerca de 72°C, ou de pelo menos cerca de 75°C. Nas concretizações preferidas, o perfil de temperatura durante o passo de cura exibe uma forma do tipo patamar, em que a temperatura de cura, isto é a temperatura pretendida para o ar do escape, é de pelo menos cerca de 68°C, de pelo menos cerca de 70°C, ou de pelo menos cerca de 72°C. Por exemplo, a temperatura pretendida do ar do escape é de cerca de 68°C, cerca de 70°C, cerca de 72°C, cerca de 75°C ou cerca de 78°C, e o período de cura que se mede de acordo com o método 2 é preferivelmente de entre cerca de 1 minuto e cerca de 2 horas, ou de entre cerca de 5 minutos e cerca de 90 minutos. Por exemplo, o período de cura é de cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 70 minutos, cerca de 75 minutos ou cerca de 90 minutos. Numa concretização mais preferida, o período de tempo de cura, que se mede de acordo com o método 2, é de entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora.

Numa concretização adicional, em que se mede o tempo de cura de acordo com o método 3, a temperatura de cura é definida como sendo a temperatura das formulações matriciais para libertação prolongada e o ponto inicial do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo em que a temperatura a temperatura das formulações matriciais para libertação prolongada, que se pode medir exemplo com uma pistola de IV, atinge a temperatura de cura. O ponto final do passo de cura é definido como sendo (1) o ponto ao longo do tempo em que se interrompe o aquecimento ou pelo menos se diminui e a temperatura das formulações matriciais para libertação prolongada diminui subsequentemente para menos do que a temperatura de cura, em mais do que cerca de 10°C e/ou se torna menor do que o limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli(óxido de etileno) de elevada massa molecular, por exemplo para menos do que cerca de 62 °C, num perfil de temperaturas de tipo patamar, ou (2) o ponto o longo do tempo em que a temperatura das formulações matriciais para libertação prolongada diminui abaixo da temperatura de cura, num perfil de temperaturas parabólico ou triangular. Preferivelmente, o passo de cura inicia-se de acordo com o método 3, quando a temperatura das formulações matriciais para libertação prolongada atinge uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 62°C, de pelo menos cerca de 68°C, de pelo menos cerca de 70°C, de pelo menos cerca de 72°C, ou de pelo menos cerca de 75°C.

Noutra concretização ainda, em que se pede o período de tempo de cura de acordo com o método 4, define-se a temperatura de cura como sendo a temperatura-alvo medida utilizando uma sonda de temperatura, tal como um termopar de condutores, que foi colocado dentro do dispositivo de cura perto das formulações matriciais para libertação prolongada, e o ponto de início do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo quando a temperatura, medida utilizando a sonda de temperatura que se colocou dentro do dispositivo de cura perto das formulações matriciais para libertação prolongada atinge a temperatura de cura. 0 ponto terminal do passo de cura é definido como sendo (1) o ponto ao longo do tempo em que se ter mina o aquecimento ou pelo menos ele é diminuído e a temperatura medida utilizando a sonda de temperatura subsequentemente desce abaixo da temperatura de cura em mais do que cerca de 10°C e/ou desce abaixo do limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli (óxido de etileno) com massa molecular elevada, por exemplo para menos do que 62°C, num perfil de temperaturas do tipo patamar, ou (2) o ponto ao longo do tempo em que a temperatura medida utilizando a sonda de temperatura diminui abaixo da temperatura de cura num perfil de temperaturas parabólico ou triangular. Preferivelmente, o passo de cura inicia-se de acordo com o método 4, quando a temperatura medida utilizando uma sonda de temperatura que foi colocada dentro do dispositivo de cura perto das formulações matriciais para libertação prolongada, atinge uma temperatura de cura de pelo menos cerca de 62 °C, de pelo menos cerca de 68°C, de pelo menos cerca de 70°C, de pelo menos cerca de 72°C, ou de pelo menos cerca de 75°C. Numa concretização preferida, o perfil de temperatura durante o passo de cura apresenta uma forma de patamar, em que a temperatura de cura, isto é a temperatura-alvo medida utilizando uma sonda de temperatura que foi colocada dentro do dispositivo de cura perto das formulações matriciais para libertação prolongada, é preferivelmente de pelo menos cerca de 68°C, por exemplo é cerca de 70°C, e o período de cura que se mede de acordo com o método 4 é preferivelmente de entre cerca de 15 minutos e cerca de 2 horas, por exemplo o período de cura é de cerca de 60 minutos ou de cerca de 90 minutos.

Quando a cura ocorre num dispositivo de convecção, o período de cura pode ser medido por qualquer um dos métodos 1, 2, 3 ou 4. Numa concretização preferida, mede-se o período de cura de acordo com o método 2.

Em determinadas concretizações, a temperatura de cura é definida como sendo uma gama de temperaturas-alvo, por exemplo define-se a temperatura de cura como a gama de temperaturas-alvo para o ar de entrada ou a gama de temperaturas-alvo para o ar de escape. Nessas concretizações, o ponto inicial do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo em que se atinge o limite inferior da gama de temperaturas-alvo, e o ponto final do passo de cura é definido como sendo o ponto ao longo do tempo no qual se termina ou pelo menos se diminui o aquecimento, e a temperatura subsequentemente baixa para menos do que o limite inferior da gama de temperaturas-alvo em mais do que cerca de 10 °C e/ou para menos do que o limite inferior da gama de temperaturas de amolecimento do poli (óxido de etileno) com massa molecular elevada, por exemplo para menos do que cerca de 62°C. O tempo de cura, isto é o período de tempo de sujeição da formulação matricial para libertação prolongada à temperatura de cura, que pode ser medido por exemplo consoante o método 1, 2, 3 ou 4 tal como descrito acima, é pelo menos de cerca de 1 minuto ou pelo menos de cerca de 5 minutos. O tempo de cura pode variar entre cerca de 1 minuto e cerca de 24 horas, ou entre cerca de 5 minutos e cerca de 20 horas, ou entre cerca de 10 minutos e cerca de 15 horas, ou entre cerca de 15 minutos e cerca de 10 horas, ou entre cerca de 30 minutos e cerca de 5 horas, dependendo da composição específica e da formulação, bem como da temperatura de cura. Os parâmetros da composição, o tempo de cura e a temperatura de cura são seleccionados de modo a conseguir a resistência à adulteração tal como se descreve neste documento. De acordo com determinadas concretizações, o tempo de cura varia entre cerca de 15 minutos e cerca de 30 minutos. De acordo com concretizações adicionais nas quais a temperatura de cura é pelo menos de cerca de 60°C, pelo menos cerca de 62°C, pelo menos cerca de 68°C, pelo menos cerca de 70°C, pelo menos cerca de 72°C, ou pelo menos cerca de 75°C, ou varia entre cerca de 62°C e cerca de 85°C, ou entre cerca de 65°C e cerca de 85°C, o tempo de cura é preferivelmente pelo menos cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 60 minutos, pelo menos cerca de 75 minutos, pelo menos cerca de 90 minutos ou cerca de 120 minutos. Em concretizações preferidas, nas quais a temperatura de cura é, por exemplo, pelo menos cerca de 62°C, pelo menos cerca de 68°C, pelo menos cerca de 70°C, pelo menos cerca de 72°C, ou pelo menos cerca de 75°C, ou varia entre cerca de 62°C e cerca de 80°C, entre cerca de 65°C e cerca de 80°C, entre cerca de 68°C e cerca de 80°C, entre cerca de 70°C e cerca de 80°C ou entre cerca de 72°C e cerca de 80°C, o tempo de cura é preferivelmente pelo menos cerca de 1 minuto ou pelo menos cerca de 5 minutos. Mais preferivelmente, o tempo de cura é pelo menos cerca de 10 minutos, pelo menos cerca de 15 minutos, ou pelo menos cerca de 30 minutos. Em determinadas concretizações, o tempo de cura pode ser seleccionado de modo a ser tão curto quanto possível enquanto ainda assegura a resistência à adulteração que se pretende. Por exemplo, o tempo de cura preferivelmente não excede cerca de 5 horas, ou não excede cerca de 3 horas, ou não excede cerca de 2 horas. Preferivelmente, o tempo de cura é de entre cerca de 1 minuto e cerca de 5 horas, entre cerca de 5 minutos e cerca de 3 horas, entre cerca de 15 minutos e cerca de 2 horas, ou de entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora. Qualquer das combinações de temperatura de cura e tempo de cura tal como se descrevem neste documento está abrangida pelo âmbito da invenção presente.

Em determinadas concretizações, a composição é submetida à temperatura de cura até o poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada presente na formulação matricial para libertação prolongada ter atingido a sua temperatura de amolecimento e/ou pelo menos fundir parcialmente. Em parte destas concretizações, o tempo de cura pode ser inferior a cerca de 5 minutos, por exemplo o tempo de cura pode variar entre cerca de 0 minutos e cerca de 3 horas, ou entre cerca de 1 minuto e cerca de 2 horas, ou entre cerca de 2 minutos e cerca de 1 hora. É possível uma cura instantânea seleccionando um dispositivo de cura que permita o aquecimento instantâneo do poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada da formulação de matriz para libertação prolongada até pelo menos a sua temperatura de amolecimento, de tal como que o poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada funda pelo menos em parte. Estes dispositivos de cura são, por exemplo, fornos de microondas, dispositivos de ultra-sons, aparelhos de irradiação com luz tais como aparelhos de irradiação com UV, campos de frequências ultra-elevadas (UHF), ou qualquer método que seja conhecido do indivíduo especializado na técnica. 0 indivíduo especializado na técnica está consciente de que a dimensão da formulação da matriz para libertação prolongada pode determinar o tempo de cura necessário, bem como a temperatura de cura, para se conseguir a resistência à adulteração que se pretende. Sem pretender uma sujeição a qualquer teoria, crê-se que no caso de uma formulação matricial para libertação prolongada de grandes dimensões, tal como um comprimido grande, será necessário um tempo de cura mais longo para que o calor seja conduzido até ao interior da formulação, do que no caso de uma formulação correspondente de menor dimensão. Uma temperatura mais elevada aumenta a taxa de condutividade térmica e portanto diminui o tempo de cura necessário.

Em determinadas concretizações, depois da cura, pode revestir-se a forma de dosagem. Pode seguir-se um passo de cura adicional a seguir ao revestimento da forma de dosagem, e pode levar-se a cabo esse passo adicional de cura tal como se descreveu acima. Em algumas dessas concretizações, a temperatura de cura do passo de cura adicional é preferivelmente de pelo menos cerca de 70°C, de pelo menos cerca de 72°C ou de pelo menos cerca de 75°C, e o tempo de cura é preferivelmente de entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora, por exemplo cerca de 30 minutos.

Em determinadas concretizações, o passo de cura leva a uma diminuição da densidade da formulação matricial para libertação prolongada de tal modo que a densidade da formulação matricial para libertação prolongada curada é inferior à densidade da formulação matricial para libertação prolongada antes do passo de cura. Preferivelmente, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada curada, em comparação com a formulação matricial para libertação prolongada por curar, diminui pelo menos cerca de 0,5 %. Mais preferivelmente, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada curada, em comparação com a formulação matricial para libertação prolongada por curar, diminui pelo menos cerca de 0,7 %, pelo menos cerca de 0,8 %, pelo menos cerca de 1,0 %, pelo menos cerca de 2,0 % ou pelo menos cerca de 2,5 %. Sem que signifique sujeição a nenhuma teoria signifique, crê-se que a formulação da matriz para libertação prolongada, devido à ausência de uma pressão elevada durante o passo de cura, expande, originando uma diminuição da densidade.

De acordo com mais um aspecto da invenção, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada na forma de dosagem farmacêutica sólida para libertação prolongada, preferivelmente numa forma de dosagem contendo hidromorfona HC1 ou bitartarato de hidrocodona a título de agente activo, é menor ou igual a cerca de 1,20 g/cm3. Preferivelmente, é menor ou igual a cerca de 1,19 g/cm3, é menor ou igual a cerca de 1,18 g/cm3, ou é menor ou igual a cerca de 1,17 g/cm3. Por exemplo, a densidade da formulação matricial para libertação prolongada é de entre cerca de 1,10 g/cm3 e cerca de 1,20 g/cm3, entre cerca de 1,11 g/cm3 e cerca de 1,20 g/cm3, ou entre cerca de 1,11 g/cm3 e cerca de 1,19 g/cm3. Preferivelmente é de entre cerca de 1,12 g/cm3 e cerca de 1,19 g/cm3 ou de entre cerca de 1,13 g/cm3 e cerca de 1,19 g/cm3, mais preferivelmente de entre cerca de 1,13 g/cm3 e cerca de 1,18 g/cm3. A densidade da formulação matricial para libertação prolongada é determinada preferivelmente tal como se definiu acima.

Em determinadas concretizações da invenção, a enformagem da formulação matricial para libertação prolongada é levada a cabo numa prensa para comprimidos, por exemplo, uma prensa para comprimidos em dupla camada. No entanto, pode utilizar-se qualquer outro processo de fabrico de comprimidos conhecido na técnica.

Em determinadas concretizações, a invenção presente diz respeito a um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada, em que o passo (a) acima pode incluir uma granulação em húmido do agente activo e opcionalmente outros aditivos ou outras componentes farmacêuticas da primeira composição, tais como celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, mas não poli(óxido de etileno), num granulador, por exemplo um granulador com tensão de corte elevada. Depois de se granularem em húmido estas componentes, pode passar-se o material da granulação em húmido através de um peneiro ou de um dispositivo de moenda. Em seguida, pode secar-se o material peneirado, por exemplo, utilizando um secador de leito fluidizado. Opcionalmente pode de novo peneirar-se o produto da granulação seco através de um peneiro fino ou passar-se por um dispositivo de moenda. Subsequentemente, combina-se o material com o pelo menos um poli(óxido de etileno) da primeira composição numa misturadora convencional (por exemplo uma misturadora em "V", Gemco de dois pés cúbicos) para se obter a primeira composição. Podem em seguida adicionar-se à mistura mais aditivos da composição da primeira camada, por exemplo estearato de magnésio.

Em determinadas concretizações, a invenção presente também diz respeito a um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida para libertação prolongada, na qual se utilizam mais composições (no caso de uma forma de dosagem em dupla camada, uma segunda) para se preparar uma forma de dosagem contendo uma camada "isenta de agente activo" ou "camada de bloqueio" do produto farmacêutico em multicamada ou em dupla camada do passo (b) no processo da invenção acima. Este passo pode incluir um processo de mistura de poli(óxido de etileno) e opcionalmente outras componentes da camada de bloqueio, por exemplo estearato de magnésio, por exemplo utilizando uma misturadora em "V" convencional (por exemplo uma misturadora em "V" Gemco de dois pés cúbicos).

Em determinadas concretizações, a invenção presente diz respeito a um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida para libertação prolongada, na qual as composições obtidas nos passos (a) e (b), respectivamente, sejam combinadas para formar uma multicamada ou uma dupla camada. Podem comprimir-se as camadas numa prensa, por exemplo uma prensa para comprimidos (por exemplo uma prensa Karnavati para comprimidos em dupla camada), em que se carregam respectivamente as composições formando a camada activa e a cama de bloqueio, nos locais apropriados da ou das tremonhas e depois se leva a cabo a compressão. Subsequentemente, podem revestir-se os comprimidos obtidos até um primeiro aumento de peso pretendido, por exemplo utilizando um revestimento por aspersão com suspensões de revestimento Opadry®. Depois de se revestirem até esse primeiro aumento de peso pretendido, podem curar-se os comprimidos, por exemplo, utilizando um tambor de revestimento. Depois da cura, arrefecem-se os produtos o suficiente para serem revestidos por aspersão com uma suspensão de revestimento, por exemplo, num tambor de revestimento, para se obter um segundo aumento de peso programado.

Nas concretizações descritas acima dos processos da invenção, pode utilizar-se poli(óxido de etileno) com elevada massa molecular que tenha, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de entre 2.000.000 e 15.000.000 ou de entre 2.000.000 e 8.000.000.

Em especial pode utilizar-se poli(óxido de etileno) que apresente com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 ou 8.000. 000. Em especial pode utilizar-se um poli(óxido de etileno) que apresente, baseada em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 7.000.000 ou de 4.000.000. Além disto, também se pode utilizar pelo menos um poli (óxido de etileno) com massa molecular pequena que seja, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada inferior a 1.000.000, tal como um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de entre 100.000 e 900.000. Pode utilizar-se a adição de um tal poli(óxido de etileno) com uma massa molecular pequena para se ajustar em particular a velocidade de libertação, por exemplo para aumentar a velocidade de libertação de uma formulação que de outro modo proporcione uma velocidade de libertação lenta demais para o objectivo especifico. Nessas concretizações, pode utilizar-se pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 100.000. Por exemplo, em determinadas concretizações dos processos da invenção, podem preparar-se composições que contenham pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000. 000 e pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada inferior a 1.000.000, em que a composição contenha pelo menos cerca de 10 % (em peso) ou

pelo menos cerca de 20 % (em peso) do poli (óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada inferior a 1.000.000. Em algumas dessas concretizações a temperatura de cura é inferior a cerca de 80°C ou mesmo inferior a 77°C

Em determinadas concretizações, o conteúdo global em poli(óxido de etileno) na composição da camada "contendo o agente activo" preparada nos processos da invenção, é de menos cerca de 60 % (em peso) . Sem que se pretenda uma sujeição a uma qualquer teoria, crê-se que conteúdos elevados em poli (óxido de etileno) proporcionam a resistência à adulteração tal como se descreve neste documento, tal como uma elevada resistência à quebra e à extracção com álcool. De acordo com algumas destas concretizações, o agente activo é quer bitartarato de hidrocodona, quer cloridrato de hidromorfona, e a composição inclui mais do que cerca de 5% (em peso) do bitartarato de hidrocodona ou mais do que cerca de 2 % (em peso) do cloridrato de hidromorfona.

Em algumas destas concretizações da composição preparada nos processos da invenção, o conteúdo no pelo menos um poli(óxido de etileno) na camada "contendo agente activo" que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, é de pelo menos cerca de 60 % (em peso). Em determinadas concretizações, o conteúdo na composição do pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, é de pelo menos cerca de 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % ou de pelo menos cerca de 90 % (em peso) . Nestas concretizações, pode empregar-se um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 4.000.000 ou de pelo menos 7.000.000. Em algumas destas composições, o agente activo é o bitartarato de hidrocodona ou o cloridrato de hidromorfona, embora também se possam utilizar outros agentes activos de acordo com este aspecto da invenção, e a composição contém mais do que cerca de 5 % (em peso) de bitartarato de hidrocodona ou de cloridrato de hidromorfona.

Em determinadas concretizações da invenção, adiciona-se estearato de magnésio durante o passo de cura ou depois para se evitar que os comprimidos se colem uns aos outros. Em algumas destas concretizações, adiciona-se o estearato de magnésio no final do processo de cura, antes ou depois do arrefecimento dos comprimidos. Outros agentes anti-adesivos que poderiam utilizar seriam talco, sílica, sílica fumada, dióxido de silício coloidal, estearato de cálcio, cera de carnaúba, álcoois gordos de cadeia comprida e ceras, tais como de ácido esteárico e álcool estearílico, óleo mineral, parafina, celulose microcristalina, glicerina, propilenoglicol, e polietilenoglicol. Além disto, ou em alternativa, pode iniciar-se o revestimento à temperatura elevada para se evitar a adesão.

Em determinadas concretizações, nas quais se leva a cabo o passo de cura num tambor de revestimento, pode evitar-se a adesão dos comprimidos (ou podem separar-se os comprimidos colados) aumentando a velocidade do tambor durante ou depois do passo de cura, no último caso por exemplo antes ou durante o arrefecimento dos comprimidos. Pode aumentar-se a velocidade do tambor até uma velocidade à qual todos os comprimidos estejam separados ou não ocorra adesão.

Em determinadas concretizações da invenção, aplica-se uma película de revestimento inicial ou uma fracção de uma película de revestimento antes de se levar a cabo o passo de cura (d) tal como se descreveu acima. Esta película de revestimento proporciona uma "capa" para os comprimidos ou as formulações matriciais para libertação prolongada funcionando como um agente anti-adesivo, isto é, para se conseguir evitar que as formulações se colem uns aos outros. Em algumas destas concretizações, a película de revestimento que se aplica antes do passo de cura é uma película Opadry®. Depois do passo de cura d), pode levar-se a cabo mais um passo de revestimento com uma película. A invenção presente também inclui qualquer formulação sólida oral em multicamada ou em dupla camada que possa ser obtida por um processo de acordo com qualquer processo tal como se descreveu acima.

Em concretizações específicas adicionais da invenção, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada de acordo com qualquer uma das concretizações acima é administrada a um doente que dela necessite para o tratamento da dor, incluindo a referida forma de dosagem um analgésico opióide.

Em concretizações específicas adicionais, a invenção diz respeito a métodos de tratamento utilizando as formas de dosagem farmacêutica sólidas orais para libertação prolongada que inclua a formulação matricial para libertação prolongada descrita em qualquer uma das concretizações acima.

Numa concretização específica adicional, a formulação matricial para libertação prolongada da invenção é utilizada no fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, em que a formulação matricial para libertação prolongada inclui um analgésico opióide.

RESISTÊNCIA À ADULTERAÇÃO

Em algumas concretizações específicas, a invenção presente diz respeito a uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada que inclua uma formulação matricial para libertação prolongada sob a forma de um comprimido em multicamada ou em dupla camada tal como se descreveu neste documento, em que o comprimido possa ser pelo menos achatado sem quebrar, caracterizada por uma espessura do comprimido depois do achatamento que corresponda a não mais do que cerca de 60 % da espessura do comprimido antes do achatamento, e em que o referido comprimido achatado proporcione uma taxa de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pela percentagem da quantidade de active libertado após 0,5 horas de dissolução, que não se desvie em mais do que cerca de 30 % pontos da taxa de dissolução in vitro correspondente de um comprimido de referência não achatado.

Em determinadas concretizações, a invenção presente diz respeito a uma a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada que inclua uma formulação matricial para libertação prolongada sob a forma de um comprimido em multicamada ou em dupla camada tal como se descreveu neste documento, em que o comprimido possa pelo menos ser achatado sem quebrar, caracterizada por uma espessura do comprimido após o achatamento que corresponda a não mais do que cerca de 60 % da espessura do comprimido antes do achatamento, e em que o referido comprimido achatado proporcione uma taxa de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) incluindo 40 % de etanol a 37°C, caracterizada pela percentagem da quantidade de activo libertada 0,5 horas após o inicio da dissolução que não se desvie em mais do que 30 % de pontos, da correspondente taxa de dissolução in vitro medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C e sem etanol, utilizando respectivamente comprimidos de referência achatados e não achatados.

Em determinadas concretizações, a invenção diz respeito a formas de dosagem farmacêutica sólidas orais para libertação prolongada incluindo uma formulação matricial para libertação prolongada contendo um agente activo, assumindo as referidas formas de dosagem a forma de um comprimido em multicamada ou em dupla camada, em que o comprimido possa pelo menos ser achatado sem quebrar, caracterizada por uma espessura do comprimido após o achatamento que corresponda a não mais do que cerca de 60 % da espessura do comprimido antes do achatamento, e em que o referido comprimido achatado proporcione uma taxa de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF), caracterizada por a percentagem da quantidade de activo libertado passadas 1, 8 e 24 horas do inicio da dissolução, que não se desviem em mais do que cerca de 30 % em pontos em cada um dos referidos pontos de tempo, da correspondente taxa de dissolução in vitro um comprimido de referência não achatado.

Em algumas dessas concretizações, o comprimido pode pelo menos ser achatado sem quebrar, caracterizando-se por uma espessura do comprimido depois do achatamento, que corresponda a não mais do que cerca de 50 %, ou a não mais do que cerca de 40 %, ou a não mais do que cerca de 30 %, ou a não mais do que cerca de 20 %, ou a não mais do que cerca de 16 %, da espessura do comprimido antes do achatamento, e em que o referido comprimido achatado proporcione uma taxa de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF), caracterizada por a percentagem da quantidade de activo libertado passadas 1, 8 e 24 horas do inicio da dissolução, que não se desviem em mais do que cerca de 30 % em pontos, ou não mais do que cerca de 20 % em pontos, ou não mais do que cerca de 15 % em pontos, ou não mais do que cerca de 10 % em pontos, em cada um dos referidos pontos de tempo, da correspondente taxa de dissolução in vitro um comprimido de referência não achatado

Numa concretização adicional, a formulação matricial sólida oral para libertação prolongada de acordo com qualquer uma das concretizações precedentes apresenta, quando submetida a um teste de entalhe, uma resistência à fendilhagem de pelo menos cerca de 110 N.

Em determinadas concretizações da invenção a formulação matricial para libertação prolongada apresenta uma resistência à fendilhagm de pelo menos cerca de 110 N, ou de pelo menos cerca de 120 N, ou de pelo menos cerca de 130 N, ou de pelo menos cerca de 140 N, ou de pelo menos cerca de 150 N, ou de pelo menos cerca de 160 N, ou de pelo menos cerca de 170 N, ou de pelo menos cerca de 180 N, ou de pelo menos cerca de 190 N, ou de pelo menos cerca de 200 N.

Numa concretização adicional, a formulação matricial sólida oral para libertação prolongada, quando sujeita a um teste de entalhe, apresenta uma "profundidade de penetração até fendilhar" de pelo menos cerca de 1.0 mm.

Em determinadas concretizações da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada apresenta uma "profundidade de penetração até fendilhar" de pelo menos cerca de 1,0 mm, ou de pelo menos cerca de 1,2 mm, ou de pelo menos cerca de 1,4 mm, ou de pelo menos cerca de 1,5 mm, ou de pelo menos cerca de 1,6 mm, ou de pelo menos cerca de 1,8 mm, ou de pelo menos cerca de 1,9 mm, ou de pelo menos cerca de 2,0 mm, ou de pelo menos cerca de 2,2 mm, ou de pelo menos cerca de 2,4 mm, ou de pelo menos cerca de 2,6 mm.

Numa concretização adicional, a formulação matricial sólida oral para libertação prolongada apresenta uma resistência à fendilhagem de pelo menos cerca de 120 N, ou de pelo menos cerca de 130 N, ou de pelo menos cerca de 140 N e/ou uma "profundidade de penetração até à fendilhagem" de pelo menos cerca de 1,2 mm, ou de pelo menos cerca de 1,4 mm, ou de pelo menos cerca de 1,5 mm, ou de pelo menos cerca de 1,6 mm.

Em algumas destas concretizações da invenção, a formulação matricial para libertação prolongada apresenta uma resistência à fendilhagem de pelo menos cerca de 110 N, ou de pelo menos cerca de 120 N, ou de pelo menos cerca de 130 N, ou de pelo menos cerca de 140 N, ou de pelo menos cerca de 150 N, ou de pelo menos cerca de 160 N, ou de pelo menos cerca de 170 N, ou de pelo menos cerca de 180 N, ou de pelo menos cerca de 190 N, ou de pelo menos cerca de 200 N, e/ou uma "profundidade de penetração até à fendilhagem" de pelo menos cerca de 1,0 mm, ou de pelo menos cerca de 1,2 mm, ou de pelo menos cerca de 1,4 mm, ou de pelo menos cerca de 1,5 mm, ou de pelo menos cerca de 1,6 mm, ou de pelo menos cerca de 1,8 mm, ou de pelo menos cerca de 1,9 mm, ou de pelo menos cerca de 2,0 mm, ou de pelo menos cerca de 2,2 mm, ou de pelo menos cerca de 2,4 mm, ou de pelo menos cerca de 2,6 mm. Inclui-se no âmbito da invenção presente uma combinação de qualquer um dos valores mencionados acima para a resistência à fendilhagem e para a "profundidade de penetração até à fendilhagem".

Numa concretização adicional, a formulação matricial sólida oral para libertação prolongada da invenção resiste a um trabalho de pelo menos cerca de 0,06 J sem fendilhar.

Em algumas destas concretizações, a formulação matricial para libertação prolongada quando é sujeita a um teste de entalhe resiste a um trabalho de pelo menos cerca de 0,06 J, ou de pelo menos cerca de 0,08 J, ou de pelo menos cerca de 0,09 J, ou de pelo menos cerca de 0,11 J, ou de pelo menos cerca de 0,13 J, ou de pelo menos cerca de 0,15 J, ou de pelo menos cerca de 0,17 J, ou de pelo menos cerca de 0,19 J, ou de pelo menos cerca de 0,21 J, ou de pelo menos cerca de 0,23 J, ou de pelo menos cerca de 0,25 J, sem fendilhar.

Podem determinar-se os parâmetros "resistência à fendilhagem", "profundidade de penetração até à fendilhagem" e "trabalho" num teste de entalhe tal como se descreveu acima, utilizando um Analisador de Textura tal como o Analisador de Textura TA-XT2 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583) . Pode determinar-se a resistência à fendilhagem e/ou a "profundidade de penetração até à fendilhagem" utilizando uma formulação matricial para libertação prolongada revestida ou não revestida.

Em determinadas concretizações, a formulação matricial para libertação prolongada assume a forma de um comprimido em multicamada ou em dupla camada ou de múltiplas partículas, e o comprimido pode pelo menos ser achatado sem quebrar, caracterizado por uma espessura do comprimido após o achatamento correspondente a não mais do que cerca de 60 % da espessura do comprimido antes do achatamento, o mesmo se dizendo acerca dos multiparticulados antes e depois do achatamento. Preferivelmente, o comprimido pode pelo menos ser achatado sem quebrar, caracterizado por uma espessura do comprimido após o achatamento correspondente a não mais do que cerca de 50 %, ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de cerca de 30 %, ou não mais do que cerca de cerca de 20 %, ou não mais do que cerca de cerca de 16 %, da espessura do comprimido antes do achatamento.

Preferivelmente, o achatamento dos comprimidos é levado a cabo numa prensa de bancada, tal como uma prensa de bancada do tipo picadora, ou com um martelo, tal como se descreveu acima.

Em algumas destas concretizações a formulação matricial para libertação prolongada assume a forma de um comprimido em multicamada ou em dupla camada, e o comprimido pode ser pelo menos achatado sem quebrar, caracterizado por uma espessura do comprimido depois do achatamento que seja correspondente a não mais do que cerca de 60 % da espessura do comprimido antes do achatamento, e em que o referido comprimido achatado proporcione uma velocidade de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, se caracteriza pela quantidade percentual do activo que pode variar entre cerca de 5 % e cerca de 15 % (em peso) de agente activo libertado ao fim de 0,5 horas ou às 0,5 e às 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas, ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas após o inicio da dissolução, que não se desvie em mais do que cerca de 30 % pontos em qualquer um dos pontos de tempo referidos, da velocidade de dissolução in vitro correspondente de um comprimido de referência não achatado. Preferivelmente, o comprimido pode ser pelo menos achatado sem quebrar, caracterizado por uma espessura do comprimido depois do achatamento que corresponde a não mais do que cerca de 50 %, ou não mais do que cerca de 40 %, ou não mais do que cerca de 30 %, ou não mais do que cerca de 20 %, ou não mais do que cerca de 16 % da espessura do comprimido antes do achatamento, e em que o referido comprimido achatado proporcione uma velocidade de dissolução in vitro, quando medida num Aparelho 1 da USP (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, se caracteriza pela quantidade percentual do agente activo libertado ao fim de 0,5 horas, ou a 0,5 e 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas, ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas após o inicio da dissolução, que não se desvie em mais do que cerca de 20 % pontos ou em mais do que cerca de 15 % pontos em qualquer um dos pontos de tempo referidos, da velocidade de dissolução in vitro correspondente de um comprimido de referência não achatado.

Preferivelmente, o teste da dureza do comprimido para determinar a resistência à quebra da formulação matricial para libertação prolongadas é levada a cabo num Aparelho Schleuniger tal como descrito acima. Por exemplo, a resistência à quebra é determinada utilizando um Aparelho Schleuniger 2E /106 e aplicando uma força de no máximo cerca de 196 N, ou um Aparelho Schleuniger Modelo 6D e aplicando uma força de no máximo cerca de 439 N.

Observou-se que a formulação matricial para libertação prolongada da invenção presente que inclui um poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada, pode ser achatado a uma espessura de entre cerca de 15 e cerca de 18 % da espessura do comprimido não achatado, e que o comprimido em dupla camada achatado volta a assumir, ou volta a assumir em parte, a sua forma inicial não achatada ou uma parte dela durante a dissolução, se se desprezar o inchaço que também ocorre durante a dissolução, isto é, a espessura com comprimido em dupla camada aumenta e o diâmetro diminui consideravelmente durante a dissolução. Sem se pretender uma sujeição a uma qualquer teoria, crê-se que o poli(óxido de etileno) com massa molecular elevada possui uma "memória da forma" que proporciona ao comprimido a capacidade de se restaurar à forma inicial, ou a uma porção dela, depois da deformação, por exemplo depois do achatamento, num ambiente que permita essa restauração, tal como um ambiente aquoso utilizado nos testes de dissolução. Crê-se que esta capacidade contribua para a resistência à adulteração, em especial para a resistência ao álcool, das formas de dosagem da invenção presente.

ESTUDOS CLÍNICOS A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a invenção, contendo hidrocodona ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou misturas de quaisquer destes, pode proporcionar os seguintes parâmetros in vivo.

Uma tal forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada pode proporcionar uma razão C24/Cmax para a hidrocodona de cerca de 0,40 e de cerca de 1,0 após administração de uma dose única, ou após administração em estado estacionário. A razão C24/Cmax pode ser de cerca de 0,40 e cerca de 0,85, ou de cerca de 0,40 e cerca de 0,75, ou de cerca de 0,45 e cerca de 0,70, ou de cerca de 0,2 e cerca de 0,8, ou de cerca de 0,3 e cerca de 0,7, ou de cerca de 0,4 e cerca de 0,6.

Uma tal forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada pode proporcionar um Tmax (h) de hidrocodona de entre cerca de 4 e cerca de 20 horas, ou de entre cerca de 6 e cerca de 12 horas, ou de entre cerca de 4 e cerca de 10 horas após administração de uma dose única, ou após administração em estado estacionário.

Uma tal forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada pode proporcionar uma AUC média (ng*h/mL) após a administração de cerca de 250 a 400 por cada 20 mg de hidrocodona incluídos na forma de dosagem, e também pode proporcionar um valor médio de Cmax (ng/mL) após a administração de entre cerca de 10 e cerca de 30 por cada 20 mg de hidrocodona contidos na forma de dosagem.

Quando a tal forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada contém entre cerca de 20 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ela pode proporcionar uma AUC (ng*h/mL) após uma administração de entre cerca de 250 e cerca de 400, ou de entre cerca de 270 e cerca de 350, e um valor médio de Cmax (ng/mL) após a administração de entre cerca de 10 e cerca de 30, entre cerca de 12 e cerca de 25, entre cerca de 14 e cerca de 18, ou de entre cerca de 12 e cerca de 17.

Caso a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada contenha cerca de 120 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ela pode proporcionar um valor médio de AUC (ng*h/mL) após a administração de entre cerca de 1.500 e cerca de 2.400, de entre cerca de 1.700 e cerca de 2.200, de entre cerca de 1.800 e cerca de 2.100, ou de entre cerca de 1.900 e cerca de 2.100, e um valor médio de Cmax (ng/mL) após administração de entre cerca de 60 e cerca de 180, ou de entre cerca de 80 e cerca de 160.

Uma tal forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada também pode proporcionar um Ti/2 (h) médio após administração, de entre cerca de 5 e cerca de 10 h, de entre cerca de 6 e cerca de 9 h, de cerca de 7 ou cerca de 8 h, e um valor médio de Tiag (h) após a administração, de entre cerca de 0,01 e cerca de 0,2.

Em geral, a forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada da invenção é administrada a um doente gue seja sujeito a ela, no estado de jejum. 0 valor médio da AUC (ng*h/mL) após administração depois da comida é preferivelmente menos do gue 20 % mais elevado, ou menos do gue 16 % mais elevado, ou menos do gue 12 % mais elevado do que o valor de AUC (ng*h/mL) após uma administração em jejum. De igual modo, o valo médio de Cmax (ng/mL) após administração depois da comida é preferivelmente menos do que 80 % maior, menos do que 70 % maior, ou menos do que 60 % maior do que o valor de Cmax após administração em jejum. Além disto o valor médio de Tmax (h) após administração depois da comida pode diferir em 35 %, ou em 30 % do valor de Tmax (h) após administração em jejum; o valor médio de Ti/2 (h) após uma administração depois da comida pode diferir em 15 % do valor médio de Ti/2 após administração em jejum; e o valor médio de Tiag (h) após administração depois da comida pode ser menos do que 150 % maior do que o valor médio de Ti/2 após uma administração em jejum. A invenção também inclui uma forma de dosagem para utilização no método de tratamento em que se administra uma forma de dosagem em multicamada ou em dupla camada para o tratamento de uma doença ou de um estado de um doente que recomende o tratamento em especial da dor e a utilização de uma forma de dosagem em multicamada ou em dupla camada consoante a invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou de um determinado estado de um doente, que recomende em especial o tratamento da dor. A invenção também inclui a utilização de uma forma de dosagem em multicamada ou em dupla camada da invenção no fabrico de um medicamento para tratar uma doença ou em estado de um doente que necessite de um tal tratamento. Numa concretização, o estado é de dor. EXEMPLO 1

Comprimidos em dupla camada com bitartarato de hidrocodona.

Prepararam-se três comprimidos em dupla camada diferentes incluindo 20 mg de bitartarato de hidrocodona, possuindo cada um deles uma camada activa com 400 mg e uma camada de bloqueio com poli(óxido de etileno) respectivamente a 100 (Exemplo IA), 200 (Exemplo 1B) e 300 mg (Exemplo 1C).

As composições destes comprimidos estão listadas na Tabela 1:

Tabela 1

Preparação da mistura para a camada de bloqueio: 1. Carregou-se uma misturadora em "V" (Misturadora Gemco "V" - 2 pés cúbicos) com barra intensificadora com o poli(óxido de etileno) WSR 303 e o estearato de magnésio. 2. Misturaram-se os materiais do Passo 1 durante um minuto com a barra intensificadora DESLIGADA. 3. Carregou-se a mistura do Passo 2 num contentor limpo, tarado, em aço inoxidável ou revestido a polietileno.

Preparação da mistura para a camada activa: 4. Carregou-se uma granuladora de elevada tensão de corte (Collette 75 L) com o bitartarato de hidrocodona, a celulose microcristalina e a hidroxipropilcelulose. 5. Adicionou-se água à mistura enquanto se mantinham o agitador e a picadora em funcionamento. 6. Fez-se passar a granulação em húmido do passo 5 através de um peneiro grosseiro de um dispositivo de moenda Quadro Comil. 7. Secou-se a granulação do passo 6 num secador de leito fluidizado Vector VFC-3. 8. Passou-se a granulação seca do passo 7 através do peneiro fino do Quadro Comil. 9. Carregou-se uma misturadora em "V" (Gemco de 2 pés cúbicos) com barra intensificadora com o poli(óxido de etileno) WSR 303 e a granulação moida do passo 8. 10. Misturaram-se os materiais do passo 9 durante 7,5 minutos com a barra intensificadora DESLIGADA. 11. Adicionou-se estearato de magnésio à mistura do passo 10. 12. Misturaram-se os materiais do passo 11 durante 1 minuto com a barra intensificadora DESLIGADA. 13. Carregou-se a mistura do passo 12 num contentor limpo, tarado, em aço inoxidável ou revestido a polietileno.

Preparação dos comprimidos em dupla camada: 14. Comprimiram-se em conjunto as misturas do passo 3 e do passo 13 a comprimidos ovais em dupla camada numa prensa para comprimidos em dupla camada Karnavati (Karnavati UNIK-I) a uma velocidade de rotação de 10 rpm. Carregou-se a mistura activa pela tremonha do lado um, e ajustou-se a massa da camada activa ao valor pretendido de 400 mg. Em seguida carregou-se a mistura da camada de bloqueio pela tremonha do lado dois e ajustou-se a massa total do comprimido ao valor pretendido. Depois do ajuste de massa, iniciou-se o processo de compressão enquanto a prensa rodava a 10 rpm. 15. Preparou-se a suspensão aquosa de revestimento Opadry® adicionando Opadry® branco a um vórtex. Uma vez incorporado o Opadry® na água purificada, continuou a misturar-se durante mais cerca de uma hora antes de se utilizar. 16. Pesaram-se cerca de 10 kg dos núcleos de comprimidos do passo 14 e revestiram-se por aspersão com a suspensão para revestimento até um aumento de massa pretendido de cerca de 1,0 % (em peso) num tambor de revestimento perfurado de 24 polegadas Compu-Lab (COMP-U-LAB 24) . Aqueceu-se o leito dos comprimidos ajustando a temperatura do ar admitido a 55°C. Quando a temperatura do ar expelido atingiu 39°C, iniciou-se o revestimento com a película a uma velocidade de rotação do tambor de 15 rpm e a uma taxa de aspersão de cerca de 45 mL/minuto. Continuou-se o revestimento com a película até se atingir o aumento de massa de 1 % que se pretendia. 17. Curaram-se os comprimidos parcialmente revestidos do passo 16 no tambor de revestimento perfurado. Ajustou-se a temperatura do ar admitido a 85 °C a uma velocidade do tambor de cerca de 10 rpm. Curaram-se os comprimidos a uma temperatura do ar expelido de 72 °C durante cerca de 30 minutos. 18. Depois da cura, arrefeceram-se os comprimidos no tambor em rotação ajustando-se a temperatura do ar admitido a 22°C. Continuou a arrefecer-se até que a temperatura do ar expelido atingisse um valor inferior a 28°C. 19. Revestiram-se por aspersão os comprimidos curados do passo 18, com a suspensão de revestimento, até um aumento de massa final pretendido de 4,0 % (em peso), no tambor de revestimento perfurado, a uma velocidade do tambor de 15 rpm e com uma taxa de aspersão de cerca de 50 mL/minuto. 20. Transferiram-se os comprimidos revestidos por uma película para um tambor tarado, revestido a polietileno. EXEMPLO 2

Comprimidos Revestidos por Película, em Dupla Camada de Bitartarato de Hidrocodona a 120 mg.

No Exemplo 2, prepararam-se três comprimidos diferentes incluindo 120 mg de bitartarato de hidrocodona, possuindo cada um deles uma camada activa de 400 mg e uma camada de bloqueio com poli(óxido de etileno) respectivamente a 100 mg (Exemplo 2A), 200 mg (Exemplo 2B) e 300 mg (Exemplo 2C).

Mostram-se na Tabela 3 as composições dos Exemplos 2A, 2B 2C, respectivamente.

Mostram-se respectivamente na Tabela 3 as composições dos Exemplos 2A, 2B e 2C.

Tabela 3

Da composição global dos Exemplos 2A, 2B e 2C, podem calcular-se as quantidades das componentes da camada activa em percentagem ponderai e as da camada de bloqueio em percentagem ponderai, bem como a razão percentual da camada activa/camada de bloqueio. Isto está listado respectivamente nas Tabelas 3A, 3B e 3C.

Os passos do processamento para o fabrico dos comprimidos dos Exemplos 2A, 2B e 2C foram como se segue:

Dimensões dos Fabricos 2A: 13 kg, 25.000 Comprimidos 2B: 15,6 kg, 25.000 Comprimidos 2C: 18,2 kg, 25.000 Comprimidos

As condições processuais para a preparação dos fabricos acima correspondem às utilizadas no Exemplo 1. EXEMPLO 3

Comprimidos de cloridrato de hidromorfona a 12 mg, revestidos por película.

No Exemplo 3, prepararam-se dois comprimidos diferentes em dupla camada incluindo 12 mg de cloridrato de hidromorfona, possuindo cada um deles respectivamente camadas activas com 500 mg (Exemplo 3A) e 400 mg (Exemplo 3B) , e uma camada de bloqueio com 200 mg de poli (óxido de etileno).

Mostram-se na Tabela 4, respectivamente, as composições dos Exemplos 3A e 3B.

Da composição global dos Exemplos 3A e 3B, podem calcular-se as quantidades das componentes da camada activa em percentagem ponderai e as da camada de bloqueio em percentagem ponderai, bem como a razão percentual da camada activa/camada de bloqueio. Isto está listado respectivamente nas Tabelas 5A, 5B e 5C.

Tabela 5A

Os passos de processamento para o fabrico dos comprimidos dos Exemplos 3A e 3B, respectivamente, foram como se segue:

Dimensão dos Fabricos: 3A: 14,560 kg, 20.000 Comprimidos 3B: 13,728 kg, 22.000 Comprimidos

Preparação da mistura da camada de bloqueio: 1. Carregou-se uma misturadora em "V" (Misturadora Gemco "V" - 2 pés cúbicos) com barra intensificadora com o poli(óxido de etileno) WSR 303 e o estearato de magnésio. 2. Misturaram-se os materiais do Passo 1 durante um minuto com a barra intensificadora DESLIGADA. 3. Carregou-se a mistura do Passo 2 num contentor limpo, tarado, em aço inoxidável ou revestido a polietileno.

Preparação da mistura para a camada activa: 4. Carregou-se uma misturadora PK em "V" - 16 QT com barra intensificadora com o poli(óxido de etileno) WSR 303 e o cloridrato de hidromorfona. 5. Misturaram-se os materiais do passo 4 durante 10 minutos com a barra intensificadora LIGADA. 6. Adicionou-se o estearato de magnésio à mistura do passo 5. 7. Misturaram-se os materiais do passo 6 durante um minuto com a barra intensificadora DESLIGADA. 8. Carregou-se a mistura do passo 7 num contentor limpo, tarado, em aço inoxidável ou revestido a polietileno.

Preparação dos comprimidos em dupla camada: 9. Comprimiram-se em conjunto as misturas do passo 3 e do passo 8 a comprimidos ovais em dupla camada numa prensa para comprimidos em dupla camada Karnavati (Karnavati UNIK-I) a uma velocidade de rotação de 10 rpm. Carregou-se a mistura activa pela tremonha do lado um, e ajustou-se a massa da camada activa ao valor pretendido de 400 mg. Em seguida carregou-se a mistura da camada de bloqueio pela tremonha do lado dois e ajustou-se a massa total do comprimido ao valor pretendido. Depois do ajuste de massa, iniciou-se o processo de compressão enquanto a prensa rodava a 10 rpm. 10. Preparou-se a suspensão aquosa de revestimento Opadry® adicionando Opadry® branco a um vórtex. Uma vez incorporado o Opadry® na água purificada, continuou a misturar-se durante mais cerca de uma hora antes de se utilizar. 11. Pesaram-se cerca de 10 kg dos núcleos de comprimidos do passo 9 e revestiram-se por aspersão com a suspensão para revestimento até um aumento de massa pretendido de cerca de 1,0 % (em peso) num tambor de revestimento perfurado de 24 polegadas Compu-Lab (COMP-U-LAB 24) . Aqueceu-se o leito dos comprimidos ajustando a temperatura do ar admitido a 55°C. Quando a temperatura do ar expelido atingiu 39°C, iniciou-se o revestimento com a película a uma velocidade de rotação do tambor de 12 rpm e a uma taxa de aspersão de cerca de 45 mL/minuto. Continuou-se o revestimento com a película até se atingir o aumento de massa de 1 % que se pretendia. 12. Curaram-se os comprimidos parcialmente revestidos do passo 11 no tambor de revestimento perfurado. Ajustou-se a temperatura do ar admitido a 85 °C a uma velocidade do tambor de cerca de 12 rpm. Curaram-se os comprimidos a uma temperatura do ar expelido de 72 °C durante cerca de 30 minutos. 13. Depois da cura, arrefeceram-se os comprimidos no tambor em rotação ajustando a temperatura do ar admitido a 22°C. Continuou a arrefecer-se até a temperatura do ar expelido ser inferior a 28°C. 14. Revestiram-se por aspersão os comprimidos curados do passo 13 com a suspensão de revestimento, até um aumento de massa final pretendido de 4,0 % (em peso) no tambor rotativo perfurado a uma velocidade de rotação de 12 rpm e a uma taxa de aspersão de cerca de 45 mL/minuto. 15. Descarregaram-se os comprimidos. EXEMPLO 4

Comprimidos em Dupla Camada, Revestidos por uma película, contendo 32 mg de Cloridrato de Hidromorfona.

No Exemplo 4, prepararam-se dois comprimidos em dupla camada diferentes incluindo 32 mg de cloridrato de hidromorfona, possuindo camadas activas respectivamente de 500 mg e de 400 mg, e uma camada de bloqueio de 200 mg com poli(óxido de etileno).

Listam-se as composições dos comprimidos dos Exemplos 4A e 4B, respectivamente, na Tabela 6.

Com base na informação apresentada na Tabela 6, podem calcular-se as quantidades das componentes da camada activa em percentagem ponderai e as da camada de bloqueio em percentagem ponderai dos Exemplos 4A e 4B, bem como a razão ponderai da camada activa/camada de bloqueio. Isto está listado respectivamente nas Tabelas 7A, 7B e 7C.

Os passos de processamento para o fabrico dos comprimidos estão descritos adiante neste documento.

As dimensões dos fabricos para os exemplos 4A e 4B foram: 4A: 14,560 kg, 20.000 Comprimidos 4B: 13,728 kg, 22.000 Comprimidos

As condições processuais para os exemplos 4A e 4B foram essencialmente semelhantes às utilizadas no Exemplo 3. EXEMPLO 5

Dissolução de comprimidos em dupla camada contendo 20 mg ou 120 mg de bitartarato de hidrocodona.

Levou-se a cabo a dissolução de comprimidos de bitartarato de hidrocodona utilizando o Aparelho I da USP (por exemplo o Aparelho de Dissolução I da Hanson Research equipado com cestos USP de 10 mesh) com cestos de 10 mesh. Inseriu-se em cada cesto que continha um comprimido uma mola em aço inoxidável (por exemplo uma mola em aço inoxidável passivado, com 1 cm de diâmetro exterior e comprimento de 2 cm, Lee Spring Co. (P/N LC 036G 04 S316). Rodou-se então o cesto a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) mantendo-se a temperatura a 37°C. Analisaram-se as amostras (por exemplo amostradas através de um dispositivo automático de amostragem da dissolução equipado com sondas de amostragem próprias, e em linha, MinisartCA, analisaram-se os filtros de 28 mm e 1,2 pm (P/N 17593 Q) por cromatografia liquida de elevado desempenho em fase reversa (HPLC; por exemplo utilizando um sistema Waters Alliance™ 2690/2695 de HPLC com um detector de absorvância UV-Vis 2487 ou com um detector com um sistema de 996 fotodiodos (PDA) ) numa coluna Waters SymmetryShield RP 18 (4,6 x 100 mm, 3,5 pm) mantida a 60°C, utilizando uma fase móvel constituída por acetonitrilo:dodecilfulfato de sódio 10 mM em tampão de fosfato monobásico de sódio 20 mM a pH 2,1 a 31:69, a um caudal de 1,0 mL/minuto, com detecção no UV a 230 nm. O processo do teste inclui os seguintes passos: 1. Monta-se o aparelho de dissolução. Ajusta-se a altura de todos os cestos a 25 ± 2 mm a partir do fundo de cada recipiente de dissolução. 2. Transferem-se 900 mL de meio de dissolução para cada recipiente. Aquece-se a água de modo a assegurar uma temperatura do meio de dissolução em todos os recipientes de 37,0°C ± 0,5°C. 3. Monitoriza-se a temperatura do meio de dissolução em todos os recipientes antes de se iniciar o teste. A temperatura do meio de dissolução em cada recipiente tem que ser de 37,0 ± 0,5°C. 4. Coloca-se um comprimido em cada cesto USP de 10 mesh e insere-se horizontalmente uma mola em aço inoxidável no topo do cesto. 5. Montam-se os cestos contendo os comprimidos aos suportes cuja altura se ajustou. 6. Rodam-se os suportes a 100 rpm, e abaixam-se os suportes até à altura previamente determinada, de modo a que o fundo do cesto esteja a 25 ± 2 mm do fundo do recipiente. 7. Nos momentos especificados nas instruções ou quando for necessário, retira-se uma quantidade suficiente de uma alíquota de amostragem de cada recipiente e filtra-se. Transferem-se cerca de 1 mL das amostras para cada frasco de HPLC. 8. Injectam-se 10 pL de todas as soluções. Não se devem injectar mais do que 12 amostras de soluções entre duas injecções de solução padrão. 9. Calcula-se a % de bitartarato de hidrocodona dissolvido para cada comprimido em cada momento de amostragem, como se segue:

em que

Au = Área do pico da Hidrocodona no cromatograma da amostra

Asid = Área do pico da Hidrocodona no cromatograma padrão LC = Potência rotulada para a amostra (20 ou 12 0 mg)

Csid = Concentração em bitartarato de

Hidrocodona corrigida para a sua pureza na solução padrão de trabalho, mg/mL,

Quando se utilizar Bitartarato de Hidrocodona WRS:

Quando se utilizar o bitartarato de Hidrocodona USP RS:

Wstd= Massa de bitartarato de Hidrocodona RS em mg %Pwrs = Percentagem de pureza do Bitartarato de Hidrocodona · 2 Vi H20 WRS (tal e qual) %PUSp= Percentagem da pureza do Bitartarato de Hidrocodona anidro USP RS (em base seca) 1.1002 = Factor de conversão de bitartarato de hidrocodona para bitartarato de hidrogénio ^2½ H20

Quando no total se retirar de cada recipiente mais do que uma aliquota de 10 mL durante o decurso da dissolução, deverá aplicar-se uma correcção de volume nos cálculos.

Mostram-se os resultados dos testes de dissolução nas Tabelas 8A e 8B (para comprimidos contendo 20 mg de bitartarato de hidrocodona) e na Tabela 9 (para comprimidos contendo 120 mg de bitartarato de hidrocodona) adiante. A altura em que se faz a medição e a percentagem de dissolução (valores médios bem co mo valores mínimos ou máximos) está listada para os comprimidos produzidos nos Exemplos 1A-1C bem como nos Exemplos 2A-2C.

EXEMPLO 6

Dissolução de comprimidos em dupla camada contendo 12 mg e 32 mg de hidromorfona HC1

Levou-se a cabo a dissolução de comprimidos de bitartarato de hidrocodona utilizando o Aparelho I da USP (por exemplo o Aparelho de Dissolução I da Hanson Research equipado com cestos USP de 10 mesh) com cestos de 10 mesh. Inseriu-se em cada cesto que continha um comprimido uma mola em aço inoxidável (por exemplo uma mola em aço inoxidável passivado, com 1 cm de diâmetro exterior e comprimento de 2 cm, Lee Spring Co. (P/N LC 036G 04 S316). Rodou-se então o cesto a 75 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) mantendo-se a temperatura a 37°C. Analisaram-se as amostras (por exemplo amostradas através de um dispositivo automático de amostragem da dissolução equipado com sondas de amostragem próprias, e em linha, com filtros de 25,mm em fibra de vidro de 1,0 pm (Waters P/N WAT200818) ou filtros 10 em cânulas (QLA P/N FIL010-01) por cromatografia liquida de elevado desempenho em fase reversa (HPLC; por exemplo utilizando um sistema Waters Alliance™ 2690/2695 de HPLC com um detector de absorvância UV-Vis 2487 ou 2489 ou com um detector com um sistema de 996 fotodiodos (PDA)) numa coluna Waters Novapak C18, 3.9 x 150 mm, 4 ym mantida a 30°C, utilizando uma fase móvel constituída por acetonitrilo, dodecilfulfato de sódio, tampão de fosfato monobásico de sódio e água com um pH final de 2,9 a 3 um caudal de 1,5 mL/minuto, com detecção no UV a 220 nm. O procedimento do teste inclui os seguintes passos: 1. Monta-se o aparelho de dissolução. Ajusta-se a altura de todos os cestos a 25 ± 2 mm a partir do fundo de cada recipiente de dissolução. 2. Transferem-se 900 mL de meio de dissolução para cada recipiente. Aquece-se a água de modo a assegurar uma temperatura do meio de dissolução em todos os recipientes de 37,0°C ± 0,5°C. 3. Monitoriza-se a temperatura do meio de dissolução em todos os recipientes antes de se iniciar o teste. A temperatura do meio de dissolução em cada recipiente tem que ser de 37,0 ± 0,5°C. 4. Coloca-se um comprimido em cada cesto USP de 10 mesh e insere-se horizontalmente uma mola em aço inoxidável no topo do cesto. 5. Montam-se os cestos contendo os comprimidos aos suportes cuja altura se ajustou. 6. Rodam-se os suportes a 100 rpm, e abaixam-se os suportes até à altura previamente determinada, de modo a que o fundo do cesto esteja a 25 ± 2 mm do fundo do recipiente. 7. Nos momentos especificados nas instruções ou quando for necessário, retira-se uma quantidade suficiente de uma alíquota de amostragem de cada recipiente e filtra-se. Transferem-se cerca de 1 mL das amostras para cada frasco de HPLC. Tapam-se os frascos antes de se levar a cabo a análise por HPLC. Quando se faz a amostraqem, é necessário assequrar que o aparelho de amostragem tenha um ciclo de pré-lavagem de pelo menos 3 mL antes da recolha da amostra. 8. Injectam-se 20 pL de todas as soluções. Não se devem injectar mais do que 12 amostras de soluções entre duas injecções de solução padrão. 9. Calcula-se a % de cloridrato de hidromorfona dissolvido para cada comprimido em cada altura, como se segue:

Calculou-se a % de hidromorfona HC1 dissolvida para cada comprimido em cada altura de acordo com a seguinte equação:

em que:

An = Área do pico da Hidromorfona no cromatograma da amostra

Asid = Área do pico da Hidromorfona no cromatograma padrão LC = Potência rotulada para a amostra (12, 16, 24 ou 32 mg)

Cstd = Concentração em cloridrato de

Hidromorfona corrigida para a sua pureza na solução padrão de trabalho, mg/mL,

Quando no total se retirar de cada recipiente mais do que uma alíquota de 10 mL durante o decurso da dissolução, deverá aplicar-se uma correcção de volume nos cálculos .

Mostram-se os resultados dos testes de dissolução nas Tabelas 10 e 11 adiante. A altura da medição e a percentagem de dissolução (valores médios bem como valore mínimos ou máximos) estão listados para os comprimidos produzidos nos Exemplos 3A e 3B, e para os comprimidos produzidos nos Exemplos 4A e 4B, respectivamente:

EXEMPLO 7

Farmacocinética de comprimidos em dupla camada contendo 20 mg e 120 mg de bitartarato de hidrocodona

No Exemplo 7, conduziu-se um estudo aleatorizado, de rótulo aberto, de dose única, quatro tratamentos, quatro períodos, com cruzamentos, em sujeitos voluntários saudáveis do sexo masculino e do sexo feminino, para avaliar as características farmacocinéticas de seis formulações de hidrocodona (20 mg de bitartarato de hidrocodona, formulações dos Exemplos IA, IB, e 1C, bem como 120 mg de bitartarato de hidrocodona, formulações dos Exemplos 2A, 2B e 2C) , no estado de jejum (todos os Exemplos) e no alimentado (IB e 2B).

Administraram-se as formulações por via oral com 8 onças (240 mL) de água, sob a forma de uma dose única no estado de jejum ou no estado alimentado.

Uma vez que este estudo foi levado a cabo em voluntários humanos saudáveis, administrou-se o antagonista de opióide cloridrato de naltrexona para minimizar os efeitos adversos relacionados com opióides.

Selecção dos sujeitos

Procedimentos de despiste

Levaram-se a cabo os seguintes procedimentos de despiste para todos os sujeitos potenciais durante uma visita para despiste conduzida nos 28 dias anteriores à administração da primeira dose: • Consentimento informado. • Consentimento informado para amostragem farmacogénica opcional. • Consentimento informado para amostragem opcional do cabelo. • Peso, altura, indice de massa corporal (BMI), e dados demográficos. • Avaliação através dos critérios de inclusão e de exclusão. • Historial médico e de medicamentação, incluindo medicamentação concomitante. • Sinais vitais (tensão sanguínea sistólica/diastólica, pulsação, taxa de respiração, temperatura oral) depois de permanecer sentado durante cerca de 5 minutos, e Sp02. • Sinais vitais adicionais (tensão sanguínea sistólica/diastólica e pulsação) depois de permanecer em pé durante cerca de 2 minutos. • Conduziu-se o questionário HDYF? na mesma altura em que se mediram os sinais vitais. • Exame físico de rotina. • Avaliações clínicas laboratoriais após um jejum de pelo menos 4 horas (incluindo bioquímica, hematologia, e análise de urina). • ECG de 12 cabos. QTcF não pode exceder 450 milissegundos. • Despiste de hepatite (incluindo antigénio superficial de hepatite B [HBsAg], anticorpo de hepatite C [anti-HCV]). • Despistes de álcool, cotinina, e drogas viciantes seleccionadas. • Teste de gravidez no soro, apenas para sujeitos do sexo feminino; hormona estimulante de folículos no soro (FSH) apenas para sujeitos do sexo feminino após a menopausa. • Teste de gravidez no soro (apenas para sujeitos do sexo feminino). • Hormona estimulante de folículos no soro (FSH) (apenas para sujeitos do sexo feminino após a menopausa).

Critérios de inclusão • Incluíram-se no estudo os sujeitos que cumpriam os seguintes critérios. • Proporcionaram consentimento informado. • Indivíduos de 18 a 50 anos de idade, inclusive. • Peso corporal de entre 50 e 100 kg (110 a 220 libras) e BMI de 18 a 34 (kg/m2) , inclusive . • Saudáveis e nos quais não se detectem anormalidades significativas no historial medicinal, no exame físico, nos sinais vitais, e no ECG. • As mulheres com idade potencial para gravidez têm que estar a utilizar um método adequado e seguro de contracepção (isto é, uma barreira e além disso uma espuma ou geleia espermicida, um dispositivo intra-uterino, contracepção hormonal) . As mulheres após a menopausa devem sê-lo há k l ano e ter teor elevado de FSH no soro. • Dispostos a comer os alimentos fornecidos durante o estudo. • Que se abstenham de exercício extenuante durante todo o estudo. Os sujeitos não começarão um novo programa de exercício nem participarão em exercício físico especialmente extenuante.

Critérios de exclusão

Os critérios que se seguem excluíram do estudo sujeitos com potencial para participar. • Mulheres que estejam grávidas (teste positivo de gonadotrofina coriónica humana) ou em lactação. • Historial de abuso de álcool ou de drogas corrente ou recente (nos últimos 5 anos). • Historial estados correntes que possam interferir com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos fármacos. • Utilização de uma medicamentação contendo um opióide nos 30 dias anteriores ao da dose inicial deste estudo. • Historial de sensibilidade conhecida a hidrocodona, naltrexona ou compostos relacionados. • Qualquer historial de náuseas ou vómitos frequentes independentemente da sua etiologia. • Qualquer historial de convulsões ou de traumatismos cranianos com sequelas. • Participação num estudo clínico de fármacos durante os 30 dias anteriores ao da dose inicial neste estudo. • Qualquer doença significativa durante os 30 dias anteriores ao da dose inicial neste estudo. • Utilização de qualquer medicamentação incluindo terapia hormonal para a tiróide (é permitia a contracepção hormonal), vitaminas, suplementos de ervanário e/ou minerais durante os 7 dias anteriores ao da dose inicial neste estudo. • Estados cardíacos anormais incluindo qualquer um dos seguintes: o Intervalo QTc > 450 milissegundos (calculado utilizando a correcção de Fridericia) no despiste. o Intervalo QTc > 480 milissegundos (calculado utilizando a correcção de Fridericia) durante o período do tratamento. • Recusa em se abster de alimentos durante as 10 horas anteriores e as 4 horas posteriores à administração do fármaco em estudo, e em se abster de bebidas contendo cafeína ou xantina durante cada reclusão. • Recusa em se abster do consumo de bebidas alcoólicas nas 48 horas anteriores à administração inicial do fármaco do estudo (dia 1) e em qualquer momento durante o estudo. • História de fumar ou utilizar produtos com nicotina nos 45 dias anteriores e durante a administração do fármaco em estudo, ou um teste positivo de cotinina na urina. • Haver doado sangue ou produtos de sangue nos 60 dias anteriores à administração do fármaco em estudo ou em qualquer momento durante o estudo e durante 30 dias após o estudo se haver completado, excepto quando seja necessário devido a este protocolo. • Haver doado plasma nos 14 dias anteriores à administração do fármaco em estudo ou em qualquer altura durante o estudo, excepto quando seja necessário devido a este protocolo. • Resultados positivos no despiste de drogas na urina ou no despiste de álcool. • Resultados positivos para HBsAg, anti-HCV. • Teste de provocação com naloxona HC1 positivo. • Presença da Síndrome de Gilbert, ou de quaisquer normalidades hepatobiliares conhecidas. • Apenas para a parte opcional de amostragem do cabelo do estudo, uma quantidade insuficiente de cabelo no escalpe para assegurar uma amostra significativa. • 0 investigador considerar que o sujeito não é adequado, por uma ou mais razões não especificamente constantes dos critérios de exclusão.

Distribuíram-se aleatoriamente no estudo os sujeitos cumprindo todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.

Atribuiu-se a cada sujeito na altura do despiste um número único. A distribuição dos números dos sujeitos foi feita por ordem ascendente sem se omitirem nenhuns números. Utilizaram-se os números dos sujeitos em toda a documentação.

Procedimentos à Entrada

Apenas no Dia -1 do Período 1, admitiram-se os sujeitos ao estudo e administrou-se-lhes um teste de provocação com Naloxona HC1. Os resultados deste teste tinham que ser negativos para que os sujeitos continuassem no estudo. Mediram-se os sinais vitais e a SP02 antes e depois da Naloxona HC1.

Levaram-se a cabo também os seguintes procedimentos para todos os sujeitos, aquando da sua entrada em cada um dos períodos do estudo: • Verificação dos critérios de inclusão/exclusão, incluindo verificação da disposição de cumprir os critérios de restrição relativos à cafeína e xantina. • Sinais vitais (depois de permanecer sentado cerca de 5 minutos) e Sp02. • Questionário HDYF (Como se sente)? ao mesmo tempo que se medem os sinais vitais. • Obtêm-se avaliações clínicas laboratoriais (apenas no período do dia -1) incluindo bioquímica (pelo menos 4 horas de jejum), hematologia a análise de urina; Apêndice A) depois de se medirem os sinais vitais e SpCg. • Despiste de álcool (na urina ou no sangue ou teste do sopro), cotinina, e drogas viciantes seleccionadas (testando a urina). Veja-se o Apêndice A. • Teste de gravidez na urina (para todos os sujeitos do sexo feminino; Apêndice A). • Monitorização e registo de medicamentos concomitantes. • Monitorização e registo de AE.

Para os sujeitos continuarem a sua participação no estudo, os resultados do despiste de drogas (incluindo álcool e cotinina) tinham que estar disponíveis e ser negativos antes do doseamento. Além disto, verificavam-se a observância continuada da medicamentação concomitante e as outras restrições à Entrada e durante o estudo, com a documentação de fontes apropriadas.

Procedimentos do Período de Tratamento

Os tratamentos a serem estudados foram previamente determinados para cada Iteração. Adentro de uma iteração, à medida que os dados se tornavam disponíveis, paravam-se os tratamentos entre grupos. Substituíam-se os tratamentos interrompidos por repetições dos outros tratamentos. • Antes da primeira dose no período 1, distribuiram-se aleatoriamente os sujeitos por sequências de tratamentos. • Todos os sujeitos receberam comprimidos de naltrexona HC1 (50 mg) com 240 mL de água às -12 h antes do doseamento com o fármaco em estudo. • Antes da administração do fármaco em estudo (excepto no período 1), levaram-se a cabo testes de química (jejum de pelo menos 4 horas), hematologia e análise de urina sobre todos os sujeitos. • Administrou-se aos sujeitos o fármaco em estudo com 240 mL de água, como se segue: • Para o Tratamento em Jejum:

Depois de um jejum de 10 horas de um dia para o outro, administrou-se aos sujeitos o fármaco em estudo com 240 mL de água. Os sujeitos sob tratamento em jejum continuaram sem ingerir alimentos durante 4 horas após o doseamento. • Para Tratamentos Alimentados:

Depois de um jejum de 10 horas de um dia para o outro, os sujeitos foram alimentados com uma refeição padrão (pequeno almoço rico em gorduras da FDA, Apêndice E) 30 minutos antes da administração do fármaco em estudo com 240 mL de água. Não foi permitido o consumo de quaisquer alimentos durante pelo menos 4 horas após a dose. Explicou-se muito bem a todos os sujeitos que a refeição tinha que ser comida por completo adentro do quadro temporal designado. • Quando receberam a sua dose de fármaco em estudo, os sujeitos estavam de pé ou sentados com as costas direitas. • Não era necessário qualquer jejum nos dias sem doseamento do estudo. o Administraram-se aos sujeitos comprimidos de naltrexona HC1 de 50 mg com 240 mL de água às -12, 0, 12, 24, e 36 horas em relação a cada doseamento com o fármaco em estudo, o Para os sujeitos que recebiam doses de hidrocodona de 60 mg ou mais, monitorizou-se em continuo a Sp02 desde antes do doseamento e continuando até 24 horas após a dose. o Obtiveram-se os sinais vitais (em sujeitos sentado durante pelo menos 5 minutos) e a Sp02, antes da dose e às horas 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, e 72 após a dose, para cada período. o Levou-se a cabo o inquérito HDYF (Como se sente)? ao mesmo tempo que se obtinham os sinais vitais. o Fizeram-se análises da bioquímica (jejum de pelo menos 4 horas) , hematologia, e de urina 24 horas após a dose. o Além disto, obtiveram-se ECG de 12 cabos de cada sujeito antes da dose e cerca de 12, 24 e 48 horas após a dose. Quando o QTcF excedia 480 milissegundos retirava-se o sujeito do estudo devido a um Acontecimento Adverso, o Obtiveram-se amostras de sangue para se determinar as concentrações em oxicodona no plasma de cada sujeito, antes da dose e às 0,5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18 24, 36, 48, e 72 horas após a dose, para cada período. o Internaram-se os sujeitos na unidade, desde a sua Entrada no dia anterior e até ao momento e que se completaram os procedimentos das 48 h. Os sujeitos voltaram à unidade para os procedimentos das 72 h. o Durante o estudo, registaram-se os AE e os medicamentos concomitantes.

Além disto, informaram-se os sujeitos que era muito importante reportar qualquer e todos os episódios de vómitos ao pessoal do estudo, imediatamente, e que esta informação era crucial para a condução adequada e os resultados do ensaio clínico. Informaram-se os sujeitos de que eles não seriam penalizados de nenhum modo por reportarem casos de vómitos. Instruiu-se o pessoal do estudo para documentar cuidadosamente todo e qualquer caso de vómitos.

Apresentam-se adiante as sequências de tratamentos para este estudo:

Iteração 1 • HYD 20 mg, comprimido de libertação lenta (Ex2 IA), estado de jejum • HYD 20 mg, comprimido de libertação média (Ex2 1B), estado de jejum • HYD 20 mg, comprimido de libertação rápida (Ex2 1C), estado de jejum • HYD 20 mg, comprimido de libertação média (Ex2 1B), estado alimentado

Iteração 2 • HYD 120 mg, comprimido de libertação lenta (Ex2 2A), estado de jejum • HYD 120 mg, comprimido de libertação média (Ex2 2B), estado de jejum • HYD 120 mg, comprimido de libertação rápida (Ex2 2C), estado de jejum • HYD 120 mg, comprimido de libertação média (Ex2 2B), estado alimentado A seguir a uma revisão dos dados farmacocinéticos dos sujeitos do Grupo 1 nas Iterações 1 e 2, determinou-se que dois dos quatro tratamentos estudados para o Grupo 1 em cada uma das Iterações não seriam mais estudados no Grupo 2: Libertação média de sujeitos alimentados e Libertação Rápida de sujeitos em jejum. Substituiram-se estes tratamentos de que se desistiu por repetições dos dois tratamentos remanescentes: Libertação lenta de sujeitos em jejum e libertação média de sujeitos em jejum. Veja-se a Figura 2.

Procedimentos para Completar o Estudo

Levaram-se a cabo no local do estudo os seguintes procedimentos para todos os sujeitos, para completar o estudo (terminação do estudo), 7 a 10 dias depois de receber a sua última dose do estudo do fármaco, ou do estudo interrompido precocemente. • Avaliação da medicamentação concomitante. • Sinais vitais (ao fim de estarem sentados durante cerca de 5 minutos) e SpCq. • Levou-se a cabo o questionário HDYF? ao mesmo tempo que se mediram os sinais vitais. • Exame físico. • ECCG com 12 Cabos. • Avaliações clínicas laboratoriais (incluindo bioquímica [após jejum de pelo menos 4 horas], hematologia, e análise de urina;). • Avaliações de AE. • Teste de gravidez no soro (apenas para as mulheres;).

Os resultados farmacocinéticos deste estudo estão listados na Tabela 12 e ilustrados nas Figuras 3 a 6.

Os resultados na Tabela 12 mostram que as formulações exemplificadas proporcionam as características farmacocinéticas tal como descritas e reivindicadas neste documento. A invenção presente não é limitada no seu âmbito pelas concretizações específicas descritas nos exemplos, que se pretende sejam ilustrações de alguns aspectos da invenção, e quaisquer concretizações que sejam funcionalmente equivalentes estão abrangidas pelo âmbito desta invenção. De facto, tornar-se-ão aparentes diversas modificações da invenção para além das listadas e descritas neste documento, aos especialistas na técnica, as quais se pretende estarem abrangidas pelo âmbito das reivindicações apensas.

Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório U.S. com o N1 de Série 61/467.824, entrado a 25 de Março de 2011.

Lisboa, 28 de Julho de 2015. 1

Claims (35)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada que inclua uma formulação matricial para libertação prolongada em multicamada com uma estrutura do tipo da de uma sanduíche ou de uma meia sanduíche, incluindo a formulação matricial para libertação prolongada (1) uma primeira composição formando uma primeira camada contendo um agente activo, da formulação matricial para libertação prolongada, que inclua: (a) pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular média de pelo menos 1.000.000; e (b) pelo menos um agente activo; e (2) uma segunda composição formando uma segunda camada isenta de agente activo da formulação matricial para libertação prolongada, incluindo pelo menos um poli(óxido de etileno). 1 1 A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 1, em que a segunda composição inclua pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000.
2. 3. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 1, em que a segunda composição inclua pelo menos um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada menor do que 1.000.000.
3. 4. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o agente activo seja seleccionado de entre os analgésicos opióides.
4. 5. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a formulação matricial em multicamada para libertação prolongada seja uma formulação matricial em dupla camada para libertação prolongada.
5. 6. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 5, em que a razão ponderai entre a camada contendo o agente activo e a amada isenta de agente activo seja de entre cerca de 1 e cerca de 5, ou de entre cerca de 1,5 e cerca de 3, ou seja de cerca de 2 ou seja de cerca de 2,5.
6. 7. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a formulação matricial para libertação prolongada seja termoformada ou submetida a um passo de cura.
7. 8. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 7, em que formulação matricial para libertação prolongada seja submetida a um passo de cura a uma temperatura de pelo menos cerca de 60 °C durante um período de tempo de pelo menos cerca de 1 minuto.
8. 9. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a camada contendo o agente activo e a camada isenta de agente activo incluam menos do que 25 % de lactose, ou não contenham essencialmente nenhuma lactose.
9. 10. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a camada contendo o agente activo e a camada isenta de agente activo não contenham essencialmente nenhum óleo de rícinos e/ou não contenham essencialmente nenhuma hidroxipropilmetilcelulose.
10. 11. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a dosagem proporcione uma velocidade de dissolução, que quando medida num Aparelho USP 1 (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, liberta o agente activo essencialmente de acordo com um modo de ordem zero.
11. 12. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a dosagem proporcione uma velocidade de dissolução, que quando medida num Aparelho USP 1 (cesto) a 100 rpm em 900 mL de fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, seja de entre cerca de 5 % e cerca de 15 % (em peso) de activo libertado por hora e/ou seja de entre cerca de 5 % e cerca de 15 % (em peso) de activo libertado ao fim de 1 hora, e/ou seja de entre cerca de 10 % e cerca de 30 % (em peso) de activo libertado ao fim de 2 horas, e/ou seja de entre cerca de 20 % e cerca de 60 % (em peso) de activo libertado ao fim de 4 horas e/ou seja de entre cerca de 40 % e cerca de 100 % (em peso) de activo libertado ao fim de 8 horas.
12. 13. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a primeira composição inclua pelo menos cerca de 60 % (em peso), pelo menos cerca de 70 % (em peso), pelo menos cerca de 80 % (em peso), pelo menos cerca de 90 % (em peso) do referido poli(óxido de etileno).
13. 14. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o analgésico opióide seja seleccionado de entre o conjunto de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihodroetorfina, fentanilo e derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifene, sufentanilo, tilidina, tramadol, sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e seus hidratos e solvatos, bem como misturas de quaisquer dos anteriores .
14. 15. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o analgésico opióide seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrocodona e hidromorfona, os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e seus hidratos e solvatos, bem como misturas de quaisquer dos anteriores.
15. 16. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que o analgésico opióide seja o bitartarato de hidrocodona ou o cloridrato de hidromorfona.
16. 17. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na qual a forma de dosagem contenha entre cerca de 5 mg e cerca de 250 mg de bitartarato de hidrocodona ou 1 mg a 100 mg de cloridrato de hidromorfona, e/ou em que a forma de dosagem inclua 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de bitartarato de hidrocodona ou 2 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, ou 64 mg de cloridrato de hidromorfona.
17. 18. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada das reivindicações 16 ou 17, em que a primeira composição contenha pelo menos cerca de 65 % (em peso) de poli (óxido de etileno) que tenha, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000.
18. 19. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 1 que inclua uma formulação matricial para libertação prolongada, contendo a formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma primeira camada contendo agente activo da formulação matricial para libertação prolongada que inclua pelo menos 65 % (em peso) de um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 1.000.000; e (2) cerca de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg ou 120 mg de bitartarato de hidrocodona.
19. 20. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 1 que inclua uma formulação matricial para libertação prolongada, contendo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma primeira camada contendo agente activo da formulação matricial para libertação prolongada que inclua pelo menos 90 % (em peso) de um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 1.000.000; e (2) cerca de 5 mg de bitartarato de hidrocodona.
20. 21. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 1 que inclua uma formulação matricial para libertação prolongada, contendo esta formulação matricial para libertação prolongada: (1) uma primeira composição formando uma primeira camada contendo agente activo da formulação matricial para libertação prolongada que inclua pelo menos 90 % (em peso) de um poli(óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de 1.000.000; e (2) cerca de 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10, mg, 12 mg, 15 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 3 0 mg ou 32 mg de cloridrato de hidromorfona.
21. 22. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante as reivindicações 1 a 21, que inclua uma segunda composição formando uma camada isenta de agente activo da forma de dosagem farmacêutica, que contenha pelo menos um poli (óxido de etileno) que apresente, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, em que a segunda composição referida inclua pelo menos cerca de 90 % (em peso) de poli(óxido de etileno).
22. 23. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante as reivindicações 1 a 22, em que a formulação matricial para libertação prolongada, quando submetida a um tete de entalhe, possua uma resistência à quebra de pelo menos cerca de 110 N.
23. 24. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante as reivindicações 1 a 23, em que a formulação matricial para libertação prolongada, quando submetida a um teste de entalhe, apresente "distância de profundidade de penetração até à fendilhagem" de pelo menos cerca de 1,0 mm.
24. 25. A forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 23, em que a formulação matricial para libertação prolongada apresente uma resistência à fendilhagem de pelo menos cerca de 120 N, pelo menos cerca de 130 N ou pelo menos cerca de 140 N e/ou uma "profundidade de penetração até à fendilhagem" de pelo menos cerca de 1,2 mm, preferivelmente de pelo menos cerca de 1,4 mm, pelo menos cerca de 1,5 mm ou de pelo menos cerca de 1,6 mm, e/ou resista a um trabalho de pelo menos cerca de 0,06 J sem fendilhar.
25. 26. A forma de dosagem sólida para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações anteriores, que inclua hidrocodona ou um seu sal, hidrato ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou misturas de quaisquer destes.
26. 27. Um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 26, que inclua pelo menos os passos de: (a) se combinar (1) pelo menos um agente activo, e (2) pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, para se obter uma primeira composição para uma camada contendo agente activo, primeira camada; (b) se proporcionar uma segunda composição incluindo pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000 ou inferior a 1.000.000, para se obter uma segunda composição para uma segunda camada isenta de agente activo, (c) se enformarem as composições com a forma (a) e com a forma (b) para se formar pelo menos uma formulação matricial para libertação prolongada em dupla camada; e (d) se curar a referida formulação matricial para libertação prolongada incluindo-se pelo menos um passo de cura a uma temperatura que seja pelo menos a temperatura de amolecimento do referido pelo menos um poli(óxido de etileno). 28. 0 processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante a reivindicação 27, em que o referido passo de cura (d) seja levado a cabo durante um período de tempo de pelo menos cerca de 1 minuto. 29. 0 processo da reivindicação 27, em que o referido passo de cura (d) seja conduzido durante um período de tempo de pelo menos cerca de 5 minutos, ou de pelo menos 15 minutos.
27. 30. O processo das reivindicações 27 a 29, em cujo passo (c) se proporcione à composição uma forma de uma formulação matricial para libertação prolongada como um comprimido, e opcionalmente ele seja produzido por compressão directa.
28. 31. O processo de qualquer uma das reivindicações 27 a 30, em cujo passo (d) se sujeite a formulação matricial para libertação prolongada a uma temperatura de pelo menos cerca de 60 °C ou de pelo menos cerca de 62°C, preferivelmente de pelo menos cerca de 68°C, pelo menos de cerca de 70°C, pelo menos de cerca de 72°C ou pelo menos de cerca de 75°C. 32. 0 processo de qualquer uma das reivindicações 27 a 31, no qual se sujeite a formulação matricial para libertação prolongada a uma temperatura de entre cerca de 60°C e cerca de 90°C, de entre cerca de 65°C e cerca de 90°C ou de entre cerca de 68°C e cerca de 90 °C.
29. 33. O processo de qualquer uma das reivindicações 27 a 32, no qual se sujeite a formulação matricial para libertação prolongada a uma temperatura de pelo menos cerca de 62°C ou de pelo menos cerca de 68°C durante um período de tempo de entre cerca de 1 minuto e cerca de 5 horas ou de entre cerca de 5 minutos e cerca de 3 horas, ou durante um período de tempo de pelo menos cerca de 15 minutos.
30. 34. O processo de qualquer uma das reivindicações 27 a 33, no qual o passo de cura inclua passos de se revestir a formulação matricial para libertação prolongada.
31. 35. Um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada consoante qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida forma de dosagem farmacêutica seja um comprimido em dupla camada, que inclua pelo menos os passos de: (a) se combinar (1) pelo menos um agente activo, e (2) pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, para formar uma primeira composição para uma primeira camada contendo agente activo; (b) se proporcionar uma segunda composição para uma segunda camada isenta de agente activo, que inclua pelo menos um poli(óxido de etileno) apresentando, com base em medições reológicas, uma massa molecular aproximada de pelo menos 1.000.000, ou de menos que 1.000.000, (c) se levarem as composições de (a) e de (b) a assumirem uma forma de comprimido em dupla camada por compressão directa; e (d) - se transferirem os comprimidos referidos para um tambor de revestimento; - se revestirem os referidos comprimidos a um primeiro aumento de massa; - se curarem os comprimidos referidos a uma temperatura de entre cerca de 62°C e cerca de 90 °C durante um período de tempo de pelo menos cerca de 1 minuto; - se arrefecerem a uma temperatura inferior a cerca de 50°C; e - se revestirem os referidos comprimidos curados a um segundo aumento de massa final. 36. 0 processo de qualquer uma das reivindicações 27 a 35, em que o agente activo seja um analgésico opióide. 37. 0 processo da reivindicação 36, em que o analgésico opióide seja seleccionado de entre o conjunto de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo e derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifene, sufentanilo, tilidina, tramadol, sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e seus hidratos e solvatos, bem como misturas de quaisquer dos anteriores. 38. 0 processo da reivindicação 37, em que o analgésico opióide seja seleccionado de entre o conjunto de hidrocodona e hidromorfona ou os seus sais, hidratos e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dos anteriores. 39. 0 processo da reivindicação 37, em que o analgésico opióide seja bitartarato de idrocodona ou cloridrato de hidromorfona.
32. 40. O processo da reivindicação 39, em que a forma de dosagem contenha entre cerca de 0,5 mg e cerca de 1.250 mg de bitartarato de hidrocodona ou entre cerca de 1 mg e 100 mg de cloridrato de hidromorfona, ou pelo menos cerca de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 120 mg ou 160 mg of de bitartarato de hidrocodona ou pelo menos cerca de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 4 8 mg ou 64 mg de cloridrato de hidromorfona.
33. 41. O processo de qualquer uma das reivindicações 27 a 40, em que o pelo menos um poli (óxido de etileno) apresent, com base em medições reológicas, um massa molecular aproximada de entre 2.000.000 e 8.000.000, ou uma massa molecular aproximada de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 ou 8.000.000.
34. 42. Uma forma de dosagem farmacêutica sólida oral para libertação prolongada que se possa obter por um processo consoante qualquer uma das reivindicações 27 a 41.
35. 43. A forma de dosagem consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e 42, para utilização no tratamento da dor, em que a forma de dosagem inclua um analgésico opióide. Lisboa, 28 de Julho de 2015.