KR20130135973A - 제어 방출형 제약 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성제를 포함하는 제1 층 및 상기 활성제를 포함하지 않는 제2 층을 포함하고, 본질적으로 0차 방출을 제공하는 제약 다층 투여 형태, 예를 들어 탬퍼링 방지형 투여 형태, 및 그의 제조 방법, 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

제어 방출형 제약 투여 형태 {CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS}
본 발명은 오피오이드 진통제를 포함하고, 본질적으로 0차 방출 속도를 따르는 제어 방출형 제약 투여 형태, 예를 들어 탬퍼링(tampering) 방지형 제어 방출형 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 투여 형태의 제조 방법, 그의 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.
제어 방출형 제형은 환자의 혈장에서 활성제의 바람직한 농도를 제공하고, 또한 지속적인 기간 동안 치료 효과를 달성하기 위해, 그에 함유된 상기 활성제의 예정된 시점에 출발하여 필요한 기간에 걸쳐서 지속되는 방출의 달성을 목적으로 한다. 활성제의 혈장 수준을 치료 범위에서 유지하는 일정한 속도로 활성제가 방출되도록 함으로써, 다중용량 치료법에서 통상적으로 투여되는 투여 형태의 혈장 수준 변동 특징을 피할 필요가 있는 의학적 상태들이 있다. 따라서, 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제가 투여되는 제약 경구 투여 형태가 당업계에서 요구된다. 이는 특히 활성제로서 오피오이드 진통제를 포함하는 특정 투여 형태에 대하여 적용된다.
추가로, 제약 제품, 특히 오피오이드 진통제를 포함하는 제약 제품은 때때로 남용의 대상이 된다. 예를 들어, 특정 용량의 오피오이드 효능제는 비경구 투여될 경우에 동일한 용량을 경구 투여하는 것에 비해 보다 강력할 수 있다. 일부 제형은 그에 함유된 오피오이드 효능제를 불법적인 용도로 제공하기 위해 탬퍼링될 수 있다. 제어 방출형 오피오이드 효능제 제형은 때때로 경구 또는 비경구 투여시 속방성 방출로 그에 함유된 오피오이드를 제공하기 위해 약물 남용자에 의해 분쇄되거나 용매 (예를 들어, 에탄올)로 추출된다.
에탄올에 노출시 오피오이드의 일부를 유리시킬 수 있는 제어 방출형 오피오이드 효능제 투여 형태는, 환자가 사용 지침을 무시하고 투여 형태와 함께 알콜을 동시에 사용한다면 환자가 의도된 것보다 더 빠르게 용량을 수용하는 결과를 초래할 수도 있다.
알콜과 접촉할 경우에 방출 특성을 유의하게 변화시키지 않고/거나 분쇄 내성을 가지며, 본질적으로 0차 방출을 제공하는, 활성제, 특히 오피오이드 진통제를 포함하는 제약 경구 투여 형태에 대한 요구가 당업계에서 계속되고 있다.
본 발명의 목적은 활성제가 본질적으로 0차 방식에 따라 방출되는, 활성제를 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 활성제, 예컨대 오피오이드 진통제를 포함하는, 탬퍼링 방지형 고체 경구 서방형 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 활성제, 예컨대 오피오이드 진통제를 포함하는, 분쇄 내성인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 알콜과 동시에 사용되거나 알콜과 접촉할 경우에 알콜 추출 및 용량 덤핑(dumping)에 대하여 내성을 갖는, 활성제, 예컨대 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
상기 목적 및 기타 목적은 본 발명, 특히 투여 형태 및 각각의 제조 방법 뿐만 아니라 그의 용도에 관한 하기 실시양태에 의해 기재된 바와 같이 달성된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다층형 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태에 관한 것이고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) (a) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(b) 1종 이상의 활성제
를 포함하는 서방형 매트릭스 제형의 제1 활성제 함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 서방형 매트릭스 제형의 활성제-무함유 제2 층을 형성하는 제2 조성물을 포함한다.
한 특정 실시양태에서, 제2 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
한 특정 실시양태에서, 제2 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
한 특정 실시양태에서, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 활성제는 오피오이드 진통제로부터 선택된다.
한 특정 실시양태에서, 다층형 서방형 매트릭스 제형은 이중층 제형이다.
한 특정 실시양태에서, 다층형 서방형 매트릭스 제형은 열성형되거나 경화 단계에 적용된다.
도 1은 다층형 구조의 그래픽 도해이다.
도 1 A) 내지 1 E)는 3개 이상의 층을 포함하는 샌드위치형 서방형 매트릭스 제형, 및 2개의 층을 포함하는 하프-샌드위치(half-sandwich)형 구조를 도시한다.
도 1 F) 및 G)는 본 발명에 포함되지 않는 구조를 도시한다.
도 2는 실시예 7의 처치 기간의 흐름도이다.
도 3은 실시예 7에서의 공복 상태에서 실시예 1A, 1B 및 1C의 투여 후에 시간에 따른 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 4는 실시예 7에서의 공복 상태에서 실시예 2A, 2B 및 2C의 투여 후에 시간에 따른 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 5는 실시예 7에서의 공복 및 식후 상태에서의 실시예 1B의 투여 후에 시간에 따른 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 6은 실시예 7에서의 공복 및 식후 상태에서의 실시예 2B의 투여 후에 시간에 따른 평균 혈장 농도를 도시한다.
본원의 하기에서, 본 발명은 보다 상세히 설명될 것이다. 시작 부분에서, 본원에서 사용된 다양한 용어를 설명한다.
용어 "서방형"은, 본 발명의 목적상, 활성제가 섭취 후 연장된 기간에 걸쳐서 이용가능하도록 제형화되어, 활성제를 함유하는 통상적인 투여 형태 (예를 들어, 용액 또는 속방형 투여 형태로서)에 비해 투여 빈도의 감소를 허용하는, 활성제를 함유하는 다층 투여 형태를 지칭하도록 정의된다.
용어 "속방형"은, 본 발명의 목적상, 활성제의 용해 또는 흡수의 지연 또는 연장 없이 약물이 위장관에서 방출되도록 제형화된, 활성제를 함유하는 투여 형태를 지칭하도록 정의된다.
용어 "0차 방출 속도"는 투여 형태에 잔류하는 활성제의 양과 관계없이 속도가 일정 시간에 걸쳐서 비교적 일정한, 투여 형태로부터의 활성제의 방출 속도를 지칭한다. 0차 방출 속도를 나타내는 투여 형태는 소정의 시간 동안에 방출되는 활성제 (%) 대 시간의 그래프에서 비교적 직선을 나타낼 것이다. 본 발명에 따라서, "본질적으로 0차 방출 방식에 따르는 방출 속도"는 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓(basket))에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중의 시험관내 용해에 의해 측정하였을 때, 2 내지 12시간의 경과 시간에 50%, 40% 또는 30% 내에서 비례하는, 투여 형태로부터의 활성제 방출 속도로서 정의된다. 한 실시양태에서, 방출 속도는 2 내지 12시간의 경과 시간에 20% 내에서 비례한다. 또 다른 실시양태에서, 방출 속도는 2 내지 18시간의 경과 시간에 50%, 40% 또는 30% 내에서 비례한다. 또 다른 실시양태에서, 방출 속도는 2 내지 18시간의 경과 시간에 20% 내에서 비례한다. 경과 시간 (예를 들어, 2 내지 12시간)에 특정 % (예를 들어, 20%) 내에서 비례하는 것은 상기 경과 시간 (예를 들어, 2 내지 12시간) 동안에 방출 속도를 사용하여 계산된 평균 시간당 방출 속도와의 이러한 특정 % (예를 들어, 20%) 차이가 허용가능하다는 것을 의미한다.
용어 "다층"은 본 발명의 서방형 제형이 3개 이상의 층을 갖는 샌드위치형 구조, 또는 2개의 층을 갖는 하프-샌드위치형 구조를 갖는다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "샌드위치형 구조"는 2개 초과의 층을 포함하는 임의의 3차원 구조를 지정한다 (도 1 A) 및 B) 참조). 그러나, "샌드위치형" 구조는 층 중 하나가 하나 이상의 다른 층(들)에 의해 완전히 피복되거나, 매입되거나 또는 둘러싸이는 것과 관련이 없다 (예를 들어, 도 1 G) 참조). 또한, 코어(core)가 외피에 의해 매입된 구조는 "샌드위치형 구조"의 의미 내에 포함되지 않는다.
"하프-샌드위치형 구조"는 층 중 하나가 제2 층에 의해 완전히 피복되거나 둘러싸이지 않는 한 (도 1 F)와 같이), 2개 층의 배열 (예를 들어, 도 1 C) 내지 E) 참조)이다. 또한, 코어가 외피에 의해 매입된 구조는 "샌드위치형 구조"의 의미 내에 포함되지 않는다.
용어 "층"이 본 발명의 명세서에서 사용될 때, 본질적으로 평면 형태를 지칭할 뿐만 아니라, 임의의 형태 또는 형상을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 도 1 D)는 서로에 대하여 비평면 배향인 2개의 층을 도시한다.
용어 "고체 경구 서방형 제약 투여 형태"는 서방형 형태, 예컨대 "서방형 매트릭스 제형" 형태의 단위 용량의 활성제 및 임의로 당업계에서 통상적인 1종 이상의 다른 부형제, 아주반트 및/또는 첨가제, 예컨대 보호 코팅 또는 캡슐 등, 및 임의로 투여 형태에서 유용한 임의의 다른 추가 특징 또는 성분을 포함하는, 투여가능한 제약 형태를 지칭한다.
용어 "서방형 매트릭스 제형"은, 본 발명의 목적상, 적어도 제1 및 제2 층을 각각 형성하는 제1 및 제2 조성물을 포함하고, 한 조성물 또는 두 조성물이 모두 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 성형된 고체 형태로서 정의된다.
"다층형 서방형 매트릭스 제형"은 1종 이상의 활성제를 포함하는 제1 층 (이하, "활성제-함유 층" 또는 "활성 층"이라고도 함)을 포함한다. 제1 층은 하나 이상의 다른 층, 예를 들어 제1 층의 1종 이상의 활성제를 함유하지 않는 적어도 제2 층 (이하, "활성제-무함유 층" 또는 "차단 층"이라고도 함)과 직접 접촉한다. "활성제-함유 층"은 1종 이상의 활성제를 포함하고; "활성제-무함유 층"은 상기 1종 이상의 활성제를 함유하지 않는다. 두 층은 임의로 1종 이상의 다른 활성제, 지연제 및/또는 기타 물질, 예를 들어 비제한적으로 저분자량 폴리에틸렌 옥시드 및 당업계에서 통상적인 다른 아주반트 및 첨가제를 포함할 수 있다. 활성제-함유 층은 활성제-무함유 층(들)에 의해 피복된 그의 표면적을 제외하고는, 주변 매체에 노출된다. 활성제-함유 층의 표면이 활성제-무함유 층에 의해 피복될 경우에, 활성제-무함유 층(들)은 주변 매체의 활성제-함유 층에의 직접적인 접근을 방지한다. 활성제-함유 층의 전체 표면적은 활성제-무함유 층이 완전히 용해되었을 때에만 주변 매체에 완전히 노출될 것이다. 활성제는 주변 매체에 노출된 활성제-함유 층의 표면으로부터 용해될 수 있고, 또한 활성제-무함유 층이 수화되었을 때, 활성제가 상기 층의 표면으로부터 활성제-무함유 층을 통한 확산에 의해 통과할 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 분자량의 모든 수치는 달톤 단위이다.
용어 "고분자량 폴리에틸렌 옥시드"는 본 발명의 목적상, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 것으로 정의된다. 본 발명의 목적상, 대략적 분자량은 레올로지 측정을 기준으로 한 것이다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 10 rpm으로 브룩필드(Brookfield) 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 1의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 2 중량% 수용액이 400 내지 800 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 1,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 10 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 3의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 2 중량% 수용액이 2000 내지 4000 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 2,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 1650 내지 5500 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 4,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 5500 내지 7500 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 5,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 7500 내지 10,000 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 7,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 10,000 내지 15,000 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 8,000,000인 것으로 간주된다.
보다 저분자량의 폴리에틸렌 옥시드와 관련하여, 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 50 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 No. 1의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 5 중량% 수용액이 30 내지 50 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 100,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 5 중량% 수용액이 8800 내지 17,600 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 900,000인 것으로 간주된다.
용어 "저분자량 폴리에틸렌 옥시드"는, 본 발명의 목적상, 상기에서 요약된 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 것으로 정의된다.
용어 "경화" 또는 "경화시키는 온도"는, 본 발명의 목적상, 대기압에서 승온이 성형된 서방형 매트릭스 제형에 적용되는 공정 단계를 지칭하는 것으로 정의된다.
용어 "열성형"은, 본 발명의 목적상, 승온이 서방형 매트릭스 제형의 성형 전에 또한/또는 성형 동안에 적용되는, 예를 들어 압력 및 열이 공정 단계, 예컨대 압출, 사출 성형, 또는 정제 압착 동안의 가열 (예를 들어, 가열된 정제형성기의 사용에 의한) 동안에 동시에 적용되는 공정을 지칭하는 것으로 정의된다.
용어 "직접적인 압축"은, 본 발명의 목적상, 정제 또는 임의의 다른 압축된 투여 형태가, 제형의 성분을 건조 블렌딩하는 단계 및 건조 블렌드를 압축시켜 제형을 형성하는 단계 (예를 들어, 확산 블렌드 및/또는 대류 혼합 방법을 이용)를 포함하는 방법에 의해 제조되는 정제형성 방법을 지칭하는 것으로 정의된다 (예를 들어, 문헌 [Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum]).
용어 "자유 유동하는 정제의 층"은, 본 발명의 목적상, 예를 들어 적합한 회전 속도로 설정된 코팅 팬 세트에서 또는 정제의 유동화 층에서와 같이, 서로에 대해 이동하며 유지되는 정제의 배치를 지칭하는 것으로 정의된다. 자유 유동하는 정제의 층은 바람직하게는 정제가 서로에게 점착되는 것을 감소시키거나 방지한다.
본 발명에 따른 정제 또는 다른 투여 형태의 편평화의 경우에서 사용된 용어 "편평화" 및 관련 용어는, 정제 또는 다른 투여 형태가, 예를 들어 정제의 편평한 면에 압력을 인가함으로써, 투여 형태의 최대 직경에 실질적으로 수직인 방향으로부터 인가되는 힘에 적용되는 것을 의미한다. 힘은 (달리 명백히 언급되지 않는 한) 카버형(carver style) 벤치 프레스에 의해 표적 편평도/두께 감소를 달성하는 데 필요한 정도로 적용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 편평화는 정제를 조각들로 파쇄시키지는 않지만, 연부 분열 및 균열이 발생할 수 있다. 편평도는, 비편평화 정제의 두께를 기준으로 하여, 비편평화 정제의 두께에 대한 편평화된 정제의 두께를 % 두께로 나타낼 수 있다. 정제 이외에도, 편평화는 임의의 형상의 고체 경구 투여 형태에 적용될 수 있고, 여기서 힘은, 형상이 구형 이외의 것인 경우에는 투여 형태의 최대 직경에 실질적으로 수직인 방향으로부터, 또한 형상이 구형인 경우에는 임의의 방향으로부터 인가된다. 이 경우에, 편평도는 비편평화 형상의 두께를 기준으로 하여, 비편평화 형상의 두께에 대한 편평화된 형상의 두께를 % 두께로 나타낼 수 있다. 두께는 두께 게이지 (예를 들어, 디지탈 두께 게이지 또는 디지탈 칼리퍼)를 사용하여 측정된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 벤치 프레스를 사용하는 것 이외에도, 해머를 정제/투여 형태의 편평화에 사용할 수 있다. 이러한 편평화 방법에서, 해머 타격은 정제의 최대 직경에 실질적으로 수직인 방향으로부터 수동으로 적용될 수 있다. 이 경우에도, 편평도는, 비편평화 형상의 두께를 기준으로 하여, 비편평화 형상의 두께에 대한 편평화된 형상의 두께를 % 두께로 나타낼 수 있다. 두께는 두께 게이지 (예를 들어, 디지탈 두께 게이지 또는 디지탈 칼리퍼)를 사용하여 측정된다.
한편, 쉴로이니게르(Schleuniger) 장치를 사용하여, 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Chapter 89 "Oral Solid Dosage Forms", pages 1633-1665]에 개시된 바와 같이 파쇄 강도 또는 정제 경도 테스트를 수행하는 경우에는, 정제/투여 형태를 평행으로 배열된 한 쌍의 평판 사이에 배치하고, 정제의 두께에 실질적으로 수직으로, 또한 정제의 직경과 실질적으로 일렬로 힘이 적용되어 이 방향으로 직경이 감소되도록 평판에 의해 압착시킨다. 이와 같이 감소된 직경은, 파쇄 강도 테스트 수행 전의 정제 직경을 기준으로 하여, % 직경으로 나타내어진다. 파쇄 강도 또는 정제 경도는, 테스트된 정제/투여 형태가 파쇄될 때의 힘으로서 정의된다. 적용된 힘으로 인해 변형은 되어도 파쇄되지는 않는 정제/투여 형태는 이러한 특정 힘에서 파쇄-내성을 갖는 것으로 간주된다.
정제/투여 형태의 강도를 정량화하는 추가의 테스트는, 텍스쳐 아날라이저(Texture Analyzer), 예컨대 TA-XT2 텍스쳐 아날라이저 (미국 10583 뉴욕주 스카스데일 페어뷰 로드 18 소재의 텍스쳐 테크놀로지스 코포레이션(Texture Technologies Corp.))를 사용하는 압입 테스트이다. 이 방법에서는, 정제/투여 형태를 약간 오목한 표면을 갖는 스테인레스 스탠드의 최상부에 배치하고, 이어서 텍스쳐 아날라이저의 하강하는 프로브, 예컨대 TA-8A 1/8 인치 직경 스테인레스강 볼 프로브에 의해 침투시킨다. 측정을 개시하기 전에, 정제를 프로브 바로 하부에 정렬시켜, 하강하는 프로브가 정제를 환상으로(pivotally), 즉 정제의 중심 내로 침투하도록 하고, 또한 하강하는 프로브의 힘이 정제의 직경에 실질적으로 수직으로, 또한 정제의 두께와 실질적으로 일렬로 적용되도록 한다. 먼저, 텍스쳐 아날라이저의 프로브가 테스트전 속도로 정제 샘플을 향해 이동하도록 개시된다. 프로브가 정제 표면과 접촉하고 트리거(trigger) 힘 설정에 도달되면, 프로브는 테스트 속도로 계속 이동하고, 정제로 침투된다. 각각의 프로브의 침투 깊이 (이하, "거리"라 함)에 대하여, 상응하는 힘을 측정하고, 데이타를 수집한다. 프로브가 목적한 최대 침투 깊이에 도달하면, 이는 방향을 바꾸어 테스트후 속도로 되돌아가며, 추가의 데이타를 수집할 수 있다. 균열 힘은 상응하는 힘/거리 도표에서 도달된 제1 극대값의 힘으로서 정의되며, 이는 예를 들어 텍스쳐 아날라이저 소프트웨어 "텍스쳐 익스퍼트 익시드(Texture Expert Exceed), 버젼 2.64 잉글리쉬(English)"를 이용하여 계산된다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 현 시점에서는 정제/투여 형태에 대한 일부 구조적 손상이 균열 형태로 발생하는 것으로 생각된다. 그러나, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 균열된 정제/투여 형태는, 하강하는 프로브에 대한 계속적인 저항에 의해 확인되는 바와 같이 응집성으로 유지된다. 제1 극대값에서의 상응하는 거리는 이하, "균열까지의 침투 깊이" 거리라 한다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 용어 "파쇄 강도"는 바람직하게는 쉴로이니게르 장치를 사용하여 측정될 수 있는 정제/투여 형태의 경도를 지칭하며, 용어 "균열 힘"은 바람직하게는 텍스쳐 아날라이저를 사용한 압입 테스트에서 측정될 수 있는 정제/투여 형태의 강도를 나타낸다.
상기한 바와 같은 압입 테스트로부터 유도될 수 있는 서방형 매트릭스 제형의 추가 파라미터는 상기한 바와 같은 압입 테스트에서 서방형 매트릭스 제형에 적용되는 일이다. 일 값은 거리에 대한 힘의 적분에 상응한다.
용어 "분쇄 내성"은, 본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 파쇄되지 않고 상기한 바와 같은 벤치 프레스에 의해 적어도 편평화될 수 있는 투여 형태를 지칭하는 것으로 정의된다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 파쇄되지 않고 약 60% 두께 이하, 약 50% 두께 이하, 약 40% 두께 이하, 약 30% 두께 이하, 약 20% 두께 이하, 약 10% 두께 이하 또는 약 5% 두께 이하로 편평화될수 있다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 각각의 투여 형태가, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정하였을 때, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 상기 시점 각각에서 약 30% 포인트 이하, 약 20% 포인트 이하 또는 약 15% 포인트 이하로 편차가 있는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공하는 경우에 본 발명의 투여 형태가 "알콜 추출 내성"인 것으로 간주된다.
용어 "탬퍼링 방지형"은, 본 발명의 목적상, 적어도 상기에서 정의된 바와 같은 분쇄 내성 또는 알콜 추출 내성, 또는 이들 둘 다를 제공하고, 추가로 탬퍼링 방지 특징을 가질 수 있는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명의 목적상, 용어 "활성제"는 치료용으로 유용한 제약학적으로 활성인물질로서 정의된다. 특정 실시양태에서, 용어 "활성제"는 오피오이드 진통제를 지칭한다.
본 발명의 목적상, 용어 "오피오이드 진통제"는 오피오이드 군으로부터 선택되고, 하나의 단일 오피오이드 효능제 또는 오피오이드 효능제의 조합, 하나의 단일 혼합 오피오이드 효능제-길항제 또는 혼합 오피오이드 효능제-길항제의 조합, 또는 하나의 단일 부분 오피오이드 효능제 또는 부분 오피오이드 효능제의 조합 및 오피오이드 효능제, 혼합 오피오이드 효능제-길항제 및 부분 오피오이드 효능제와 1종 이상의 오피오이드 길항제의 조합, 이들의 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 것의 조성물 등과 같은 진통 효과를 제공하는 단일 화합물 및 화합물의 조합을 포함한다.
본원에서 개시된 본 발명은 활성제, 예를 들어 오피오이드 진통제의 염기 형태 또는 임의의 제약상 허용되는 염 형태의 사용을 구체적으로 포함시키고자 한다.
제약상 허용되는 염은, 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 사용되는 활성제, 예를 들어 오피오이드 진통제는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 모든 가능한 형태 뿐만 아니라, 이들의 라세미 형태 및 분할 형태, 및 이들의 조성물의 사용을 포함시키고자 한다. 활성제가 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우에, E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함시키고자 한다. 모든 호변이성질체 또한 본 발명에 포함시키고자 한다.
본원에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간적으로 분자의 원자 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적 용어이다. 이는 거울상이성질체 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체의"는 그의 거울상에 포개어질 수 없고, 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 한 방향으로 편광된 빛의 평면을 회전시키고, 그의 거울상은 반대 방향으로 편광된 빛의 평면을 회전시킨다.
용어 "라세미"는 동등한 비율의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭하며 이는 광학적으로 불활성이다.
용어 "분할"은, 분자의 2개의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 소모를 지칭한다.
혈장 약물 농도 대 시간 곡선을 기술하는 약동학 파라미터, 예컨대 Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf 등을 임상 실험에서, 먼저 활성제, 예를 들어, 옥시코돈을 다수의 피험자, 예컨대 건강한 인간 대상체에 단일-용량 투여함으로써 얻을 수 있다. 그 후에, 개개의 피험자의 약동학 파라미터 값을 평균하여, 예를 들어 평균 AUC, 평균 Cmax 및 평균 Tmax 값을 각각 얻는다. 본 발명의 명세서에서, 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 약동학 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax 및 Tmax는 평균 값을 지칭한다. 추가로, 본 발명의 명세서에서, 생체내 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, Tmax, 및 진통제 효능에 대한 값은 인간 대상체에게 정상 상태에서 또는 단일 용량을 투여한 후에 얻어진 파라미터 또는 값을 지칭한다.
Cmax 값은 활성제의 최대 혈장 농도 측정치를 나타낸다. Tmax 값은 Cmax 값에 도달하는 시점을 나타낸다. 달리 말하면, Tmax는 최대 혈장 농도 측정치의 시점이다.
AUC (곡선 아래 면적) 값은 혈장 약물 농도 대 시간 곡선의 면적에 상응한다. AUC 값은 혈액 순환으로 흡수된 활성제의 총량에 비례하며 생체이용률의 척도이다.
AUCt 값은 투여할 때부터 최후 측정가능한 혈장 약물 농도까지의 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적에 상응하며, 이는 선형/로그 사다리꼴 공식(linear up/log down trapezoidal rule)에 의해 계산된다.
AUCinf는 무한대로 외삽된 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적이며, 하기 공식을 사용하여 계산된다.
Figure pct00001
여기서, Ct는 최후의 측정가능한 혈장 농도이고, λZ는 겉보기 종말 단계 속도 상수이다.
λZ는 겉보기 종말 단계 속도 상수이며, 여기서 λZ는 종말 단계 동안의 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기이다.
t1 /2Z는 겉보기 혈장 종말 단계 반감기이며, 일반적으로 t1 /2Z = (ln2)/λZ로서 결정된다.
지체 시간 tlag는 최초 측정가능한 혈장 약물 농도 값 직전의 시점으로서 추정된다.
C24/Cmax 비율은 24시간 및 Cmax 시간에서의 혈장 약물 농도 사이의 비율에 상응한다.
용어 "건강한 인간 대상체"는 신장, 체중 및 생리학 파라미터, 예컨대 혈압 등이 평균 값인 남성 또는 여성을 지칭한다. 건강한 인간 대상체는, 본 발명의 목적상, 국제 임상 실험 관리 학회 (ICH)의 권장에 기초하였고 그에 따르는 포함 기준 및 제외 기준에 따라 선택된다.
따라서, 포함 기준은 연령이 18 내지 50세이고 (경계값 포함), 체중이 50 내지 100 kg (110 내지 220　lb)이며, 체질량지수 (BMI)가 18 내지 34 (kg/m2)인 남성 및 여성을 포함하고, 이러한 대상체는 병력, 검진, 활력 징후, 및 심전도로 판단하였을 때 유의한 비정상적 소견을 갖지 않으며 건강하고, 이러한 가임 여성은 적절하고 신뢰가능한 피임법, 예컨대 추가 살정제 폼(foam) 또는 젤리를 갖는 장벽, 자궁내 피임 기구, 호르몬 피임법 (단독의 호르몬 피임법은 허용되지 않음)을 사용해야 하며, 폐경 후인 이러한 여성은 폐경된지 1년 이상이 되었고 상승한 혈청 여포 자극 호르몬 (FSH)을 가져야 하며, 이러한 대상체는 연구 동안에 공급되는 모든 음식물을 섭취할 의향이 있다.
추가 포함 기준으로는, 이러한 대상체가 전체 연구 동안에 격렬한 운동을 자제할 것이고, 또한 새로운 운동 프로그램을 시작하지도, 매우 격렬한 신체 활동에 참여하지도 않을 것이다.
제외 기준은 임신하였거나 (양성 베타 인간 융모성 성선자극호르몬 테스트) 수유 중인 여성, 5년 동안의 약물 또는 알콜 남용의 이력 또는 현재 상태, 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해할 수 있는 이력 또는 임의의 현재 상태, 지난 30일 이내에 오피오이드-함유 약제의 사용, 히드로코돈, 날트렉손, 또는 관련 화합물에 대한 공지된 감수성의 이력, 병인과 상관없이 빈번한 구역 또는 구토의 이력, 현재 후유증이 있는 두부 외상 또는 발작의 이력, 본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안에 임상 약물 연구에 참여, 본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안에 유의한 질병, 갑상선 호르몬 대체 요법 (호르몬 피임법은 허용됨), 비타민제, 약초, 및/또는 미네랄 보충제를 비롯한 약제의 사용, 초기 투여 이전의 7일 동안에, 비정상적 심장 상태, 투여 이전의 10시간 및 투여 후 4시간 동안, 또는 연구 약물의 투여 후 4시간 동안의 금식 및 각각의 제한기간 동안에 카페인 또는 크산틴을 완전히 자제하는 것에 대한 거부, 초기 약물 연구 투여 (1일째)의 48시간 이내 또는 초기 연구 약물 투여 이후의 임의의 시간에 알콜 음료 음용, 연구 약물 투여의 45일 이내에 흡연 또는 니코틴 제품의 사용 또는 양성 요중 코티닌 테스트 이력, 연구 약물 투여 이전의 60일 이내 또는 연구 동안의 임의의 시간 및 연구 완료 후 30일 동안 혈액 또는 혈액 제제를 공여받은 경우 (임상 연구 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외), 연구 약물 투여 이전의 14일 이내 또는 연구 동안의 임의의 시간에 혈장을 공여받은 경우 (본 연구에 의해 요구되는 경우 제외), 각각의 기간의 체크인(check-in)에서 요중 약물 스크리닝, 알콜 스크리닝, 및 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), C형 간염 항체 (anti-HCV), 양성 날록손 HCl 부하 테스트에 대한 양성 결과, 길버트 증후군(Gilbert's Syndrome) 또는 임의의 공지된 간담즙성 이상의 존재 및 조사원에 의해 대상체가 상기에 구체적으로 명시되지 않은 이유(들)로 인해 부적합하다고 판단된 경우를 포함한다.
모든 포함 기준을 만족시키고 어떠한 제외 기준에도 해당되지 않는 대상체를 본 연구에서 무작위 선정할 것이다.
등록 모집단은 사전 동의한 대상체 집단이다.
무작위 선정된 안전성 모집단은 무작위 선정되어, 연구 약물을 투여받고, 하나 이상의 투여후 안전성 평가를 받은 집단이다.
PK 측정을 위한 전체 분석 모집단은 무작위 선정되어, 연구 약물을 투여받고, 하나 이상의 유효한 PK 측정치를 갖는 집단일 것이다. 투여 후 24시간 이내에 구토를 겪게 되는 대상체는 데이타베이스 잠금 전에 PK 프로파일의 육안 검사에 기초하여 제외될 수 있다. 분석 설정에서 제외된 대상체 및 프로파일/측정치는 통계 분석 계획(Statistical Analysis Plan)에 기록될 것이다.
날록손 HCl 부하 테스트를 위해, 활력 징후 및 맥박 산소측정치 (SPO2)를 날록손 HCl 부하 테스트 전에 수집한다. 날록손 HCl 부하는 정맥내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 정맥내 경로의 경우에, 니들(needle) 또는 캐눌라(cannula)가 투여 동안에 팔에 위치해야 한다. 날록손 HCl 0.2 mg (0.5 mL)을 정맥 주사에 의해 투여한다. 대상체를 금단 징후 또는 증상의 증거에 대하여 30초 동안 관찰한다. 이어서, 날록손 HCl 0.6 mg (1.5 mL)을 정맥 주사에 의해 투여한다. 대상체를 금단 징후 및 증상에 대하여 20분 동안 관찰한다. 피하 경로의 경우에, 날록손 HCl 0.8 mg (2.0 mL)을 투여하고 대상체를 금단 징후 및 증상에 대하여 20분 동안 관찰한다. 20분의 관찰 후에, 날록손 HCl 부하 테스트-후 활력 징후 및 SPO2를 수집한다.
활력 징후는 수축기 혈압, 확장기 혈압, 맥박수, 호흡수, 및 구강 온도를 포함한다.
"어떻습니까?" (HDYF?) 문진을 위해, 대상체는 각각의 활력 징후 측정에서 "스크리닝 이후/지난번 문진 이후 당신의 건강 상태에 어떤 변화가 있었습니까?"와 같은 비-유도성 "어떻습니까?"라는 질문을 받을 것이다. 대상체의 반응을 평가하여 이상 반응(adverse event)으로 보고되어야 하는지를 판단할 것이다. 대상체는 또한 연구 동안의 어느 때라도 발생하는 이상 반응을 자발적으로 보고하도록 권장될 것이다.
식후 처치를 받는 각각의 대상체는 문헌 ["Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies" (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002)]에 따라 표준 고지방 식이를 섭취할 것이다. 상기 식이는 투여 30분 전에 제공될 것이고, 25분에 걸쳐서 꾸준한 속도로 섭취하여 투여 5분 전까지 완료할 것이다.
임상 연구 과정에서 수행되는 임상 실험실 평가는 생화학 (적어도 10시간 공복), 혈액학, 혈청학, 요검사, 남용 약물의 스크리닝, 및 추가 테스트를 포함한다.
생화학 평가 (적어도 10시간 공복)는 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라닌 아미노전이효소 (알라닌 트랜스아미나제, ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소 (아스파르테이트 트랜스아미나제, AST), 칼슘, 클로라이드, 크레아티닌, 글루코스, 무기 포스페이트, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈, 총 단백질, 우레아, 락테이트 탈수소효소 (LDH), 직접 빌리루빈 및 CO2의 측정을 포함한다.
혈액학 평가는 헤마토크리트, 헤모글로빈, 혈소판수, 적혈구수, 백혈구수, 백혈구 감별 (% 및 절대값): 호염구, 호산구, 림프구, 단핵구 및 호중구의 측정을 포함한다.
혈청학 평가는 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 표면 항체 (HBsAb) 및 C형 간염 항체 (anti-HCV)의 측정을 포함한다.
요검사 평가는 색, 외양, pH, 글루코스, 케톤, 유로빌리노겐, 니트라이트, 잠혈, 단백질, 백혈구 에스테라제, 현미경 및 육안 평가, 비중의 측정을 포함한다.
남용 약물의 스크리닝은 아편제, 암페타민, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 코카인, 코티닌, 바비투레이트, 펜사이클리딘, 메타돈 및 프로폭시펜에 대한 요 스크리닝 및 알콜 테스트, 예컨대 혈중 알콜 및 음주측정기 테스트를 포함한다.
여성만을 위한 추가 테스트는 혈청 임신 테스트, 요 임신 테스트 및 혈청 여포 자극 호르몬 (FSH) 테스트 (본인이 보고한 폐경후 여성의 경우에만 해당됨)를 포함한다.
이제 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다층형 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태에 관한 것이고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) (a) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(b) 1종 이상의 활성제
를 포함하는 서방형 매트릭스 제형의 제1 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 서방형 매트릭스 제형의 활성제-무함유 제2 층을 형성하는 제2 조성물을 포함한다.
한 특정 실시양태에서, 제2 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
한 특정 실시양태에서, 제2 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
활성제
한 특정 실시양태에서, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 활성제는 오피오이드 진통제로부터 선택된다. 오피오이드 진통제는 1종 이상의 오피오이드 효능제를 포함하거나 1종 이상의 오피오이드 효능제로 이루어질 수 있다.
본 발명에서 유용한 오피오이드 효능제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
상기한 오피오이드 효능제와의 조합에 유용한 오피오이드 길항제는, 예를 들어 날록손, 날트렉손 및 날메펜, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 히드로코돈, 히드로모르폰 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 등으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 히드로모르폰, 히드로코돈, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로모르폰 히드로클로라이드 염 또는 히드로코돈 비타르트레이트 염이다. 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또는 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 히드로코돈 비타르트레이트, 또는 약 2 mg 내지 약 200 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함한다. 다른 염, 유도체 또는 형태가 사용된다면, 동몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 형태, 예를 들어 비제한적으로 수화물 및 용매화물 또는 유리 염기가 사용될 수 있다. 투여 형태는, 예를 들어 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 또는 150 mg의 히드로코돈 비타르트레이트, 또는 동몰량의 이들의 유리 염기 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (예를 들어, 비제한적으로 이들의 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 투여 형태는, 예를 들어 2 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg 또는 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드 또는 동몰량의 이들의 유리 염기 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (예를 들어, 비제한적으로 이들의 수화물 및 용매화물)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따라서 단독의 활성제로서 또는 오피오이드 진통제와 조합하여 사용하기 위한 다른 활성제가 선택될 수 있다. 이러한 다른 활성제의 예에는 항히스타민제 (예를 들어, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말리에이트), 비스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 술린닥, Cox-2 억제제) 및 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항간질제 (예를 들어, 페니토인, 메프로브메이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들어, 코데인 포스페이트), 항천식제 (예를 들어, 테오필린), 제산제, 진경제 (예를 들어, 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린), 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항저혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤), 스테로이드제 (예를 들어, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어, 테트라사이클린), 항치질제, 수면제, 정신작용제, 지사제, 점액용해제, 진정제, 충혈제거제 (예를 들어, 슈도에페드린), 설사제, 비타민제, 자극제 (식욕 억제제, 예컨대 페닐프로판올아민 포함) 및 칸나비노이드 뿐만 아니라, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 활성제 자체로서 또는 오피오이드 진통제와 조합되는 Cox-2 억제제의 사용, 예컨대 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 제10/056,347호 및 제11/825,938호에 개시된 멜록시캄 (4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드-1,1-디옥시드); 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 제10/056,348호에 개시된 나부메톤 (4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-부탄온); 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 제11/698,394호에 개시된 셀레콕시브 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드); 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 제10/057,630호에 개시된 니메술리드 (N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄 술폰아미드); 및 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 제10/057,632호에 개시된 N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일] 메탄술폰아미드 (T-614)와 같은 Cox-2 억제제의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성제, 예컨대 벤조디아제핀, 바비투레이트 또는 암페타민을 사용하는 투여 형태에 관한 것이다.
용어 "벤조디아제핀"은 벤조디아제핀류 및 중추신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 지칭한다. 벤조디아제핀은, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 메틸페니데이트 뿐만 아니라, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
바비투레이트는, 바비투르산 (2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유래된 진정-수면제를 지칭한다. 바비투레이트는 아모바비탈, 아프로바보탈, 부타바비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바비탈, 메타르비탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈 뿐만 아니라, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 바비투레이트 길항제는 암페타민 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
자극제는 암페타민류, 예컨대 암페타민, 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트 뿐만 아니라, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 자극제 길항제는 벤조디아제핀 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
하프-샌드위치형 또는 샌드위치형 구조
도 1 F) 및 1 G)에 도시된 형상을 제외하고는, 본 발명의 다층 서방형 매트릭스 제형은 2개 이상의 구분된 층이 존재하는 한, 임의의 외관 형상, 예를 들어 입방형 형상, 직사각형 형상, 타원형 형상, 구형 형상 등을 가질 수 있다. 2개의 층은 동일한 부피 치수 (부피%)를 가질 수 있거나 상이한 부피 치수를 가질 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 외관 형상의 예가 도 1 A) 내지 E)에 도시되어 있다. 도 1 F) 및 1 G)는 본 발명에 포함되지 않는 외관 형상을 도시한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층은 육안으로 서로 구별불가능하며, 따라서 활성제의 남용에 대한 장애가 된다. 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층의 육안 구별불가성을 평가하기 위해 이용가능한 한 측정법은 CIE L*A*B* 값에 의해 2개 층의 색을 측정하는 것이다. 바람직하게는, 2개 층의 CIE L*A*B* 값은 서로의 10% 이내에 있다. 색을 평가하는 또 다른 측정법은 RYB 또는 RGB 색상환을 사용하는 것이고, 여기서 2개 층은 바람직하게는 동일한 색조 또는 유사한 색조에 상응한다.
활성제-함유 층 : 활성제-무함유 층 또는 차단 층의 중량비는 약 1 내지 약 5 또는 약 1.5 내지 약 3의 범위일 수 있거나, 또는 약 2 또는 약 2.5이다.
조성물
활성제-함유 층의 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및 1종 이상의 활성제를 포함한다.
활성제-무함유 층의 조성물은 활성제-함유 층에 존재하는 활성제를 포함하지 않는다. 활성제-무함유 층의 조성물은 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드는 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는다. 특정한 다른 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드는 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는다.
추가의 특정한 실시양태에서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층 각각의 조성물은 25% 미만의 락토스를 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층 각각의 조성물은 락토스를 본질적으로 포함하지 않는다.
추가의 특정한 실시양태에서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층 각각의 조성물은 수소화된 피마자유를 본질적으로 포함하지 않는다.
추가의 특정한 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층 각각의 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 본질적으로 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 산화방지제, 예를 들어 BHT (부틸화된 히드록시톨루엔)가 조성물에 첨가된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 제1 조성물 (활성제-함유 층의 조성물)은 적어도 약 60 중량%, 또는 70 중량%, 또는 80 중량%, 또는 90 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 제2 조성물 (활성제-무함유 층의 조성물)은 적어도 약 90　중량%의 폴리에틸렌을 포함한다.
상기 실시양태의 특정 실시양태에서, 활성제-무함유 층을 형성하는 조성물은 약 91 중량% 이상, 약 92 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 97 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서, 활성제-무함유 층을 형성하는 조성물은 활성제를 함유하지 않는다. 다른 실시양태에 따라서, 활성제-무함유 층을 형성하는 조성물은 오피오이드 길항제, 구토제 또는 고미 물질을 함유하지 않는다.
특정 실시양태에 따라서, 다층 또는 이중층 투여 형태의 층은 육안으로 구별불가능하고, 따라서 시각적 외양에 따라 2개 이상의 층을 분리할 수 없다.
특정 실시양태에서, 다층 또는 이중층 투여 형태의 층은 서로 강력하게 결합하고, 따라서 층을 서로로부터 용이하게 분리할 수 없고, 투여 형태의 활성제-함유 층에 존재하는 오피오이드 진통제의 남용을 방해한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 활성제-함유 층의 경우에는 약 60 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하고, 활성제-무함유 층의 경우에는 약 90 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 레올로지 측정을 기준으로, 2,000,000 내지 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 레올로지 측정을 기준으로, 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 또는 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 층상 서방형 매트릭스 제형은 층상 코어를 둘러싸는 폴리에틸렌 옥시드의 분말층을 경화 또는 비경화 제형에 적용하고, 임의로 분말층 제형을 본원에 기재된 바와 같이 경화시킴으로써 폴리에틸렌 옥시드 분말층으로 오버-코팅될 수 있다. 이러한 외부 폴리에틸렌 옥시드 층은 활성제의 방출이 개시되기 전에 지체 시간을 제공하고/거나 느려진 전체 방출 속도를 제공할 수 있다. 이러한 외부 층은 활성제-함유 층의 활성제 특정량을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라서, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태, 바람직하게는 활성제로서 히드로모르폰 HCl 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 투여 형태에서 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 약 1.20 g/cm3 이하이다. 바람직하게는, 밀도는 약 1.19 g/cm3 이하, 약 1.18 g/cm3 이하 또는 약 1.17 g/cm3 이하이다. 예를 들어, 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 약 1.10 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 또는 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 또는 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3의 범위에 있을 수 있다. 바람직하게는, 밀도는 약 1.12 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3 또는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3, 보다 바람직하게는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.18 g/cm3의 범위이다.
서방형 매트릭스 제형의 밀도는 바람직하게는 밀도 (ρ0)를 알고 있는 액체를 사용하여 아르키메데스 원리(Archimedes Principle)에 의해 측정한다. 먼저 서방형 매트릭스 제형을 공기 중에서 칭량하고, 이어서 액체 중에 침지시키고 칭량한다. 이들 두 중량으로부터, 서방형 매트릭스 제형의 밀도 (ρ)를 하기 수학식에 의해 결정할 수 있다.
Figure pct00002
여기서, ρ는 서방형 매트릭스 제형의 밀도이고, A는 공기 중에서의 서방형 매트릭스 제형의 중량이며, B는 액체 중에 침지시 서방형 매트릭스 제형의 중량이며, ρ0은 주어진 온도에서의 액체의 밀도이다. 밀도 (ρ0)를 알고 있는 적합한 액체는, 예를 들어 헥산이다.
바람직하게는, 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 탑-로딩 메틀러 톨레도 밸런스(Top-loading Mettler Toledo balance) 모델번호 AB 135-S/FACT, 일련번호 1127430072 및 밀도 측정 키트 33360을 사용하여 측정한다. 바람직하게는, 밀도 (ρ0)를 알고 있는 액체로서 헥산을 사용한다.
본 명세서 전체에 걸쳐서 밀도 값은 실온에서의 서방형 매트릭스 제형의 밀도에 상응한다.
투여 형태가 외장 코팅으로 코팅된 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 바람직하게는 코팅 단계를 수행하기 전에 또는 코팅된 서방형 매트릭스 제형으로부터 코팅을 제거한 다음 코팅되지 않은 서방형 매트릭스 제형의 밀도를 측정함으로써 측정한다.
용해 프로파일
특정 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제를 방출하는 용해 속도를 제공한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 1시간 후에 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 활성제가 방출되고, 또한 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제를 방출할 수 있는 용해 속도를 제공한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 2시간 후에 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 활성제가 방출되고, 또한 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제를 방출할 수 있는 용해 속도를 제공한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 4시간 후에 약 20 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 활성제가 방출되고, 또한 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제를 방출할 수 있는 용해 속도를 제공한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 8시간 후에 약 40 중량% 내지 약 100 중량% 범위의 활성제가 방출되고, 또한 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제를 방출할 수 있는 용해 속도를 제공한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 시간 당 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 활성제가 방출되고, 또한 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제를 방출할 수 있는 용해 속도를 제공한다.
특정 히드로코돈 및 히드로모르폰 조성물
추가의 특정한 실시양태에서, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 오피오이드 진통제 히드로코돈 비타르트레이트 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하고, 제1 조성물은 약 5　중량% 이상의 히드로코돈 비타르트레이트 또는 약 2　중량% 이상의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 제1 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 약 65　중량% 이상을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 5 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 5 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 10 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 15 mg 또는 20 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 40 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 60 mg, 80 mg, 100 mg 또는 120 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 5 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 6 mg 또는 7 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 8 mg 또는 10 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 12 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 15 mg 또는 20 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 25 mg 또는 30 mg
을 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 서방형 매트릭스 제형을 포함하고, 상기 서방형 매트릭스 제형은
(1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물; 및
(2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 32 mg
을 포함한다.
열성형 및 경화
본 섹션은 상기 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제형의 열성형 및 경화를 설명한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 열성형되거나 또는 경화 단계 온도에 적용된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 제형에 포함된 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상인 온도에서 경화된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 약 60℃ 이상의 온도에서 약 1분 이상의 시간 동안 경화된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 본원에 기재된 제조 방법과 관련하여 기재된 임의의 절차에 따라 경화된다.
제조 방법
추가 실시양태에서, 본 발명은
(a) 적어도
(1) 활성제, 및
(2) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드
를 배합하여 활성제-함유 층을 형성하는 제1 조성물을 수득하는 단계;
(b) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상 또는 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 1종 이상의 추가 조성물을 제공하여 하나 이상의 활성제-무함유 층을 형성하는 추가 조성물을 수득하는 단계;
(c) (a) 및 (b)로부터의 조성물을 성형하여 적어도 이중층 서방형 제형을 형성하는 단계;
(d) 상기 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상인 온도에서의 경화 단계를 적어도 포함하는 상기 서방형 매트릭스 제형을 경화시키는 단계
를 적어도 포함하는, 임의의 상기 실시양태에 따른 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
경화 단계는 일반적으로 대기압에서 수행된다. 상기 경화 단계는 상기 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도에서, 예를 들어 직절한 시간 동안, 예컨대 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15분 동안 수행될 수 있다.
추가의 특정한 실시양태에서, 상기 경화 단계는 약 5분 이상의 시간 동안 수행된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 상기 경화 단계는 약 15분 이상의 시간 동안 수행된다.
상기 실시양태 중 어느 하나의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 경화 단계 (d)는 자유 유동하는 서방형 매트릭스 제형의 층에서 발생한다.
상기 실시양태 중 어느 하나의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 경화 단계는 코팅 팬에서 발생한다. 코팅 팬은 투여 형태, 예를 들어 정제를 전달할 필요 없이 경화 전의 코팅 단계 및 후속 코팅 단계의 수행을 허용하는, 효율적인 배치식 경화 단계를 허용한다.
상기에 언급된 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (c)에서의 조성물은 정제의 형태로 성형된다.
상기에 언급된 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (a) 내지 (c)는 직접적인 압축에 의해 서방형 매트릭스 제형을 제공한다.
상기 실시양태 중 어느 하나의 방법의 추가 실시양태에서, 경화 단계 (d)는 코팅 및 경화를 포함한다. 서방형 매트릭스 제형, 예를 들어 정제 형태는 제1 표적 증량까지 초기에 코팅된 후에, 약 60℃ 내지 약 90℃의 온도에서 약 1분 이상의 시간 동안 경화되고, 약 50℃ 미만의 온도까지 냉각된 다음, 제2 표적 증량까지 코팅된다. 경화 단계 (d)는 바람직하게는 코팅 팬에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제1 표적 증량은 제1 코팅 단계에서 달성되는 증량이고, 예를 들어 제1 표적 증량은 최종 정제 중량의 0.5% 이상, 1.0% 이상, 또는 1.5% 이상일 수 있다. 제2 표적 증량 단계에서, 코팅은 정제 중량의 2.0% 이상, 2.5% 이상, 3.0% 이상, 3.5% 이상, 4.0% 이상, 4.5% 이상, 또는 5.0% 이상의 최종 표적 증량을 초래한다.
본 발명의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (d)는 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상, 바람직하게는 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상, 또는 약 75℃ 이상의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (d)에서 서방형 매트릭스 제형은 약 60℃ 내지 약 90℃, 또는 약 65　℃ 내지 약 90℃, 또는 약 68℃ 내지 약 90℃의 경화 온도에 적용된다.
본 발명의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (d)에서 서방형 매트릭스 제형은 약 62℃ 이상 또는 약 68℃ 이상의 온도에 약 1분 내지 약 5시간, 또는 약 5분 내지 약 3시간의 시간 동안 적용된다.
본 발명의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (d)에서 서방형 매트릭스 제형은 약 62℃ 이상 또는 약 68℃ 이상의 경화 온도에 약 15분 이상의 시간 동안 적용된다.
본 발명의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (d)에서 서방형 매트릭스 제형은 약 60℃ 이상, 또는 약 62℃ 이상, 또는 약 68℃ 이상, 또는 약 70℃ 이상, 또는 약 72℃ 이상, 또는 약 75℃ 이상, 또는 약 62℃ 내지 약 85℃의 경화 온도에 약 15분 이상, 약 30분 이상, 약 60분 이상, 또는 약 90분 이상의 시간 동안 적용된다.
상기 실시양태 중 어느 하나의 방법의 추가의 특정한 실시양태에서, 단계 (d)에서 서방형 매트릭스 제형은 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상이지만, 약 90℃ 미만 또는 약 80℃ 미만인 경화 온도에 적용된다.
본 발명의 상기 방법의 특정 실시양태에서, 단계 d)에서 서방형 매트릭스 제형의 경화는 서방형 매트릭스 제형의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 경화 단계를 적어도 포함한다. 예를 들어, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 약 20% 이상, 또는 약 30% 이상, 또는 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상, 또는 약 60% 이상, 또는 약 75% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 100%가 용융된다.
다른 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형의 경화는 서방형 매트릭스 제형이 승온에 특정 시간 동안 적용되는 경화 단계를 적어도 포함한다. 이러한 실시양태에서, 경화 온도는 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도만큼 높다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도만큼 높은 온도에서의 경화는 폴리에틸렌 옥시드 입자가 적어도 서로에게 접착되도록 또는 심지어 융합되도록 하는 것으로 생각된다. 일부 실시양태에 따라서, 경화 온도는 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상이거나, 또는 약 62℃ 내지 약 90℃ 또는 약 62℃ 내지 약 85℃ 또는 약 62℃ 내지 약 80℃ 또는 약 65℃ 내지 약 90℃ 또는 약 65℃ 내지 약 85℃ 또는 약 65℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 경화 온도는 바람직하게는 약 68℃ 내지 약 90℃ 또는 약 68℃ 내지 약 85℃ 또는 약 68℃ 내지 약 80℃ 또는 약 70℃ 내지 약 90℃ 또는 약 70℃ 내지 약 85℃ 또는 약 70℃ 내지 약 80℃ 또는 약 72℃ 내지 약 90℃ 또는 약 72℃ 내지 약 85℃ 또는 약 72℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 경화 온도는 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상이면서, 약 90℃ 미만 또는 약 80℃ 미만일 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 62℃ 내지 약 72℃, 특히 약 68℃ 내지 약 72℃의 범위이다. 바람직하게는, 경화 온도는 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한만큼 높거나, 또는 약 62℃ 이상 또는 약 68℃ 이상이다. 보다 바람직하게는, 경화 온도는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위 내에 있거나, 또는 약 70℃ 이상이다. 더욱 더 바람직하게는, 경화 온도는 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 상한만큼 높거나, 또는 약 72℃ 이상이다. 추가 실시양태에서, 경화 온도는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 상한보다 더 높고, 예를 들어 경화 온도는 약 75℃ 이상 또는 약 80℃ 이상이다.
서방형 매트릭스 제형의 경화가 서방형 매트릭스 제형이 승온에 특정 시간 동안 적용되는 경화 단계를 적어도 포함하는 실시양태에서, 상기 시간을 이하 "경화 시간"이라 한다. 경화 시간의 측정을 위해, 경화 단계의 개시점 및 종료점이 정의된다. 본 발명의 목적상, 경화 단계의 개시점은 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 정의된다.
특정 실시양태에서, 경화 단계 동안의 온도 프로파일은 경화의 개시점과 종료점 사이에서 플라토(plateau)-유사 형태를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 종료점은, 예를 들어 가열의 종결 또는 단축에 의해 또한/또는 후속되는 냉각 단계의 개시에 의해 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 또한/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다. 경화 온도에 도달하고, 그에 따라 경화 단계가 개시되는 경우에, 경화 단계 동안에 경화 온도로부터의 이탈이 발생할 수 있다. 이러한 이탈은 이들이 약 ±10℃, 바람직하게는 약 ±6℃, 보다 바람직하게는 약 ±3℃의 값을 초과하지 않는 한, 용인된다. 예를 들어, 약 75℃ 이상의 경화 온도가 유지되어야 하는 경우에, 측정 온도는 일시적으로 약 85℃, 바람직하게는 약 81℃, 보다 바람하게는 약 78℃의 값으로 증가할 수 있고, 측정 온도는 또한 일시적으로 약 65℃, 바람직하게는 약 69℃, 보다 바람직하게는 약 72℃의 값으로 강하될 수 있다. 보다 큰 온도 감소의 경우, 및/또는 온도가 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 경우에, 경화 단계가 중지되고, 즉 종료점에 도달된다. 경화는 다시 경화 온도에 도달함으로써 재개될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경화 단계 동안의 온도 프로파일이 경화의 개시점과 종료점 사이에서 포물선 또는 삼각형의 형태를 나타낸다. 이는, 개시점, 즉 경화 온도에 도달할 때의 시점 후에 온도가 추가로 증가하여 최대값에 도달하고, 이어서 감소함을 의미한다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 종료점은 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다.
이와 관련하여, 경화에 사용되는 장치 (이하, 경화 장치라 함)에 따라 상이한 종류의 경화 장치 내 온도가 측정되어 경화 온도를 특징화할 수 있음을 주목하여야 한다.
특정 실시양태에서, 경화 단계는 오븐에서 수행될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 오븐 내부 온도를 측정한다. 이에 기초하여, 경화 단계를 오븐에서 수행하는 경우에, 경화 온도는 오븐의 표적 내부 온도로 정의되고, 경화 단계의 개시점은 오븐의 내부 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 플라토-유사 온도 프로파일에서는 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 오븐 내부 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 또한/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일에서는 오븐 내부 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다. 바람직하게는, 경화 단계는 오븐 내부 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안의 온도 프로파일은 플라토-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 오븐의 내부 온도는 바람직하게는 적어도 약 68℃, 또는 약 70℃ 또는 약 72℃ 또는 약 73℃이거나, 또는 약 70℃ 내지 약 75℃의 범위 내에 있고, 경화 시간은 바람직하게는 약 30분 내지 약 20시간, 보다 바람직하게는 약 30분 내지 약 15시간, 또는 약 30분 내지 약 4시간, 또는 약 30분 내지 약 2시간의 범위이다. 가장 바람직하게는, 경화 시간은 약 30분 내지 약 90분의 범위이다.
특정한 다른 실시양태에서, 경화를, 예를 들어 코팅 팬 또는 유동화 층과 같이, 공기 유동에 의해 가열되고 가열된 공기 공급구 (입구) 및 배출구를 포함하는 경화 장치에서 수행한다. 이러한 경화 장치를 이하, 대류 경화 장치라 할 것이다. 이러한 경화 장치에서는, 입구 공기의 온도, 즉 대류 경화 장치로 들어가는 가열된 공기의 온도 및 배출구 공기의 온도, 즉 대류 경화 장치로부터 빠져나오는 공기의 온도를 측정할 수 있다. 또한, 예를 들어 적외선 온도 측정 기기, 예컨대 IR 건(gun)을 사용함으로써, 또는 서방형 매트릭스 제형 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 온도를 측정함으로써, 경화 단계 동안에 대류 경화 장치 내부의 제형의 온도를 측정하거나 적어도 추정할 수 있다. 이에 기초하여, 경화 단계를 대류 경화 장치에서 수행하는 경우에, 하기와 같이 경화 온도가 정의될 수 있고, 경화 시간이 측정될 수 있다.
방법 1에 따라 경화 시간이 측정되는 한 실시양태에서, 경화 온도는 표적 입구 공기 온도로 정의되고, 경화 단계의 개시점은 입구 공기 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 플라토-유사 온도 프로파일에서는 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 입구 공기 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일에서는 입구 공기 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다. 바람직하게는, 방법 1에 따르면 경화 단계는, 입구 공기 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안의 온도 프로파일은 플라토-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 표적 입구 공기 온도는 바람직하게는 약 72℃ 이상, 예를 들어 약 75℃이고, 방법 1에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간의 범위, 예를 들어 약 30분 또는 약 1시간이다.
경화 시간이 표적 배출구 공기에 대하여 측정되는 또 다른 실시양태에서, 경화 온도는 표적 배출구 공기 온도로 정의되고, 경화 단계의 개시점은 배출구 공기 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 플라토-유사 온도 프로파일에서는 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 배출구 공기 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 또한/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일에서는 배출구 공기 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다. 바람직하게는, 방법 2에 따르면 경화 단계는, 배출구 공기 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안의 온도 프로파일은 플라토-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 표적 배출구 공기 온도는 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상 또는 약 72℃ 이상이다. 예를 들어, 표적 배출구 공기 온도는 약 68℃, 약 70℃, 약 72℃, 약 75℃ 또는 약 78℃이고, 방법 2에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 1분 내지 약 2시간, 또는 약 5분 내지 약 90분의 범위이다. 예를 들어, 경화 시간은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 60분, 약 70분, 약 75분 또는 약 90분이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 방법 2에 따라 측정되는 경화 시간은 약 15분 내지 약 1시간의 범위이다.
방법 3에 따라 경화 시간이 측정되는 추가 실시양태에서, 경화 온도는 서방형 매트릭스 제형의 표적 온도로 정의되고, 경화 단계의 개시점은, 예를 들어 IR 건에 의해 측정가능한 서방형 매트릭스 제형의 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 플라토-유사 온도 프로파일에서는 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 서방형 매트릭스 제형의 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 또한/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일에서는 서방형 매트릭스 제형의 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다. 바람직하게는, 방법 3에 따르면 경화 단계는, 서방형 매트릭스 제형의 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다.
방법 4에 따라 경화 시간이 측정되는 또 다른 실시양태에서, 경화 온도는, 서방형 매트릭스 제형 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 와이어 열전쌍과 같은 온도 프로브를 사용하여 측정된 표적 온도로 정의되고, 경화 단계의 개시점은, 서방형 매트릭스 제형 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 플라토-유사 온도 프로파일에서는 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 또한/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일에서는 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다. 바람직하게는, 방법 4에 따르면 경화 단계는, 서방형 매트릭스 제형 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안의 온도 프로파일은 플라토-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 서방형 매트릭스 제형 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 측정된 표적 온도는 바람직하게는 약 68℃ 이상이고, 예를 들어 이는 약 70℃이고, 방법 4에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간의 범위이고, 예를 들어 경화 시간은 약 60분 또는 약 90분이다.
경화를 대류 경화 장치에서 수행하는 경우에, 경화 시간은 방법 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 경화 시간은 방법 2에 따라 측정된다.
특정 실시양태에서, 경화 온도는 표적 온도 범위로서 정의되고, 예를 들어 경화 온도는 표적 입구 공기 온도 범위 또는 표적 배출구 공기 온도 범위로서 정의된다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 개시점은 표적 온도 범위의 하한에 도달될 때의 시점으로 정의되고, 경화 단계의 종료점은 가열이 중단되거나 적어도 단축되고, 이어서 온도가 표적 온도 범위의 하한보다 약 10℃ 초과로 낮게 또한/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점으로 정의된다.
경화 시간, 즉 서방형 매트릭스 제형이, 예를 들어 상기한 방법 1, 2, 3 또는 4에 따라 측정될 수 있는 경화 온도에 적용되는 시간은 약 1분 이상 또는 약 5분 이상이다. 경화 시간은 특정 조성에 따라, 또한 제형 및 경화 온도에 따라 약 1분 내지 약 24시간 또는 약 5분 내지 약 20시간 또는 약 10분 내지 약 15시간 또는 약 15분 내지 약 10시간 또는 약 30분 내지 약 5시간으로 달라질 수 있다. 조성, 경화 시간 및 경화 온도의 파라미터는 본원에 기재된 탬퍼링 방지가 달성되도록 선택된다. 특정 실시양태에 따라서, 경화 시간은 약 15분 내지 약 30분으로 달라진다. 경화 온도가 약 60℃ 이상, 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이거나 또는 약 62℃ 내지 약 85℃ 또는 약 65℃ 내지 약 85℃로 달라지는 추가 실시양태에 따라서, 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 이상, 약 30분 이상, 약 60분 이상, 약 75분 이상, 약 90분 이상 또는 약 120분 이상이다. 경화 온도가, 예를 들어 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이거나 또는 약 62℃ 내지 약 80℃, 약 65℃ 내지 약 80℃, 약 68℃ 내지 약 80℃, 약 70℃ 내지 약 80℃ 또는 약 72℃ 내지 약 80℃의 범위인 바람직한 실시양태에서, 경화 시간은 바람직하게는 약 1분 이상 또는 약 5분 이상이다. 보다 바람직하게는, 경화 시간은 약 10분 이상, 약 15분 이상 또는 약 30분 이상이다. 특정 실시양태에서, 경화 시간은 여전히 목적하는 탬퍼링 방지를 달성하면서 가능한 한 짧게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경화 시간은 바람직하게는 약 5시간 이하이거나, 약 3시간 이하이거나, 약 2시간 이하이다. 바람직하게는, 경화 시간은 약 1분 내지 약 5시간, 약 5분 내지 약 3시간, 약 15분 내지 약 2시간 또는 약 15분 내지 약 1시간의 범위이다. 본원에 기재된 경화 온도 및 경화 시간의 임의의 조합이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 서방형 매트릭스 제형에 존재하는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 그의 연화 온도에 도달하고/거나 적어도 부분적으로 용융될 때까지만 경화 온도에 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 시간은 약 5분 미만일 수 있고, 예를 들어 경화 시간은 약 0분 내지 약 3시간 또는 약 1분 내지 약 2시간 또는 약 2분 내지 약 1시간으로 달라질 수 있다. 서방형 매트릭스 제형의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 적어도 그의 연화 온도로 순간 가열하여 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 경화 장치를 선택함으로써 순간 경화가 가능하다. 이러한 경화 장치는, 예를 들어 마이크로파 오븐, 초음파 장치, 광 조사 장치, 예컨대 UV-조사 장치, 극초단파 (UHF) 장 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법이다.
당업자라면 서방형 매트릭스 제형의 크기가 목적하는 탬퍼링 방지를 달성하기 위해 필요한 경화 시간 및 경화 온도를 결정할 수 있다는 것을 알고 있다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 크기가 큰 서방형 매트릭스 제형, 예컨대 크기가 큰 정제의 경우에, 보다 작은 크기를 갖는 상응하는 제형의 경우에 비해 제형 내부로 열을 전도하기 위해 보다 긴 경화 시간이 필요한 것으로 생각된다. 보다 고온은 열 전도율을 증가시키고, 그에 따라 요구되는 경화 시간을 단축시킨다.
특정 실시양태에서, 경화 후에, 투여 형태가 코팅될 수 있다. 투여 형태의 코팅 후에 추가 경화 단계가 이어질 수 있고, 상기 추가 경화 단계는 상기한 바와 같이 수행될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 추가 경화 단계의 경화 온도는 바람직하게는 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이고, 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 1시간의 범위, 예를 들어 약 30분이다.
특정 실시양태에서, 경화 단계는 경화된 서방형 매트릭스 제형의 밀도가 경화 단계 전의 서방형 매트릭스 제형의 밀도보다 더 낮아지도록 서방형 매트릭스 제형의 밀도 감소를 유도한다. 바람직하게는, 경화된 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 비경화 서방형 매트릭스 제형의 밀도에 비해 약 0.5% 이상 감소한다. 보다 바람직하게는, 경화된 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 비경화 서방형 매트릭스 제형의 밀도에 비해 약 0.7% 이상, 약 0.8% 이상, 약 1.0% 이상, 약 2.0% 이상 또는 약 2.5% 이상 감소한다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 서방형 매트릭스 제형은 경화 단계 동안에 승압의 부재로 인해 팽창되고, 그 결과 밀도가 감소하는 것으로 생각된다.
본 발명의 추가 측면에 따라서, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태, 바람직하게는 활성제로서 히드로모르폰 HCl 또는 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 투여 형태의 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 약 1.20　g/cm3 이하이다. 바람직하게는, 밀도는 약 1.19 g/cm3 이하, 약 1.18 g/cm3 이하, 또는 약 1.17 g/cm3 이하이다. 예를 들어, 서방형 매트릭스 제형의 밀도는 약 1.10 g/cm3 내지 약 1.20　g/cm3, 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 또는 약 1.11　g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3의 범위이다. 바람직하게는, 밀도는 약 1.12 g/cm3 내지 약 1.19　g/cm3 또는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3, 보다 바람직하게는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.18 g/cm3의 범위이다.
서방형 매트릭스 제형의 밀도는 바람직하게는 상기에 정의한 바와 같이 측정한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형의 성형은 정제 프레스, 예를 들어 이중층 정제 프레스에서 수행된다. 그러나, 당업계에 공지된 다른 정제 제조 방법도 사용가능하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 단계 (a)가 활성제 및 제1 조성물의 폴리에틸렌 옥시드를 제외한 다른 임의적인 제약학적 첨가제 또는 성분, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스의, 조립기, 예를 들어 고전단 조립기에서의 습식 과립화를 포함할 수 있는, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 성분의 습식 과립화 후에, 습식 과립화 물질을 밀링 장치의 스크린을 통해 통과시킬 수 있다. 그 후에, 스크리닝된 물질을, 예를 들어 유동층 건조기를 사용하여 건조시킬 수 있다. 건조된 과립화 생성물을 임의로 밀링 장치의 미세 스크린을 통해 추가로 스크리닝할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 통상의 블렌더 (예를 들어, "V" 블렌더, 젬코(Gemco) 2 CU. FT.)를 사용하여 제1 조성물의 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드와 배합하여, 제1 조성물을 수득한다. 그 후에, 제1 층 조성물의 추가 첨가제, 예를 들어 마스네슘 스테아레이트를 블렌딩된 혼합물에 첨가할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 또한, 추가 (이중층 투여 형태의 경우에, 제2) 조성물이 본 발명의 상기 방법에서 단계 (b)의 다층 또는 이중층 제약 투여 형태의 "활성제-무함유" 또는 "차단 층"을 제조하기 위해 사용되는, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 단계는 폴리에틸렌 옥시드 및 차단 층의 임의적인 다른 성분, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트의, 예를 들어 통상의 "V" 블렌더 (예를 들어, "V" 블렌더, 젬코 2 CU. FT.)를 사용하는 블렌딩 방법을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a) 및 (b)에서 각각 수득된 조성물을 배합하여 다층 또는 이중층을 형성하는, 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 조성물은 프레스, 예를 들어 정제 프레스 (예를 들어, 카나바티(Karnavati) 이중층 정제 프레스)에서 압축될 수 있고, 여기서 활성 층 및 차단 층을 각각 형성하는 조성물을 호퍼(hopper)의 각각의 위치에서 충전한 후에, 압축이 진행될 수 있다. 그 후에, 수득된 정제를 제1 표적 증량까지, 예를 들어 오파드라이(Opadry)® 코팅 현탁물의 분무 코팅에 의해 코팅할 수 있다. 제1 표적 증량까지의 코팅 후에, 정제를, 예를 들어 팬 코팅기를 사용하여 경화시킬 수 있다. 경화 후에, 생성물을, 예를 들어 팬 코팅기에서 코팅 현탁물에 의한 분무 코팅 동안에 충분히 냉각시켜 제2 표적 증량을 달성한다.
본 발명의 방법의 상기한 실시양태에서, 레올로지 측정을 기준으로, 2,000,000 내지 15,000,000 또는 2,000,000 내지 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다. 특히, 레올로지 측정을 기준으로, 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 또는 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다. 특히, 레올로지 측정을 기준으로, 7,000,000 또는 4,000,000의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다. 또한, 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 저분자량 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있고, 예컨대 레올로지 측정을 기준으로, 100,000 내지 900,000의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다. 이러한 저분자량 폴리에틸렌 옥시드의 첨가를 이용하여 방출 속도를 특정하게 맞춤화(tailoring)할 수 있고, 예컨대 그렇지 않으면 특정 목적에 대하여 너무 느린 방출 속도를 제공할 제형의 방출 속도를 향상시킬 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 레올로지 측정을 기준으로, 100,000의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 및 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물이 제조될 수 있고, 여기서 조성물은 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 약 10 중량% 이상 또는 약 20 중량% 이상으로 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 온도는 약 80℃ 미만 또는 약 77℃ 미만이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 제조된 제1 "활성제-함유" 층의 조성물 중의 폴리에틸렌 옥시드의 총 함량은 약 60 중량% 이상이다. 임의의 이론으로 국한되길 바라지는 않지만, 고함량의 폴리에틸렌 옥시드는 높은 파쇄 강도 및 알콜 추출 내성과 같은, 본원에 기재된 탬퍼링 방지를 제공하는 것으로 생각된다. 이러한 특정 실시양태에 따라서, 활성제는 히드로코돈 비타르트레이트 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 히드로코돈 비타르트레이트 또는 약 2 중량% 초과의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함한다.
이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 제조된 조성물 중, 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 "활성제-함유" 층의 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 함량은 약 60 중량% 이상이다. 특정 실시양태에서, 조성물 중, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 함량은 적어도 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 적어도 약 90% (중량 기준)이다. 이러한 실시양태에서, 레올로지 측정을 기준으로 4,000,000 이상 또는 7,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 활성제는 히드로코돈 비타르트레이트 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이지만, 다른 활성제 또한 본 발명의 상기 측면에 따라서 사용가능하고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 히드로코돈 비타르트레이트 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 정제가 함께 점착되는 것을 피하기 위해 경화 단계 동안에 또는 그 후에 마그네슘 스테아레이트가 첨가된다. 이러한 특정 실시양태에서, 마그네슘 스테아레이트는 정제의 냉각 전에 또는 냉각 동안에 경화 공정이 종료될 때 첨가된다. 사용가능한 다른 점착방지제는 탈크, 실리카, 퓸드(fumed) 실리카, 콜로이드 실리카 디옥시드, 칼슘 스테아레이트, 카나우바 왁스, 장쇄 지방 알콜 및 왁스, 예컨대 스테아르산 및 스테아릴 알콜, 광유, 파라핀, 미세결정질 셀룰로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜일 것이다. 추가적으로 또는 선택적으로, 코팅은 점착을 피하기 위해 고온에서 개시될 수 있다.
경화 단계를 코팅 팬에서 수행하는 특정 실시양태에서, 경화 단계 동안에 또는 경화 단계 후에 (후자의 경우에는, 예를 들어 정제의 냉각 전에 또는 정제의 냉각 동안에) 팬 속도를 증가시킴으로써 정제의 점착을 피할 수 있다 (또는 점착 정제를 분리할 수 있음). 팬 속도는 모든 정제가 분리되거나 점착이 발생하지 않는 속도까지 증가시킬 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 초기 필름 코팅 또는 일부 필름 코팅이 상기한 경화 단계 (d)를 수행하기 전에 적용된다. 이러한 필름 코팅은, 점착방지제로서 기능하기 위한, 즉 제형 또는 정제가 함께 점착되는 것을 피하기 위한, 서방형 매트릭스 제형 또는 정제에 대한 "오버코팅"을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 단계 전에 적용되는 필름 코팅은 오파드라이 필름 코팅이다. 경화 단계 d) 후에, 추가의 필름 코팅 단계가 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 임의의 방법에 따른 방법으로 수득가능한 다층 또는 이중층 고체 경구 서방형 제형을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 통증의 치료를 위해 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 투여 형태는 오피오이드 진통제를 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상기 실시양태에 기재된 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 상기한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 서방형 매트릭스 제형은 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되고, 여기서 서방형 매트릭스 제형은 오피오이드 진통제를 포함한다.
탬퍼링 방지
구체적인 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 다층 또는 이중층 정제 형태의 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태에 관한 것이고, 여기서 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 60% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있고, 상기 편평화 정제는, 37℃에서 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 비편평화 기준 정제의 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 30% 포인트 이하의 편차가 있는 0.5 시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 다층 또는 이중층 정제 형태의 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태에 관한 것이고, 여기서 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 60% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있고, 편평화 또는 비편평화 정제는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 37℃에서 에탄올이 포함되지 않은 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서, 각각 편평화 및 비편평화 기준 정제를 사용하여 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 30% 포인트 이하의 편차가 있는 0.5시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태에 관한 것이고, 상기 투여 형태는 다층 또는 이중층 정제의 형태이며, 여기서 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 60% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있고, 상기 편평화 정제는, 37℃에서 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 비편평화 기준 정제의 상응하는 시험관내 용해 속도와 각각의 시점에서 약 30% 포인트 이하의 편차가 있는 1, 8 및 24시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
이러한 특정 실시양태에서, 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있고, 여기서 상기 편평화 정제는 37℃에서 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 비편평화 기준 정제의 상응하는 시험관내 용해 속도와 각각의 시점에서 약 30% 포인트 이하, 또는 약 20% 포인트 이하, 또는 약 15% 포인트 이하, 또는 약 10% 포인트 이하의 편차가 있는 1, 8 및 24시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 실시양태에 따른 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 압입 테스트에 적용시, 약 110 N 이상의 균열 힘을 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 약 110 N 이상, 또는 약 120 N 이상, 또는 약 130　N 이상, 또는 약 140 N 이상, 또는 약 150 N 이상, 또는 약 160 N 이상, 또는 약 170 N 이상, 또는 약 180 N 이상, 또는 약 190 N 이상, 또는 약 200　N 이상의 균열 힘을 갖는다.
추가 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 압입 테스트에 적용시, 약 1.0 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이 거리"를 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 약 1.0 mm 이상, 또는 약 1.2　mm 이상, 또는 약 1.4 mm 이상, 또는 약 1.5 mm 이상, 또는 약 1.6 mm 이상, 또는 약 1.8 mm 이상, 또는 약 1.9 mm 이상, 또는 약 2.0 mm 이상, 또는 약 2.2 mm 이상, 또는 약 2.4 mm 이상, 또는 약 2.6 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이" 거리를 갖는다.
추가 실시양태에서, 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 약 120 N 이상, 또는 약 130 N 이상, 또는 약 140　N 이상의 균열 힘 및/또는 약 1.2 mm 이상, 또는 약 1.4 mm 이상, 또는 약 1.5 mm 이상, 또는 약 1.6 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이" 거리를 갖는다.
본 발명의 이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 약 110 N 이상, 또는 약 120 N 이상, 또는 약 130 N 이상, 또는 약 140 N 이상, 또는 약 150 N 이상, 또는 약 160 N 이상, 또는 약 170 N 이상, 또는 약 180 N 이상, 또는 약 190 N 이상, 또는 약 200 N 이상의 균열 힘, 및/또는 약 1.0 mm 이상, 또는 약 1.2 mm 이상, 또는 약 1.4 mm 이상, 또는 약 1.5 mm 이상, 또는 약 1.6 mm 이상, 또는 약 1.8 mm 이상, 또는 약 1.9 mm 이상, 또는 약 2.0 mm 이상, 또는 약 2.2 mm 이상, 또는 약 2.4 mm 이상, 또는 약 2.6　mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이" 거리를 갖는다. 상기 언급된 균열 힘 및 "균열까지의 침투 깊이" 거리의 임의의 값의 조합이 본 발명의 범주에 포함된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 서방형 매트릭스 제형은 균열 없이 약 0.06　J 이상의 일을 견뎌낸다.
이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 압입 테스트에 적용시, 균열 없이 약 0.06 J 이상, 또는 약 0.08 J 이상, 또는 약 0.09 J 이상, 또는 약 0.11 J 이상, 또는 약 0.13 J 이상, 또는 약 0.15 J 이상, 또는 약 0.17 J 이상, 또는 약 0.19 J 이상, 또는 약 0.21 J 이상, 또는 약 0.23 J 이상, 또는 약 0.25 J 이상의 일을 견뎌낸다.
파라미터 "균열 힘", "균열까지의 침투 깊이 거리" 및 "일"은 텍스쳐 아날라이저, 예컨대 TA-XT2 텍스쳐 아날라이저 (미국 10583 뉴욕주 스카스데일 페어뷰 로드 18 소재의 텍스쳐 테크놀로지스 코포레이션)를 사용하는, 상기한 압입 테스트에서 측정할 수 있다. 균열 힘 및/또는 "균열까지의 침투 깊이" 거리는 비코팅 또는 코팅 서방형 매트릭스 제형을 사용하여 측정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 다층 또는 이중층 정제 또는 다층 또는 이중층 다중 미립자의 형태이고, 정제는 적어도 편평화 전의 정제 또는 개개의 다중 미립자 두께의 약 60% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있다. 바람직하게는, 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있다.
바람직하게는, 정제의 편평화는 벤치 프레스, 예컨대 카버형 벤치 프레스, 또는 해머를 이용하여 상기한 바와 같이 수행된다.
이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제형은 다층 또는 이중층 정제의 형태이고, 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 60% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있고, 여기서 상기 편평화 정제는, 37℃에서 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 비편평화 기준 정제의 상응하는 시험관내 용해 속도와 각각의 시점에서 약 30% 포인트 이하의 편차가 있는 0.5시간 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다. 바람직하게는, 정제는 적어도 편평화 전의 정제 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 편평화 후의 정제 두께를 특징으로 하는 편평화가 파쇄 없이 적용될 수 있고, 여기서 상기 편평화 정제는 37℃에서 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 비편평화 기준 정제의 상응하는 시험관내 용해 속도와 각각의 시점에서 약 30% 포인트 이하, 또는 약 20% 포인트 이하, 또는 약 15% 포인트 이하의 편차가 있는 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
바람직하게는, 서방형 매트릭스 제형의 파쇄 강도를 측정하는 정제 경도 테스트는 쉴로이니게르 장치에서 상기한 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 파쇄 강도는 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여, 약 196 N의 최대 힘을 적용하거나, 또는 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용하여 약 439 N의 최대 힘을 적용함으로써 측정된다.
고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 본 발명의 서방형 매트릭스 제형이 비편평화 두께의 약 15 내지 약 18%의 두께로 편평화될 수 있고, 편평화된 이중층 정제는 용해 동안에 그의 초기 비편평화 형상 또는 그의 일부로 부분적으로 복귀하거나 실질적으로 복귀하여, 용해 동안에 또한 발생하는 팽윤이 방치되고, 즉 용해 동안에 상당한 정도로 이중층 정제의 두께가 증가하고 직경이 감소한다는 것이 관찰되었다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 변형 후에, 예를 들어 편평화 후에 초기 형태 또는 그의 일부를 복원하는 능력을, 그러한 복원을 허용하는 환경, 예컨대 용해 테스트에서 사용된 수성 환경에서 제공하는 "형태 기억능"을 갖는 것으로 생각된다. 이러한 능력은 본 발명의 투여 형태의 탬퍼링 방지, 특히 알콜 내성에 기여하는 것으로 생각된다.
임상 연구
히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 상기의 임의의 혼합물을 포함하는, 본 발명에 따른 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 하기 생체내 파라미터를 제공할 수 있다.
이러한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 단일 용량의 투여 후에, 또는 정상 상태에서의 투여 후에 약 0.40 내지 약 1.0의 히드로코돈의 C24/Cmax 비율을 제공할 수 있다. C24/Cmax 비율은 약 0.40 내지 약 0.85, 또는 약 0.40 내지 약 0.75, 또는 약 0.45 내지 약 0.70, 또는 약 0.2 내지 약 0.8, 약 0.3 내지 약 0.7, 또는 약 0.4 내지 약 0.6일 수 있다.
이러한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 단일 용량의 투여 후에, 또는 정상 상태에서의 투여 후에 약 4 내지 약 20시간, 또는 약 6 내지 약 12시간, 또는 약 4 내지 약 10시간의 히드로코돈의 Tmax (h)를 제공할 수 있다.
이러한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 투여 형태에 포함된 히드로코돈 20 mg 마다 약 250 내지 400의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공할 수 있고, 또한 투여 형태에 포함된 히드로코돈 20 mg 마다 약 10 내지 약 30의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)를 제공할 수 있다.
이러한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태가 약 20 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다면, 이는 약 250 내지 약 400 또는 약 270 내지 약 350의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL), 및 약 10 내지 약 30, 약 12 내지 약 25, 약 14 내지 약 18, 또는 약 12 내지 약 17의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)를 제공할 수 있다.
이러한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태가 약 120　mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다면, 이는 약 1500 내지 약 2400, 약 1700 내지 약 2200, 약 1800 내지 약 2100, 또는 약 1900 내지 약 2100의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL), 및 약 60 내지 약 180, 또는 약 80 내지 약 160의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)를 제공할 수 있다.
이러한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 또한 약 5 내지 약 10h, 약 6 내지 약 9h, 약 7 또는 약 8h의 투여 후 평균 T1 /2 (h), 및 약 0.01 내지 약 0.2의 투여 후 평균 Tlag (h)를 제공할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 고체 경구 서방형 제약 투여 형태는 대상체 환자에게 공복 상태에서 투여된다. 식후 상태에서의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)는 바람직하게는 공복 상태에서의 투여 후 AUC (ng*h/mL)보다 20% 미만으로, 또는 16% 미만으로, 또는 12% 미만으로 더 크다. 마찬가지로, 식후 상태에서의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)는 바람직하게는 공복 상태에서의 투여 후 Cmax 보다 80% 미만으로, 70% 미만으로, 또는 60% 미만으로 더 높다. 추가적으로, 식후 상태에서의 투여 후 평균 Tmax (h)는 공복 상태에서의 투여 후 Tmax (h)의 35% 이내에, 또는 30% 이내에 있을 수 있고; 식후 상태에서의 투여 후 평균 T1 /2 (h)은 공복 상태에서의 투여 후 T1 /2의 15% 이내에 있을 수 있고; 식후 상태에서의 투여 후 평균 Tlag (h)는 공복 상태에서의 투여 후 T1 /2보다 150% 미만으로 더 길 수 있다.
본 발명은 또한 이중층 또는 다층 투여 형태가 치료를 필요로 하는 환자의 질환 또는 상태, 특히 통증의 치료를 위해 투여되는 치료 방법 및 치료를 필요로 하는 환자의 질환 또는 특정 상태, 특히 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 다층 또는 이중층 투여 형태의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 질환 또는 상태를 치료하는 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 이중층 또는 다층 투여 형태의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 그러한 상태는 통증이다.
실시예 1
히드로코돈 비타르트레이트 이중층 정제.
히드로코돈 비타르트레이트 20 mg을 포함하는 3종의 상이한 이중층 정제를 제조하였고, 이들은 각각 400 mg의 활성 층 및 각각 100 (실시예 1A), 200 (실시예 1B) 및 300 mg (실시예 1C)의 폴리에틸렌 옥시드 차단 층을 갖는다.
이들 정제의 조성이 표 1에 나타나 있다.
<표 1>
Figure pct00003
1 정제수를 사용하여 히드로코돈 비타르트레이트 과립 및 코팅 현탁물을 제조함. 이는 최종 생성물에는 존재하지 않음.
2 HSE = 인하우스(in-house) 표준
<표 2A>
Figure pct00004
<표 2B>
Figure pct00005
<표 2C>
Figure pct00006
차단 층 블렌드의 제조:
1. 증강바(intensifier bar)가 있는 "V" 블렌더 (젬코 "V" 블렌더 - 2 CU. FT.)에 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303 및 마그네슘 스테아레이트를 충전하였다.
2. 단계 1의 물질을, 증강바는 작동시키지 않은 채로 1분 동안 블렌딩하였다.
3. 단계 2의 블렌드를 깨끗한, 중량산정된 스테인레스강 또는 폴리에틸렌 라이닝 용기에 충전하였다.
활성 층 블렌드의 제조:
4. 고전단 조립기 (콜레트(Collette) 75 L)에 히드로코돈 비타르트레이트, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스를 충전하였다.
5. 물을, 프로펠러(propeller) 및 초퍼(chopper)를 작동시켜 혼합물에 첨가하였다.
6. 단계 5로부터의 습윤 과립을 쿼드로 코밀(Quadro Comil) 밀링 장치의 조대 스크린을 통해 통과시켰다.
7. 단계 6으로부터의 스크리닝된 과립을 벡터(Vector) VFC-3 유동층 건조기에서 건조시켰다.
8. 단계 7로부터의 건조된 과립을 쿼드로 코밀의 미세 스크린을 통해 통과시켰다.
9. 증강바가 있는 "V" 블렌더 (젬코 2 CU. FT.)에 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303 및 단계 8로부터의 밀링된 과립을 충전하였다.
10. 단계 9의 물질을, 증강바는 작동시키지 않은 채로 7.5분 동안 블렌딩하였다.
11. 마그네슘 스테아레이트를 단계 10으로부터의 혼합물에 첨가하였다.
12. 단계 11의 물질을, 증강바는 작동시키지 않은 채로 1분 동안 블렌딩하였다.
13. 단계 12의 블렌드를 깨끗한, 중량산정된 스테인레스강 또는 폴리에틸렌 라이닝 용기에 충전하였다.
이중층 정제의 제조:
14. 단계 3 및 단계 13으로부터의 블렌드를 카나바티 이중층 정제 프레스 (카나바티 UNIK-I)에서 10 rpm의 회전 속도로 이중층 타원형 정제로 동시에 압축시켰다. 활성제 블렌드를 제1 면 호퍼에 로딩하고 활성 층 중량을 400 mg의 표적으로 조정하였다. 이어서, 차단 층 블렌드를 제2 면 호퍼에 로딩하고 총 정제 중량을 표적으로 조정하였다. 중량 조정 후에, 압축 운전을 개시하고 프레스를 10 rpm으로 운전하였다.
15. 오파드라이® 화이트를 와동기에 첨가함으로써 수성 오파드라이® 코팅 현탁물을 제조하였다. 오파드라이®를 정제수에 혼입하였을 때, 사용하기 전 약 1시간 동안 계속해서 혼합하였다.
16. 단계 14로부터의 코어 정제 대략 10 kg을 칭량하고, 천공형 24 인치 콤퓨-랩(Compu-Lab) 팬 코팅기 (COMP-U-LAB 24)에서 약 1.0 중량%의 표적 증량까지 코팅 현탁물로 분무-코팅하였다. 입구 공기 온도를 55℃로 설정함으로써 정제 층을 가온하였다. 배출구 온도가 39℃에 도달하면, 필름 코팅을 15 rpm의 팬 속도 및 대략 45 mL/분의 분무 속도에서 시작하였다. 표적 1% 증량이 달성될 때까지 계속해서 필름 코팅하였다.
17. 단계 16으로부터의 부분 코팅된 정제를 천공형 팬 코팅기에서 경화시켰다. 입구 온도는 대략 10 rpm의 팬 속도에서 85℃로 설정하였다. 정제를 대략 30분 동안 72℃의 배출구 온도에서 경화시켰다.
18. 경화 후에, 정제를, 입구 온도를 22℃로 설정함으로써 회전하는 팬에서 냉각시켰다. 배출구 온도가 28℃ 미만이 될 때까지 계속해서 냉각시켰다.
19. 단계 18로부터의 경화된 정제를 천공형 팬 코팅기에서 15 rpm의 팬 속도 및 대략 50 mL/분의 분무 속도로 4.0 중량%의 표적 최종 증량까지 코팅 현탁물로 분무-코팅하였다.
20. 필름 코팅된 정제를 중량산정된 폴리에틸렌 라이닝 드럼으로 전달하였다.
실시예 2
히드로코돈 비타르트레이트 필름 코팅된 이중층 정제, 120 mg.
실시예 2에서는, 히드로코돈 비타르트레이트 120 mg을 포함하는 3종의 상이한 이중층 정제를 제조하였고, 이들은 각각 400 mg의 활성 층 및 각각 100 mg (실시예 2A), 200 mg (실시예 2B) 및 300 mg (실시예 2C)의 폴리에틸렌 옥시드 차단 층을 갖는다.
실시예 2A, 2B 및 2C의 조성이 각각 표 3에 나타나 있다.
실시예 2A, 2B 및 2C의 조성이 각각 표 3에 나타나 있다.
<표 3>
Figure pct00007
1 정제수를 사용하여 히드로코돈 비타르트레이트 과립 및 코팅 현탁물을 제조함. 이는 최종 생성물에는 존재하지 않음.
2 HSE = 인하우스 표준
실시예 2A, 2B 및 2C의 전체 조성으로부터, 활성 층 및 차단 층 성분의 양 (중량%) 뿐만 아니라, 활성 층/차단 층의 비율 (%)을 계산할 수 있다. 이는 각각 표 3A, 3B 및 3C에 나타나 있다.
<표 3A>
Figure pct00008
<표 3B>
Figure pct00009
<표 3C>
Figure pct00010
실시예 2A, 2B 및 2C의 정제를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다.
배치 규모
2A: 13 kg, 25,000개의 정제
2B: 15.6 kg, 25,000개의 정제
2C: 18.2 kg, 25,000개의 정제
상기 배치의 제조를 위한 공정 조건은 실시예 1에서 사용된 것에 상응한다.
실시예 3
히드로모르폰 히드로클로라이드 필름-코팅된 정제 12 mg.
실시예 3에서는, 히드로모르폰 히드로클로라이드 12 mg을 포함하는 2종의 상이한 이중층 정제를 제조하였고, 이들은 각각 500 mg (실시예 3A) 및 400 mg (실시예 3B)의 활성 층, 및 200 mg의 폴리에틸렌 옥시드 차단 층을 갖는다.
실시예 3A 및 3B의 조성물의 조성이 각각 표 4에 나타나 있다.
<표 4>
Figure pct00011
1 HSE =인하우스 표준; 2 최종 생성물에는 존재하지 않음
실시예 3A 및 3B의 전체 조성으로부터, 활성 층 및 차단 층 각각의 조성 (중량%), 및 활성 층/차단 층의 비율을 계산할 수 있다. 이는 각각 표 5A, 5B 및 5C에 나타나 있다.
<표 5A>
Figure pct00012
<표 5B>
Figure pct00013
<표 5C>
Figure pct00014
실시예 3A 및 3B 각각의 정제를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다.
배치 규모:
3A: 14.560 kg, 20,000개의 정제
3B: 13.728 kg, 22,000개의 정제
차단 층 블렌드의 제조:
1. 증강바가 있는 젬코 "V" 블렌더 - 2 CU. FT.에 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303 및 마그네슘 스테아레이트를 충전하였다.
2. 단계 1의 물질을, 증강바는 작동시키지 않은 채로 1분 동안 블렌딩하였다.
3. 단계 2의 블렌드를 깨끗한, 중량산정된 스테인레스강 또는 폴리에틸렌 라이닝 용기에 충전하였다.
활성 층 블렌드의 제조:
4. 증강바가 있는 PK "V" 블렌더 - 16 QT.에 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303 및 히드로모르폰 히드로클로라이드를 충전하였다.
5. 단계 4의 물질을, 증강바를 작동시켜 10분 동안 블렌딩하였다.
6. 마그네슘 스테아레이트를 단계 5로부터의 혼합물에 첨가하였다.
7. 단계 6의 물질을, 증강바는 작동시키지 않은 채로 1분 동안 블렌딩하였다.
8. 단계 7의 블렌드를 깨끗한, 중량산정된 스테인레스강 또는 폴리에틸렌 라이닝 용기에 충전하였다.
이중층 정제의 제조:
9. 단계 3 및 단계 8로부터의 블렌드를 카나바티 이중층 프레스 (카나바티 UNIK-I)에서 10 rpm의 속도로 이중층 타원형 정제로 동시에 압축시켰다. 활성제 블렌드를 제1 면 호퍼에 로딩하고 활성 층 중량을 표적 중량으로 조정하였다. 이어서, 차단 층 블렌드를 제2 면 호퍼에 로딩하고 총 정제 중량을 표적 중량으로 조정하였다. 중량 조정 후에, 압축 운전을 개시하고 프레스를 10 rpm으로 운전하였다.
10. 오파드라이® 베이지를 와동기에 첨가함으로써 수성 오파드라이® 코팅 현탁물을 제조하였다. 오파드라이®를 정제수에 혼입하였을 때, 사용하기 전 약 1시간 동안 계속해서 혼합하였다.
11. 단계 9로부터의 코어 정제 대략 10 kg을 칭량하고, 천공형 24 인치 콤퓨-랩 팬 코팅기 (COMP-U-LAB 24)에서 약 1.0 중량%의 표적 증량까지 코팅 현탁물로 분무-코팅하였다. 입구 공기 온도를 55℃로 설정함으로써 정제 층을 가온하였다. 배출구 온도가 39℃에 도달하면, 필름 코팅을 12 rpm의 팬 속도 및 대략 45 mL/분의 분무 속도에서 시작하였다. 표적 1% 증량이 달성될 때까지 계속해서 필름 코팅하였다.
12. 단계 11로부터의 부분 코팅된 정제를 천공형 팬 코팅기에서 경화시켰다. 입구 온도는 대략 12 rpm의 팬 속도에서 85℃로 설정하였다. 정제를 대략 30분 동안 72℃의 배출구 온도에서 경화시켰다.
13. 경화 후에, 정제를, 입구 온도를 22℃로 설정함으로써 회전하는 팬에서 냉각시켰다. 배출구 온도가 28℃ 미만이 될 때까지 계속해서 냉각시켰다.
14. 단계 13으로부터의 경화된 정제를 천공형 팬 코팅기에서 12 rpm의 팬 속도 및 대략 45 mL/분의 분무 속도로 4.0 중량%의 표적 최종 증량까지 코팅 현탁물로 분무-코팅하였다.
15. 정제를 배출시켰다.
실시예 4
히드로모르폰 히드로클로라이드 필름 코팅된 이중층 정제, 32　mg.
실시예 4에서는, 히드로모르폰 히드로클로라이드 32 mg을 포함하는 2종의 상이한 이중층 정제를 제조하였고, 이들은 각각 500 mg 및 400 mg의 활성 층, 및 200 mg의 폴리에틸렌 옥시드 차단 층을 갖는다.
실시예 4A 및 4B의 정제의 조성이 각각 표 6에 나타나 있다.
<표 6>
Figure pct00015
1 HSE =인하우스 표준; 2 최종 생성물에는 존재하지 않음
표 6에 제시된 정보에 기초하여, 실시예 4A 및 4B의 활성 층 조성물 및 차단 층 조성물의 각각의 성분의 양 (중량%) 뿐만 아니라, 활성 층/차단 층의 비율을 계산할 수 있다. 이는 각각 표 7A, 7B 및 7C에 나타나 있다.
<표 7A>
Figure pct00016
<표 7B>
Figure pct00017
<표 7C>
Figure pct00018
정제를 제조하는 공정 단계가 본원의 하기에 기재되어 있다.
실시예 4A 및 4B의 배치 규모는 하기와 같다.
4A: 14.560 kg, 20,000개의 정제
4B: 13.728 kg, 22,000개의 정제
실시예 4A 및 4B의 공정 조건은 본질적으로 실시예 3에서 사용된 것과 유사하였다.
실시예 5
히드로코돈 비타르트레이트 20 mg 또는 120 mg을 포함하는 이중층 정제의 용해
히드로코돈 비타르트레이트 정제의 용해를 10 메시 바스켓을 갖는 USP 장치 I (예를 들어, USP 10 메시 바스켓이 구비된, 한슨 리서치(Hanson Research) 제조의 용해 장치 I)을 사용하여 수행하였다. 스테인레스강 스프링 (예를 들어, 부동태화된 스테인레스강 스프링, 1-cm 외경 및 2-cm 길이, 리 스프링 컴파니(Lee Spring Co.) (P/N LC 036G 04 S316))을 정제를 함유하는 각각의 바스켓에 삽입하였다. 그 후에, 바스켓을 온도가 37℃에서 유지된 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 100 rpm으로 회전시켰다. 샘플 (예를 들어, 내장 샘플링 프로브, 및 인라인(in line) 미니사르트(Minisart)CA, 28 mm, 1.2 ㎛ 필터 (P/N 17593 Q)가 구비된 자동 용해 샘플링 장치에 의한 샘플링)을 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어, 2487 UV-Vis 흡광도 검출기 또는 996 광다이오드 어레이 (PDA) 검출기를 갖는 워터스 알리안스(Waters Alliance)™ 2690/2695 HPLC 시스템을 사용함)에 의해, 60℃에서 유지된 워터스 시메트리쉴드(Waters SymmetryShield) RP 18 (4.6 x 100 mm, 3.5 ㎛) 컬럼에서, 31:69의 아세토니트릴:pH 2.1의 10 mM 나트륨 도데실 술페이트 및 20 mM 나트륨 포스페이트 일염기성 일수화물 완충액으로 이루어진 이동상을 1.0 mL/분의 유량으로 사용하여 분석하였고, 230 nm에서 UV 검출하였다.
테스트 절차는 하기 단계를 포함한다.
1. 용해 장치를 조립한다. 모든 바스켓의 높이를 각각의 용해 용기 바닥으로부터 25 ± 2 mm로 조정한다.
2. 용해 매체 900 mL를 각각의 용기에 전달한다. 모든 용기에서의 용해 매체의 온도가 37.0℃ ± 0.5℃ 내에 있도록 수조를 가열한다.
3. 테스트를 시작하기 전에 각각의 용기에서의 용해 매체의 온도를 온도계로 확인한다. 각각의 용기에서의 용해 매체의 온도는 37.0 ± 0.5℃이어야 한다.
4. 하나의 정제를 각각의 USP 10 메시 바스켓에 넣고 바스켓 위로 스테인레스강 스프링을 수평으로 삽입한다.
5. 정제를 함유하는 바스켓을 높이-조정된 샤프트에 부착시킨다.
6. 샤프트를 100 rpm으로 회전시키고, 바스켓의 바닥이 용기 바닥으로부터 25 ± 2 mm에 있도록 예정된 높이로 샤프트를 하강시킨다.
7. 지침에서 명시된 때에 또는 요구될 때에, 각각의 용기로부터 충분량의 샘플 분취물을 회수하여 여과한다. 샘플 약 1 mL를 각각의 HPLC 바이알에 전달한다.
8. 모든 용액에 대하여 10 ㎕를 주입한다. 12개 이하의 샘플 용액이 표준 용액 주입 사이에 주입되어야 한다.
9. 하기와 같이, 각각의 시점에서 각각의 정제에 대하여 용해된 히드로코돈 비타르트레이트 (%)를 계산한다.
Figure pct00019
여기서,
AU = 샘플 크로마토그램에서의 히드로코돈 피크의 면적
ASTD = 표준 크로마토그램에서의 히드로코돈 피크의 면적
LC = 특정 효능에 대한 라벨 표시량(Label claim) (20 또는 120 mg)
CSTD = 작업 표준 용액에서의 순도에 대하여 보정된 히드로코돈 비타르트레이트의 농도 (mg/mL),
히드로코돈 비타르트레이트 WRS를 사용할 경우:
Figure pct00020
건조된 히드로코돈 비타르트레이트 USP RS를 사용할 경우:
Figure pct00021
Wstd = 히드로코돈 비타르트레이트 RS의 중량 (mg)
%PWRS = 히드로코돈 비타르트레이트 · 2½ H2O WRS (현 상태 그대로)의 순도 (%)
%PUSP = 히드로코돈 비타르트레이트 무수 USP RS (건조 기준으로)의 순도 (%)
1.1002 = 히드로코돈 비타르트레이트에서 히드로겐 비타르트레이트 · 2½ H2O로의 전환 계수
총 10 mL 초과의 분취물이 용해 작업 동안에 각각의 용기로부터 수집되었을 경우에는, 부피 보정을 계산에 적용해야 한다.
용해 테스트의 결과가 하기 표 8A 및 8B (히드로코돈 비타르트레이트 20 mg을 포함하는 정제) 및 표 9 (히드로코돈 비타르트레이트 120 mg을 포함하는 정제)에 나타나 있다.
실시예 1A-1C 및 실시예 2A-2C에서 제조된 정제에 대하여, 측정 시간 및 용해율 (%) (평균 뿐만 아니라, 최소값 또는 최대값)이 나타나 있다.
<표 8A>
Figure pct00022
<표 8B>
Figure pct00023
<표 9>
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 6
히드로모르폰 HCl 12 mg 및 32 mg을 포함하는 이중층 정제의 용해
히드로모르폰 히드로클로라이드 정제의 용해를 10 메시 바스켓을 갖는 변형된 USP 장치 I (예를 들어, USP 10 메시 바스켓이 구비된, 한슨 리서치 제조의 용해 장치 I)을 사용하여 수행하였다. USP 장치 I에 대한 변형은 스테인레스강 스프링을 USP 10 메시 바스켓의 위에 삽입하는 것으로 이루어졌다. 스테인레스강 스프링 (예를 들어, 부동태화된 스테인레스강 스프링, 1-cm 외경 및 2-cm 길이, 리 스프링 컴파니 (P/N LC 036G 04 S316))을 정제를 함유하는 각각의 바스켓에 삽입하였다. 그 후에, 바스켓을 온도가 37℃에서 유지된 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 75 rpm으로 회전시켰다. 샘플 (예를 들어, 내장 샘플링 프로브, 및 인라인 25 mm 유리 섬유 1.0-㎛ 필터 (워터스 P/N WAT200818) 또는 10 캐눌라 필터 (QLA P/N FIL010-01)가 구비된 자동 용해 샘플링 장치에 의한 샘플링)을 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; 예를 들어, 2487 또는 2489 UV-Vis 흡광도 검출기 또는 996 광다이오드 어레이 (PDA) 검출기를 갖는 워터스 알리안스™ 2690/2695 HPLC 시스템을 사용함)에 의해, 30℃에서 유지된 워터스 노바팩(Novapak) C18, 3.9 x 150 mm, 4 ㎛ 컬럼에서, 아세토니트릴, 나트륨 도데실 술페이트, 일염기성 나트륨 포스페이트 완충액 및 물의 혼합물로 이루어졌고 최종 pH가 2.9인 이동상을 1.5 mL/분의 유량으로 사용하여 분석하였고, 220 nm에서 UV 검출하였다.
테스트 절차는 하기 단계를 포함한다.
1. 용해 장치를 조립한다. 모든 바스켓의 높이를 각각의 용해 용기 바닥으로부터 25 ± 2 mm로 조정한다.
2. 용해 매체 900 mL를 각각의 용기에 전달한다. 모든 용기에서의 용해 매체의 온도가 37.0℃ ± 0.5℃ 내에 있도록 수조를 가열한다.
3. 테스트를 시작하기 전에 각각의 용기에서의 용해 매체의 온도를 온도계로 확인한다. 각각의 용기에서의 용해 매체의 온도는 37.0 ± 0.5℃이어야 한다.
4. 하나의 정제를 각각의 USP 10 메시 바스켓에 넣고 바스켓 위로 스테인레스강 스프링을 수평으로 삽입한다.
5. 정제를 함유하는 바스켓을 높이-조정된 샤프트에 부착시킨다.
6. 샤프트를 100 rpm으로 회전시키고, 바스켓의 바닥이 용기 바닥으로부터 25 ± 2 mm에 있도록 예정된 높이로 샤프트를 하강시킨다.
7. 지침에서 명시된 때에 또는 요구될 때에, 각각의 용기로부터 충분량의 샘플 분취물을 회수하여 여과한다. 샘플 약 1 mL를 각각의 HPLC 바이알에 전달한다. HPLC 분석을 수행하기 전에 바이알을 캡핑한다. 샘플링할 때, 샘플링 장치가 샘플 수집 전에 3 mL 이상의 예비세척 사이클을 갖도록 보장한다.
8. 모든 용액에 대하여 20 ㎕를 주입한다. 12개 이하의 샘플 용액이 표준 용액 주입 사이에 주입되어야 한다.
9. 하기와 같이, 각각의 시점에서 각각의 정제에 대하여 용해된 히드로모르폰 히드로클로라이드 (%)를 계산한다.
각각의 시점에서 각각의 정제에 대하여 용해된 히드로모르폰 HCl (%)은 하기 수학식에 따라 계산하였다.
Figure pct00027
여기서,
AU = 샘플 크로마토그램에서의 히드로모르폰 피크의 면적
ASTD = 표준 크로마토그램에서의 히드로모르폰 피크의 면적
LC = 특정 효능에 대한 라벨 표시량 (12, 16, 24 또는 32 mg)
CSTD = 작업 표준 용액에서의 순도에 대하여 보정된 히드로코돈 비타르트레이트의 농도 (mg/mL)
Figure pct00028
총 10 mL 초과의 분취물이 각각의 용기로부터 수집되었을 경우에는, 부피 보정법을 계산에 적용해야 한다.
그 결과가 하기 표 10 및 11에 나타나 있다. 각각 실시예 3A 및 3B에서 제조된 정제, 및 실시예 4A 및 4B에서 제조된 정제에 대하여, 측정 시간 및 용해율 (%) (평균 뿐만 아니라, 최소값 또는 최대값)이 나타나 있다.
<표 10>
Figure pct00029
Figure pct00030
<표 11>
Figure pct00031
실시예 7
히드로코돈 비타르트레이트 20 mg 및 120 mg을 포함하는 이중층 정제의 약동학
실시예 7에서는, 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에 대하여 무작위 선정, 개방 표지, 단일 투여, 4-처치, 4-주기의 교차 연구를 수행하여, 공복 상태 (모든 실시예) 및 식후 상태 (1B 및 2B)에서의 6종의 히드로코돈 제형 (20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트, 실시예 1A, 1B, 및 1C의 제형, 및 120 mg의 히드로코돈 비타르트레이트, 실시예 2A, 2B 및 2C의 제형)의 약동학 특징을 평가하였다.
제형은 각각 공복 또는 식후 상태에서 단일 투여로서 물 8 oz. (240 mL)와 함께 경구 투여하였다.
본 연구는 건강한 인간 대상체에 대하여 수행되므로, 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하여 오피오이드-관련 이상 반응을 최소화하였다.
대상체 선별
스크리닝 절차
제1 용량 투여 전 28일 이내에 실시된 스크리닝 방문시에 모든 잠재적인 대상체에 대하여 하기 스크리닝 절차를 수행하였다.
-사전 동의.
-임의적인 약물유전체적 샘플링에 대한 사전 동의.
-임의적인 체모 샘플링에 대한 사전 동의.
-체중, 신장, 체질량지수 (BMI), 및 인구통계학 데이타.
-포함/제외 기준의 평가.
-병력 및 병용 약제를 포함한 약제 이력.
-대략 5분 동안 착석한 후의 활력 징후 (수축기/확장기 혈압, 맥박수, 호흡수, 구강 온도) 및 SpO2
-대략 2분 동안 기립한 후의 추가 활력 징후 (수축기/확장기 혈압, 및 맥박수).
-활력 징후 측정과 동시에 수행되는 HDYF? 문진.
-통상적인 검진.
-적어도 4시간의 공복 후의 임상 실험실 평가 (생화학, 혈액학 및 요검사 포함).
-12-유도 (ECG). QTcF는 450 msec를 초과하지 않음.
-간염 (B형 간염 표면 항원 [HBsAg], C형 간염 항체 [anti-HCV] 포함) 스크리닝.
-알콜, 코티닌, 및 선택된 남용 약물에 대한 스크리닝.
-혈청 임신 테스트, 여성 대상체만 해당됨; 혈청 여포 자극 호르몬 (FSH) 폐경후 여성만 해당됨;
-혈청 임신 테스트 (여성 대상체만 해당됨).
-혈청 여포 자극 호르몬 (FSH) 테스트 (폐경후 여성만 해당됨).
포함 기준
-하기 기준을 만족시키는 대상체를 연구에 포함시켰다.
-서면 사전 동의가 제공되었다.
-18 내지 50세 (경계값 포함)의 남성 및 여성.
-50 내지 100 kg (110 내지 220 lb) 범위의 체중 및 18 내지 34 (kg/m2)의 BMI (경계값 포함).
-병력, 검진, 활력 징후 및 ECG로 판단하였을 때 유의한 비정상적 소견을 갖지 않고 건강함.
-가임 여성들은 적절하고 신뢰가능한 피임법 (즉, 추가 살정제 폼 또는 젤리를 갖는 장벽, 자궁내 피임 기구, 호르몬 피임법)을 사용하여야 함. 폐경 후인 여성들은 폐경된지 1년 이상이 되어야 하며, 상승한 혈청 FSH를 가져야 함.
-연구 동안에 공급되는 음식물을 섭취할 의향이 있음.
-전체 연구 동안에 격렬한 운동을 자제할 것임. 대상체는 새로운 운동 프로그램을 시작하지도, 매우 격렬한 신체 활동에 참여하지도 않을 것임.
제외 기준
하기 기준에 의해 잠재적인 대상체를 연구로부터 제외시켰다.
-임신하였거나 (양성 베타 인간 융모성 성선자극호르몬 테스트) 수유 중인 여성.
-현재의 약물 또는 알콜 남용 또는 그러한 최근 (5년 이내) 이력.
-약물 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해할 수 있는 이력 또는 임의의 현재 상태.
-본 연구에서의 초기 투여 이전의 지난 30일 이내에 오피오이드-함유 약제의 사용.
-히드로코돈, 날트렉손, 또는 관련 화합물에 대한 공지된 감수성의 이력.
-병인과 상관없이 빈번한 구역 또는 구토의 이력.
-후유증이 있는 두부 외상 또는 발작의 이력.
-본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안에 임상 약물 연구에 참여.
-본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안에 유의한 질병.
-초기 투여 이전의 7일 동안에 갑상선 호르몬 요법 (호르몬 피임법은 허용됨), 비타민제, 약초, 및/또는 미네랄 보충제를 비롯한 약제의 사용.
-하기를 포함하는 비정상적 심장 상태:
* 스크리닝시에 QTc 간격 ≥ 450 msec (프리데리시아(Fridericia) 보정법을 사용하여 계산).
* 처치 기간 동안에 QTc 간격 ≥ 480 msec (프리데리시아 보정법을 사용하여 계산).
-연구 약물 투여 이전의 10시간 및 투여 후 4시간 동안의 금식 및 각각의 제한기간 동안에 카페인 또는 크산틴 함유 음료를 완전히 자제하는 것에 대한 거부.
-초기 연구 약물 투여 (1일째) 이전의 48시간 이내 및 연구 동안의 임의의 시간에 알콜 음료 음용을 자제하는 것에 대한 거부.
-연구 약물 투여의 45일 이내에 흡연 또는 니코틴 제품의 사용 또는 양성 요중 코티닌 테스트 이력.
-연구 약물 투여 이전의 60일 이내 또는 연구 동안의 임의의 시간 및 연구 완료 후 30일 동안 혈액 또는 혈액 제제를 공여받은 경우 (본 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외).
-연구 약물 투여 이전의 14일 이내 또는 연구 동안의 임의의 시간에 혈장을 공여받은 경우 (본 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외).
-요중 약물 스크리닝 또는 알콜 스크리닝의 양성 결과.
-HBsAg, anti-HCV의 양성 결과.
-양성 날록손 HCl 부하 테스트.
-길버트 증후군 또는 임의의 공지된 간담즙성 이상의 존재.
-연구의 임의적인 체모 샘플링 부분의 경우에, 적절한 샘플을 제공하기에 불충분한 양의 모발.
-조사원에 의해 대상체가 제외 기준에서 구체적으로 명시되지 않은 이유(들)로 인해 부적합하다고 판단된 경우.
모든 포함 기준을 만족시키고 어떠한 제외 기준에도 해당되지 않는 대상체를 본 연구에서 무작위 선정할 것이다.
각각의 대상체에게 스크리닝에서 특별한 대상체 번호를 부여하였다. 대상체 번호의 부여는 오름차순으로 행하였고 생략된 번호는 없었다. 대상체 번호를 모든 연구 자료에서 사용하였다.
체크인 절차
기간 1의 -1일에, 대상체를 연구 유닛에 수용하고 날록손 HCl 부하 테스트를 실시하였다. 대상체에 대한 연구를 계속하기 위해서는 테스트 결과가 음성이어야 한다. 활력 징후 및 SPO2를 날록손 HCl 전후에 측정하였다.
각각의 기간을 위한 체크인에서 모든 대상체에 대하여 하기 절차를 또한 수행하였다.
-카페인 및 크산틴 제한 기준에 따를 의향의 확인을 비롯하여, 포함/제외 기준의 확인.
-활력 징후 (대략 5분 동안 착석한 후) 및 SpO2.
-HDYF(어떻습니까)? 문진을 활력 징후 측정과 동시에 수행.
-생화학 (적어도 4시간 동안 공복), 혈액학 및 요검사를 포함하는 임상 실험실 평가 (기간 1의 -1일만); 부록 A)는 활력 징후 및 SpO2 측정 후에 수집.
-알콜 (요중 또는 혈중 알콜 또는 음주측정기 테스트를 통해), 코티닌, 및 선택된 남용 약물 (요 테스트를 통해)에 대한 스크리닝. 부록 A 참조.
-요 임신 테스트 (모든 여성 대상체에 대하여; 부록 A).
-병용 약제 모니터링 및 기록.
-AE 모니터링 및 기록.
대상체가 연구에 계속해서 참여하기 위해서는, 약물 스크리닝 (알콜 및 코티닌 포함)의 결과가 투여 전에 입수가능하고 음성이어야 한다. 또한, 병용 약제 및 다른 제한에 대한 계속된 순응성이 체크인에서, 또한 연구 기간 동안 내내 적절한 근거 자료에서 확인되었다.
처치 기간 절차
연구할 처치를 각각의 반복에 대하여 사전에 결정하였다. 반복 내에서, 데이타가 이용가능하게 될 때, 처치를 코호트 간에 누락시켰다. 누락된 처치는 나머지 처치의 반복으로 대체되었다.
-기간 1의 제1 투여 전에, 대상체에 처치 순서를 무작위 선정하였다.
-대상체는 연구 약물 투여 전의 -12h에서 물 240 mL와 함께 날트렉손 HCl 정제 (50 mg)를 투여받을 것이다.
-연구 약물 투여 전에 (기간 1 제외), 대상체에 대하여 화학 (적어도 4시간 동안의 공복), 혈액학 및 요검사 테스트를 수행하였다.
-하기와 같이 대상체에 연구 약물을 물 240 mL와 함께 투여하였다.
* 공복 처치:
10시간의 밤새 금식 후에, 대상체에 연구 약물을 물 240 mL와 함께 투여하였다. 공복 처치를 받는 대상체는 투여 후에 4시간 동안 계속해서 금식하였다.
* 식후 처치:
10시간의 밤새 금식 후에, 대상체는 물 240 mL와 함께 연구 약물을 투여받기 30분 전에 표준 식이 (FDA 고지방 조식, 부록 E)를 섭취하였다. 투여 후 적어도 4시간 동안은 음식물이 허용되지 않는다. 모든 식이는 지정된 시간 프레임 내에서 섭취되어야 한다는 것을 대상체에게 매우 분명히 하였다.
* 대상체는 연구 약물을 투여받는 동안에 기립해 있거나 똑바로 착석해 있는 자세였다.
* 비투여 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.
-대상체는 각각의 연구 약물 투여에 대하여 -12, 0, 12, 24, 및 36시간에 물 240 mL와 함께 날트렉손 HCl 50 mg 정제를 투여받을 것이다.
-60 mg 이상의 히드로코돈 용량을 투여받은 대상체에 대하여, SpO2를 투여 전에 시작하여 투여후 24시간 동안 계속해서 모니터링하였다.
-각각의 기간 동안 투여전 및 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 및 72시간에서의 활력 징후 (대략 5분 동안 착석한 후) 및 SpO2를 얻었다.
-HDYF (어떻습니까)? 문진을 활력 징후 측정과 동시에 수행하였다.
-대상체에 대하여 투여후 24시간에 생화학 (적어도 4시간 동안의 공복), 혈액학, 및 요검사 테스트를 수행하였다.
-또한, 각각의 대상체에 대하여 투여전 및 투여후 대략 12, 24 및 48시간에 12-유도 ECG를 수행하였다. QTcF가 480 msec를 초과한다면, 그 대상체에 대하여 이상 반응의 이유로 중단시켰다.
-각각의 대상체에 대하여 옥시코돈 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플을 각각의 기간 동안 투여전 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36, 48, 및 72시간에 얻었다.
-대상체는 이들의 48h 절차가 완료될 때까지 체크인 유닛에서부터 투여 전날 유닛에 수용되었다. 대상체는 72h 절차를 위해 유닛으로 복귀하였다.
-연구 동안에, AE 및 병용 약제를 기록하였다.
또한, 대상체는 임의의/모든 구토 에피소드를 즉각적으로 연구 스태프에게 보고하는 것이 매우 중요하고, 또한 이러한 정보는 시험의 적절한 수행 및 결과에 있어서 결정적인 것임을 고지받았다. 대상체는 이들이 구토 사례를 보고하는 것으로 인해 어떤 식으로든 부당한 처우를 받지 않을 것임을 고지받았다. 연구 스태프는 임의의/모든 구토 사례를 주의하여 기록하도록 지시받았다.
본 연구의 처치 순서가 하기에 제시되었다.
반복 1
* HYD 20 mg, 지연 방출형 정제 (Ex 1A), 공복 상태
* HYD 20 mg, 중간 방출형 정제 (Ex 1B), 공복 상태
* HYD 20 mg, 급속 방출형 정제 (Ex 1C), 공복 상태
* HYD 20 mg, 중간 방출형 정제 (Ex 1B), 식후 상태
반복 2
* HYD 120 mg, 지연 방출형 정제 (Ex 2A), 공복 상태
* HYD 120 mg, 중간 방출형 정제 (Ex 2B), 공복 상태
* HYD 120 mg, 급속 방출형 정제 (Ex 2C), 공복 상태
* HYD 120 mg, 중간 방출형 정제 (Ex 2B), 식후 상태
반복 1 및 2에서의 코호트 1 대상체로부터의 약동학 데이타를 검토한 후에, 각각의 반복의 코호트 1에서 연구된 4가지 처치 중 2가지는 코호트 2에서 더이상 연구하지 않기로 결정하였다: 중간 방출형, 식후 상태 및 급속 방출형, 공복 상태. 이러한 누락된 처치는 나머지 2가지 처치의 반복으로 대체되었다: 지연 방출형, 공복 상태 및 중간 방출형, 공복 상태. 도 2를 참조한다.
연구 완료 절차
연구 종료시 (연구 완료), 연구 약물의 최종 용량을 투여받은 후 7 내지 10일에, 또는 연구의 조기 중단시, 모든 대상체에 대하여 연구 장소에서 하기 절차를 수행하였다.
-병용 약제 평가.
-활력 징후 (대략 5분 동안 착석한 후) 및 SpO2.
-활력 징후 측정과 동시에 HDYF? 문진 수행.
-검진.
-12-유도 ECG.
-임상 실험실 평가 (생화학 [적어도 4시간 공복], 혈액학, 및 요검사 포함).
-AE 평가.
-혈청 임신 테스트 (여성 대상체만 해당됨).
본 연구의 약동학 결과가 표 12 및 도 3 내지 6에 나타나 있다.
<표 12>
Figure pct00032
표 12의 결과는 예시된 제형이 본원에서 기재되었고 청구된 약동학 특징을 제공한다는 것을 보여준다.
본 발명은, 본 발명의 몇몇 측면에 관한 예시로서 의도된 실시예에 기재된 특정 실시양태에 의해 범주가 제한되어선 안되며, 기능상 동등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 실제로, 본원에서 제시되었고 기재된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 자명할 것이며, 이들은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다.
다수의 참고문헌이 인용되었고, 이들의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 출원은 2011년 3월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/467,824호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

Claims (95)

  1. (1) (a) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
    (b) 1종 이상의 활성제
    를 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-무함유 제2 층을 형성하는 제2 조성물
    을 포함하는 다층형 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 제2 조성물이 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 제2 조성물이 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 오피오이드 진통제로부터 선택된 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다층형 서방형 매트릭스 제형이 이중층 서방형 매트릭스 제형인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 활성제-함유 층/활성제-무함유 층의 중량비가 약 1 내지 약 5, 또는 약 1.5 내지 약 3의 범위이거나, 약 2 또는 약 2.5인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 열성형되거나 경화 단계에 적용된 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  8. 제7항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 약 60℃ 이상의 온도에서 약 1분 이상의 시간 동안 경화 단계에 적용된 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층이 25% 미만의 락토스를 포함하는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층이 락토스를 본질적으로 포함하지 않는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층이 수소화된 피마자유를 본질적으로 포함하지 않는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제-함유 층 및 활성제-무함유 층이 히드록시프로필메틸셀룰로스를 본질적으로 포함하지 않는 것인 고체 서방형 제약 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓(basket))에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 본질적으로 0차 방식에 따라 활성제가 방출되는 용해 속도를 제공하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 시간 당 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 활성제가 방출되는 용해 속도를 제공하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 1시간 후에 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 활성제가 방출되는 용해 속도를 제공하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 2시간 후에 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 활성제가 방출되는 용해 속도를 제공하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 4시간 후에 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 활성제가 방출되는 용해 속도를 제공하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서 37℃의 효소 무함유 모의 위액 (SGF) 900 ml 중에서 측정시, 8시간 후에 약 40 중량% 내지 약 100 중량%의 활성제가 방출되는 용해 속도를 제공하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물이 약 60 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상의 상기 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 군으로부터 선택된 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로코돈 및 히드로모르폰 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 군으로부터 선택된 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로코돈 비타르트레이트 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 250　mg의 히드로코돈 비타르트레이트 또는 1 mg 내지 100 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg 또는 160 mg의 히드로코돈 비타르트레이트 또는 2 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, 또는 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물이 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 약 65 중량% 이상을 포함하는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  26. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 5 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  27. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 5 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  28. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 10 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  29. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 15 mg 또는 20 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  30. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 40 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  31. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로코돈 비타르트레이트 약 60 mg, 80 mg, 100 mg 또는 120 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  32. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 5 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  33. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 6 mg 또는 7 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  34. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 8 mg 또는 10 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  35. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 12 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  36. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 15 mg 또는 20 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  37. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 25 mg 또는 30 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  38. 제1항에 있어서,
    (1) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 90 중량% 이상을 포함하는, 서방형 매트릭스 제형의 활성제-함유 층인 제1 층을 형성하는 제1 조성물; 및
    (2) 히드로모르폰 히드로클로라이드 32 mg
    을 포함하는 서방형 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는, 제약 투여 형태의 활성제-무함유 층인 제2 층을 형성하는 제2 조성물을 포함하고, 여기서 상기 제2 조성물은 약 90 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 압입 테스트에 적용시, 약 110 N 이상의 균열 힘을 갖는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 압입 테스트에 적용시, 약 1.0 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이 거리"를 갖는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  42. 제40항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 약 120 N 이상, 약 130 N 이상, 또는 약 140 N 이상의 균열 힘 및/또는 약 1.2 mm 이상, 바람직하게는 약 1.4 mm 이상, 약 1.5 mm 이상 또는 약 1.6 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이" 거리를 갖는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 약 0.06　J 이상의 일을 균열 없이 견뎌내는 것인 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 상기의 임의의 혼합물을 포함하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  45. 제44항에 있어서, 투여 후에 약 0.40 내지 약 1.0의 히드로코돈의 C24/Cmax 비율을 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  46. 제44항에 있어서, C24/Cmax 비율이 약 0.40 내지 약 0.85인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  47. 제44항에 있어서, C24/Cmax 비율이 약 0.40 내지 약 0.75인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  48. 제44항에 있어서, C24/Cmax 비율이 약 0.45 내지 약 0.70인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  49. 제44항에 있어서, 투여 후에 약 4 내지 약 20시간의 히드로코돈의 Tmax (h)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  50. 제49항에 있어서, Tmax (h)가 약 6 내지 약 12시간인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  51. 제49항에 있어서, Tmax (h)가 약 4 내지 약 10시간인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 단일 용량 투여인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  53. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정상 상태 투여인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  54. 제44항에 있어서, 약 20 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  55. 제44항에 있어서, 약 120 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  56. 제44항에 있어서, 투여 형태에 포함된 히드로코돈 20 mg 마다 약 250 내지 400의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  57. 제54항에 있어서, 약 250 내지 약 400, 또는 약 270 내지 약 350의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  58. 제55항에 있어서, 약 1500 내지 약 2400, 약 1700 내지 약 2200, 약 1800 내지 약 2100 또는 약 1900 내지 약 2100의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  59. 제44항에 있어서, 투여 형태에 포함된 히드로코돈 20 mg 마다 약 10 내지 약 30의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  60. 제54항에 있어서, 약 10 내지 약 30, 약 12 내지 약 25, 약 14 내지 약 18 또는 약 12 내지 약 17의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  61. 제55항에 있어서, 약 60 내지 약 180, 또는 약 80 내지 약 160의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  62. 제44항에 있어서, 약 5 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 7 또는 약 8의 투여 후 평균 T1 /2 (h)을 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  63. 제44항에 있어서, 약 0.01 내지 약 0.2의 투여 후 평균 Tlag (h)를 제공하는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  64. 제44항에 있어서, 평균 C24/Cmax 비율이 약 0.2 내지 약 0.8, 약 0.3 내지 약 0.7 또는 약 0.4 내지 약 0.6인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  65. 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 공복 상태에서 투여되는 고체 제어 방출형 투여 형태.
  66. 제44항에 있어서, 식후 상태에서의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)가 공복 상태에서의 투여 후 AUC (ng*h/mL)보다 20% 미만으로, 16% 미만으로 또는 12% 미만으로 더 큰 것인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  67. 제44항에 있어서, 식후 상태에서의 투여 후 평균 Cmax (ng/mL)가 공복 상태에서의 투여 후 Cmax보다 80% 미만으로, 70% 미만으로 또는 60% 미만으로 더 높은 것인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  68. 제44항에 있어서, 식후 상태에서의 투여 후 평균 Tmax (h)가 공복 상태에서의 투여 후 Tmax (h)의 35% 이내에, 또는 30% 이내에 있는 것인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  69. 제44항에 있어서, 식후 상태에서의 투여 후 평균 T1 /2 (h)이 공복 상태에서의 투여 후 T1 /2의 15% 이내에 있는 것인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  70. 제44항에 있어서, 식후 상태에서의 투여 후 평균 Tlag (h)가 공복 상태에서의 투여 후 T1 /2보다 150% 미만으로 더 긴 것인 고체 제어 방출형 투여 형태.
  71. (a) (1) 1종 이상의 활성제, 및
    (2) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드
    를 배합하여 활성제-함유 층인 제1 층을 위한 제1 조성물을 수득하는 단계;
    (b) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상 또는 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 조성물을 제공하여 활성제-무함유 층인 제2 층을 위한 제2 조성물을 수득하는 단계;
    (c) (a) 및 (b)로부터의 조성물을 성형하여 적어도 이중층 서방형 매트릭스 제형을 형성하는 단계;
    (d) 상기 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상인 온도에서의 경화 단계를 적어도 포함하는 상기 서방형 매트릭스 제형을 경화시키는 단계
    를 적어도 포함하는, 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법.
  72. 경화 단계 (d)가 약 1분 이상의 시간 동안 수행되는, 제44항에 따른 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 경화 단계 (d)가 약 5분 이상의 시간 동안 수행되는 방법.
  74. 제71항에 있어서, 상기 경화 단계 (d)가 약 15분 이상의 시간 동안 수행되는 방법.
  75. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서 조성물을 성형하여 정제 형태의 서방형 매트릭스 제형을 형성하는 방법.
  76. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 직접적인 압축에 의해 성형되는 방법.
  77. 제71항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 서방형 매트릭스 제형이 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상, 바람직하게는 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 온도에 적용되는 방법.
  78. 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 약 60℃ 내지 약 90℃, 약 65℃ 내지 약 90℃ 또는 약 68℃ 내지 약 90℃의 온도에 적용되는 방법.
  79. 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 약 62℃ 이상 또는 약 68℃ 이상의 온도에, 약 1분 내지 약 5시간 또는 약 5분 내지 약 3시간의 시간 동안 적용되는 방법.
  80. 제71항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제형이 약 62℃ 이상 또는 약 68℃ 이상의 온도에 약 15분 이상의 시간 동안 적용되는 방법.
  81. 제71항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 단계가 서방형 매트릭스 제형을 코팅하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  82. (a) (1) 1종 이상의 활성제, 및
    (2) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드
    를 배합하여 제1 활성제-함유 층을 위한 제1 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 레올로지 측정을 기준으로, 1,000,000 이상 또는 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는, 제2 활성제-무함유 층을 위한 제2 조성물을 제공하는 단계;
    (c) (a) 및 (b)로부터의 조성물을 직접적인 압축에 의해 성형하여 이중층 정제를 형성하는 단계;
    (d) - 상기 정제를 코팅 팬에 전달하고;
    - 상기 정제를 제1 증량까지 코팅하고;
    - 상기 정제를 약 62℃ 내지 약 90℃의 온도에서 약 1분 이상의 시간 동안 경화시키고;
    - 약 50℃ 미만의 온도로 냉각시키고;
    - 상기 경화된 정제를 제2 최종 증량까지 코팅하는 단계
    를 적어도 포함하고, 여기서 제약 투여 형태가 이중층 정제인, 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 서방형 제약 투여 형태의 제조 방법.
  83. 제71항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 오피오이드 진통제인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 오피오이드 진통제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 군으로부터 선택된 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로코돈 및 히드로모르폰 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 임의의 혼합물 군으로부터 선택된 것인 방법.
  86. 제84항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로코돈 비타르트레이트 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 투여 형태가 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 히드로코돈 비타르트레이트 또는 약 1 mg 내지 100　mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 것인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 투여 형태가 적어도 약 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 것인 방법.
  89. 제87항에 있어서, 투여 형태가 적어도 약 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg 또는 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 것인 방법.
  90. 제71항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 레올로지 측정을 기준으로, 2,000,000 내지 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 레올로지 측정을 기준으로, 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 또는 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것인 방법.
  92. 제71항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 고체 경구 서방형 제약 투여 형태.
  93. 제1항 내지 제70항 및 제92항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태가 통증의 치료를 위해 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 여기서 투여 형태가 오피오이드 진통제를 포함하는 것인 치료 방법.
  94. 투여 형태가 오피오이드 진통제를 포함하는 것인, 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제70항 및 제92항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도.
  95. 투여 형태가 오피오이드 진통제를 포함하는 것인, 통증의 치료에 있어서의 제1항 내지 제70항 및 제92항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도.
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