JP2014510094A - 制御放出性医薬剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)(a)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドおよび
(b)少なくとも1種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;ならびに
(2)少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第2層を形成する第2組成物を含む、上記持続放出性固形経口医薬剤形に関する。
(1)(a)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドおよび
(b)少なくとも1種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;ならびに
(2)少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第2層を形成する第2組成物を含む、上記持続放出性固形経口医薬剤形に関する。
1つの特定の実施形態において、持続放出性固形経口医薬剤形中の活性薬剤は、オピオイド鎮痛薬から選択される。オピオイド鎮痛薬は、1種または複数のオピオイド作用薬を含むか、それらのオピオイド作用薬からなることができる。
図1のFおよびGに示す形状を除き、本発明の持続放出性多層マトリックス製剤は、少なくとも2つの別個の層が存在するとの条件で、任意の物理的形状、例えば、立方形、長方形、卵形、球形などの形状を有することができる。2つの層は、同一の大きさの体積(体積%で)を有することができ、あるいは異なる大きさの体積を有することができる。本発明により考えられる物理的形状の例を図1のA〜Eに示す。図1のFおよびGは、本発明に包含されない物理的形状を示す。
活性薬剤含有層の組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシド、および少なくとも1種の活性薬剤を含む。
特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定された場合に、本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出する溶出速度を提供する。
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口医薬剤形は、オピオイド鎮痛薬である重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンを含み、第1組成物は、少なくとも約5重量%の重酒石酸ヒドロコドンまたは少なくとも約2重量%の塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約5mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約5mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約10mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約15mgまたは20mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約40mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約60mg、80mg、100mgまたは120mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約5mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約6mgまたは7mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約8mgまたは10mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約12mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約15mgまたは20mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約25mgまたは30mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第1組成物;および
(2)約32mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
このセクションでは、前記組成物を含む持続放出性マトリックス製剤の熱成形および硬化について説明する。
さらなる実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかによる持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法に関するものであり、該方法は、少なくとも、
(a)活性薬剤含有層を形成する第1組成物を得るために、少なくとも
(1)活性薬剤と
(2)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドとを混合するステップ;
(b)少なくとも1つの活性薬剤不含層を形成するさらなる組成物を得るために、レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000または1,000,000未満の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む少なくとも1種のさらなる組成物を準備するステップ;
(c)少なくとも二層からなる持続放出性製剤を形成するために、(a)および(b)からの組成物を成形するステップ;ならびに
(d)低くても前記の少なくとも1種のポリエチレンオキシドの軟化温度である温度での少なくとも1つの硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を本明細書に記載のような多層/二層錠剤の形態で含む、持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、ここで、該錠剤は、破壊されることなしに少なくとも平坦化されることができ、平坦化前の錠剤厚さの約60%を超えない厚さに相当する平坦化後の錠剤厚さによって特徴付けられ、かつ前記平坦化錠剤は、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤の対応するインビトロ溶出速度から約30%の地点を超えて逸脱することのない、0.5時間の溶出時点で放出された活性薬剤のパーセント量で特徴付けられるインビトロ溶出速度を提供する。
ヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物または前記のいずれかの混合物を含む、本発明による持続放出性固形経口医薬剤形は、以下のインビボパラメーターを提供することができる。
20mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む3種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、400mgの活性層、ならびにそれぞれ100mg(実施例1A)、200mg(実施例1B)および300mg(実施例1C)のポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
1.インテンシファイア・バーを備えた「V」ブレンダー(Gemco、「V」ブレンダー、2立方フィート)にポリエチレンオキシド(WSR−303)およびステアリン酸マグネシウムを仕込んだ。
2.インテンシファイア・バーをオフにして、ステップ1の材料を1分間ブレンドした。
3.ステップ2のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
4.高剪断造粒機(Collette、75L)に、重酒石酸ヒドロコドン、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを仕込んだ。
5.プロペラおよびチョッパーをオンにして、混合物に水を添加した。
6.ステップ5からの湿り造粒物を、Quadro Comil粉砕装置の粗いスクリーンを通過させた。
7.ステップ6からの篩い分けられた造粒物を、Vector VFC−3流動床乾燥機中で乾燥した。
8.ステップ7からの乾燥された造粒物を、Quadro Comilの微細なスクリーンを通過させた。
9.インテンシファイア・バーを備えた「V」ブレンダー(Gemco、2立方フィート)にポリエチレンオキシド(WSR−303)およびステップ8からの粉砕された造粒物を仕込んだ。
10.インテンシファイア・バーをオフにして、ステップ9の材料を7.5分間ブレンドした。
11.ステップ10からの混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加した。
12.インテンシファイア・バーをオフにして、ステップ11の材料を1分間ブレンドした。
13.ステップ12のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
14.ステップ3およびステップ13からのブレンド物を、Karnavati二層錠剤プレス(Karnavati UNIK−1)を用い、10rpmの回転速度で同時的に卵形の二層錠剤に圧縮した。活性ブレンド物を、サイド1のホッパーに仕込み、活性層の重量を400mgの目標に向けて調節した。次いで、遮蔽層用ブレンド物をサイド2のホッパーに仕込み、錠剤の総重量を目標に向けて調節した。重量調節の後、圧縮作業を開始し、錠剤プレスを10rpmで運転した。
15.Opadry(登録商標)ホワイトを渦に添加することによって、Opadry(登録商標)水性コーティング用懸濁液を調製した。Opadry(登録商標)を精製水中に組み入れたら、使用前に約1時間継続して混合した。
16.ステップ14からの芯錠剤を概略10kg秤量し、コーティング用懸濁液で約1.0重量%の目標重量増まで、穴のある24インチCompu−Labパンコーター(COMP−U−LAB24)中で噴霧被覆した。入気温度を55℃に設定して錠剤床を温めた。排気温度が39℃に到達したら、フィルムコーティングを15rpmのパン速度およびほぼ45mL/分の噴霧速度で開始した。フィルムコーティングは、目標の1%の重量増が達成されるまで継続した。
17.ステップ16からの部分的に被覆された錠剤を穴のあいたパンコーター中で硬化した。入口温度を85℃に、パン速度をほぼ10rpmに設定した。錠剤を、72℃の排気温度でほぼ30分間硬化した。
18.硬化後、錠剤を、回転しているパン中で入口温度を22℃に設定して冷却した。冷却は、排気温度が28℃未満になるまで継続した。
19.ステップ18からの硬化した錠剤を、穴のあいたパンコーター中、15rpmのパン速度およびほぼ50mL/分の噴霧速度で、コーティング用懸濁液を用いて4.0重量%の目標最終重量増まで噴霧被覆した。
20.フィルムコーティングされた錠剤を、風袋測定済みのポリエチレン張りドラム中に移送した。
実施例2では、120mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む3種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、400mgの活性層、ならびにそれぞれ100mg(実施例2A)、200mg(実施例2B)および300mg(実施例2C)のポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
バッチサイズ
2A:13kg、25,000錠
2B:15.6kg、25,000錠
2C:18.2kg、25,000錠
実施例3では、12mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む2種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、それぞれ500mg(実施例3A)および400mg(実施例3B)の活性層、ならびに200mgのポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
バッチサイズ:
3A:14.560kg、20,000錠
3B:13.728kg、22,000錠
1.インテンシファイア・バーを備えたGemco「V」ブレンダー(2立方フィート)にポリエチレンオキシド(WSR−303)およびステアリン酸マグネシウムを仕込んだ。
2.ステップ1の材料を、インテンシファイア・バーをオフにして1分間ブレンドした。
3.ステップ2のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
4.インテンシファイア・バーを備えたPK「V」ブレンダー(16クォート)にポリエチレンオキシド(WSR−303)および塩酸ヒドロモルフォンを仕込んだ。
5.ステップ4の材料を、インテンシファイア・バーをオンにして10分間ブレンドした。
6.ステップ5からの混合物にステアリン酸マグネシウムを添加した。
7.ステップ6の材料を、インテンシファイア・バーをオフにして1分間ブレンドした。
8.ステップ7のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
9.ステップ3およびステップ8からのブレンド物を、Karnavati二層プレス(Karnavati UNIK−1)を用い10rpmの回転速度で、同時的に卵形の二層錠剤に圧縮した。活性ブレンド物を、サイド1のホッパーに仕込み、活性層の重量を目標重量に向けて調節した。次いで、遮蔽層用ブレンド物をサイド2のホッパーに仕込み、錠剤の総重量を目標重量に向けて調節した。重量調節の後、圧縮作業を開始し、プレスを10rpmで運転した。
10.Opadry(登録商標)ベージュを渦に添加して、Opadry(登録商標)水性コーティング用懸濁液を調製した。Opadry(登録商標)を精製水中に組み入れたら、使用前に約1時間継続して混合した。
11.ステップ9からの芯錠剤を概略10kg秤量し、穴のあいた24インチのCompu−Labパンコーター(COMP−U−LAB24)中、コーティング用懸濁液で約1.0重量%の目標重量増まで噴霧被覆した。入気温度を55℃に設定して錠剤床を温めた。排気温度が39℃に到達したら、フィルムコーティングを12rpmのパン速度およびほぼ45mL/分の噴霧速度で開始した。フィルムコーティングは、1%の目標重量増が達成されるまで継続した。
12.ステップ11からの部分的にコーティングされた錠剤を穴のあいたパンコーター中で硬化した。入口温度を85℃、パン速度をほぼ12rpmに設定した。錠剤を、72℃の排気温度でほぼ30分間硬化した。
13.硬化後、錠剤を、回転しているパン中で入口温度を22℃に設定して冷却した。冷却は、排気温度が28℃未満になるまで継続した。
14.ステップ13からの硬化された錠剤を、穴のあいたパンコーター中、12rpmのパン速度およびほぼ45mL/分の噴霧速度で、コーティング用懸濁液を用いて4.0重量%の最終目標重量増まで噴霧被覆した。
15.錠剤を、取り出した。
実施例3では、32mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む2種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、それぞれ500mgおよび400mgの活性層、ならびに200mgのポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
4A:14.560kg、20,000錠
4B:13.728kg、22,000錠
重酒石酸ヒドロコドン錠剤の溶出を、10メッシュのバスケットを備えたUSP装置I(例えば、USPの10メッシュバスケットを備えたHanson Researchからの溶出装置I)を使用して実施した。ステンレススチール製スプリング(例えば、不動態化ステンレススチール製スプリング、外径1cm、長さ2cm、Lee Spring Co.(P/N LC036G04S316)を、錠剤を含む各バスケット中に挿入した。次いで、バスケットを、900mLの酵素不含模擬胃液(SGF)中、温度を37℃に維持しながら100rpmで回転した。例えば、駐在型サンプリングプローブおよびインライン型MinisartCAフィルター(直径28mm、1.2μm、P/N 17593Q)を備えた自動溶出サンプル採取装置を用いてサンプリングされたサンプルを、60℃に維持されたWaters SymmetryShieldRP18(4.6×100mm、3.5μm)カラムでの、31:69のアセトニトリル:(10mMドデシル硫酸ナトリウム+20mMリン酸一塩基ナトリウム一水和物)の緩衝液(pH2.1)からなる移動相、1.0mL/分の流速、230nmでのUV検出を使用する逆相高速液体クロマトグラフィー[HPLC、例えば、2487UV−Vis吸光検出器または996フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を備えたWaters Alliance(商標)2690/2695HPLCシステムを使用する]によって分析した。
1.溶出装置を組み立てる。すべてのバスケットの高さを、各溶出容器の底から25±2mmに調整する。
2.900mLの溶出媒質を各容器に移す。水浴を、すべての容器中の溶出媒質の温度が37.0±0.5℃以内であるように加熱する。
3.試験開始前に、各容器中の溶出媒質の温度を温度計でチェックする。各容器中の溶出媒質の温度は、37.0±0.5℃でなければならない。
4.10メッシュの各USPバスケット中に1つの錠剤を入れ、バスケットの頂部にステンレススチール製スプリングを水平に挿入する。
5.錠剤を含むバスケットを、高さを調整したシャフトに取り付ける。
6.シャフトを100rpmで回転させ、かつバスケットの底が容器の底から25±2mmにあるように所定の高さまでシャフトを降下させる。
7.説明書中で指定された、または必要とされるような時点で、各容器から十分な量のサンプルアリコートを拭き取り、濾過する。約1mLのサンプルをそれぞれのHPLC用バイアル瓶に移す。
8.すべての溶液について10μLを注入する。標準溶液の注入の間に注入されるサンプル溶液は、12検体を超えてはならない。
9.各錠剤について、各時点で溶出された重酒石酸ヒドロコドンの%を次のように計算する:
Au=サンプルのクロマトグラムにおけるヒドロコドンピークの面積
ASTD=標準クロマトグラムにおけるヒドロコドンピークの面積
LC=個々の潜在量に関するラベル表示量(20mgまたは120mg)
CSTD=実際の標準溶液の純度に関して補正した重酒石酸ヒドロコドンの濃度、mg/mL
重酒石酸ヒドロコドンWRSを使用する場合:
WSTD=重酒石酸ヒドロコドン RSの重量(mg)
%PWRS=重酒石酸ヒドロコドン・2 1/2H2O WRSのパーセント純度(現品)
%PUSP=重酒石酸ヒドロコドン無水USP RSのパーセント純度(乾基準)
1.1002=重酒石酸ヒドロコドンから重酒石酸・2 1/2H2Oへの変換計数。
塩酸ヒドロモルフォン錠剤の溶出は、10メッシュのバスケットを備えた変更USP装置I(例えば、USPの10メッシュバスケットを備えたHanson Researchからの溶出装置I)を使用して実施した。USP装置に対する変更は、10メッシュのUSPバスケットの頂部にステンレススチール製スプリングを挿入することからなる。ステンレススチール製スプリング(例えば、不動態化ステンレススチール製スプリング、外径1cm、長さ2cm、Lee Spring Co.P/N LC036G04S316)を、錠剤を含む各バスケット中に挿入した。次いで、バスケットを、900mLの酵素不含模擬胃液(SGF)中、温度を37℃に維持しながら75rpmで回転した。例えば、駐在型サンプリングプローブおよびインライン型ガラス繊維フィルター(直径25mm、1.0μm、Waters P/N WAT200818)または10カニューレフィルター(QLA P/N FIL010−01)を備えた自動溶出サンプリング装置によってサンプリングされたサンプルを、30℃に維持されたWaters Novapak C18カラム(3.9×150mm、4μm)での、アセトニトリル、ドデシル硫酸ナトリウム、リン酸一塩基ナトリウム緩衝液および水の混合物からなる移動相(最終pH2.9)、1.5mL/分の流速、220nmでのUV検出を使用する逆相高速液体クロマトグラフィー[HPLC、例えば、2487または2489UV−Vis吸光検出器または996フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を備えたWaters Alliance(商標)2690/2695HPLCシステムを使用する]を使用して分析した。
1.溶出装置を組み立てる。すべてのバスケットの高さを、各溶出容器の底から25±2mmに調整する。
2.900mLの溶出媒質を各容器に移す。水浴を、すべての容器中の溶出媒質の温度が37.0±0.5℃以内であるように加熱する。
3.試験開始前に、各容器中の溶出媒質の温度を温度計でチェックする。各容器中の溶出媒質の温度は、37.0±0.5℃でなければならない。
4.10メッシュの各USPバスケット中に1つの錠剤を入れ、バスケットの頂部にステンレススチール製スプリングを水平に挿入する。
5.錠剤を含むバスケットを、高さを調整したシャフトに取り付ける。
6.シャフトを100rpmで回転させ、かつバスケットの底が容器の底から25±2mmにあるように所定の高さまでシャフトを降下させる。
7.説明書中で指定された、または必要とされるような時点で、各容器から十分な量のサンプルアリコートを拭き取り、濾過する。約1mLのサンプルをそれぞれのHPLC用バイアル瓶に移す。HPLC分析を実施する前にバイアル瓶にキャップを取り付ける。サンプリングする場合、サンプリング装置が、サンプル採取の前に少なくとも3mLの事前洗浄サイクルを経ていることを確認する。
8.すべての溶液について20μLを注入する。標準溶液の注入の間に注入されるサンプル溶液は、12検体を超えてはならない。
9.各錠剤について、各時点で溶出された塩酸ヒドロモルフォンの%を次のように計算する:
各錠剤について、各時点で溶出された塩酸ヒドロモルフォンの%を次式に従って計算した:
Au=サンプルのクロマトグラムにおけるヒドロモルフォンピークの面積
ASTD=標準クロマトグラムにおけるヒドロモルフォンピークの面積
LC=個々の潜在量(12、16、24または32mg)に関する表示量
CSTD=実際の標準溶液の純度に関して補正した重酒石酸ヒドロコドンの濃度(mg/mL)
実施例7では、健常な成人の男性および女性被験者における無作為化、オープンラベル、単回投与、4治療、4期間の交差研究を実施して、6種のヒドロコドン製剤(20mgの重酒石酸ヒドロコドン、実施例1A、1Bおよび1Cの製剤、ならびに120mgの重酒石酸ヒドロコドン、実施例2A、2Bおよび2Cの製剤)の絶食(すべての実施例)および摂食(1Bおよび2B)状態での薬物動態特性を評価した。
スクリーニング手順
次のスクリーニング手順を、最初の用量投与前の28日以内に実施したスクリーニング来診時に、すべての潜在的被験者に対して実施した:すなわち
− インフォームドコンセント。
− 任意選択の薬理遺伝学的サンプル採取に関するインフォームドコンセント。
− 任意選択の毛髪サンプルの採取に関するインフォームドコンセント。
− 体重、身長、ボディマスインデックス(BMI)、および人口統計データ。
− 組入れ基準/除外基準の評価。
− 医療歴および併用薬剤を含む投薬歴。
− ほぼ5分間着席した後のバイタルサイン(収縮期/拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、口内温度)およびSpO2。
− ほぼ2分間起立した後のさらなるバイタルサイン(収縮期/拡張期血圧、および脈拍数)。
− 「いかがですか?」(HDYF)の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
− 定型的な診察。
− 少なくとも4時間絶食した後の臨床検査室評価(生化学検査、血液検査、および尿分析を含む)。
− 12リードのECG、QTcFは450ミリ秒を超えない。
− 肝炎の検査(B型肝炎表面抗原[HBsAg]、C型肝炎抗体[抗−HCV]を含む)。
− アルコール、コチニン、および選択された薬物の濫用に関する検査。
− 血清妊娠検査(女性被験者のみ)、血清中卵胞刺激ホルモン(FSH)(閉経後の女性被験者のみ)。
− 血清妊娠検査(女性被験者のみ)。
− 血清中卵胞刺激ホルモン(FSH)検査(閉経後の女性被験者のみ)。
− 治験には次の基準に合致する被験者を組み入れた。
− 書面でのインフォームドコンセントを提出。
− 両端を含め18〜50歳の男性および女性。
− 両端を含め50〜100kg(110〜220ポンド)の範囲の体重、および18〜34(kg/m2)のBMI。
− 健常で、かつ医療歴、診察、バイタルサインおよびECGで判定した場合に重要な異常所見がない。
− 子供を産む潜在能力をもつ女性は、十分かつ信頼できる避妊方法(すなわち、追加的な殺精子薬の泡またはゼリー、子宮内器具を用いる防壁、ホルモン避妊)を使用していることに相違ないこと。閉経後の女性なら、1年以上月経が閉止し、かつ高められた血清卵胞刺激ホルモン(FSH)を有することに相違ないこと。
− 治験中に供給された食物を自発的に摂食する。
− 全治験中、激しい運動を控える。被験者は、新たな運動プログラムを開始せず、異常に激しいどんな身体的作業にも参加しない。
次の基準により、潜在的被験者を治験から除外した。
− 妊娠中(β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性)または授乳中の女性。
− 5年間以内の薬物またはアルコール濫用の履歴または現状。
− 薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または何らかの現状。
− この治験での最初の投与に先立つ過去30日間のオピオイド含有医薬の使用。
− ヒドロコドン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性履歴。
− 病因とは関係なく頻繁な吐き気または嘔吐の何らかの履歴。
− 後遺症を伴う発作または頭部外傷の何らかの履歴。
− この治験での最初の投与に先立つ30日間中での臨床薬物治験への参加。
− この治験での最初の投与に先立つ30日間中の何らかの重大な疾病。
− 最初の投与に先立つ7日間中の甲状腺ホルモン補充療法(ホルモン避妊は許される)、ビタミン、生薬および/またはミネラル栄養補助食品を含む何らかの薬剤の使用。
− 次のいずれかを含む心臓の異常状態:
・スクリーニング時点で、QTc間隔≧450ミリ秒(Fridericia補正を使用して計算して)。
・治療期間中に、QTc間隔≧480ミリ秒(Fridericia補正を使用して計算して)。
− 治験薬投与前の10時間および投与後の4時間食物を控えること、および各拘束中にカフェインまたはキサンチン含有飲料を完全に控えることの拒絶。
− 治験薬の最初の投与(1日目)前の48時間および治験中の任意時点でのアルコール飲料の摂取を控えることの拒絶。
− 治験薬投与の45日以内の喫煙またはニコチン製品の使用履歴、または尿中コチニン検査陽性。
− 治験薬の投与前の60日以内または治験中の任意時点、および治験完了後30日間に献血された血液または血液製品(このプロトコールにより要求される場合を除く)。
− 治験薬の投与前14日以内または治験中の任意時点に献血された血漿(この治験プロトコールにより要求される場合を除く)。
− 尿中の薬物検査またはアルコール検査の陽性結果。
− HBsAg、抗−HCVの陽性結果。
− 塩酸ナロキソン負荷試験が陽性。
− ジルベール症候群または任意の既知肝胆異常の存在。
− 治験中の任意選択の毛髪サンプリング部分に関して、適切なサンプルを提供するには不十分な量の頭髪。
− 治験責任医師が除外基準中で具体的に言及していない理由(群)により不適任であると考える被験者。
期間1の1日目のみ、被験者は、治験施設を訪問し、塩酸ナロキソン負荷試験を受けた。治験を継続する被験者であるためには、該試験の結果が陰性でなければならない。塩酸ナロキソン負荷試験の前後に、バイタルサインおよびSPO2を測定した。
− カフェインおよびキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を含む組入れ/除外基準の確認。
− バイタルサイン(約5分間着席した後の)およびSpO2。
− 「いかがですか?」(HDYF)の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
− バイタルサインおよびSpO2を測定した後に、生化学検査(少なくとも4時間絶食して)、血液検査、および尿検査;付録A)を含む臨床検査評価(期間1の1日目のみ)を収集した。
− アルコール(尿もしくは血中アルコールまたは酒気検知器検査による)、コチニン、および選択された薬物(尿検査による)の濫用に関する検査。付録A参照。
− 尿妊娠検査(すべての女性被験者について;付録A)。
− 併用薬剤の監視および記録。
− AE(有害事象)の監視および記録。
検討予定の治療を、各繰り返しに対して前以て決定した。繰り返しの範囲内でデータが利用可能になるにつれて、治療をコホートの間に組み入れた。組み入れられた治療を、残りの治療の反復で置き換えた。
− 期間1の初回投与に先立って、被験者を治療配列に無作為化した。
− 被験者は、治験薬投与の12時間前の時点で、240mLの水と共に塩酸ナルトレキソン錠剤(50mg)を服用する。
− 治験薬投与に先立って(期間1を除く)、被験者は、化学検査(少なくとも4時間絶食して)、血液検査、および尿検査を受けた。
− 被験者に治験薬を240mLの水と共に次のように投与した:
・絶食治療の場合:
10時間の夜間絶食の後に、被験者に治験薬を240mLの水と共に投与した。絶食治療を受ける被験者は、4時間後の投与に備えて絶食を継続した。
・摂食治療の場合:
10時間の夜間絶食の後に、240mLの水と一緒の治験薬投与の30分前に、被験者は、基準食(FDA高脂肪朝食、付録E)を摂食した。投与後の少なくとも4時間の間、食物を許されなかった。被験者に対して、すべての食事を指定の時間枠内で食べ尽くさなければならないことを十分に明確にした。
・被験者は、治験薬の投与を受ける間、立ち姿勢または直立着座姿勢とした。
・非投与の治験日には、絶食を要求しなかった。
− 被験者は、各治験薬投与の−12、0、12、24および36時間の時点で、50mg塩酸ナルトレキソン錠剤を240mLの水と共に服用した。
− 60mg以上の用量のヒドロコドンを服用する被験者については、SpO2を、投与前に開始し、投与後の24時間にわたって継続して監視した。
− バイタルサイン(ほぼ5分間着席した後の)およびSpO2を、各期間の投与前および投与後1、2、4、6、8、12、24、36、48および72時間の時点で取得した。
− いかがですか?(HDYF)の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
− 被験者は、投与の24時間後に、生化学検査(少なくとも4時間絶食して)、血液検査、および尿検査を受けた。
− さらに、各被験者につき、投与前および投与のほぼ12、24および48時間後に12リードのECGを実施した。QTcFが480ミリ秒を超えたなら、有害事象の理由で被験者を休ませた。
− 血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液サンプルを、各被験者について、各期間につき、投与前、投与後の0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、14、18、24、36、48および72時間の時点で採取した。
− 被験者は、チェックインから投与前日まで、48時間の手順を完了する時間まで、施設に拘束された。被験者は、72時間の手順のために、施設に戻った。
− 治験中、AE(有害事象)および併用薬剤を記録した。
繰り返し1
・HYD20mg、徐放性錠剤(実施例1A)、絶食状態
・HYD20mg、中度放出性錠剤(実施例1B)、絶食状態
・HYD20mg、急速放出性錠剤(実施例1C)、絶食状態
・HYD20mg、中度放出性錠剤(実施例1B)、摂食状態
繰り返し2
・HYD20mg、徐放性錠剤(実施例2A)、絶食状態
・HYD20mg、中度放出性錠剤(実施例2B)、絶食状態
・HYD20mg、急速放出性錠剤(実施例2C)、絶食状態
・HYD20mg、中度放出性錠剤(実施例2B)、摂食状態
以下の手順を、すべての被験者について治験現場で、治験終了(治験完了)時点、治験薬の最終投与の受入れまたは治験の早期中止の7〜10日後に、実施した。
− 併用薬剤の評価。
− バイタルサイン(ほぼ5分間着席した後の)およびSpO2。
− いかがですか?(HDYF)の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
− 診察。
− 12リードのECG。
− 臨床検査評価(生化学検査[少なくとも4時間絶食して]、血液検査、および尿検査を含む)。
− AE(有害事象)の評価。
− 血清妊娠検査(女性被験者のみ)。
Claims (95)
- 持続放出性マトリックス多層製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)(a)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドおよび
(b)少なくとも1種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;ならびに
(2)少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第2層を形成する第2組成物を含む、前記持続放出性固形経口医薬剤形。 - 前記第2組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記第2組成物が、レオロジー測定に基づいて1,000,000未満の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記活性薬剤が、オピオイド鎮痛薬から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス多層製剤が、持続放出性マトリックス二層製剤である、請求項1から4のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 活性薬剤含有層/活性薬剤不含層の重量比率が、約1〜約5または約1.5〜約3の範囲にあるか、あるいは約2または約2.5である、請求項5に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス製剤が、熱成形されるか、硬化ステップにかけられる、請求項1から6のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス製剤が、少なくとも約60℃の温度での少なくとも約1分間の硬化ステップにかけられる、請求項7に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、25%未満の乳糖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、乳糖を本質的に含まない、請求項1から9のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、硬化ヒマシ油を本質的に含まない、請求項1から10のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを本質的に含まない、請求項1から11のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記医薬剤形が、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定した場合に、本質的にゼロ次方式により活性薬剤を放出する溶出速度を提供する、請求項1から12のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記医薬剤形が、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定した場合に、時間当たりで活性薬剤の約5重量%〜約15重量%が放出される溶出速度を提供する、請求項1から13のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記医薬剤形が、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定した場合に、1時間後に活性薬剤の約5重量%〜約15重量%が放出される溶出速度を提供する、請求項1から14のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記医薬剤形が、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定した場合に、2時間後に活性薬剤の約10重量%〜約30重量%が放出される溶出速度を提供する、請求項1から15のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記医薬剤形が、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定した場合に、4時間後に活性薬剤の約20重量%〜約60重量%が放出される溶出速度を提供する、請求項1から16のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記医薬剤形が、37℃の酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中、100rpmのUSP装置1(バスケット)中で測定した場合に、8時間後に活性薬剤の約40重量%〜約100重量%が放出される溶出速度を提供する、請求項1から16のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記第1組成物が、前記ポリエチレンオキシドの少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、または少なくとも約90重量%を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項1から20のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである、請求項1から21のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約5mg〜約250mgの重酒石酸ヒドロコドンまたは1mg〜100mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項1から22のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、または80mg、90mg、100mg、120mg、または160mgの重酒石酸ヒドロコドン、あるいは2mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、32mg、または64mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項1から23のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記第1組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも約65重量%のポリエチレンオキシドを含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約5mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約5mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約10mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約15mgまたは20mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約40mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも65重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約60mg、80mg、100mgまたは120mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約5mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約6mgまたは約7mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)8mgまたは10mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)12mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約15mgまたは20mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)約25mgまたは30mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - 持続放出性マトリックス製剤を含む請求項1に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
(1)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも90重量%の1種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第1層を形成する第1組成物;および
(2)32mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。 - レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、医薬剤形の活性薬剤不含第2層を形成する第2組成物を含み、前記第2組成物が、少なくとも約90重量%のポリエチレンオキシドを含む、請求項1から38に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス製剤が、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約110Nのクラック発生荷重を有する、請求項1から39のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス製剤が、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約1.0mmの「クラック発生までの侵入深さ距離」を有する、請求項1から40のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス製剤が、少なくとも約120N、少なくとも約130N、または少なくとも約140Nのクラック発生荷重、および/あるいは少なくとも約1.2mm、好ましくは少なくとも約1.4mm、少なくとも約1.5mm、または少なくとも約1.6mmの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する、請求項40に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 前記持続放出性マトリックス製剤が、クラックを発生させずに少なくとも約0.06Jの仕事に抵抗する、請求項1から42のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- ヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはこれらのいずれかの混合物を含む請求項1から43のいずれか一項に記載の、持続放出性固形経口医薬剤形。
- 投与後に約0.40〜約1.0であるヒドロコドンのC24/Cmax比を提供する、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- C24/Cmax比が、約0.40〜約0.85である、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- C24/Cmax比が、約0.40〜約0.75である、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- C24/Cmax比が、約0.45〜約0.70である、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 投与後に約4〜約20時間のヒドロコドンのTmax(h)を提供する、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- Tmax(h)が、約6〜約12時間である、請求項49に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- Tmax(h)が、約4〜約10時間である、請求項49に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 投与が、単回投与での投与である、請求項44から51のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 投与が、定常状態での投与である、請求項44から51のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約20mgのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含む、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約120mgのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含む、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 剤形中に含まれる各20mgのヒドロコドンにつき約250〜400の投与後平均AUC(ng*h/mL)を提供する、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約250〜約400、または約270〜約350の投与後平均AUC(ng*h/mL)を提供する、請求項54に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約1500〜約2400、約1700〜約2200、約1800〜約2100、または約1900〜約2100の投与後平均AUC(ng*h/mL)を提供する、請求項55に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 剤形中に含まれる各20mgのヒドロコドンにつき約10〜約30の投与後平均Cmax(ng/mL)を提供する、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約10〜約30、約12〜約25、約14〜約18、または約12〜約17の投与後平均Cmax(ng/mL)を提供する、請求項54に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約60〜約180、または約80〜約160の投与後平均Cmax(ng/mL)を提供する、請求項55に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約5〜約10、約6〜約9、約7または約8の投与後平均T1/2(h)を提供する、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 約0.01〜約0.2の投与後平均Tlag(h)を提供する、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 平均C24/Cmax比が、約0.2〜約0.8、約0.3〜約0.7、または約0.4〜約0.6である、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 投与が絶食状態で行われる、請求項56から64のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 摂食状態での投与後平均AUC(ng*h/mL)が、絶食状態での投与後AUC(ng*h/mL)に比べて、20%未満、16%未満、または12%未満高い、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 摂食状態での投与後平均Cmax(ng/mL)が、絶食状態での投与後Cmaxに比べて、80%未満、70%未満、または60%未満高い、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 摂食状態での投与後平均Tmax(h)が、絶食状態での投与後のTmax(h)の35%以内、または30%以内にある、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 摂食状態での投与後平均T1/2(h)が、絶食状態での投与後のT1/2の15%以内にある、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 摂食状態での投与後平均Tlag(h)が、絶食状態での投与後のT1/2に比べて、150%未満大きい、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
- 請求項1から70のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、
(a)(1)少なくとも1種の活性薬剤、および
(2)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを組み合わせて、活性薬剤含有第1層のための第1組成物を得るステップ;
(b)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000または1,000,000未満の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む第2組成物を準備して、活性薬剤不含第2層のための第2組成物を得るステップ;
(c)(a)および(b)からの組成物を成形し、少なくとも二層の持続放出性マトリックス製剤を形成するステップ;ならびに
(d)少なくとも1種の前記ポリエチレンオキシドの低くとも軟化温度である温度での少なくとも硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップを含む、調製方法。 - 前記硬化ステップ(d)が、少なくとも約1分間実施される、請求項44に記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法。
- 前記硬化ステップ(d)が、少なくとも約5分間実施される、請求項71に記載の方法。
- 前記硬化ステップ(d)が、少なくとも約15分間実施される、請求項71に記載の方法。
- ステップc)で、組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成する、請求項71から74に記載の方法。
- 持続放出性マトリックス製剤が、直接圧縮によって成形される、請求項71から75に記載の方法。
- ステップd)で、前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても約60℃または低くても約62℃、好ましくは低くても約68℃、低くても約70℃、低くても約72℃または低くても約75℃の温度にさらす、請求項71から76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記持続放出性マトリックス製剤を、約60℃〜約90℃、約65℃〜約90℃または約68℃〜約90℃の温度にさらす、請求項71から77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても62℃または低くても約68℃の温度に約1分〜約5時間または約5分〜約3時間さらす、請求項71から78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても62℃または低くても約68℃の温度に少なくとも約15分間さらす、請求項71から79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記硬化ステップが、前記持続放出性マトリックス製剤を被覆するステップを含む、請求項71から80のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から81のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、前記医薬剤形が二層錠剤であり、前記方法が、少なくとも、
(a)(1)少なくとも1種の活性薬剤、および
(2)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを組み合わせて、活性薬剤含有第1層のための第1組成物を形成するステップ;
(b)レオロジー測定に基づいて少なくとも1,000,000または1,000,000未満の概略分子量を有する少なくとも1種のポリエチレンオキシドを含む、活性薬剤不含第2層のための第2組成物を準備するステップ;
(c)(a)および(b)からの組成物を直接圧縮で成形して、二層錠剤を形成するステップ;ならびに
(d)− 前記錠剤をコーティングパン中に移送するステップ;
− 前記錠剤を第1重量増まで被覆するステップ;
− 前記錠剤を約62℃〜約90℃の温度で少なくとも約1分間硬化するステップ;
− 約50℃未満の温度まで冷却するステップ;ならびに
− 前記の硬化された錠剤を第2の最終重量増まで被覆するステップを含む調製方法。 - 前記活性薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項71から82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項84に記載の方法。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである、請求項84に記載の方法。
- 前記剤形が、約0.5mg〜約1250mgの重酒石酸ヒドロコドンまたは約1mg〜100mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記剤形が、少なくとも約5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、80mg、90mg、120mg、または160mgの重酒石酸ヒドロコドンを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記剤形が、少なくとも約2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg、または64mgの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて2,000,000〜8,000,000の概略分子量を有する、請求項71から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて2,000,000、4,000,000、7,000,000、または8,000,000の概略分子量を有する、請求項90に記載の方法。
- 請求項71から91のいずれか一項に記載の方法によって得ることのできる持続放出性固形経口医薬剤形。
- 請求項1から70および92のいずれか一項に記載の剤形を、疼痛を治療するためにそれを必要とする患者に投与し、剤形がオピオイド鎮痛薬を含む治療方法。
- 疼痛を治療するための薬剤を製造するための請求項1から70および92のいずれか一項に記載の剤形の使用であって、剤形がオピオイド鎮痛薬を含む使用。
- 疼痛治療のための請求項1から70および92のいずれか一項に記載の剤形の使用であって、前記剤形がオピオイド鎮痛薬を含む使用。
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