ES2544735T3

ES2544735T3 - Formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada

Info

Publication number: ES2544735T3
Application number: ES12717468.8T
Authority: ES
Inventors: Haiyong Hugh Huang
Original assignee: Purdue Pharma LP
Current assignee: Purdue Pharma LP
Priority date: 2011-03-25
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2015-09-03
Anticipated expiration: 2032-03-22
Also published as: JP5964940B2; RS54152B1; HUE026981T2; AU2012235878A1; MX2013010987A; NZ616600A; EP2688556B1; EP2688556A2; KR20130135973A; SI2688556T1; ZA201307862B; IL228441B; SMT201500209B; CN103547259A; BR112013024585A8; WO2012131463A2; CA2831218A1; CA2831218C; KR101619579B1; DK2688556T3

Abstract

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada multicapa con estructura de tipo sándwich o de tipo semi-sándwich, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada (1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada, que comprende: (a) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y (b) por lo menos un agente activo; y (2) una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un óxido de polietileno.

Description

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DESCRIPCIÓN

Formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada

Campo técnico de la invención

[0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada, por ejemplo, a una forma de dosificación de liberación controlada, resistente a manipulaciones indebidas, incluyendo un analgésico opioide, que esencialmente siga una velocidad de liberación de orden cero. La presente invención se refiere además a procesos de elaboración de estas formas de dosificación, y a sus usos así como a métodos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

[0002] Las formulaciones de liberación controlada tienen como objetivo alcanzar una liberación de un agente activo contenido en las mismas, comenzando en un instante de tiempo predeterminado y prolongándose durante un periodo de tiempo necesario para proporcionar una concentración preferida del agente activo en el plasma de pacientes y para alcanzar un efecto terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado. Existen condiciones médicas que requieren la liberación del agente activo a una velocidad constante para mantener niveles plasmáticos de dicho agente activo en el intervalo terapéutico, evitando así fluctuaciones del nivel plasmático que son características de formas de dosificación administradas convencionalmente en un régimen multidosis. Por lo tanto, en la técnica existe una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que liberen agentes activos esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero. Lo anterior se cumple particularmente para ciertas formas de dosificación que comprenden un analgésico opioide como agente activo.

[0003] Además, en ocasiones los productos farmacéuticos, en particular productos farmacéuticos que comprenden un analgésico opioide, son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente con el fin de proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada, en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por parte de consumidores abusivos de fármacos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral. Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una parte del opioide tras exponerse a etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente de lo deseado, en caso de que dicho paciente desatienda las instrucciones de uso y utilice simultáneamente alcohol con la forma de dosificación.

[0004] Sigue existiendo en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agente activo, en particular un agonista opioide, sin propiedades de liberación que cambien de manera significativa cuando entren en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento y que proporcionen esencialmente una liberación de orden cero.

Objetivos y resumen de la invención

[0005] Un objetivo de la presente invención es proporcional formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, en donde el agente activo se libera esencialmente siguiendo un modo de orden cero.

[0006] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, tal como un analgésico opioide y que son resistentes a manipulaciones indebidas.

[0007] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, tal como un analgésico opioide y que son resistentes al aplastamiento.

[0008] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, tal como un analgésico opioide y que son resistentes a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis (dose dumping) cuando se usan simultáneamente con o en contacto con alcohol.

[0009] Los objetivos anteriores y otros se logran gracias a la presente invención según se describe en particular mediante las siguientes realizaciones referentes a formas de dosificación y los procesos de elaboración respectivos así como sus usos.

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[0010] En una forma de realización, la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada multicapa, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada

5 (1) una primera composición que forma un primer agente activo que contiene una capa de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende:

(a) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular

aproximado de por lo menos 1.000.000; y 10 (b) por lo menos un agente activo; y

(2) una segunda composición que forma una segunda capa, sin agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un óxido de polietileno.

15 [0011] En una forma de realización particular, la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

[0012] En una forma de realización particular, la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado inferior a 1.000.000.

20 [0013] En una forma de realización particular, el agente activo en la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada se selecciona de entre analgésicos opioides.

[0014] En una forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada multicapa es una 25 formulación bicapa.

[0015] En una forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada multicapa se ha termoformado o se ha sometido a una etapa de curado.

30 Breve descripción de los dibujos

[0016]

La Figura 1 es una ilustración gráfica de estructuras multicapa.

35 Las Figs. 1A) a 1E) muestran formulaciones matriciales de liberación prolongada de tipo sándwich, que comprenden por lo menos tres capas, y estructuras de tipo semi-sándwich que comprenden dos capas. Las Figs. 1 F) y G) muestran estructuras no cubiertas por la presente invención. La Figura 2 es un diagrama de flujo de los periodos de tratamiento del Ejemplo 7. La Figura 3 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo después de la administración de los

40 Ejemplos 1 A, 1B y 1C en el estado de ayuno en el Ejemplo 7. La Figura 4 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo tras la administración de los Ejemplos 2A, 2B y 2C en el estado de ayuno en el Ejemplo 7. La Figura 5 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo tras la administración del Ejemplo 1B en el estado de ayuno y con alimentación en el Ejemplo 7.

45 La Figura 6 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo tras la administración del Ejemplo 2B en el estado de ayuno y con alimentación en el Ejemplo 7.

Descripción detallada

50 [0017] A continuación se describirá la presente invención más detalladamente. Al principio se explican diversos términos usados en la presente.

[0018] La expresión "liberación prolongada" se define a efectos de la presente invención de manera que se refiere a formas de dosificación multicapa que contienen agente activo, las cuales se formulan para hacer que el agente activo

55 esté disponible durante un periodo prolongado tras la ingestión, permitiendo así una reducción en la frecuencia de dosificación en comparación con una forma de dosificación convencional (por ejemplo, como solución o forma de dosificación de liberación inmediata) que contiene el agente activo.

[0019] La expresión "liberación inmediata" se define a efectos de la presente invención de manera que se refiere a 60 formas de dosificación que contienen agente activo las cuales se formulan para permitir que el agente activo se libere en el tracto gastrointestinal sin ningún retardo o prolongación de la disolución o absorción del agente activo.

[0020] La expresión "velocidad de liberación de orden cero" se refiere a la velocidad de liberación del agente activo desde una forma de dosificación y que es independiente de la cantidad de agente activo que permanece en la forma de

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dosificación, de manera que la velocidad es relativamente constante durante un periodo de tiempo. Una forma de dosificación que presenta una velocidad de liberación de orden cero presentaría una línea relativamente recta en una representación gráfica del porcentaje de agente activo liberado con respecto al tiempo durante ese periodo de tiempo. De acuerdo con la presente invención, "velocidad de liberación esencialmente de acuerdo con un modo de liberación de orden cero" se define como una velocidad de liberación de agente activo desde una forma de dosificación, que es proporcional dentro del 50%, del 40% o del 30% al tiempo transcurrido de 2 a 12 horas, según se mide mediante una disolución in-vitro en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C. En una forma de realización, la velocidad de liberación es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 2 a 12 horas. En otra forma de realización, la liberación es proporcional dentro del 50%, 40% ó 30% al tiempo transcurrido de 2 a 18 horas. En otra forma de realización, la velocidad de liberación es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 2 a 18 horas. Proporcional dentro de un cierto % (por ejemplo, 20%) al tiempo transcurrido (por ejemplo, 2 a 12 horas) significa que dicho cierto % (por ejemplo, 20%) de la diferencia con respecto a la velocidad de liberación media por hora, que se calculará usando las velocidades de liberación durante dicho tiempo transcurrido (por ejemplo, 2 a 12 horas), es aceptable. La expresión "multicapa" significa que las formulaciones de liberación prolongada de la presente invención tienen estructuras de tipo sándwich con por lo menos tres capas, o estructuras de tipo semisándwich con dos capas.

[0021] En el presente contexto, la expresión "estructura de tipo sándwich" designa cualquier estructura tridimensional que comprende más de dos capas (véase la Figura 1, A) y B)). Sin embargo, las estructuras "de tipo sándwich" no se refieren a aquellas en las que una de las capas está completamente cubierta, confinada o circundada por otra u otras capa(s) (véase, por ejemplo, la Figura 1G). Además, una estructura con un núcleo confinado por una carcasa no se sitúa dentro del significado de una "estructura de tipo sándwich".

[0022] Una "estructura de tipo semi-sándwich" es una disposición de dos capas (véase, por ejemplo, la Figura 1 C a E), siempre que una de las capas no esté completamente cubierta o circundada por la segunda capa (como en la Figura 1 F). Además, una estructura con un núcleo confinado por una carcasa no se sitúa dentro del significado de una "estructura de tipo sándwich".

[0023] Debería indicarse que el término "capa" cuando se usa en el contexto de la presente invención no solamente se refiere a formas esencialmente planas, sino que incluye cualquier forma o configuración. La Figura 1 D representa dos capas en una orientación no plana en relación mutua.

[0024] La expresión "forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada" se refiere a la forma administrable de un producto farmacéutico que comprende una dosis unitaria de agente activo en forma de liberación prolongada, tal como una "formulación matricial de liberación prolongada" y opcionalmente otro u otros excipientes, adyuvantes y/o aditivos convencionales en la técnica, tales como un recubrimiento protector o una cápsula o similares, y opcionalmente cualesquiera otras característica o componentes adicionales que resulten útiles en la forma de dosificación.

[0025] La expresión "formulación matricial de liberación prolongada" se define a efectos de la presente invención como una forma sólida conformada que comprende una primera y una segunda composiciones que forman por lo menos una primera y una segunda capas, respectivamente, de manera que una de las dos composiciones o ambas composiciones comprenden por lo menos un óxido de polietileno de alto peso molecular. La "formulación matricial de liberación prolongada multicapa" comprende una primera capa que comprende por lo menos un agente activo (a la que en lo sucesivo se hace referencia también como "capa que contiene agente activo" o "capa activa"). La primera capa está en contacto directo con por lo menos otra capa, por ejemplo, por lo menos una segunda capa que no contiene el por lo menos un agente activo de la primera capa (a la que en lo sucesivo se hace referencia también como "capa sin agente activo" o "capa de bloqueo"). La "capa que contiene agente activo" comprende el por lo menos un agente activo; la "capa sin agente activo" está exenta de dicho por lo menos un agente activo. Las dos capas pueden comprender opcionalmente otro u otros agentes activos, retardantes y/u otros materiales, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, óxido de polietileno de bajo peso molecular y otros adyuvantes y aditivos convencionales en la técnica. La capa que contiene agente activo está expuesta al medio circundante, excepto por áreas superficiales de la misma cubiertas por la(s) capa(s) sin agente activo. Cuando la superficie de la capa que contiene agente activo está cubierta por una capa sin agente activo, la(s) capa(s) sin agente activo evita(n) el acceso directo del medio circundante a la capa que contiene agente activo. La totalidad del área superficial de la capa que contiene agente activo quedará completamente expuesta al medio circundante solamente una vez que la capa sin agente activo se haya disuelto totalmente. El agente activo puede disolverse desde la superficie de la capa que contiene agente activo expuesta al medio circundante y, una vez que la capa sin agente activo se haya hidratado, el agente activo también puede pasar por difusión a través de la capa sin agente activo desde la superficie de dicha capa.

[0026] A no ser que se indique lo contrario, todos los valores numéricos de los pesos moleculares están en Daltons.

[0027] La expresión “óxido de polietileno de alto peso molecular” se define a efectos de la presente invención de manera que presenta un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000. A efectos de esta invención el peso

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molecular aproximado está basado en mediciones reológicas. Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 1.000.000 cuando una solución acuosa al 2% (en peso) de dicho óxido de polietileno, usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 1, a 10 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad de 400 a 800 mPa s (cP). Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 2.000.000 cuando una solución acuosa al 2% (en peso) de dicho óxido de polietileno usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 3, a 10 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde 2.000 hasta 4.000 mPa s (cP). Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 4.000.000 cuando una solución acuosa al 1% (en peso) de dicho óxido de polietileno usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 2, a 2 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde 1.650 hasta 5.500 mPa s (cP). Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 5.000.000 cuando una solución acuosa al 1% (en peso) de dicho óxido de polietileno usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 2, a 2 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde

5.500 hasta 7.500 mPa s (cP). Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de

7.000.000 cuando una solución acuosa al 1% (en peso) de dicho óxido de polietileno usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 2, a 2 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde 7.500 hasta 10.000 mPa s (cP). Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 8.000.000 cuando una solución acuosa al 1% (en peso) de dicho óxido de polietileno usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 2, a 2 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde 10.000 hasta 15.000 mPa s (cP).

[0028] En relación con los óxidos de polietileno de peso molecular inferior, se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 100.000 cuando una solución acuosa al 5% (en peso) de dicho óxido de polietileno, usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVT, husillo n.º 1, a 50 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde 30 hasta 50 mPa s (cP). Se considera que el óxido de polietileno tiene un peso molecular aproximado de 900.000 cuando una solución acuosa al 5% (en peso) de dicho óxido de polietileno, usando un viscosímetro Brookfield Modelo RVF, husillo n.º 2, a 2 rpm, y a 25° C, presenta un intervalo de viscosidad desde 8.800 hasta 17.600 mPa s (cP).

[0029] La expresión “óxido de polietileno de bajo peso molecular” se define a efectos de la presente invención de manera que presenta, basándose en las mediciones reológicas expuestas más arriba, un peso molecular aproximado menor de 1.000.000.

[0030] La expresión "curado" o "curado a temperatura" se define a efectos de la presente invención de manera que se refiere a una etapa del proceso en donde se aplica una temperatura elevada a la formulación matricial conformada de liberación prolongada a presión atmosférica.

[0031] El término "termoformado" se define a efectos de la presente invención de manera que se refiere a un proceso en donde se aplica una temperatura elevada antes y/o durante la conformación de la formulación matricial de liberación prolongada, por ejemplo, se aplican simultáneamente presión y calor durante etapas del proceso tales como extrusión, moldeo por inyección, o calentamiento durante el prensado de los comprimidos, por ejemplo, usando una herramienta para elaborar comprimidos con aplicación de calor.

[0032] La expresión “compresión directa” se define a efectos de la presente invención en referencia a un proceso de elaboración de comprimidos en el que el comprimido o cualquier otra forma de dosificación obtenida por compresión se realiza mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar en seco los componentes de la formulación y comprimir la mezcla seca para formar la formulación, por ejemplo, usando un proceso de mezcla por difusión y/o mezclado por convección (por ejemplo, Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum).

[0033] La expresión “lecho de comprimidos de flujo libre” se define a efectos de la presente invención en referencia a un lote de comprimidos que se mantienen en movimiento uno con respecto al otro, como por ejemplo en un bombo de recubrimiento fijado a una velocidad de rotación adecuada o en un lecho fluidizado de comprimidos. Preferentemente, el lecho de comprimidos de flujo libre reduce o evita que los comprimidos se peguen entre sí.

[0034] El término “aplanado” y los términos relacionados según se usan en el contexto del aplanado de comprimidos u otras formas de dosificación de acuerdo con la presente invención significa que un comprimido u otra forma de dosificación se somete a una fuerza aplicada desde una dirección sustancialmente perpendicular al diámetro más amplio de la forma de dosificación, por ejemplo, aplicando presión en la cara plana de un comprimido. La fuerza se puede aplicar con una prensa de banco de estilo carver (a no ser que se mencione expresamente lo contrario) en un grado necesario para alcanzar el aplanamiento/grosor reducido objetivo. De acuerdo con ciertas formas de realización de la invención, el aplanado no da como resultado la rotura del comprimido en pedazos; sin embargo, pueden producirse marcas y fracturas en los bordes. La planicidad se puede describir en términos del grosor del comprimido aplanado comparado con el grosor del comprimido no aplanado, expresado en % de grosor, basándose en el grosor del comprimido no aplanado. Aparte de comprimidos, el aplanado puede aplicarse a cualquier configuración de una forma de dosificación sólida oral, en la que la fuerza se aplica desde una dirección sustancialmente perpendicular al diámetro más amplio de la forma de dosificación cuando la configuración es distinta a la esférica, y se aplica desde cualquier dirección cuando la configuración es esférica. La planicidad se puede describir entonces en términos del grosor de la

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configuración aplanada comparado con el grosor de la configuración no aplanada expresado en % de grosor, basándose en el grosor de la configuración no aplanada. El grosor se puede medir usando un espesímetro (por ejemplo, un espesímetro digital o calibre digital).

[0035] En ciertas realizaciones de la invención, aparte de usar una prensa de banco, se puede usar un martillo para aplanar comprimidos/formas de dosificación. En dicho proceso de aplanado, los golpes de martillo se pueden aplicar manualmente desde una dirección sustancialmente perpendicular al diámetro más amplio del comprimido. La planicidad se puede describir entonces en términos del grosor de la configuración aplanada en comparación con el grosor de la configuración no aplanada expresado en % de grosor, basándose en el grosor de la configuración no aplanada. El grosor se mide usando un espesímetro (por ejemplo, un espesímetro digital o calibre digital).

[0036] Por contraposición, cuando se efectúa la prueba de resistencia a la rotura o dureza del comprimido, según se describe en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, 1990, Capítulo 89 “Oral Solid Dosage Forms”, páginas 1633 a 1665, que se incorpora a la presente a título de referencia, usando el Aparato Schleuniger, el comprimido/forma de dosificación se coloca entre un par de placas planas dispuestas en paralelo y se presiona por medio de las placas planas, de manera que la fuerza se aplica sustancialmente perpendicular al grosor y sustancialmente en línea con el diámetro del comprimido, reduciendo así el diámetro en esa dirección. Este diámetro reducido se describe en términos de % de diámetro, basándose en el diámetro del comprimido antes de realizar la prueba de resistencia a la rotura. La resistencia a la rotura o dureza del comprimido se define como la fuerza en la cual el comprimido/forma de dosificación sometido a prueba se rompe. Se considera que los comprimidos/formas de dosificación que no se rompen, pero se deforman debido a la fuerza aplicada, son resistentes a la rotura con esa fuerza particular.

[0037] Otra prueba para cuantificar la resistencia de comprimidos/formas de dosificación es la prueba de indentación usando un Analizador de Textura, tal como el Analizador de Textura TA-XT2 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). En este método, los comprimidos/formas de dosificación se colocan encima de un soporte de acero inoxidable con superficie ligeramente cóncava y, posteriormente, en los mismos penetra la sonda descendente del Analizador de Textura, tal como una sonda de bola de acero inoxidable de 1/8 pulgadas de diámetro TA-8A. Antes de comenzar la medición, el comprimido se alinea directamente por debajo de la sonda, de tal modo que la sonda descendente penetre en el comprimido de manera pivotante, es decir, en el centro del comprimido, y de tal modo que la fuerza de la sonda descendente se aplique sustancialmente perpendicular al diámetro y sustancialmente en línea con el grosor del comprimido. En primer lugar, la sonda del Analizador de Textura comienza a moverse hacia la muestra de comprimido a una velocidad previa a la prueba. Cuando la sonda entra en contacto con la superficie del comprimido y se alcanza la fuerza de activación fijada, la sonda continúa su movimiento con la velocidad de prueba y penetra en el comprimido. Para cada profundidad de penetración de la sonda, a la que en lo sucesivo se hará referencia como “distancia”, se mide la fuerza correspondiente, y se recopilan los datos. Cuando la sonda ha alcanzado la profundidad de penetración máxima deseada, cambia de dirección y retrocede a la velocidad posterior a la prueba, mientras se pueden recopilar datos adicionales. La fuerza de fractura se define como la fuerza del primer máximo local que se alcanza en el diagrama de fuerza/distancia correspondiente y se calcula usando por ejemplo, el software de Analizador de Textura “Texture Expert Exceed, Version 2.64 English”. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría, se cree que llegado este momento, se produce algún daño estructural en el comprimido/forma de dosificación en forma de fractura. Sin embargo, los comprimidos/formas de dosificación fracturados de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención permanecen cohesionados, según lo evidencia la resistencia continuada a la sonda descendente. A la distancia correspondiente en el primer máximo local se le hace referencia en lo sucesivo en la presente como distancia de “profundidad de penetración hasta la fractura”.

[0038] A efectos de ciertas realizaciones de la presente invención, la expresión “resistencia a la rotura” se refiere a la dureza de los comprimidos/formas de dosificación que se puede medir preferentemente usando el aparato Schleuniger, mientras que la expresión “fuerza de fractura” refleja la resistencia de los comprimidos/formas de dosificación que se pueden medir preferentemente en la prueba de indentación usando un Analizador de Textura.

[0039] Un parámetro adicional de las formulaciones matriciales de liberación prolongada que puede obtenerse a partir de la prueba de indentación según se ha descrito anteriormente, es el trabajo al que se ve sometida la formulación matricial de liberación prolongada en una prueba de indentación según se ha descrito anteriormente. El valor del trabajo se corresponde con la integral de la fuerza con respecto a la distancia.

[0040] La expresión “resistente al aplastamiento” se define a efectos de ciertas realizaciones de la presente invención como referida a formas de dosificación que al menos se pueden aplanar con una prensa de banco, según se ha descrito anteriormente, sin romperse. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación se puede aplanar a no más de aproximadamente el 60% del grosor, no más de aproximadamente el 50% del grosor, no más de aproximadamente el 40% del grosor, no más de aproximadamente el 30% del grosor, no más de aproximadamente el 20% del grosor, no más de aproximadamente el 10% del grosor, o no más de aproximadamente el 5% del grosor sin romperse.

[0041] A efectos de ciertas realizaciones de la presente invención, las formas de dosificación de la presente invención se consideran como “resistentes a extracción con alcohol” cuando la forma de dosificación respectiva proporciona una

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velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF), que comprende etanol 40% a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas, o a 0,5 y 0,75 horas, o a 0,5, 0,75 y 1 hora, o a 0,5, 0,75, 1 y 1,5 horas o a 0,75, 1, 1,5 y 2 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 30 puntos porcentuales, no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales o no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales en cada uno de dichos instantes de tiempo, con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de una forma de dosificación de referencia, medida en una Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C sin etanol.

[0042] La expresión “resistente a manipulaciones indebidas” a efectos de la presente invención se refiere a formas de dosificación que al menos proporcionan resistencia al aplastamiento o resistencia a la extracción con alcohol, o ambas, según se ha definido anteriormente y pueden tener características adicionales de resistencia a manipulaciones indebidas.

[0043] A efectos de la presente invención, la expresión “agente activo” se define como una sustancia farmacéuticamente activa útil para una finalidad terapéutica. En ciertas realizaciones, la expresión “agente activo” se refiere a un analgésico opioide.

[0044] A efectos de la presente invención, la expresión “analgésico opioide” incluye compuestos individuales y combinaciones de compuestos seleccionados del grupo de opioides y que proporcionan un efecto analgésico, tales como un agonista opioide individual o una combinación de agonistas opioides, un agonista-antagonista opioide mezclado individual o una combinación de agonistas-antagonistas opioides mezclados, o un agonista opioide parcial individual o una combinación de agonistas opioides parciales y combinaciones de agonistas opioides, agonistasantagonistas opioides mezclados y agonistas opioides parciales con uno o más antagonistas opioides, estereoisómeros, éteres, ésteres, sales, hidratos y solvatos de los mismos, composiciones de cualquiera de los anteriores, y similares.

[0045] La presente invención dada a conocer en este documento está específicamente destinada a abarcar el uso de los agentes activos, como, por ejemplo, analgésicos opioides, en su forma de base o en forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0046] Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin carácter limitativo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluensulfonato, y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares, y sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalino térreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N’-dibenciletilendiamina y similares.

[0047] Los agentes activos, como, por ejemplo, analgésicos opioides, usados según la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar origen a enantiómeros, diaestereómeros, u otras formas estereoisoméricas. La presente invención pretende abarcar el uso de todas estas posibles formas así como sus formas racémicas y resueltas y composiciones de las mismas. Cuando el agente activo contiene enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, se pretende incluir isómeros geométricos tanto E como Z. La presente invención pretende abarcar también todos los tautómeros.

[0048] Tal como se usa en el presente documento, el término “estereoisómeros” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieran únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares entre sí (diaestereómeros).

[0049] La expresión “centro quiral” se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.

[0050] El término “enantiómero” o “enantiomérico” se refiere a una molécula que es no superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en la que el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.

[0051] El término “racémica” se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.

[0052] El término “resolución” se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.

[0053] En ensayos clínicos pueden obtenerse parámetros farmacocinéticos tales como Cmáx, Tmáx, AUCt, AUCinf, etcétera, que describen la curva de la concentración plasmática del fármaco con respecto al tiempo, en primer lugar mediante una administración monodosis del agente activo, por ejemplo, oxicodona, a una serie de personas bajo prueba, tales como sujetos humanos sanos. A continuación los valores de los parámetros farmacocinéticos de las

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personas individuales bajo prueba se promedian, por ejemplo, se obtienen valores de AUC media, Cmáx media y Tmáx medio. En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx y Tmáx se refieren a valores medios, a no ser que se indique explícitamente lo contrario. Además, en el contexto de la presente invención, los parámetros in vivo tales como los valores para AUC, Cmáx, Tmáx, y la eficacia analgésica se refieren a

5 parámetros o valores obtenidos después de una administración en estado estacionario o de una dosis única a sujetos humanos.

[0054] El valor Cmáx indica la concentración plasmática máxima observada del agente activo. El valor Tmáx indica el instante de tiempo en el que se alcanza el valor Cmáx. En otras palabras, Tmáx es el instante de tiempo de la

10 concentración plasmática observada máxima.

[0055] El valor AUC (Área Bajo la Curva) se corresponde con el área de la curva de concentración plasmática del fármaco con respecto al tiempo. El valor AUC es proporcional a la cantidad de agente activo absorbido en la circulación sanguínea en total y es, por lo tanto, una medida de la biodisponibilidad.

15 [0056] El valor AUCt se corresponde con el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco con respecto al tiempo desde el tiempo de la administración hasta la última concentración plasmática medible del fármaco y se calcula con la regla trapezoidal lineal arriba/logarítmica abajo.

20 [0057] AUCinf es el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco con respecto al tiempo, extrapolada al infinito y se calcula usando la fórmula:

C

AUCinf  AUCt  t Z

25 en la que Ct es la última concentración plasmática medible y λZ es la constante de velocidad de la fase terminal aparente.

[0058] λZ es la constante de velocidad de la fase terminal aparente, en la que λZ es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal del perfil logarítmico de la concentración con respecto al tiempo durante la fase terminal.

30 [0059] t1/2Z es la vida media de la fase terminal plasmática aparente y se determina comúnmente como t1/2Z = (ln2)/ λZ.

[0060] El tiempo de latencia tlatencia se estima como el instante de tiempo inmediatamente antes del primer valor de la concentración plasmática medible del fármaco.

35 [0061] La relación C24/Cmáx se corresponde con la relación entre la concentración plasmática del fármaco en la hora 24 y Cmáx.

[0062] El término “sujeto humano sano” se refiere a un varón o mujer con valores medios con respecto a la altura, peso

40 y parámetros fisiológicos, tales como presión sanguínea, etcétera. Los sujetos humanos sanos a efectos de la presente invención se seleccionan de acuerdo con criterios de inclusión y exclusión que se basan en recomendaciones de la Conferencia Internacional para la Armonización de Ensayos Clínicos (ICH) y que están en conformidad con estas últimas.

45 [0063] De esta manera, los criterios de inclusión comprenden varones y mujeres entre 18 y 50 años, inclusive, un peso corporal que varía desde 50 hasta 100 kg (110 a 220 libras) y un Índice de Masa Corporal (IMC) ≥18 y ≤34 (kg/m2), que los sujetos estén sanos y libres de hallazgos anormales significativos según se determina mediante el historial médico, examen físico, constantes vitales y electrocardiograma, que las mujeres en edad fértil deben estar usando un método anticonceptivo adecuado y fiable, tal como una barrera con espuma o gel espermicida adicional, un dispositivo

50 intrauterino, anticonceptivos hormonales (los anticonceptivos hormonales solos no son aceptables), que las mujeres que se encuentran en la postmenopausia deben haber sido postmenopáusicas ≥ 1 año y tener elevada la hormona folículo estimulante (FSH) sérica, y que los sujetos estén dispuestos a ingerir todos los alimentos proporcionados durante el estudio.

55 [0064] Un criterio de inclusión adicional puede ser que los sujetos se abstengan de realizar ejercicio intenso durante todo el estudio y que no comiencen un nuevo programa de ejercicios ni participen en ningún esfuerzo físico excepcionalmente intenso.

[0065] Los criterios de exclusión comprenden que las mujeres estén embarazadas (prueba positiva de la beta

60 gonadotropina coriónica humana) o en lactancia, cualquier abuso, como antecedente o actual, de fármacos o alcohol durante cinco años, cualquier condición, como antecedente o actual, que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco, uso de una medicación que contenga opioides en los últimos treinta (30) días, un

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antecedente de sensibilidad conocida a hidrocodona, naltrexona o a compuestos relacionados, cualquier antecedente de náuseas o emesis frecuentes con independencia de la etiología, cualquier antecedente de convulsiones o traumatismo craneal con secuelas actuales, participación en un estudio farmacológico clínico durante los treinta (30) días anteriores a la dosis inicial en este estudio, cualquier enfermedad significativa durante los treinta (30) días anteriores a la dosis inicial en este estudio, uso de cualquier medicación incluyendo una terapia sustitutiva de hormona tiroidea (se permiten anticonceptivos hormonales), vitaminas, suplementos herbarios y/o minerales, durante los 7 días anteriores a la dosis inicial, condiciones cardiacas anormales, negación a abstenerse de alimentarse durante 10 horas antes y 4 horas después de la administración, o durante 4 horas después de la administración de los fármacos bajo estudio y de abstenerse completamente de cafeína o xantina durante cada confinamiento, consumo de bebidas alcohólicas durante las cuarenta y ocho (48) horas tras la administración inicial del fármaco de estudio (Día 1) o en cualquier momento después de la administración inicial del fármaco de estudio, antecedentes como fumador o usuario de productos con nicotina durante 45 días tras la administración del fármaco de estudio o una prueba positiva de cotinina en la orina, sangre o productos sanguíneos donados durante los 30 días anteriores a la administración de los fármacos de estudio o en cualquier momento durante el estudio y durante 30 días después de completar el estudio, excepto si lo requiere el protocolo del estudio clínico, plasma donado durante los 14 días anteriores a la administración del fármaco de estudio o en cualquier momento durante el estudio, excepto si así lo requiere el estudio, resultados positivos de detección de fármacos en la orina, detección de alcohol al realizar el ingreso de cada periodo, y antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de la hepatitis C (anti-HCV), una prueba positiva de provocación con HCl de Naloxona, presencia del Síndrome de Gilbert o cualquier anomalía hepatobiliar conocida, y que el investigador crea que el sujeto no resulta adecuado por alguna(s) razón(es) no establecida(s) específicamente anteriormente.

[0066] En el estudio se aleatorizarán sujetos que cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

[0067] La población inscrita es el grupo de sujetos que firman el consentimiento informado.

[0068] La población de seguridad aleatorizada es el grupo de sujetos que se aleatorizan, reciben el fármaco de estudio, y tienen al menos una evaluación de seguridad posterior a la dosis.

[0069] La población de análisis completo para la métrica PK será el grupo de sujetos que se aleatoriza, que recibe el fármaco de estudio y que presenta al menos una métrica PK válida. Los sujetos que experimentan emesis dentro de las 24 horas después de la dosificación se podrían excluir basándose en la inspección visual de los perfiles PK antes del cierre de la base de datos. Los sujetos y los perfiles/métrica excluidos del conjunto de análisis se documentarán en el Plan de Análisis Estadístico.

[0070] Para la prueba de provocación con HCl de Naloxona, se obtienen constantes vitales y la oximetría de pulso (SPO2) antes de la prueba de provocación con HCl de Naloxona. La provocación con HCl de Naloxona se puede administrar vía intravenosa o vía subcutánea. Para la vía intravenosa, la aguja o cánula debería permanecer en el brazo durante la administración. Se administran 0,2 mg de HCl de Naloxona (0,5 mL) por inyección intravenosa. Se observa el sujeto durante 30 segundos en busca de evidencias de signos o síntomas de supresión. A continuación se administran 0,6 mg de HCl de Naloxona (1,5 mL) por inyección intravenosa. Se observa el sujeto durante 20 minutos en busca de signos y síntomas de supresión. Para la vía subcutánea, se administra 0,8 mg de HCl de Naloxona (2,0 mL) y se observa el sujeto durante 20 minutos en busca de signos y síntomas de supresión. Después de la observación de 20 minutos, se obtienen las constantes vitales y la SPO2 posteriores a la prueba de provocación con HCl de Naloxona.

[0071] Las constantes vitales incluyen la presión sanguínea sistólica, presión sanguínea diastólica, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura oral.

[0072] Para la Consulta “¿Cómo se siente?” (HDYF?), a los sujetos se les hará una pregunta no tendenciosa de “¿Cómo se siente?” tal como “¿Se ha producido algún cambio en su estado de salud desde la selección/desde que se le preguntó por última vez?” en cada medición de las constantes vitales. Se evaluará la respuesta del sujeto para determinar si se debe informar sobre un acontecimiento adverso. Además se alentará a los sujetos a que informen voluntariamente de acontecimientos adversos que aparezcan en cualquier otro momento durante el estudio.

[0073] Cada sujeto que recibe un tratamiento con alimentación consumirá una comida estándar con alto contenido en grasas en conformidad con la “Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies” (Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Administración de Alimentos y Fármacos, Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos, diciembre de 2002). La comida se proporcionará 30 minutos antes de la dosificación y será ingerida a un ritmo constante durante un periodo de 25 minutos de manera que se complete 5 minutos antes de la dosificación.

[0074] Las evaluaciones del laboratorio clínico realizadas en el transcurso de los estudios clínicos incluyen la bioquímica (en ayuno al menos 10 horas), hematología, serología, urianálisis, detección de fármacos de abuso, y pruebas adicionales.

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[0075] Las evaluaciones bioquímicas (en ayuno al menos 10 horas) incluyen determinación de albúmina, Fosfatasa Alcalina, alanina aminotransferasa (alanina transaminasa, ALT), aspartato aminotransferasa (aspartato transaminasa, AST), calcio, cloruro, creatinina, glucosa, fosfato inorgánico, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total, urea, lactato

5 deshidrogenasa (LDH), bilirrubina directa y CO2.

[0076] Las evaluaciones hematológicas incluyen la determinación de hematocrito, hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos, diferencial de glóbulos blancos (% y absoluto): basófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos y neutrófilos. Las evaluaciones serológicas incluyen la determinación del antígeno de

10 superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb) y anticuerpo de la hepatitis C (anti-HCV).

[0077] Las evaluaciones de urianálisis incluyen la determinación del color, aspecto, pH, glucosa, cetonas, urobilinógeno, nitrito, sangre oculta, proteínas, esterasa leucocitaria, evaluación microscópica y macroscópica, gravedad específica.

15 [0078] La detección de fármacos de abuso incluye el análisis de orina con respecto a opiáceos, anfetaminas, cannabinoides, benzodiacepinas, cocaína, cotinina, barbitúricos, fenciclidina, metadona y propoxifeno y pruebas de alcohol, tales como alcohol en sangre y prueba con alcoholímetro.

20 [0079] Las pruebas adicionales para mujeres únicamente incluyen la prueba de embarazo en suero, la prueba de embarazo en orina y la prueba de la hormona folículo estimulante (FSH) sérica (sólo para mujeres postmenopáusicas que informaron voluntariamente).

[0080] A continuación se describirá la invención más detalladamente.

25 [0081] En una forma de realización, la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada multicapa, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada comprende

30 (1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende:

aproximado de por lo menos 1.000.000; y 35 (b) por lo menos un agente activo; y

(2) una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un óxido de polietileno.

40 [0082] En una forma de realización particular, la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

[0083] En una forma de realización particular, la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado inferior a 1.000.000. 45

Agente activo

[0084] En una forma de realización particular, el agente activo en la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada se selecciona de analgésicos opioides. El analgésico opioide puede comprender o estar 50 compuesto por uno o más agonistas opioides.

[0085] Agonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, 55 dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina,

60 piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares.

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[0086] Antagonistas opioides útiles en combinación con agonistas opioides según se ha descrito anteriormente incluyen por ejemplo, naloxona, naltrexona y nalmefeno, y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares.

[0087] En ciertas formas de realización, el analgésico opioide se selecciona de hidrocodona, hidromorfona y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores y similares.

[0088] En ciertas formas de realización, el analgésico opioide es hidromorfona, hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como por ejemplo, la sal clorhidrato de hidromorfona o la sal bitartrato de hidrocodona. La forma de dosificación comprende desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de clorhidrato de hidromorfona, o desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1.250 mg de bitartrato de hidrocodona, o desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 200 mg de bitartrato de hidrocodona. Si se usan otras sales, derivados o formas, se pueden usar cantidades equimolares de cualquier otra sal o derivado o forma farmacéuticamente aceptable incluyendo, aunque sin carácter limitativo, hidratos y solvatos o la base libre. La forma de dosificación puede comprender, por ejemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 ó 150 mg de bitartrato de hidrocodona, o una cantidad equimolar de la base libre o cualquier otra sal, derivado o forma farmacéuticamente aceptable de la misma (incluyendo, aunque sin carácter limitativo, hidratos y solvatos de la misma). La forma de dosificación comprende, por ejemplo, 2 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona o una cantidad equimolar de la base libre o cualquier otra sal, derivado o forma farmacéuticamente aceptable de la misma (incluyendo, aunque sin carácter limitativo, hidratos y solvatos de la misma).

[0089] En ciertas realizaciones, se pueden seleccionar otros agentes activos para ser usados de acuerdo con la presente invención, ya sea como el único agente activo o en combinación con un analgésico opioide. Entre los ejemplos de otros agentes activos que se acaban de mencionar se incluyen antihistamínicos (por ejemplo, dimenhidrinato, difenhidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina), agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, inhibidores de la Cox-2) y acetaminofén, antieméticos (por ejemplo, metoclopramida, metilnaltrexona), antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrazepam), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardipina), agentes antitusivos y expectorantes (por ejemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por ejemplo, teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por ejemplo, atropina, escopolamina), antidiabéticos (por ejemplo, insulina), diuréticos (por ejemplo, ácido etacrínico, bendroflutiazida), antihipotensivos (por ejemplo, propranolol, clonidina), antihipertensivos (por ejemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por ejemplo, albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por ejemplo, tetraciclina), antihemorroidales, hipnóticos, sicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedantes, descongestivos (por ejemplo, pseudoefedrina), laxantes, vitaminas, estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como fenilpropanolamina) y cannabinoides, así como sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0090] En ciertas realizaciones, la invención se refiere al uso de inhibidores de Cox-2 como agentes activos, solos o en combinación con analgésicos opioides, por ejemplo el uso de inhibidores de Cox-2 tales como meloxicam (4-hidroxi-2metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido), según se da a conocer en el documento U.S. n.º de Serie 10/056.347 y 11/825.938; nabumetona (4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona), según se da a conocer en el documento U.S. n.º de Serie 10/056.348; celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il]bencenosulfonamida), según se da a conocer en el documento U.S. n.º de Serie 11/698.394; nimesulida (N-(4-Nitro-2fenoxifenil)metanosulfonamida), según se da a conocer en el documento U.S. n.º de Serie 10/057.630, y N-[3(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metansulfonamida (T-614), según se da a conocer en el documento

U.S. n.º de Serie 10/057.632.

[0091] La presente invención se refiere también a formas de dosificación que utilizan agentes activos tales como por ejemplo, benzodiacepinas, barbitúricos o anfetaminas.

[0092] El término “benzodiacepinas” se refiere a benzodiacepinas y fármacos que son derivados de la benzodiacepina y que son capaces de deprimir el sistema nervioso central. Las benzodiacepinas incluyen, aunque sin carácter limitativo, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxida, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato así como sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los antagonistas de la benzodiacepina que pueden usarse en la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, flumazenil así como sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.

[0093] Barbitúricos se refiere a fármacos sedantes-hipnóticos derivados de ácido barbitúrico (2, 4, 6trioxohexahidropirimidina). Los barbitúricos incluyen, aunque sin carácter limitativo, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital así como sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los antagonistas de barbitúricos que

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pueden usarse en la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, anfetaminas así como sales, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.

[0094] Los estimulantes incluyen, aunque sin carácter limitativo, anfetaminas, tales como anfetamina, complejo de dextroanfetamina y resina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato así como sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los antagonistas de estimulantes que pueden usarse en la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, benzodiacepinas, así como sales, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Estructura de tipo semi-sándwich o de tipo sándwich

[0095] Excepto por las formas mostradas en las Figuras 1F y 1G, la formulación matricial de liberación prolongada multicapa de la invención puede tener cualquier forma física, por ejemplo, una forma cúbica, una forma rectangular, una forma ovalada, una forma globular, etcétera, siempre que haya presentes por lo menos dos capas diferenciadas. Las dos capas pueden tener las mismas dimensiones volumétricas (en Vol.-%) o pueden tener dimensiones volumétricas diferentes. En las Figuras 1 A) a E) se representan ejemplos de formas físicas contempladas por la invención. Las Figuras 1F y 1G representan formas físicas que no están cubiertas por la presente invención.

[0096] En ciertas formas de realización de la invención, la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo son visualmente indistinguibles entre sí, presentando de este modo un obstáculo para el abuso del agente activo. Una medida que puede utilizarse para evaluar la indiferenciación visual de la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo es determinar el color de las dos capas mediante el valor CIE L*A*B*. Preferentemente, los valores CIE L*A*B* de las dos capas están dentro del 10% uno con respecto a otro. Otra medida para evaluar el color es el uso de una rueda de color RYB o RGB, donde las dos capas preferentemente se corresponden con el mismo tono o tonos adyacentes.

[0097] La relación en peso de la capa que contiene agente activo : capa sin agente activo o capa de bloqueo, puede variar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 ó desde aproximadamente 1,5 hasta aproximadamente 3, o es aproximadamente 2 ó es aproximadamente 2,5.

Composiciones

[0098] La composición de la capa que contiene agente activo comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, y por lo menos un agente activo.

[0099] La composición de la capa sin agente activo no comprende ningún agente activo presente en la capa que contiene agente activo. La composición de la capa sin agente activo comprende por lo menos un óxido de polietileno. En ciertas formas de realización, el óxido de polietileno, sobre la base de mediciones reológicas, tiene un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000. En otras ciertas formas de realización, el óxido de polietileno, sobre la base de mediciones reológicas, tiene un peso molecular aproximado inferior a 1.000.000.

[0100] En otra forma de realización particular, la composición de cada una de la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo comprende menos del 25 % de lactosa.

[0101] En otra forma de realización particular, la composición de cada una de la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo no comprende esencialmente lactosa.

[0102] En otra forma de realización particular, la composición de cada una de la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo no comprende esencialmente aceite de ricino hidrogenado.

[0103] En otra forma de realización particular, la composición de cada una de la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo de la formulación matricial de liberación prolongada no comprende esencialmente hidroxipropilmetilcelulosa.

[0104] En ciertas formas de realización, un antioxidante, por ejemplo, BHT (hidroxitolueno butilado), se adiciona a la composición.

[0105] En otra forma de realización particular, la primera composición (de la capa que contiene agente activo) comprende por lo menos aproximadamente un 60 % (en peso), ó 70 % (en peso), u 80 % (en peso), ó 90 % (en peso) de óxido de polietileno.

[0106] En otra forma de realización particular, la segunda composición (de la capa sin agente activo) comprende por lo menos aproximadamente un 90% (en peso) de polietileno.

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[0107] En ciertas formas de realización de la forma de realización anterior, la composición que forma la capa sin agente activo comprende por lo menos aproximadamente un 91 % (en peso), por lo menos aproximadamente un 92 % (en peso), por lo menos aproximadamente un 95 % (en peso), por lo menos aproximadamente un 97 % (en peso) o por lo menos aproximadamente un 99 % (en peso) de óxido de polietileno.

[0108] De acuerdo con ciertas formas de realización, la composición que forma la capa sin agente activo no contiene ningún agente activo. De acuerdo con otras formas de realización, la composición que forma la capa sin agente activo no contiene ningún antagonista opioide, emético o sustancia amarga.

[0109] De acuerdo con ciertas formas de realización, las capas de las formas de dosificación multi-capa o bi-capa son macroscópicamente indistinguibles, evitando así una separación de las por lo menos dos capas sobre la base de su aspecto visual.

[0110] En ciertas formas de realización, las capas de la forma de dosificación multi-capa o bi-capa se unen fuertemente entre sí, evitando así la separación fácil de las capas entre sí, y dificultando el abuso del analgésico opioide presente en la capa que contiene agente activo de la forma de dosificación.

[0111] En ciertas formas de realización de la invención, las composiciones comprenden por lo menos aproximadamente un 60 % (en peso) de óxido de polietileno en la capa que contiene agente activo, y por lo menos aproximadamente un 90 % (en peso) de óxido de polietileno en la capa sin agente activo.

[0112] En otras formas de realización particulares, el óxido de polietileno de alto peso molecular tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado desde 2.000.000 hasta 8.000.000.

[0113] En otras formas de realización particulares, el óxido de polietileno de alto peso molecular tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de 2.000.000, 4.000.000,7.000.000 u 8.000.000.

[0114] En ciertas formas de realización de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada por capas según se describe en la presente puede tener un sobre-recubrimiento de una capa de polvo de óxido de polietileno al aplicar a la formulación curada o sin curar una capa de polvo de óxido de polietileno que rodee el núcleo por capas y opcionalmente curar la formulación de polvo por capas según se describe en la presente. Dicha capa exterior de óxido de polietileno puede proporcionar un tiempo de latencia antes de que comience la liberación del agente activo y/o una velocidad de liberación global menor. Dicha capa externa puede comprender o no una cierta cantidad del agente activo de la capa que contiene agente activo.

[0115] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada en la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y liberación prolongada, preferentemente en una forma de dosificación que contiene HCl de hidromorfona o bitartrato de hidrocodona como agente activo, es igual a o menor de aproximadamente 1,20 g/cm3. Preferentemente, la densidad es igual a o menor de aproximadamente 1,19 g/cm3, igual a

o menor de aproximadamente 1,18 g/cm3, o igual a o menor de aproximadamente 1,17 g/cm3. Por ejemplo, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 1,10 g/cm3 y aproximadamente 1,20 g/cm3, o entre aproximadamente 1,11 g/cm3 y aproximadamente 1,20 g/cm3 o entre aproximadamente 1,11 g/cm3 y aproximadamente 1,19 g/cm3. Preferentemente, está en el intervalo de entre aproximadamente 1,12 g/cm3 y aproximadamente 1,19 g/cm3 o entre aproximadamente 1,13 g/cm3 y aproximadamente 1,19 g/cm3, con mayor preferencia entre aproximadamente 1,13 g/cm3 y aproximadamente 1,18 g/cm3.

[0116] Preferentemente, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada se determina por el Principio de Arquímedes usando un líquido de densidad conocida (ρ0). La formulación matricial de liberación prolongada en primer lugar se pesa en el aire y a continuación se sumerge en un líquido y se pesa. A partir de estos dos pesos, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada ρ puede determinarse mediante la ecuación:

A

ρ  ρ0

A-B

en la que ρ es la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, A es el peso de la formulación matricial de liberación prolongada en el aire, B es el peso de la formulación matricial de liberación prolongada cuando se sumerge en un líquido y ρ0 es la densidad del líquido a una temperatura dada. Un líquido apropiado de densidad conocida ρ0 es por ejemplo, el hexano.

[0117] Preferentemente, la densidad de una formulación matricial de liberación prolongada se mide usando una balanza de carga superior Mettler Toledo, Modelo n.º AB 135-S/FACT, n.º de serie 1127430072 y un kit de determinación de densidad 33360. Preferentemente, como líquido de densidad conocida ρ0 se usa hexano.

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[0118] Los valores de densidad durante todo este documento se corresponden con la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada a temperatura ambiente.

[0119] En aquellas formas de realización en las que la forma de dosificación comprende la formulación matricial de liberación prolongada recubierta con un recubrimiento cosmético, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada se mide preferentemente antes de ejecutar la etapa de recubrimiento, o eliminando el recubrimiento de una formulación matricial de liberación prolongada, recubierta, y posteriormente midiendo la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada no recubierta.

Perfil de disolución

[0120] En una forma de realización particular, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, libera el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

[0121] En otra forma de realización particular, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, varía desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 15% (en peso) de agente activo liberado después de 1 hora y adicionalmente puede liberar el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

[0122] En otra forma de realización particular, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, varía desde aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% (en peso) de agente activo liberado después de 2 horas y adicionalmente puede liberar el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

[0123] En otra forma de realización particular, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, varía desde aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% (en peso) de agente activo liberado después de 4 horas y adicionalmente puede liberar el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

[0124] En otra forma de realización particular, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, varía desde aproximadamente un 40% a aproximadamente un 100% (en peso) de agente activo liberado después de 8 horas y adicionalmente puede liberar el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

[0125] En otra forma de realización particular, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, varía desde aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% (en peso) de agente activo liberado por hora y adicionalmente, puede liberar el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

Composiciones específicas de hidrocodona e hidromorfona

[0126] En otra forma de realización particular, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada, oral, sólida, comprende el analgésico opioide bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona, y la primera composición comprende por lo menos aproximadamente un 5 % (en peso) de bitartrato de hidrocodona o por lo menos aproximadamente un 2% (en peso) de clorhidrato de hidromorfona.

[0127] En otra forma de realización particular, la primera composición comprende por lo menos aproximadamente un 65% (en peso) de óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

[0128] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1) una primera composición que forma una capa que contiene agente activo de dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un 65% (en peso) de por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

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(2) aproximadamente 5 mg de bitartrato de hidrocodona.

[0129] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1): una primera composición que forma una capa que contiene agente activo de dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un 90 % (en peso) de por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2): aproximadamente 5 mg de bitartrato de hidrocodona.

[0130] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1): una primera composición que forma una capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un 65% (en peso) de por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2): aproximadamente 10 mg de bitartrato de hidrocodona.

[0131] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 15 mg ó 20 mg de bitartrato de hidrocodona.

[0132] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 40 mg de bitartrato de hidrocodona.

[0133] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 60 mg, 80 mg, 100 mg ó 120 mg de bitartrato de hidrocodona.

[0134] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1): una primera composición que forma una capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un 90 % (en peso) de por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2): aproximadamente 5 mg de clorhidrato de hidromorfona.

[0135] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 6 mg ó 7 mg de clorhidrato de hidromorfona.

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[0136] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 8 mg ó 10 mg de clorhidrato de hidromorfona.

[0137] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 12 mg de clorhidrato de hidromorfona.

[0138] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1): una primera composición que forma una capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial deliberación prolongada que comprende por lo menos un 90 % (en peso) de por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2): aproximadamente 15 mg ó 20 mg de clorhidrato de hidromorfona.

[0139] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la presente invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): aproximadamente 25 mg ó 30 mg de clorhidrato de hidromorfona.

[0140] En otra forma de realización particular, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de acuerdo con la invención comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(2): 32 mg de clorhidrato de hidromorfona.

Termoformado y curado

[0141] Esta sección describe el termoformado o curado de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende las anteriores composiciones.

[0142] En ciertas formas de realización de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada se somete a termoformado o a una etapa de curado a temperatura.

[0143] En otra forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada se cura a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de por lo menos un óxido de polietileno incluido en la formulación.

[0144] En una forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada se cura a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto.

[0145] En otra forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada se cura de acuerdo con cualquier procedimiento según se describe con respecto al proceso de preparación descrito en la presente.

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Proceso de preparación

[0146] En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica 5 sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores, que comprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar por lo menos

10 (1) un agente activo, y

(2) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, para producir una primera composición que forma una capa que contiene agente activo;

15 (b) proporcionar por lo menos otra composición que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000 o menos de 1.000.000, para producir otra composición que forma por lo menos una capa sin agente activo,

(c) dar forma a las composiciones de (a) y (b) para formar por lo menos una formulación de liberación prolongada bicapa; y

20 (d) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos una etapa de curado a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho por lo menos un óxido de polietileno.

[0147] La etapa de curado se efectúa generalmente a presión atmosférica. Dicha etapa de curado puede realizarse a la

25 temperatura de reblandecimiento de dicho por lo menos un óxido de polietileno, por ejemplo, durante un periodo de tiempo apropiado, tal como por ejemplo, durante por lo menos aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, o aproximadamente 15 minutos.

30 [0148] En otra forma de realización particular, dicha etapa de curado se realiza durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 5 minutos.

[0149] En otra forma de realización particular, dicha etapa de curado se realiza durante un periodo de tiempo de por lo 35 menos aproximadamente 15 minutos.

[0150] En otras formas de realización particulares de los procesos de una cualquiera de las formas de realización anteriores, la etapa de curado (d) tiene lugar en un lecho de formulaciones matriciales de liberación prolongada de flujo libre.

40 [0151] En otras formas de realización particulares de los procesos de una cualquiera de las formas de realización anteriores, la etapa de curado tiene lugar en un bombo de recubrimiento. El bombo de recubrimiento permite una etapa eficiente de curado por lotes lo cual permite llevar a cabo una etapa de recubrimiento antes del curado y una etapa de recubrimiento posterior sin necesidad de transferir las formas de dosificación, por ejemplo, los comprimidos.

45 [0152] En otra forma de realización particular de los procesos a los que se ha hecho referencia anteriormente, a las composiciones de la etapa (c) se les da la forma de un comprimido.

[0153] En otra forma de realización particular de los procesos a los que se ha hecho referencia anteriormente, las 50 etapas (a) a (c) proporcionan la formulación matricial de liberación prolongada mediante compresión directa.

[0154] En otras formas de realización de los procesos de una cualquiera de las formas de realización anteriores, la etapa de curado (d) incluye recubrimiento y curado. Las formulaciones matriciales de liberación prolongada, por ejemplo, en forma de comprimidos, se recubren inicialmente hasta un primer aumento de peso objetivo, a continuación 55 se curan a una temperatura desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto, se enfrían a una temperatura por debajo de aproximadamente 50°C, y se recubren hasta un segundo aumento de peso objetivo. La etapa de curado (d) se lleva a cabo preferentemente en un bombo de recubrimiento. En formas de realización particulares, el primer aumento de peso objetivo es el aumento de peso obtenido en una primera etapa de recubrimiento, por ejemplo, el primer aumento de peso objetivo puede ser de

60 por lo menos un 0,5 %, por lo menos un 1,0 %, o por lo menos un 1,5 % del peso final del comprimido. En la segunda etapa de aumento de peso objetivo, el recubrimiento da como resultado un aumento de peso objetivo final de por lo menos un 2,0%, por lo menos un 2,5%, por lo menos un 3,0%, por lo menos un 3,5%, por lo menos un 4,0%, por lo menos un 4,5%, o por lo menos un 5,0% del peso del comprimido.

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[0155] En otras formas de realización particulares de los procesos de la invención, la etapa (d) se realiza a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60 °C o por lo menos aproximadamente 62 °C, preferentemente por lo menos aproximadamente 68 °C, por lo menos aproximadamente 70 °C, por lo menos aproximadamente 72 °C, o por lo menos aproximadamente 75 °C.

[0156] En otras formas de realización particulares de los procesos de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada de la etapa (d) se somete a una temperatura de curado que va desde aproximadamente 60 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 65 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 68 °C hasta aproximadamente 90 °C.

[0157] En otras formas de realización particulares de los procesos de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada de la etapa (d) se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62°C o por lo menos aproximadamente 68°C durante un periodo de tiempo que va desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 5 horas, o desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 3 horas.

[0158] En otras formas de realización particulares de los procesos de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada de la etapa (d) se somete a una temperatura de curado de por lo menos aproximadamente 62°C o por lo menos aproximadamente 68°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos.

[0159] En otras formas de realización particulares de los procesos de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada de la etapa (d) se somete a una temperatura de curado de por lo menos aproximadamente 60 °C, o por lo menos aproximadamente 62 °C, o por lo menos aproximadamente 68 °C, o por lo menos aproximadamente 70 °C, o por lo menos aproximadamente 72 °C, o por lo menos aproximadamente 75 °C, o desde aproximadamente 62 °C hasta aproximadamente 85 °C, durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos, por lo menos aproximadamente 30 minutos, por lo menos aproximadamente 60 minutos, o por lo menos aproximadamente 90 minutos.

[0160] En otras formas de realización particulares de los procesos de una cualquiera de las formas de realización anteriores, la formulación matricial de liberación prolongada de la etapa (d) se somete a una temperatura de curado de por lo menos aproximadamente 60°C o por lo menos aproximadamente 62°C, aunque menor de aproximadamente 90°C

: o menor de aproximadamente 80°C.

[0161] En formas de realización particulares de los procesos anteriores de la invención, el curado de la formulación matricial de liberación prolongada de la etapa d) comprende por lo menos una etapa de curado en la que el óxido de polietileno de alto peso molecular de la formulación matricial de liberación prolongada se funde por lo menos parcialmente. Por ejemplo, se funde por lo menos aproximadamente un 20%, o por lo menos aproximadamente un 30%,

: o por lo menos aproximadamente un 40%, o por lo menos aproximadamente un 50%, o por lo menos aproximadamente un 60%, o por lo menos aproximadamente un 75%, o por lo menos aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 100% del óxido de polietileno de alto peso molecular.

[0162] En otras realizaciones, el curado de la formulación matricial de liberación prolongada comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura elevada durante un cierto periodo de tiempo. En dichas realizaciones, la temperatura de curado es al menos tan alta como la temperatura de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular. Sin desear ceñirse a ninguna teoría, se cree que el curado a una temperatura que es al menos tan alta como la temperatura de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular provoca que las partículas del óxido de polietileno al menos se adhieran unas a otras

: o que incluso se fusionen entre sí. De acuerdo con algunas realizaciones, la temperatura de curado es al menos aproximadamente 60 °C, o al menos aproximadamente 62 °C, o varía desde aproximadamente 62 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 62 °C hasta aproximadamente 85 °C, o desde aproximadamente 62 °C hasta aproximadamente 80 °C, o desde aproximadamente 65 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 65 °C hasta aproximadamente 85 °C, o desde aproximadamente 65 °C hasta aproximadamente 80 °C. La temperatura de curado varía preferentemente desde aproximadamente 68 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 68 °C hasta aproximadamente 85 °C, o desde aproximadamente 68 °C hasta aproximadamente 80 °C, o desde aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 85 °C, o desde aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 80 °C, o desde aproximadamente 72 °C hasta aproximadamente 90 °C, o desde aproximadamente 72 °C hasta aproximadamente 85 °C, o desde aproximadamente 72 °C hasta aproximadamente 80 °C. La temperatura de curado puede ser al menos aproximadamente 60 °C, o al menos aproximadamente 62 °C, aunque menor de aproximadamente 90 °C o menor de aproximadamente 80 °C. Preferentemente, está en el intervalo de entre aproximadamente 62 °C y aproximadamente 72 °C, en particular entre aproximadamente 68 °C y aproximadamente 72 °C. Preferentemente, la temperatura de curado es al menos tan alta como el límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular o al menos aproximadamente 62 °C, o al menos aproximadamente 68 °C. Más preferentemente, la temperatura de curado está dentro del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular o es al menos aproximadamente 70 °C. Aún más preferentemente, la temperatura de curado es al

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menos tan alta como el límite superior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular o al menos aproximadamente 72 °C. En una realización alternativa, la temperatura de curado es más alta que el límite superior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo, la temperatura de curado es al menos aproximadamente 75 °C o al menos aproximadamente 80° C.

[0163] En aquellas realizaciones en las que el curado de la formulación matricial de liberación prolongada comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura elevada durante un cierto periodo de tiempo, a este periodo de tiempo en lo sucesivo se le hace referencia como “tiempo de curado”. Para la medición del tiempo de curado, se define un instante inicial y un instante final de la etapa de curado. A efectos de la presente invención, el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que se alcanza la temperatura de curado.

[0164] En ciertas realizaciones, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma de tipo meseta entre el instante inicial y el instante final del curado. En dichas realizaciones, el instante final de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce, por ejemplo, mediante la finalización o reducción del calentamiento y/o mediante el comienzo de una etapa posterior de enfriamiento, y la temperatura posteriormente cae por debajo de la temperatura de curado en más de aproximadamente 10° C y/o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62° C. Cuando se alcanza la temperatura de curado y por lo tanto se inicia la etapa de curado, pueden producirse desviaciones con respecto a la temperatura de curado en el transcurso de la etapa de curado. Dichas desviaciones se toleran mientras no superen un valor de aproximadamente ± 10° C, preferentemente de forma aproximada ± 6° C y con mayor preferencia aproximadamente ± 3° C. Por ejemplo, si se va a mantener una temperatura de curado de al menos aproximadamente 75° C, la temperatura medida puede aumentar temporalmente a un valor de aproximadamente 85° C, de forma preferente aproximadamente 81° C y con mayor preferencia aproximadamente 78° C, y la temperatura medida también puede caer temporalmente a un valor de aproximadamente 65° C, de forma preferente aproximadamente 69° C y con mayor preferencia aproximadamente 72°

C. En casos de una mayor disminución de la temperatura y/o en el caso de que la temperatura caiga por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62° C, la etapa de curado se interrumpe, es decir se alcanza un instante final. Se puede reiniciar el curado nuevamente al alcanzar la temperatura de curado.

[0165] En otras realizaciones, el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma parabólica o triangular entre el instante inicial y el instante final del curado. Esto significa que después del instante inicial, es decir, el instante de tiempo en el que se alcanza la temperatura de curado, la temperatura aumenta adicionalmente de manera que alcanza un máximo y a continuación disminuye. En dichas realizaciones, el instante final de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que la temperatura cae por debajo de la temperatura de curado.

[0166] En este contexto, debe indicarse que en función del aparato usado para el curado, al que se denominará en lo sucesivo dispositivo de curado, se pueden medir diferentes tipos de temperaturas dentro del dispositivo de curado para caracterizar la temperatura de curado.

[0167] En ciertas realizaciones, la etapa de curado puede tener lugar en un horno. En dichas realizaciones, se mide la temperatura dentro del horno. Basándose en lo anterior, cuando la etapa de curado tiene lugar en un horno, la temperatura de curado se define como la temperatura interior objetivo del horno y el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que la temperatura interior del horno alcanza la temperatura de curado. El instante final de la etapa de curado se define como (1) el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce, y la temperatura dentro del horno cae posteriormente por debajo de la temperatura de curado en más de aproximadamente 10° C y/o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62° C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el instante de tiempo en el que la temperatura dentro del horno cae por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabólico o triangular. Preferentemente, la etapa de curado comienza cuando la temperatura dentro del horno alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62° C, al menos aproximadamente 68° C o al menos aproximadamente 70° C, con mayor preferencia de al menos aproximadamente 72° C o al menos aproximadamente 75° C. En realizaciones preferidas, el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta, en la que la temperatura de curado, es decir, la temperatura interior del horno, es preferentemente al menos aproximadamente 68° C, o aproximadamente 70° C o aproximadamente 72° C, o aproximadamente 73° C, o se sitúa dentro de un intervalo de entre aproximadamente 70° C y aproximadamente 75° C, y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 20 horas, con mayor preferencia entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 15 horas, o entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 4 horas, o entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas. Con la mayor preferencia, el tiempo de curado está en el intervalo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 90 minutos.

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[0168] En ciertas realizaciones alternativas, el curado tiene lugar en dispositivos de curado que se calientan por medio de un flujo de aire y comprenden una aportación de aire calentado (entrada) y un escape, como por ejemplo un bombo de recubrimiento o lecho fluidizado. A dichos dispositivos de curado se les denominará en lo sucesivo dispositivos de curado por convección. En dichos dispositivos de curado, es posible medir la temperatura del aire de entrada, es decir, la temperatura del aire calentado que entra en el dispositivo de curado por convección y la temperatura del aire de escape, es decir, la temperatura del aire que sale del dispositivo de curado por convección. También es posible determinar, o al menos estimar, la temperatura de las formulaciones dentro del dispositivo de curado por convección durante la etapa de curado, por ejemplo, usando instrumentos de medición de la temperatura por infrarrojos, tales como una pistola de IR, o midiendo la temperatura mediante el uso de una sonda de temperatura que se coloca dentro del dispositivo de curado cerca de las formulaciones matriciales de liberación prolongada. Basándose en lo anterior, cuando la etapa de curado tiene lugar en un dispositivo de curado por convección, la temperatura de curado se puede definir y el tiempo de curado se puede medir de la manera siguiente.

[0169] En una realización en la que el tiempo de curado se mide de acuerdo con el método 1, la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo del aire de entrada y el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que la temperatura del aire de entrada alcanza la temperatura de curado. El instante final de la etapa de curado se define como (1) el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce, y la temperatura del aire de entrada cae posteriormente por debajo de la temperatura de curado en más de aproximadamente 10° C o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62° C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el instante de tiempo en el que la temperatura del aire de entrada cae por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabólico o triangular. Preferentemente, la etapa de curado comienza de acuerdo con el método 1, cuando la temperatura del aire de entrada alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62° C, al menos aproximadamente 68° C, al menos aproximadamente 70° C, al menos aproximadamente 72° C o al menos aproximadamente 75° C. En una realización preferida, el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta, en la que la temperatura de curado, es decir, la temperatura objetivo del aire de entrada, es preferentemente al menos aproximadamente 72° C, por ejemplo aproximadamente 75° C, y el tiempo de curado, el cual se mide de acuerdo con el método 1, está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas, por ejemplo aproximadamente 30 minutos

o aproximadamente 1 hora.

[0170] En otra realización, en la que el tiempo de curado se mide con respecto al aire de escape objetivo, la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo del aire de escape y el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que la temperatura del aire de escape alcanza la temperatura de curado. El instante final de la etapa de curado se define como (1) el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce, y la temperatura del aire de escape cae posteriormente por debajo de la temperatura de curado en más de aproximadamente 10° C y/o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62° C, en un perfil de temperatura de tipo meseta o (2) el instante de tiempo en el que la temperatura del aire de escape cae por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabólico o triangular. Preferentemente, la etapa de curado comienza de acuerdo con el método 2, cuando la temperatura del aire de escape alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62° C, al menos aproximadamente 68° C, al menos aproximadamente 70° C, al menos aproximadamente 72° C, o al menos aproximadamente 75° C. En realizaciones preferidas, el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta, en la que la temperatura de curado, es decir, la temperatura objetivo del aire de escape, es al menos aproximadamente 68° C, al menos aproximadamente 70° C o al menos aproximadamente 72° C. Por ejemplo, la temperatura objetivo del aire de escape es aproximadamente 68° C, aproximadamente 70° C, aproximadamente 72° C, aproximadamente 75 ºC, o aproximadamente 78° C, y el tiempo de curado, el cual se mide de acuerdo con el método 2, está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 2 horas, o entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 90 minutos. Por ejemplo, el tiempo de curado es aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 75 minutos o aproximadamente 90 minutos. En una realización más preferida, el tiempo de curado, el cual se mide de acuerdo con el método 2, está en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora.

[0171] En una realización adicional, en la que el tiempo de curado se mide de acuerdo con el método 3, la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo de las formulaciones matriciales de liberación prolongada y el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada, la cual puede medirse por ejemplo mediante una pistola de IR, alcanza la temperatura de curado. El instante final de la etapa de curado se define como (1) el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce y la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada cae posteriormente por debajo de la temperatura de curado en más de aproximadamente 10° C y/o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62° C, en un perfil de temperatura de tipo meseta o (2) el instante de tiempo en el que la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada cae por debajo de

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la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabólico o triangular. Preferentemente, la etapa de curado comienza de acuerdo con el método 3, cuando la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62° C, al menos aproximadamente 68° C, al menos aproximadamente 70° C, al menos aproximadamente 72° C, o al menos aproximadamente 75° C.

[0172] Todavía en otra realización, en la que el tiempo de curado se mide de acuerdo con el método 4, la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo medida usando una sonda de temperatura, tal como un termopar de alambre, que se colocó dentro del dispositivo de curado cerca de las formulaciones matriciales de liberación prolongada y el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que la temperatura medida usando una sonda de temperatura que se colocó dentro del dispositivo de curado, cerca de las formulaciones matriciales de liberación prolongada, alcanza la temperatura de curado. El instante final de la etapa de curado se define como (1) el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce y la temperatura medida usando la sonda de temperatura cae posteriormente por debajo de la temperatura de curado en más de aproximadamente 10° C y/o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62° C, en un perfil de temperatura de tipo meseta o (2) el instante de tiempo en el que la temperatura medida usando la sonda de temperatura cae por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabólico o triangular. Preferentemente, la etapa de curado comienza de acuerdo con el método 4, cuando la temperatura medida usando una sonda de temperatura que se colocó dentro del dispositivo de curado, cerca de las formulaciones matriciales de liberación prolongada, alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62° C, al menos aproximadamente 68° C, al menos aproximadamente 70° C, al menos aproximadamente 72° C, o al menos aproximadamente 75° C. En una realización preferida, el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta, en la que la temperatura de curado, es decir la temperatura objetivo medida usando una sonda de temperatura que se colocó dentro del dispositivo de curado cerca de las formulaciones matriciales de liberación prolongada, es preferentemente al menos aproximadamente 68° C, por ejemplo es aproximadamente 70° C, y el tiempo de curado, el cual se mide de acuerdo con el método 4, está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas, por ejemplo el tiempo de curado es aproximadamente 60 minutos o aproximadamente 90 minutos.

[0173] Si el curado tiene lugar en un dispositivo de curado por convección, el tiempo de curado puede medirse mediante uno cualquiera de los métodos 1, 2, 3 ó 4. En una realización preferida, el tiempo de curado se mide de acuerdo con el método 2.

[0174] En ciertas realizaciones, la temperatura de curado se define como un intervalo de temperaturas objetivo, por ejemplo, la temperatura de curado se define como un intervalo de temperaturas objetivo del aire de entrada o un intervalo de temperaturas objetivo del aire de escape. En dichas realizaciones, el instante inicial de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que se alcanza el límite inferior del intervalo de temperaturas objetivo y el instante final de la etapa de curado se define como el instante de tiempo en el que el calentamiento se detiene o al menos se reduce, y la temperatura cae posteriormente por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas objetivo en más de aproximadamente 10° C y/o por debajo del límite inferior del intervalo de temperaturas de reblandecimiento del óxido de polietileno de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62° C.

[0175] El tiempo de curado, es decir, el periodo de tiempo en que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a la temperatura de curado, la cual puede, por ejemplo, medirse de acuerdo con el método 1, 2, 3 ó 4 según se ha descrito anteriormente, es por lo menos aproximadamente 1 minuto o por lo menos aproximadamente 5 minutos. El tiempo de curado puede variar desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 24 horas, o desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 20 horas, o desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 15 horas, o desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 10 horas, o desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 5 horas, en función de la composición específica y de la formulación y la temperatura de curado. Los parámetros de la composición, el tiempo de curado y la temperatura de curado se eligen para alcanzar la resistencia a manipulaciones indebidas según se describe en el presente documento. De acuerdo con ciertas realizaciones, el tiempo de curado varía desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 30 minutos. De acuerdo con realizaciones adicionales en las que la temperatura de curado es por lo menos aproximadamente 60° C, por lo menos aproximadamente 62° C, por lo menos aproximadamente 68° C, por lo menos aproximadamente 70° C, por lo menos aproximadamente 72° C o por lo menos aproximadamente 75° C, o varía desde aproximadamente 62° C hasta aproximadamente 85° C, o desde aproximadamente 65° C hasta aproximadamente 85° C, el tiempo de curado es de manera preferente por lo menos aproximadamente 15 minutos, por lo menos aproximadamente 30 minutos, por lo menos aproximadamente 60 minutos, por lo menos aproximadamente 75 minutos, por lo menos aproximadamente 90 minutos o aproximadamente 120 minutos. En realizaciones preferidas, en las que la temperatura de curado es, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 62° C, por lo menos aproximadamente 68° C, por lo menos aproximadamente 70° C, por lo menos aproximadamente 72° C, o por lo menos aproximadamente 75° C, o varía desde aproximadamente 62° C hasta aproximadamente 80° C, desde aproximadamente 65° C hasta aproximadamente 80° C, desde aproximadamente 68° C hasta aproximadamente 80° C, desde aproximadamente 70° C hasta aproximadamente 80° C o desde aproximadamente 72° C hasta aproximadamente 80° C, el tiempo de curado es de manera preferente por lo menos aproximadamente 1 minuto o por lo menos

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aproximadamente 5 minutos. Más preferentemente, el tiempo de curado es por lo menos aproximadamente 10 minutos, por lo menos aproximadamente 15 minutos o por lo menos aproximadamente 30 minutos. En ciertas realizaciones, el tiempo de curado se puede seleccionar de manera que sea lo menor posible al mismo tiempo que se sigue logrando la resistencia deseada a manipulaciones indebidas. Por ejemplo, el tiempo de curado, preferentemente, no supera aproximadamente las 5 horas, o no supera aproximadamente las 3 horas, o no supera aproximadamente las 2 horas. Preferentemente, el tiempo de curado está en el intervalo desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 5 horas, desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 3 horas, desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 2 horas o desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora. Cualquier combinación de temperatura de curado y tiempo de curado que se da a conocer en este documento se sitúa dentro del alcance de la presente invención.

[0176] En ciertas realizaciones, la composición solamente se somete a la temperatura de curado hasta que el óxido de polietileno de alto peso molecular presente en la formulación matricial de liberación prolongada ha alcanzado su temperatura de reblandecimiento y/o se funde al menos parcialmente. En ciertas realizaciones de este tipo, el tiempo de curado puede ser menor de aproximadamente 5 minutos, por ejemplo, el tiempo de curado puede variar desde aproximadamente 0 minutos hasta aproximadamente 3 horas, o desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 2 horas, o desde aproximadamente 2 minutos hasta aproximadamente 1 hora. El curado inmediato es posible seleccionando un dispositivo de curado que permita un calentamiento inmediato del óxido de polietileno de alto peso molecular en la formulación matricial de liberación prolongada a por lo menos su temperatura de reblandecimiento, de manera que el óxido de polietileno de alto peso molecular se funda al menos parcialmente. Dichos dispositivos de curado son, por ejemplo, hornos de microondas, dispositivos de ultrasonidos, aparatos de irradiación de luz tales como aparatos de irradiación UV, campos de frecuencia ultra-alta (UHF) o cualquier método conocido para los expertos en la materia.

[0177] Los expertos saben que el tamaño de la formulación matricial de liberación prolongada puede determinar el tiempo de curado y la temperatura de curado requeridos para alcanzar la resistencia deseada a manipulaciones indebidas. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría, se cree que en el caso de una formulación matricial grande de liberación prolongada, tal como un comprimido grande, será necesario un tiempo de curado para conducir el calor hacia el interior de la formulación el cual será mayor que en el caso de una formulación correspondiente de menor tamaño. Una temperatura más alta hace que aumente el coeficiente de conductividad térmica y, por lo tanto, que disminuya el tiempo de curado requerido.

[0178] En ciertas formas de realización, después del curado, la forma de dosificación se puede recubrir. Después de recubrir la forma de dosificación puede venir una etapa adicional de curado, y dicha etapa adicional de curado se puede llevar a cabo según se ha descrito anteriormente. En algunas de las formas de realización mencionadas, la temperatura de curado de la etapa adicional de curado es preferentemente por lo menos aproximadamente 70 °C, por lo menos aproximadamente 72 °C o por lo menos aproximadamente 75 °C, y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora, por ejemplo aproximadamente 30 minutos.

[0179] En ciertas realizaciones, la etapa de curado conduce a una disminución de la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, de tal manera que la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, curada, es menor que la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada antes de la etapa de curado. Preferentemente, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, curada, en comparación con la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, no curada, se reduce en al menos aproximadamente un 0,5%. Con mayor preferencia, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, curada, en comparación con la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, no curada, se reduce en por lo menos aproximadamente un 0,7%, por lo menos aproximadamente un 0,8%, por lo menos aproximadamente un 1,0%, por lo menos aproximadamente un 2,0% ó por lo menos aproximadamente un 2,5%. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría, se cree que la formulación matricial de liberación prolongada, debido a la ausencia de presión elevada durante la etapa de curado, se expande, dando como resultado una disminución en la densidad.

[0180] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada en la forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, preferentemente en una forma de dosificación que contiene HCl de hidromorfona o bitartrato de hidrocodona como agente activo, es igual o inferior a aproximadamente 1,20 g/cm3. Preferentemente, es igual o inferior a aproximadamente 1,19 g/cm3, igual o inferior a aproximadamente 1,18 g/cm3, o igual o inferior a aproximadamente 1,17 g/cm3. Por ejemplo, la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada está en el intervalo de entre aproximadamente 1,10 g/cm3 y aproximadamente 1,20 g/cm3, entre aproximadamente 1,11 g/cm3 y aproximadamente 1,20 g/cm3, o entre aproximadamente 1,11 g/cm3 y aproximadamente 1,19 g/cm3. Preferentemente, está en el intervalo de entre aproximadamente 1,12 g/cm3 y aproximadamente 1,19 g/cm3 o entre aproximadamente 1,13 g/cm3 y aproximadamente 1,19 g/cm3, de forma más preferente entre aproximadamente 1,13 g/cm3 y aproximadamente 1,18 g/cm3.

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[0181] La densidad de la formulación matricial de liberación prolongada se determina preferentemente según se ha definido anteriormente.

[0182] En ciertas formas de realización de la invención, la conformación de la formulación matricial de liberación prolongada se lleva a cabo en una prensa para comprimidos, por ejemplo, una prensa para comprimidos bicapa. No obstante, se puede usar cualquier otro proceso para elaborar comprimidos según se conoce en la técnica.

[0183] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada, en la que la etapa (a) anterior, puede comprender granulación por vía húmeda del agente activo y opcionalmente otros aditivos o componentes farmacéuticos de la primera composición, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, pero no óxido de polietileno, en un granulador, por ejemplo, un granulador de alta cizalla. Después de la granulación por vía húmeda de estos componentes, el material de granulación por vía húmeda se puede hacer pasar a través de un tamiz de un dispositivo de molienda. Después de esto, el material tamizado se puede secar, por ejemplo, usando un secador de lecho fluido. El producto de granulación seco se puede tamizar opcionalmente de forma adicional a través de un tamiz fino de un dispositivo de molienda. Posteriormente, el material se combina con el por lo menos un óxido de polietileno de la primera composición usando un mezclador convencional (por ejemplo, un mezclador en "V", Gemco 2 CU. FT.) para proporcionar la primera composición. Después de esto, se pueden adicionar a la mezcla mezclada otros aditivos de la composición de la primera capa, por ejemplo, estearato de magnesio.

[0184] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere además a un proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada, en donde otra (en caso de una forma de dosificación bicapa, una segunda) composición para ser usada en la preparación de una "capa de bloqueo" o "sin agente activo" de la forma de dosificación farmacéutica multicapa o bicapa de la etapa (b) en el proceso anterior de la invención. Esta etapa puede comprender un proceso de mezclado de óxido de polietileno y opcionalmente otros componentes de la capa de bloqueo, por ejemplo, estearato de magnesio, por ejemplo usando un mezclador en "V" convencional (por ejemplo, un mezclador en "V", Gemco 2 CU. FT.).

[0185] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere además a un proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada, en donde las composiciones obtenidas en las etapas

(a) y (b), respectivamente, se combinan para formar una multicapa o bicapa. Las composiciones se pueden comprimir en una prensa para comprimidos (por ejemplo, una prensa para comprimidos bicapa Karnavati), en donde las composiciones que forman la capa activa y la capa de bloqueo, respectivamente, se pueden cargar en los sitios respectivos de la tolva y a continuación se ejecuta la compresión. Posteriormente, los comprimidos obtenidos se pueden recubrir hasta un primer aumento de peso objetivo, por ejemplo, usando recubrimiento por pulverización con suspensiones de recubrimiento Opadry®. Después del recubrimiento hasta un primer aumento de peso objetivo, los comprimidos se pueden curar, por ejemplo, usando un bombo de recubrimiento. Después del curado, los productos se enfrían suficientemente para el recubrimiento por pulverización con una suspensión de recubrimiento, por ejemplo, en un bombo de recubrimiento con el fin de obtener un segundo aumento de peso objetivo.

[0186] En las formas de realización descritas anteriormente de los procesos de la invención, se puede usar óxido de polietileno de alto peso molecular que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado desde 2.000.000 hasta 15.000.000 ó desde 2.000.000 hasta 8.000.000. En particular, se pueden usar óxidos de polietileno que tienen, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de 2.000.000, 4.000.000,

7.000.000 u 8.000.000. En particular, se pueden usar óxidos de polietileno que tienen, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de 7.000.000 ó 4.000.000. Por otra parte, también se puede usar por lo menos un óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de menos de 1.000.000, tal como óxidos de polietileno que tienen, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado desde 100.000 hasta 900.000. La adición de dichos óxidos de polietileno de bajo peso molecular se puede usar para personalizar específicamente la velocidad de liberación, tal como aumentar la velocidad de liberación de una formulación que, de otro modo, proporcionaría una velocidad de liberación demasiado baja para el propósito específico. En dichas formas de realización, se puede usar por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de 100.000. Por ejemplo, en ciertas formas de realización de los procesos de la invención, pueden prepararse composiciones que comprenden por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000 y por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado inferior a 1.000.000, en donde la composición comprende por lo menos aproximadamente un 10 % (en peso) o por lo menos aproximadamente un 20 % (en peso) del óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado inferior a 1.000.000. En algunas de estas formas de realización, la temperatura de curado es inferior a aproximadamente 80 °C o incluso inferior a aproximadamente 77 °C

[0187] En ciertas formas de realización, el contenido total de óxido de polietileno en la composición de la primera capa "que contiene agente activo" preparada en los procesos de la invención es por lo menos aproximadamente 60% (en peso). Sin desear ceñirse a ninguna teoría, se cree que un contenido alto de óxido de polietileno proporciona la

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resistencia a manipulaciones indebidas que se describe en la presente, tal como una alta resistencia a la rotura y la resistencia a la extracción con alcohol. De acuerdo con algunas de estas formas de realización, el agente activo es o bien bitartrato de hidrocodona o bien clorhidrato de hidromorfona y la composición comprende más de aproximadamente un 5% (en peso) del bitartrato de hidrocodona o más de aproximadamente un 2% (en peso) del clorhidrato de hidromorfona.

[0188] En ciertas realizaciones de este tipo en la composición preparada en los procesos de la invención, el contenido del por lo menos un óxido de polietileno de la capa “que contiene agente activo” que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000 es al menos aproximadamente el 60% (en peso). En ciertas realizaciones, el contenido en la composición del por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, es al menos aproximadamente del 65%, del 70%, del 75%, del 80%, del 85% o al menos aproximadamente del 90% (en peso). En realizaciones de este tipo, se puede utilizar un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 4.000.000 ó al menos 7.000.000. En ciertas realizaciones de este tipo, el agente activo es bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona, aunque también pueden usarse otros agentes activos de acuerdo con este aspecto de la invención, y la composición comprende más de aproximadamente un 5% (en peso) de bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona.

[0189] En ciertas realizaciones de la invención, se adiciona estearato de magnesio durante o después de la etapa de curado para evitar que los comprimidos se peguen entre sí. En ciertas realizaciones de este tipo, el estearato de magnesio se adiciona al final del proceso de curado antes o durante el enfriamiento de los comprimidos. Otros agentes antiadherentes que podrían usarse serían talco, sílice, sílice ahumada, dióxido de sílice coloidal, estearato de calcio, cera carnaúba, ceras y alcoholes grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico y alcohol estearílico, aceite mineral, parafina, celulosa microcristalina, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. De manera adicional o alternativa, el recubrimiento puede iniciarse a una temperatura alta para evitar la adherencia.

[0190] En ciertas realizaciones, en las que la etapa de curado se lleva a cabo en un bombo de recubrimiento, se puede evitar que los comprimidos se peguen (o los comprimidos que se pegan se pueden separar) al aumentar la velocidad del bombo durante la etapa de curado o después de la etapa de curado; en este último caso, por ejemplo, antes o durante el enfriamiento de los comprimidos. La velocidad del bombo se puede aumentar hasta una velocidad en la que todos los comprimidos se separen o no se peguen.

[0191] En ciertas realizaciones de la invención, se aplica un recubrimiento pelicular inicial o una fracción de un recubrimiento pelicular antes de llevar a cabo la etapa de curado d según se ha descrito anteriormente. Este recubrimiento pelicular proporciona un “sobrerrecubrimiento” para que los comprimidos o formulaciones matriciales de liberación prolongada funcionen como agente antiadherente, es decir, para evitar que las formulaciones o comprimidos se peguen entre sí. En ciertas realizaciones de este tipo, el recubrimiento pelicular que se aplica antes de la etapa de curado es un recubrimiento pelicular Opadry. Después de la etapa d) de curado, se puede realizar una etapa adicional de recubrimiento pelicular.

[0192] La presente invención abarca, además, cualquier formulación oral, sólida, de liberación prolongada multicapa o bicapa que se pueda obtener mediante un proceso de acuerdo con cualquier proceso según se ha descrito anteriormente.

[0193] En otras formas de realización particulares de la invención, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización anteriores se administra a un paciente que la necesita para el tratamiento del dolor, comprendiendo dicha forma de dosificación un analgésico opioide.

[0194] En otras formas de realización particulares, la invención se refiere a métodos de tratamiento que usan las formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y de liberación prolongada antes dadas a conocer, que comprenden la formulación matricial de liberación prolongada descrita en cualquiera de las formas de realización anteriores.

[0195] En otra forma de realización particular, las formulaciones matriciales de liberación prolongada de la invención se usan en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, en donde la formulación matricial de liberación prolongada comprende un analgésico opioide.

Resistencia a manipulaciones indebidas

[0196] En ciertas formas de realización en particular, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido multicapa o bicapa según se describe en la presente, en donde el comprimido se puede por lo menos aplanar sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido tras el aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60 % del grosor del comprimido antes del aplanado y en donde dicho comprimido aplanado proporciona una velocidad de disolución in vitro, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de

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fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizado por un porcentaje de cantidad de activo liberado a 0,5 horas de disolución, que no se desvía más de aproximadamente 30 puntos porcentuales con respecto a la velocidad correspondiente de disolución in-vitro de un comprimido de referencia no aplanado.

[0197] En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido multicapa o bicapa según se describe en la presente, en donde el comprimido se puede aplanar al menos sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido tras el aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido antes del aplanado, y en donde el comprimido aplanado o no aplanado proporciona una velocidad de disolución in vitro, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) que comprende etanol 40% a 37° C, caracterizado por un porcentaje de la cantidad de activo liberado a 0,5 horas de disolución, que no se desvía más de aproximadamente 30 puntos porcentuales con respecto a la velocidad correspondiente de disolución in-vitro medida en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C sin etanol, usando comprimidos de referencia aplanados y no aplanados, respectivamente.

[0198] En ciertas formas de realización, la invención se refiere a formas sólidas de dosificación farmacéutica oral y de liberación prolongada que comprenden una formulación matricial de liberación prolongada que comprende un agente activo, en donde dichas formas de dosificación están en forma de un comprimido multicapa o bicapa, en donde el comprimido se puede aplanar al menos sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido tras el aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente el 60 % del grosor del comprimido antes del aplanado, y en donde dicho comprimido aplanado proporciona una velocidad de disolución in vitro, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizado por un porcentaje de la cantidad de activo liberado a 1, 8 y 24 horas de disolución, que no se desvía más de aproximadamente 30 puntos porcentuales en cada uno de dichos instantes de tiempo con respecto a la velocidad correspondiente de disolución invitro de un comprimido de referencia no aplanado.

[0199] En algunas de estas formas de realización, el comprimido se puede aplanar al menos sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido tras el aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente el 50 %, o no más de aproximadamente el 40%, o no más de aproximadamente el 30%, o no más de aproximadamente el 20%, o no más de aproximadamente el 16% del grosor del comprimido antes del aplanado, y en donde dicho comprimido aplanado proporciona una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizado por un porcentaje de la cantidad de activo liberado a 1,8 y 24 horas de disolución, que no se desvía más de aproximadamente 30 puntos porcentuales, o no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales, o no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales, o no más de aproximadamente 10 puntos porcentuales en cada uno de dichos instantes de tiempo con respecto a la velocidad correspondiente de disolución in-vitro de un comprimido de referencia no aplanado.

[0200] En una forma de realización adicional, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores tiene, cuando se somete a una prueba de indentación, una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 110 N.

[0201] En ciertas formas de realización de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 110 N, o por lo menos aproximadamente 120N, o por lo menos aproximadamente 130 N, o por lo menos aproximadamente 140 N, o por lo menos aproximadamente 150 N, o por lo menos aproximadamente 160 N, o por lo menos aproximadamente 170 N, o por lo menos aproximadamente 180 N, o por lo menos aproximadamente 190 N, o por lo menos aproximadamente 200 N.

[0202] En una forma de realización adicional, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada, cuando se somete a una prueba de indentación, tiene una "distancia de profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1,0 mm.

[0203] En ciertas formas de realización de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada tiene una distancia de "profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1,0 mm, o por lo menos aproximadamente 1,2 mm, o por lo menos aproximadamente 1,4 mm, o por lo menos aproximadamente 1,5 mm, o por lo menos aproximadamente 1,6 mm, o por lo menos aproximadamente 1,8 mm, o por lo menos aproximadamente 1,9 mm, o por lo menos aproximadamente 2,0 mm, o por lo menos aproximadamente 2,2 mm, o por lo menos aproximadamente 2,4 mm, o por lo menos aproximadamente 2,6 mm.

[0204] En otra forma de realización, la formulación matricial sólida oral de liberación prolongada tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 120 N, o por lo menos aproximadamente 130 N, o por lo menos aproximadamente 140 N y/o una distancia de "profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1,2 mm, o por lo menos aproximadamente 1,4 mm, o por lo menos aproximadamente 1,5 mm, o por lo menos aproximadamente 1,6 mm.

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[0205] En algunas de estas formas de realización de la invención, la formulación matricial de liberación prolongada tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 110 N, o por lo menos aproximadamente 120 N, o por lo menos aproximadamente 130 N, o por lo menos aproximadamente 140 N, o por lo menos aproximadamente 150 N, o por lo menos aproximadamente 160 N, o por lo menos aproximadamente 170 N, o por lo menos aproximadamente 180 N, o por lo menos aproximadamente 190 N, o por lo menos aproximadamente 200 N, y/o una distancia de "profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1,0 mm, o por lo menos aproximadamente 1,2 mm

o por lo menos aproximadamente 1,4 mm, o por lo menos aproximadamente 1,5 mm, o por lo menos aproximadamente 1,6 mm, o por lo menos aproximadamente 1,8 mm, o por lo menos aproximadamente 1,9 mm, o por lo menos aproximadamente 2,0 mm, o por lo menos aproximadamente 2,2 mm, o por lo menos aproximadamente 2,4 mm, o por lo menos aproximadamente 2,6 mm. En el alcance de la presente invención se incluye una combinación de cualquiera de los valores mencionados anteriormente de fuerza de fractura y distancia de "profundidad de penetración hasta la fractura".

[0206] En otra forma de realización, las formulaciones matriciales sólidas orales de liberación prolongada de la invención resisten un trabajo de por lo menos aproximadamente 0,06 J sin fracturarse.

[0207] En ciertas realizaciones de este tipo, la formulación matricial de liberación prolongada, cuando se somete a una prueba de indentación, resiste un trabajo de al menos aproximadamente 0,06 J, o al menos aproximadamente 0,08 J, o al menos aproximadamente 0,09 J, o al menos aproximadamente 0,11 J, o al menos aproximadamente 0,13 J, o al menos aproximadamente 0,15 J, o al menos aproximadamente 0,17 J, o al menos aproximadamente 0,19 J, o al menos aproximadamente 0,21 J, o al menos aproximadamente 0,23 J, o al menos aproximadamente 0,25 J, sin fracturarse.

[0208] Los parámetros “fuerza de fractura”, “distancia de profundidad de penetración hasta la fractura” y “trabajo” se pueden determinar en una prueba de indentación según se ha descrito anteriormente, usando un Analizador de Textura tal como el Analizador de Textura TA-XT2 (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). La fuerza de fractura y/o la distancia de “profundidad de penetración hasta la fractura” se pueden determinar usando una formulación matricial de liberación prolongada no recubierta o recubierta.

[0209] En ciertas realizaciones, la formulación matricial de liberación prolongada está en forma de un comprimido multicapa o bicapa o multiparticulados multicapa o bicapa, y el comprimido puede al menos aplanarse sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido después de ser aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente un 60% del grosor del comprimido o de los multiparticulados individuales antes de ser aplanados. Preferentemente, el comprimido puede al menos aplanarse sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido después del aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente un 50 %, o no más de aproximadamente un 40%, o no más de aproximadamente un 30%, o no más de aproximadamente un 20%, o no más de aproximadamente un 16% del grosor del comprimido antes del aplanado.

[0210] Preferentemente, el aplanado de los comprimidos o de los multiparticulados individuales se realiza con una prensa de banco, tal como una prensa de banco de estilo Carver, o con un martillo, según se ha descrito anteriormente.

[0211] En ciertas realizaciones de este tipo, la formulación matricial de liberación prolongada está en forma de un comprimido multicapa o bicapa, y el comprimido puede al menos aplanarse sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido después de ser aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente un 60% del grosor del comprimido antes de ser aplanado, y en la que dicho comprimido aplanado proporciona una velocidad de disolución invitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37 ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas o a 0,5 y 0,75 horas, o a 0,5, 0,75 y 1 horas, o a 0,5, 0,75, 1 y 1,5 horas o a 0,5, 0,75, 1, 1,5 y 2 horas de disolución, que se desvía no más que aproximadamente 20 puntos porcentuales en cada uno de dichos instantes de tiempo con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia no aplanado. Preferentemente, el comprimido puede al menos aplanarse sin romperse, caracterizado por un grosor del comprimido después de ser aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente un 50 %, o no más de aproximadamente un 40%, o no más de aproximadamente un 30%, o no más de aproximadamente un 20%, o no más de aproximadamente un 16% del grosor del comprimido antes de ser aplanado, y en los que dicho comprimido aplanado proporciona una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37 ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas o a 0,5 y 0,75 horas, o a 0,5, 0,75 y 1 horas, o a 0,5, 0,75, 1 y 1,5 horas o a 0,5, 0,75, 1, 1,5 y 2 horas de disolución, que se desvía no más que aproximadamente 30 puntos porcentuales, o no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales, o no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales en cada uno de dichos instantes de tiempo, con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia no aplanado.

[0212] Preferentemente, la prueba de dureza del comprimido para determinar la resistencia a la rotura de formulaciones matriciales de liberación prolongada se realiza en un Aparato Schleuniger según se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, la resistencia a la rotura se determina usando un Aparato Schleuniger 2E /106 y aplicando una fuerza de un

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máximo de aproximadamente 196 N, o un Aparato Schleuniger Modelo 6D y aplicando una fuerza de un máximo de aproximadamente 439 N.

[0213] Se ha observado que las formulaciones matriciales de liberación prolongada de la presente invención que comprenden un óxido de polietileno de alto peso molecular se pueden aplanar a un grosor de entre aproximadamente el 15 y aproximadamente el 18% del grosor no aplanado, y que el comprimido bicapa aplanado recupera en parte o substancialmente su forma inicial no aplanada o una parte de la misma durante la disolución, obviando el hinchamiento que también tiene lugar durante la disolución, es decir, el grosor del comprimido bicapa aumenta y el diámetro disminuye considerablemente durante la disolución. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría, se cree que el óxido de polietileno de alto peso molecular tiene una “memoria de forma” que proporciona la capacidad de recuperar la forma inicial o una parte de la misma después de su deformación, por ejemplo, después de ser aplanado, en un entorno que permita dicha recuperación, tal como un entorno acuoso usado en pruebas de disolución. Se cree que esta capacidad contribuye a la resistencia a manipulaciones indebidas, particularmente la resistencia al alcohol, de las formas de dosificación de la presente invención.

Estudios clínicos

[0214] La forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de acuerdo con la invención que comprende hidrocodona o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o mezclas de cualquiera de los anteriores, puede proporcionar los siguientes parámetros in-vivo.

[0215] Dicha forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada puede proporcionar una relación C24/Cmáx de hidrocodona de aproximadamente 0,40 hasta aproximadamente 1,0 después de la administración de una dosis única, o después de la administración en estado estacionario. La relación C24/Cmáx puede ser aproximadamente 0,40 hasta aproximadamente 0,85, o aproximadamente 0,40 hasta aproximadamente 0,75, o aproximadamente 0,45 hasta aproximadamente 0,70, o aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 0,7, o aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 0,6.

[0216] Dicha forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada puede proporcionar un Tmáx (h) de hidrocodona desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 20 horas, o aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12 horas, o aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 horas después de la administración de una dosis única, o después de la administración en estado estacionario.

[0217] Dicha forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada puede proporcionar una AUC media (ng*h/ml) después de la administración de aproximadamente 250 a 400 por cada 20 mg de hidrocodona incluidos en la forma de dosificación, y puede además proporcionar una Cmáx media (ng/ml) después de la administración de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 por cada 20 mg de hidrocodona incluidos en la forma de dosificación.

[0218] Si dicha forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada contiene aproximadamente 20 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede proporcionar una AUC media (ng*h/ml) después de la administración de aproximadamente 250 hasta aproximadamente 400, o aproximadamente 270 hasta aproximadamente 350, y una Cmáx media (ng/ml) después de la administración de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30, aproximadamente 12 hasta aproximadamente 25, aproximadamente 14 hasta aproximadamente 18, o aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17.

[0219] Si dicha forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada contiene aproximadamente 120 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede proporcionar una AUC media (ng*h/ml) después de la administración de aproximadamente 1.500 hasta aproximadamente 2.400, aproximadamente

1.700 hasta aproximadamente 2.200, aproximadamente 1.800 hasta aproximadamente 2.100, o aproximadamente

1.900 hasta aproximadamente 2.100, y una Cmáx media (ng/ml) después de la administración de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 180, o aproximadamente 80 hasta aproximadamente 160.

[0220] Dicha forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada puede proporcionar además un T1/2 medio (h) después de la administración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 h, aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9 h, aproximadamente 7 ó aproximadamente 8 h, y un Tlatencia medio (h) después de la administración de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,2.

[0221] En general, la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de la invención se administra a un paciente sujeto en el estado de ayuno. La AUC media (ng*h/ml) después de la administración en el estado de alimentación es preferentemente menor del 20% superior, o menor del 16% superior, o menor del 12% superior a la AUC (ng*h/ml) después de la administración en el estado de ayuno. Asimismo, la Cmáx media (ng/ml) después de la administración en el estado de alimentación es preferentemente menor del 80% superior, menor del 70% superior, o menor del 60% superior a la Cmáx después de la administración en el estado de ayuno. Adicionalmente, el Tmáx medio (h) después de la administración en el estado de alimentación puede estar dentro del 35%, o dentro del 30%

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del Tmáx (h) después de la administración en el estado de ayuno; el T1/2 medio (h) después de la administración en el estado de alimentación puede estar dentro del 15% del T1/2 después de la administración en el estado de ayuno; y el Tlatencia medio (h) después de la administración en el estado de alimentación puede ser menor del 150% superior al T1/2 después de la administración en el estado de ayuno.

5 [0222] La invención abarca también la forma de dosificación para su uso en el método de tratamiento en donde una forma de dosificación bicapa o multicapa se administra para el tratamiento de una enfermedad o condición de un paciente que requiere tratamiento, en particular, dolor, y el uso de una forma de dosificación multicapa o bicapa de acuerdo con la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o cierta

10 condición de un paciente que requiere tratamiento, en particular, dolor.

[0223] La invención abarca además el uso de una forma de dosificación bicapa o multicapa de la invención en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o condición de un paciente que requiere dicho tratamiento. En una forma de realización, la condición es dolor.

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Ejemplo 1

[0224] Comprimidos bicapa de bitartrato de hidrocodona.

20 [0225] Se prepararon tres comprimidos bicapa diferentes que incluyen 20 mg de bitartrato de hidrocodona, teniendo cada uno de ellos una capa activa de 400 mg y una capa de bloqueo de óxido de polietileno de 100 (Ejemplo 1A), 200 (Ejemplo 1B) y 300 mg (Ejemplo 1C), respectivamente.

[0226] Las composiciones de estos comprimidos se muestran en la Tabla 1: 25 Tabla 1

Ej. 1A: Ej. 1B Ej. 1C

Componente: mg/ comprimido mg/ comprimido mg/ comprimido Función Ref. a Norma

Capa Activa

Bitartrato de hidrocodona: 20,0 20,0 20,0 Ingrediente activo USP

Celulosa microcristalina: 1,36 1,36 1,36 Diluyente NF

Hidroxipropilcelulosa: 1,36 1,36 1,36 Aglutinante NF

Agua purificada 1: N/A N/A N/A Disolvente USP

Óxido de polietileno (WSR-303): 375,28 375,28 375,28 Polímero que controla la liberación NF

Estearato de magnesio: 2,0 2,0 2,0 Lubricante NF

Subtotal Capa Activa: 400,0 400,0 400,0

Capa de bloqueo

Óxido de polietileno (WSR-303): 99,5 199,0 298,5 Polímero que controla la liberación NF

Estearato de magnesio: 0,5 1,0 1,5 Lubricante NF

Subtotal capa de bloqueo: 100,0 200,0 300,0

Recubrimiento

Opadry® Blanco Y-518024-A: 20,0 24,0 28,0 Recubrimiento cosmético HSE2

Agua purificada1: N/A N/A N/A Disolvente USP

Total: 520,0 624,0 728,0

1 El agua purificada se utiliza para preparar la granulación de bitartrato de hidrocodona y la suspensión del recubrimiento. No está presente en el producto final.2 HSE = norma interna

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Tabla 2A

Componentes de la capa activa en porcentaje en peso:

Ej. 1A: Ej. 1B Ej. 1C

Componente: % (en peso) % (en peso) % (en peso)

Bitartrato de hidrocodona: 5,00 5,00 5,00

Celulosa microcristalina: 0,34 0,34 0,34

Hidroxipropilcelulosa: 0,34 0,34 0,34

Óxido de polietileno (WSR-303): 93,82 93,82 93,82

Estearato de magnesio: 0,50 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00 100,00

Tabla 2B

Composición porcentual de la capa de bloqueo:

Ej. 1A: Ej. 1B Ej. 1C

Componente: % (en peso) % (en peso) % (en peso)

Óxido de polietileno (WSR-303): 99,50 99,50 99,50

Estearato de magnesio: 0,50 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00 100,00

Tabla 2C

Relación capa activa / capa de bloqueo:

Ej. 1A: Ej. 1B Ej. 1C

Relación en peso de capa activa / capa de bloqueo: 4,00 2,00 1,33

Preparación de la mezcla de la capa de bloqueo:

[0227]

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1.: Un mezclador en "V" (Mezclador Gemco en "V" -2 CU. FT.) con barra intensificadora se cargó con el óxido de polietileno WSR 303 y el estearato de magnesio.

2.: Los materiales de la etapa 1 se mezclaron durante un minuto con la barra intensificadora desactivada.

3. La mezcla de la etapa 2 se cargó en un recipiente revestido de polietileno o de acero inoxidable, tarado y limpio. 15

Preparación de la mezcla de la capa activa:

[0228]

: 20 4. Un granulador de alta cizalla (Collette 75 L) se cargó con el bitartrato de hidrocodona, la celulosa microcristalina y la hidroxipropilcelulosa.

5.: Se adicionó agua a la mezcla con la hélice y la picadora activadas.

6.: La granulación por vía húmeda de la etapa 5 se hizo pasar a través del tamiz grueso de un dispositivo de molienda Quadro Comil.

: 25 7. La granulación tamizada de la etapa 6 se secó en un secador de lecho fluido Vector VFC-3.

8.: La granulación secada de la etapa 7 se hizo pasar a través del tamiz fino del Quadro Comil.

9.: Un mezclador en "V" (Gemco 2 CU. FT.) con barra intensificadora se cargó con el óxido de polietileno WSR 303 y la granulación molida de la etapa 8.

10. Los materiales de la etapa 9 se mezclaron durante 7,5 minutos con la barra intensificadora desactivada. 30 11. Se adicionó estearato de magnesio a la mezcla de la etapa 10.

12.: Los materiales de la etapa 11 se mezclaron durante 1 minuto con la barra intensificadora desactivada.

13.: La mezcla de la etapa 12 se cargó en un recipiente revestido de polietileno o de acero inoxidable, tarado y limpio.

35 Preparación de comprimidos bicapa:

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14.: Las mezclas de la etapa 3 y la etapa 13 se comprimieron simultáneamente en comprimidos ovalados bicapa en una prensa para comprimidos bicapa Karnavati (Karnavati UNIK-I) a una velocidad de rotación de 10 rpm. La mezcla activa se cargó en la tolva del lado uno y el peso de la capa activa se ajustó al objetivo de 400 mg. A continuación la mezcla de la capa de bloqueo se cargó en la tolva del lado dos y el peso total del comprimido se ajustó al objetivo. Después de ajustar el peso, se inició la ejecución de la compresión y la prensa se hizo funcionar a 10 rpm.

15.: La suspensión acuosa de recubrimiento Opadry® se preparó adicionando Opadry® blanco al vórtice. Una vez que se incorporó Opadry® en el agua purificada, se continuó con el mezclado durante aproximadamente una hora antes de su uso.

16.: Aproximadamente 10 kg de los comprimidos con núcleo de la etapa 14 se pesaron y recubrieron por pulverización con la suspensión de recubrimiento hasta alcanzar un aumento de peso objetivo de aproximadamente el 1,0% (en peso) en un bombo de recubrimiento Compu-lab perforado de 24 pulgadas (COMP-U-LAB 24). El lecho de comprimidos se calentó ajustando la temperatura del aire de entrada a 55 °C. Una vez que la temperatura de escape alcanzó 39 °C, el recubrimiento pelicular comenzó a una velocidad del bombo de 15 rpm y una velocidad de pulverización de aproximadamente 45 ml/min. Se continuó con el recubrimiento pelicular hasta que se alcanzó el aumento de peso objetivo del 1%.

17.: Los comprimidos parcialmente recubiertos de la etapa 16 se curaron en el bombo de recubrimiento perforado. La temperatura de entrada se ajustó a 85 °C a una velocidad del bombo de aproximadamente 10 rpm. Los comprimidos se curaron a una temperatura de escape de 72 °C durante aproximadamente 30 minutos.

18.: Después del curado, los comprimidos se enfriaron en el bombo giratorio ajustando la temperatura de entrada a 22°C. Se continuó con el enfriamiento hasta que la temperatura de escape fue menor de 28 °C.

19.: Los comprimidos curados de la etapa 18 se recubrieron por pulverización con la suspensión de recubrimiento hasta alcanzar un aumento de peso final objetivo del 4,0% (en peso) en el bombo de recubrimiento perforado a una velocidad del bombo de 15 rpm y una velocidad de pulverización de aproximadamente 50 ml/min.

20.: Los comprimidos recubiertos pelicularmente se transfirieron a un tambor tarado revestido con polietileno.

Ejemplo 2

[0230] Comprimidos Bicapa Recubiertos de Película de Bitartrato de Hidrocodona, 120 mg.

[0231] En el Ejemplo 2, se prepararon tres comprimidos bicapa diferentes que incluyen 120 mg de bitartrato de hidrocodona, teniendo cada uno de ellos una capa activa de 400 mg y una capa de bloqueo de óxido de polietileno de 100 mg (Ejemplo 2A), 200 mg (Ejemplo 2B) y 300 mg (Ejemplo 2C), respectivamente.

[0232] Las composiciones de los Ejemplos 2A, 2B y 2C, respectivamente se muestran en la Tabla 3.

[0233] Las composiciones de los Ejemplos 2A, 2B y 2C, respectivamente se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 EP 2688556

Ej. 2A: Ej. 2B Ej. 2C

Componente: mg/ comprimido mg/ comprimido mg/ comprimido Función Ref. a la Norma

Capa Activa

Bitartrato de hidrocodona: 120,0 120,0 120,0 Ingrediente activo USP

Celulosa microcristalina: 8,16 8,16 8,16 Diluyente NF

Hidroxipropilcelulosa: 8,16 8,16 8,16 Aglutinante NF

Agua purificada1: N/A N/A N/A Disolvente USP

Oxido de polietileno (WSR-303): 261,68 261,68 261,68 Polímero de control de liberación NF

Estearato de magnesio: 2,0 2,0 2,0 Lubricante NF

Subtotal Capa Activa: 400,0 400,0 400,0

Capa De bloqueo

Oxido de polietileno (WSR-303): 99,5 199,0 298,5 Polímero de control de liberación NF

Estearato de magnesio: 0,5 1,0 1,5 Lubricante NF

Subtotal Capa De bloqueo: 100,0 200,0 300,0

Recubrimiento

Opadry® Blanco Y-5: 20,0 24,0 28,0 Recubrimiento HSE2

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18024-A: cosmético

Agua purificada1: N/A N/A N/A Disolvente USP

Total: 520,0 624,0 728,0

[0234] A partir de la composición general de los Ejemplos 2A, 2B y 2C, se puede calcular la cantidad de los componentes de la capa activa en porcentaje en peso y de la capa de bloqueo en porcentaje en peso, así como la relación porcentual de la capa activa / capa de bloqueo. Esto se muestra en las Tablas 3A, 3B y 3C, respectivamente.

Tabla 3A

Componentes de la capa activa en porcentaje en peso

Ej. 2A: Ej. 2B Ej. 2C

Componente: % (en peso) % (en peso) % (en peso)

Bitartrato de hidrocodona: 30,00 30,00 30,00

Celulosa microcristalina: 2,04 2,04 2,04

Hidroxipropilcelulosa: 2,04 2,04 2,04

Óxido de polietileno (WSR-303): 65,42 65,42 65,42

Estearato de magnesio: 0,50 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00 100,00

Tabla 3B

Componentes de la capa de bloqueo en porcentaje en peso

Ej. 2A: Ej. 2B Ej. 2C

Componente: % (en peso) % (en peso) % (en peso)

Óxido de polietileno (WSR-303): 99,50 99,50 99,50

Estearato de magnesio: 0,50 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00 100,00

10 Tabla 3C

Relación capa activa / capa de bloqueo:

Ej. 2A: Ej. 2B Ej. 2C

Relación en peso de capa activa / capa de bloqueo: 4,00 2,00 1,33

[0235] Las etapas de procesado para elaborar los comprimidos de los Ejemplos 2A, 2B y 2C fueron las siguientes: Tamaños de los lotes

15

[0236]

2A: 13 kg, 25.000 Comprimidos 2B: 15,6 kg, 25.000 Comprimidos

20 2C: 18,2 kg, 25.000 Comprimidos

[0237] Las condiciones del proceso para la preparación de los lotes anteriores se corresponden con aquellas usadas en el Ejemplo 1.

25 Ejemplo 3

[0238] Comprimidos recubiertos con película de clorhidrato de hidromorfona 12 mg.

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[0239] En el Ejemplo 3, se prepararon dos comprimidos bicapa diferentes que incluyen 12 mg de clorhidrato de hidromorfona, teniendo cada uno de ellos una capa activa de 500 mg (Ejemplo 3A) y 400 mg (Ejemplo 3B), respectivamente, y una capa de bloqueo de óxido de polietileno de 200 mg.

[0240] Las composiciones de las composiciones de los Ejemplos 3A y 3B, respectivamente, se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

Ej. 3A: Ej. 3B

Componente: mg/ comprimido mg/ comprimido Función Ref. a la Norma

Capa Activa

Clorhidrato de hidromorfona: 12,0 12,0 Ingrediente activo USP

Óxido de polietileno (WSR303): 485,5 386,0 Polímero para liberación controlada NF

Estearato de magnesio: 2,5 2,0 Lubricante NF

Subtotal Capa Activa: 500,0 400,0

Capa de bloqueo

Óxido de polietileno (WSR303): 199,0 199,0 Polímero para liberación controlada NF

Estearato de magnesio: 1,0 1,0 Lubricante NF

Subtotal Capa De bloqueo: 200,0 200,0

Recubrimiento

Opadry II Beis 33G97231: 28,0 24,0 Recubrimiento cosmético HSE1

Agua purificada2: N/A N/A Disolvente USP

Total: 728,0 624,0

1 HSE = norma interna; 2 No está presente en el producto final

[0241] A partir de la composición general de los Ejemplos 3A y 3B, se puede calcular el porcentaje en peso de la 10 composición de la capa activa y la capa de bloqueo, respectivamente, y la relación de la capa activa / capa de bloqueo. Esto se muestra en las Tablas 5A, 5B y 5C, respectivamente.

Tabla 5A

Composición de la capa active en porcentaje en peso:

Ej.3A: Ej.3B

Componente: % (en peso) % (en peso)

Clorhidrato de hidromorfona: 2,40 3,00

Óxido de polietileno (WSR-303): 97,10 96,50

Estearato de magnesio: 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00

15 Tabla 5B

Composición de la capa de bloqueo en porcentaje en peso:

Ej. 3A: Ej. 3B

Componente: % (en peso) % (en peso)

Óxido de polietileno (WSR-303): 99,50 99,50

Estearato de magnesio: 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00

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Tabla 5C

Relación capa activa / capa de bloqueo:

Ej. 3A: Ej. 3B

Relación de capa activa / capa de bloqueo: 2,50 2,00

[0242] Las etapas del procesado para elaborar los comprimidos de los Ejemplos 3A y 3B, respectivamente, fueron las siguientes: 5

Tamaños de los lotes:

[0243]

10 3A: 14,560 kg, 20.000 Comprimidos 3B: 13,728 kg, 22.000 Comprimidos

Preparación de la mezcla de la capa de bloqueo:

15 [0244]

1.: Un mezclador en “V” Gemco -2 CU. FT. con barra intensificadora se cargó con el óxido de polietileno WSR 303 y el estearato de magnesio.

20 3. La mezcla de la etapa 2 se cargó en un recipiente revestido de polietileno o de acero inoxidable, tarado y limpio.

Preparación de la mezcla de la capa activa:

[0245]

25

4.: Un mezclador en “V” PK -16 QT con barra intensificadora se cargó con el óxido de polietileno WSR 303 y el clorhidrato de hidromorfona.

5.: Los materiales de la etapa 4 se mezclaron durante 10 minutos con la barra intensificadora activada.

6.: Se adicionó estearato de magnesio a la mezcla de la etapa 5.

30 7. Los materiales de la etapa 6 se mezclaron durante un minuto con la barra intensificadora desactivada.

8. La mezcla de la etapa 7 se cargó en un recipiente revestido de polietileno o de acero inoxidable, tarado y limpio.

Preparación de comprimidos bicapa:

35 [0246]

9. Las mezclas de la etapa 3 y la etapa 8 se comprimieron simultáneamente en comprimidos ovalados bicapa en una prensa para comprimidos bicapa Karnavati (Karnavati UNIK-I) a una velocidad de 10 rpm. La mezcla activa se cargó en la tolva del lado uno y el peso de la capa activa se ajustó al peso objetivo. A continuación la mezcla de la capa de

40 bloqueo se cargó en las tolvas del lado dos y el peso total del comprimido se ajustó al peso objetivo. Después de ajustar el peso, se inició la ejecución de la compresión y la prensa se hizo funcionar a 10 rpm.

10. La suspensión acuosa de recubrimiento Opadry® se preparó adicionando Opadry® beis al vórtice. Una vez que se incorporó el Opadry® en el agua purificada, se continuó con el mezclado durante aproximadamente una hora antes de su uso.

45 11. Aproximadamente 10 kg de los comprimidos con núcleo de la etapa 9 se pesaron y recubrieron por pulverización con la suspensión de recubrimiento hasta alcanzar un aumento de peso objetivo de aproximadamente el 1,0% (en peso) en un bombo de recubrimiento Compu-Lab perforado de 24 pulgadas (COMP-U-LAB 24). El lecho de comprimidos se calentó ajustando la temperatura del aire de entrada a 55 °C. Una vez que la temperatura de escape alcanzó 39 °C, el recubrimiento pelicular comenzó a una velocidad del bombo de 12 rpm y una velocidad de

50 pulverización de aproximadamente 45 ml/min. Se continuó con el recubrimiento pelicular hasta que se alcanzó el aumento de peso objetivo del 1%.

12. Los comprimidos parcialmente recubiertos de la etapa 11 se curaron en el bombo de recubrimiento perforado. La temperatura de entrada se ajustó a 85 °C a una velocidad del bombo de aproximadamente 12 rpm. Los comprimidos se curaron a una temperatura de escape de 72 °C durante aproximadamente 30 minutos.

55 13. Después del curado, los comprimidos se enfriaron en el bombo giratorio ajustando la temperatura de entrada a 22°C. Se continuó con el enfriamiento hasta que la temperatura de escape fue menor de 28 °C.

14. Los comprimidos curados de la etapa 13 se recubrieron por pulverización con la suspensión de recubrimiento a un aumento de peso final objetivo del 4,0% (en peso) en el bombo de recubrimiento perforado a una velocidad del bombo de 12 rpm y una velocidad de pulverización de aproximadamente 45 ml/min.

60 15. Se descargaron los comprimidos.

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Ejemplo 4

[0247] Comprimidos Bicapa Recubiertos con Película de Clorhidrato de Hidromorfona, 32 mg.

5 [0248] En el Ejemplo 4, se prepararon dos comprimidos bicapa diferentes que incluyen 32 mg de clorhidrato de hidromorfona, teniendo cada uno de ellos una capa activa de 500 mg y 400 mg, respectivamente, y una capa de bloqueo de óxido de polietileno de 200 mg.

10 [0249] Las composiciones de los comprimidos de los Ejemplos 4A y 4B, respectivamente, se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6

Ej. 4A: Ej. 4B

Componente: mg/ comprimido mg/ comprimido Función Ref. a la Norma

Capa Activa

Clorhidrato de hidromorfona: 32,0 32,0 Ingrediente Activo USP

Óxido de polietileno (WSR303): 465,5 366,0 Polímero para controlar la liberación NF

Estearato de magnesio: 2,5 2,0 Lubricante NF

Subtotal Capa Activa: 500,0 400,0

Capa De bloqueo

Óxido de polietileno (WSR303): 199,0 199,0 Polímero para controlar la liberación NF

Estearato de magnesio: 1,0 1,0 Lubricante NF

Subtotal Capa De bloqueo: 200,0 200,0

Recubrimiento

Opadry II Beis 33G97430: 28,0 24,0 Recubrimiento Cosmético HSE1

Agua purificada2: N/A N/A Disolvente USP

Total: 728,0 624,0

1 HSE -norma interna; 2 No está presente en el producto final

[0250] Basándose en la información presentada en la Tabla 6 se pueden calcular las cantidades de componentes

15 individuales de la composición de la capa activa y de la composición de la capa de bloqueo de los Ejemplos 4A y 4B en porcentaje en peso, así como la relación de la capa activa / capa de bloqueo. Esta información se muestra en las Tablas 7A, 7B y 7C, respectivamente.

Tabla 7A

Componentes de la capa activa en porcentaje en peso:

Ej. 4A: Ej. 4B

Componente: % (en peso) % (en peso)

Clorhidrato de hidromorfona: 6,40 8,00

Óxido de polietileno (WSR-303): 93,10 91,50

Estearato de magnesio: 0,50 0,50

Total: 100,00 100,00

Tabla 7B

Componentes de la capa de bloqueo en porcentaje en peso:

Ej. 4A: Ej. 4B

Componente: % (en peso) % (en peso)

Óxido de polietileno (WSR-303): 99,50 99,50

Estearato de magnesio: 0,50 0,50

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imagen1

Tabla 7C

Relación de capa activa / capa de bloqueo:

Ej. 4A: Ej. 4B

Relación de capa activa / capa de bloqueo: 2,50 2,00

[0251] Las etapas del procesado para elaborar los comprimidos se describen a continuación en la presente. 5 [0252] Los tamaños de los lotes para los Ejemplos 4A y 4B fueron:

4A: 14,560 kg, 20.000 Comprimidos 4B: 13,728 kg, 22.000 Comprimidos

10 [0253] Las condiciones del proceso para los Ejemplos 4A y 4B fueron esencialmente similares a las correspondientes usadas en el Ejemplo 3.

Ejemplo 5

15

[0254] Disolución de comprimidos bicapa que comprenden 20 mg ó 120 mg de bitartrato de hidrocodona

[0255] La disolución de comprimidos de bitartrato de hidrocodona se llevó a cabo usando el aparato USP I (por ejemplo, el Aparato de Disolución I de Hanson Research, equipado con cestillos de malla 10 USP) con cestillos de malla 10. Un 20 resorte de acero inoxidable (por ejemplo, un resorte de acero inoxidable pasivado, diámetro exterior de 1 cm y longitud de 2 cm, Lee Spring Co. (P/N LC 036G 04 S316) se insertó en cada cestillo que contenía un comprimido. A continuación el cestillo se hizo girar a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) con una temperatura mantenida a 37 °C. Las muestras (por ejemplo, muestreadas mediante un dispositivo automatizado de muestreo de disolución, equipado con sondas de muestreo internas (in-residence) y filtros Minisart de CA de 28 mm y 1,2 μm en línea

25 (P/N 17593 Q) se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución y fase reversa (HPLC; por ejemplo, usando un sistema de HPLC Waters Alliance™ 2690/2695 con detector de absorbancia UV-Vis 2487 ó un detector de matriz de fotodiodos (PDA) 996) en una columna Waters SymmetryShield RP 18 (4,6 x 100 mm, 3,5 μm) mantenida a 60 °C usando una fase móvil compuesta por 31:69 acetonitrilo:pH 2,1 de dodecilsulfato sódico 10 mM y tampón de fosfato de sodio monobásico, monohidrato, 20 mM, caudal 1,0 ml/min, con detección UV a 230 nm.

30 [0256] El procedimiento de prueba comprende las siguientes etapas:

1. Montar el aparato de disolución. Ajustar la altura de todos los cestillos a 25 ± 2 mm desde el fondo de cada recipiente de disolución.

35 2. Transferir 900 ml de medio de disolución en cada recipiente. Calentar el baño de agua de manera que la temperatura del medio de disolución en todos los recipientes esté dentro de 37,0 °C ± 0,5 °C.

3. Comprobar la temperatura del medio de disolución en cada recipiente con un termómetro antes de comenzar la prueba. La temperatura del medio de disolución en cada recipiente debe ser 37,0 ± 0,5 °C.

4.: Colocar un comprimido en cada cestillo de malla 10 USP e insertar horizontalmente un resorte de acero inoxidable 40 en la parte superior del cestillo.

5.: Fijar cestillos que contienen los comprimidos a los ejes ajustados en cuanto a altura.

6.: Girar los ejes a 100 rpm, y bajar los ejes a la altura predeterminada de manera que el fondo del cestillo esté a 25 ± 2 mm del fondo del recipiente.

7.: En los tiempos especificados en las instrucciones o según se requiera, retirar y filtrar una cantidad suficiente de 45 alícuota de muestra de cada recipiente. Transferir aproximdamente 1 ml de las muestras a cada vial de HPLC.

8.: Inyectar 10 μl para todas las soluciones. No se deberían inyectar más de 12 soluciones de muestra entre la inyección de solución estándar.

9.: Calcular el % de bitartrato de hidrocodona disuelto para cada comprimido en cada instante de tiempo de la

manera siguiente: 50

imagen2

donde

AU = Área del pico de Hidrocodona en el cromatograma de la muestra ASTD = Área del pico de Hidrocodona en el cromatograma estándar LC = Lo declarado en la etiqueta para la potencia en particular (20 ó 120 mg)

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CSTD = Concentración de bitartrato de hidrocodona corregida en relación con la pureza en la solución estándar de trabajo, mg/ml,

[0257] Cuando se usa Bitartrato de Hidrocodona WRS:

imagen3

[0258] Cuando se usa el Bitartrato de Hidrocodona USP RS secado:

10

imagen4

[0259] Wstd= Peso de bitartrato de hidrocodona RS en mg %PWRS = Porcentaje de pureza de bitartrato de hidrocodona • 2 1/2 H2O WRS (tal como esté) %PUSP= Porcentaje de pureza de bitartrato de hidrocodona anhidro USP RS (en base seca)

15 1,1002 = Factor de conversión de bitartrato de hidrocodona a hidrógeno bitartrato • 2 1/2 H2O

[0260] Cuando se coge un total de más de 10 ml de alícuota de cada recipiente durante la ejecución de la disolución, se debe aplicar la corrección de volumen en el cálculo.

20 [0261] Los resultados de las pruebas de disolución se muestran a continuación en las Tablas 8 A y 8 B (para comprimidos que comprenden 20 mg de bitartrato de hidrocodona) y la Tabla 9 (para comprimidos que comprenden 120 mg de bitartrato de hidrocodona).

[0262] El tiempo de la medición y el porcentaje de disolución (valores de media así como mínimos o máximos) se 25 muestran para los comprimidos producidos en los Ejemplos 1A a 1C así como en el Ejemplo 2A a 2C.

Tabla 8 A)

Tiempo (h): Ejemplo 1A Media (Min/Max)

0,5: 12 (12/13)

1,5: 21 (21/22)

3,5: 37 (36/38)

7,5: 65 (63/68)

11,5: 83 (80/88)

17,5: 97 (94/103)

23,5: 101 (92/109)

Tiempo (h): Ejemplo 1B Media liberación no liberación no

(Min/Max): acumulativa acumulativa/h desde lahora 2 a la 12

1: 12 (11/13)

2: 20 (19/21)

4: 35 (33/37) 15 7,5 (horas 2 a 4)

8: 59 (56/63) 24 6 (horas 4 a 8)

12: 78 (74/82) 19 4,75 (horas 8 a 12)

18: 93 (87/98)

24: 100 (95/105)

Liberación por hora, media,: 5,8 (30%= ± 1,7) 4,1-7,5

entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente

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Tabla 8B)

Tiempo (h): Ejemplo 1C Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa/h desde lahora 2 a la 12

1: 12 (11/12)

2: 20 (19/20)

4: 33 (33/13) 13 6,5 (horas 2 a 4)

8: 55 (54/56) 22 5,5 (horas 4 a 8)

12: 72 (71/73) 17 4,25 (horas 8 a 12)

18: 88 (85/90)

24: 101 (98/103)

Liberación media hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 5,2 (30%= ± 1,6) 3,6-6,8

Tabla 9

Tiempo (h): Ejemplo 2A Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa/h desde la hora 2 a 12

1: 13 (12/13)

2: 21 (21/22)

4: 37 (36/39) 16 8 (horas 2 a 4)

8: 64 (63/67) 27 6,75 (horas 4 a 8)

12: 82 (81/85) 18 4,5 (horas 8 a 12)

18: 95 (93/96)

24: 98 (97/100)

Liberación media por hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 6,1 (40% = ±2,4) 3,7 -8,5

Tiempo (h): Ejemplo 2B Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa/h desdela hora 2 a la 12

1: 13 (13/15)

2: 22 (21/24)

4: 36 (34/38) 14 7 (horas 2 a 4)

8: 59(57/63) 23 5,75 (horas 4 a 8)

12: 78 (75/82) 19 4,75 (horas 8 a 12)

18: 94 (91/99)

24: 102 (98/107)

Liberación media por hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 5,6 (30% = ± 1,7) 3,9 -7,3

Tiempo (h): Ejemplo 2C Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa /h desdela hora 2 a la 12

1: 13 (12/14) 13

2: 21 (20/22) 8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50 EP 2688556

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4: 34 (33/35) 13 7,5 (horas 2 a 4)

8: 55 (12/13) 21 5,25 (horas 4 a 8)

12: 71 (69/72) 16 4 (horas 8 a 12)

18: 86 (84/88)

24: 94 (93/96)

Liberación media por hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 5 (50% = ±2,5) 2,5 -7,5

Ejemplo 6

Disolución de comprimidos bicapa que comprenden 12 mg y 32 mg de HCl de hidromorfona

[0263] La disolución de comprimidos de clorhidrato de hidromorfona se llevó a cabo usando un aparato I USP modificado (por ejemplo, un Aparato de Disolución I de Hanson Research equipado con cestillos de malla 10 USP) con cestillos de malla 10. La modificación del Aparato I USP consistió en insertar un resorte de acero inoxidable en la parte superior de los cestillos de malla 10 USP. El resorte de acero inoxidable (por ejemplo, un resorte de acero inoxidable pasivado, 1 cm de diámetro exterior y 2 cm de longitud, Lee Spring Co. (P/N LC 036G 04 S316) se insertó en cada cestillo que contenía un comprimido. A continuación el cestillo se hizo girar a 75 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) con una temperatura mantenida a 37 °C. Las muestras (por ejemplo, muestreadas con un dispositivo automatizado de muestreo de disolución equipado con sondas de muestreo internas (in-residence), y filtros de 1,0 μm de fibra de vidrio, de 25 mm, en línea (Waters P/N WAT200818) o un filtro para cánula 10 (QLA P/N FIL01001) se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución y fase reversa (HPLC; por ejemplo, usando un sistema de HPLC Waters Alliance™ 2690/2695 con detector de absorbancia UV-Vis 2487 ó 2489, o un detector de matriz de fotodiodos (PDA) 996) en una columna Waters Novapak C18, de 3,9 x 150 mm, 4 μm, mantenida a 30 °C usando una fase móvil compuesta por una mezcla de acetonitrilo, dodecilsulfato sódico, tampón de fosfato de sodio monobásico y agua con un pH final de 2,9 a un caudal de 1,5 ml/min, con detección UV a 220 nm.

[0264] El procedimiento de prueba comprende las siguientes etapas:

1.: Montar el aparato de disolución. Ajustar la altura de todos los cestillos a 25 ± 2 mm desde el fondo de cada recipiente de disolución.

2.: Transferir 900 ml de medio de disolución en cada recipiente. Calentar el baño de agua para que la temperatura del medio de disolución en todos los recipientes se sitúe dentro de 37,0 ºC ± 0,5 °C.

3.: Comprobar la temperatura del medio de disolución en cada recipiente con un termómetro antes de iniciar la prueba. La temperatura del medio de disolución en cada recipiente debe ser 37,0 ± 0,5 °C.

4.: Colocar un comprimido en cada cestillo de malla 10 USP e insertar horizontalmente un resorte de acero inoxidable en la parte superior del cestillo.

5.: Fijar cestillos que contienen los comprimidos a los ejes ajustados en altura.

6.: Girar los ejes a 100 rpm y bajar los ejes a la altura predeterminada de manera que el fondo del cestillo esté a 25 ± 2 mm del fondo del recipiente.

7.: En los tiempos especificados en las instrucciones o según se requiera, retirar y filtrar una cantidad suficiente de alícuota de la muestra de cada recipiente. Transferir aproximadamente 1 ml de las muestras a cada vial de HPLC. Tapar los viales antes de llevar a cabo el análisis de HPLC. Cuando se realice el muestreo, asegurarse de que el aparato de muestreo tenga un ciclo de pre-lavado de por lo menos 3 ml antes de la recogida de muestras.

8.: Inyectar 20 μl para todas las soluciones. No se deberían inyectar más de 12 soluciones de muestras entre la inyección de solución estándar.

9.: Calcular el % de clorhidrato de hidromorfona disuelto para cada comprimido en cada instante de tiempo de la manera siguiente:

El % de HCl de hidromorfona disuelto para cada comprimido en cada instante de tiempo se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

imagen5

donde

AU = Área del pico de hidromorfona en el cromatograma de la muestra ASTD = Área del pico de hidromorfona en el cromatograma estándar

38

EP 2688556

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LC = Lo declarado en la etiqueta para la potencia en particular (12, 16, 24 ó 32 mg) CSTD = Concentración de bitartrato de hidrocodona corregida con respecto a la pureza en la solución estándar de trabajo, mg/ml,

5

imagen6

[0265] Cuando se coge un total de más de 10 ml de alícuota de cada recipiente, debería aplicarse el método de corrección de volumen para el cálculo.

10 [0266] Los resultados se muestran a continuación en las Tablas 10 y 11. El tiempo de la medición y el porcentaje de disolución (valores de media así como mínimos o máximos) se muestran para los comprimidos producidos en los Ejemplos 3A y 3B, y para los comprimidos producidos en los Ejemplos 4A y 4B, respectivamente.

Tabla 10

Tiempo (h): Ejemplo 3A Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa /h desde la hora 2 a la 12

1: 8,46 (7,94/8,80)

2: 14,17 (13,53/14,90)

4: 24,12 (23,37/25,06) 10,0 5,0 (horas 2 a 4)

8: 43,63 (43,03/44,24) 19,5 4,9 (horas 4 a 8)

12: 60,93 (59,85/62,28) 17,3 4,3 (horas 8 a 12)

18: 76,61 (78,09/81,43)

24: 90,75 (88,60/92,69)

36: 98,40 (96,03/100,80)

Liberación media por hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 4,7 (20% = ± 0,9) 3,8 -5,6

Tiempo (h): Ejemplo 3B Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa /h desde la hora 2 a la 12

1: 9,45 (8,93/9,77)

2: 16,22 (15,49/17,25)

4: 27,32 (25,56/28,82) 11,1 5,6 (horas 2 a 4)

8: 47,53 (45,03/49,28) 20,2 5,1 (horas 4 a 8)

12: 64,96 (62,76/67,21) 17,4 4,4 (horas 8 a 12)

18: 82,51 (80,50/84,70)

24: 91,94 (88,98/94,54)

36: 97,54 (95,12/99,78)

Liberación media por hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 4,9 (20% = ±1) 3,9 -5,9

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Tabla 11

Tiempo (h): Ejemplo 4A Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa /h desdela hora 2 a la 12

1: 9,00 (8,67/9,45)

2: 15,27(14,72/15,73)

4: 26,13(25,15/26,66) 10,9 5,6 (horas 2 a 4)

8: 45,71 (44,73/46,49) 19,6 4,9 (horas 4 a 8)

12: 63,47 (62,37/64,33) 17,8 4,6 (horas 8 a 12)

18: 83,01 (82,16/84,25)

24: 94,37 (93,41/94,96)

36: 103,12 (101,99/104,69)

Liberación media por hora entre la hora 2 y la 12 e intervalo de orden cero correspondiente: 4,8 (20% = ± 1) 3,8 -5,8

Tiempo (h): Ejemplo 4B Media (Min/Max) liberación no acumulativa liberación no acumulativa /h desdela hora 2 a la 12

1: 10,03 (9,68/10,44)

2: 16,80 (16,35/17,61)

4: 28,07(27,38/29,11) 11,3 5,7 (horas 2 a 4)

8: 48,10 (47,00/47,79) 20,0 5 (horas 4 a 8)

12: 65,80 (65,00/67,83) 17,7 4,4 (horas 8 a 12)

18: 84,17 (83,14/86,08)

24: 94,44 (93,06/96,67)

36: 101,09 (99,73/103,29)

Ejemplo 7

5

Farmacocinética de comprimidos bicapa que comprenden 20 mg y 120 mg de bitartrato de hidrocodona

[0267] En el Ejemplo 7, se realizó un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, monodosis, con cuatro tratamientos, cuatro periodos, cruzado, en sujetos varones y hembras adultos sanos, para evaluar las características farmacocinéticas

10 de seis formulaciones de hidrocodona (20 mg de bitartrato de hidrocodona, formulaciones de los Ejemplos 1A, 1B, y 1C así como 120 mg de bitartrato de hidrocodona, formulaciones de los Ejemplos 2A, 2B, y 2C) en el estado de ayuno (todos los ejemplos) y con alimentación (1B y 2B).

[0268] Cada una de las formulaciones se administró oralmente con 8 onzas (240 mL) de agua como dosis única en el 15 estado de ayuno o alimentación.

[0269] Debido a que este estudio se realizó en sujetos humanos sanos, se administró el antagonista opioide clorhidrato de naltrexona para minimizar acontecimientos adversos relacionados con opioides.

20 Selección de los sujetos

Procedimientos de Selección

[0270] Se realizaron los siguientes procedimientos de selección para todos los sujetos candidatos, en una visita de 25 selección efectuada 28 días antes de la administración de la primera dosis:

-Consentimiento informado. -Consentimiento informado en relación con la toma opcional de muestras farmacogenómicas. -Consentimiento informado en relación con la toma opcional de muestras de cabello.

30 -Peso, altura, índice de masa corporal (IMC), y datos demográficos.

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-Evaluación de criterios de inclusión/exclusión. -Antecedentes médicos y de medicación, incluyendo medicación concomitante. -Constantes vitales (presión sanguínea sistólica/diastólica, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria, temperatura oral) después de estar sentado durante aproximadamente 5 minutos y SpO2 -Constantes vitales adicionales (presión sanguínea sistólica/diastólica, y frecuencia del pulso) después de estar de pie durante aproximadamente 2 minutos. -La pregunta de HDYF? se realizó al mismo tiempo que se medían las constantes vitales. -Examen físico rutinario. -Evaluaciones de laboratorio clínico tras al menos un ayuno de 4 horas (incluyendo bioquímica, hematología y urianálisis). -ECG de 12 derivaciones. El QTcF no debe superar 450 ms. -Pruebas de detección para hepatitis (incluyendo antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg], anticuerpo de hepatitis C [anti-HCV]). -Pruebas de detección para alcohol, cotinina, y fármacos de abuso seleccionados. -Prueba de embarazo en suero; sólo sujetos mujeres; hormona folículo estimulante (FSH) en suero solamente mujeres postmenopáusicas; -Prueba de embarazo en suero (sólo sujetos mujeres). -Prueba de la hormona folículo estimulante (FSH) en suero (sólo mujeres postmenopáusicas)

Criterios de Inclusión

[0271]

-Se incluyeron en el estudio sujetos que cumplían los siguientes criterios. -Aportaron consentimiento informado por escrito. -Varones y mujeres de 18 a 50 años, inclusive. -Peso corporal entre 50 y 100 kg (110 y 220 libras) y un IMC de 18 a 34 (kg/m2), inclusive. -Sanos y libres de hallazgos anómalos significativos según se determina por historial médico, examen físico, constantes vitales, y ECG. -Las mujeres en edad fértil deben estar usando un método anticonceptivo adecuado y fiable (por ejemplo, barrera con espuma o gel espermicida adicional, dispositivo intrauterino, anticonceptivo hormonal). Las mujeres postmenopáusicas deben haber sido postmenopáusicas ≥ 1 año y tener elevada la FSH sérica. -Estar dispuestos a ingerir el alimento suministrado durante el estudio. -Se abstendrán de realizar ejercicio intenso durante todo el estudio. Los sujetos no comenzarán un programa nuevo de ejercicios ni participarán en ningún esfuerzo físico excepcionalmente intenso.

Criterios de exclusión

[0272] Los siguientes criterios excluyeron sujetos candidatos del estudio. -Mujeres que están embarazadas (prueba positiva de la beta gonadotropina coriónica humana) o en lactancia. -Antecedentes actuales o recientes (5 años) de abuso de fármacos o alcohol. -Antecedente o cualquier condición actual que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco. -Uso de una medicación que contenga opioides en los últimos 30 días que preceden a la dosis inicial de este estudio. -Antecedentes de sensibilidad conocida a hidrocodona, naltrexona, o compuestos relacionados. -Cualquier antecedente de náuseas o emesis frecuentes con independencia de la etiología. -Cualquier antecedente de convulsiones o traumatismo craneal con secuelas. -Participación en un estudio farmacológico clínico durante los 30 días anteriores a la dosis inicial en este estudio. -Cualquier enfermedad significativa durante los 30 días anteriores a la dosis inicial en este estudio. -Uso de cualquier medicación incluyendo una terapia de hormona tiroidea (se permiten anticonceptivos hormonales), vitaminas, suplementos herbarios y/o minerales durante los 7 días anteriores a la dosis inicial. -Condiciones cardiacas anómales incluyendo cualquiera de las siguientes:

* Intervalo QT corregido ≥ 450 ms (calculado usando la corrección de Fridericia) en la selección.

* Intervalo QT corregido ≥ 480 ms (calculado usando la corrección de Fridericia) durante el periodo de Tratamiento. -Negación a abstenerse de ingerir alimentos 10 horas antes y 4 horas después de la administración de los fármacos de estudio y a abstenerse completamente de bebidas que contienen cafeína o xantina durante cada confinamiento. -Negación a abstenerse de consumir bebidas alcohólicas 48 horas antes de la administración inicial del fármaco de estudio (día 1) y en cualquier momento durante el estudio. -Antecedentes como fumador o usuario de productos con nicotina durante 45 días tras la administración del fármaco de estudio, o prueba positiva de cotinina en la orina. -Sangre o productos sanguíneos donados durante 60 días antes de la administración de los fármacos de estudio o en cualquier momento durante el estudio y durante 30 días después de completar el estudio, excepto si lo requiere este protocolo. -Plasma donado durante 14 días anteriores a la administración del fármaco de estudio o en cualquier momento durante el estudio, excepto si así lo requiere este protocolo.

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-Resultados positivos de detección de fármacos en la orina o detección de alcohol. -Resultados positivos de HBsAg, anti-HCV. -Prueba positiva de provocación con HCl de Naloxona. -Presencia del Síndrome de Gilbert, o cualquier anomalía hepatobiliar conocida.

5 -Solamente para la parte opcional de toma de muestras de cabello del estudio, una cantidad insuficiente de cabello para proporcionar una muestra adecuada. -El investigador cree que el sujeto es inapropiado por alguna(s) razón(es) no establecida(s) específicamente en los criterios de exclusión.

10 [0273] Se aleatorizaron para el estudio sujetos que cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

[0274] A cada sujeto se le asignó un número de sujeto único en la selección. La asignación de los números de sujeto fue en orden ascendente y no se omitió ningún número. Los números de los sujetos se usaron en toda la 15 documentación del estudio.

Procedimientos de registro

[0275] Solamente en el Día -1 del Periodo 1, los sujetos fueron admitidos en la unidad de estudio y recibieron una 20 prueba de provocación con HCl de Naloxona. Los resultados de la prueba debían resultar negativos para que los sujetos continuaran en el estudio. Se midieron constantes vitales y la SPO2 antes y después del HCl de Naloxona.

[0276] Además se llevaron a cabo los siguientes procedimientos para todos los sujetos en el Registro para cada periodo:

25 -Verificación de criterios de inclusión/exclusión, incluyendo la verificación de la disponibilidad de cumplir con los criterios de restricción de cafeína y xantina. -Constantes vitales (después de estar sentado durante aproximadamente 5 minutos) y SpO2. -La pregunta de HDYF(Cómo se siente) ? se realizó al mismo tiempo que se medían las constantes vitales. -Se recopilaron evaluaciones de laboratorio clínico (día -1, periodo 1 solamente) incluyendo bioquímica (ayuno durante

30 al menos 4 horas), hematología, y urianálisis; Apéndice A), después de que se midieran las constantes vitales y la SpO2. -Detección de alcohol (a través de prueba de orina o alcohol en sangre o alcoholímetro), cotinina y fármacos seleccionados de abuso (por pruebas de orina). Véase el Apéndice A. -Prueba de embarazo en orina (para todos los sujetos mujeres; Apéndice A). -Monitorización y registro de medicación concomitante.

35 -Monitorización y registro de acontecimientos adversos.

[0277] Para que los sujetos continuaran su participación en el estudio, los resultados de la detección de fármacos (incluyendo alcohol y cotinina) tenían que estar disponibles y ser negativos antes de la dosificación. Además, se verificaron el cumplimiento continuado con la medicación concomitante y otras restricciones, en el Registro y durante

40 todo el estudio en la documentación fuente apropiada.

Procedimientos del periodo de tratamiento

[0278] Los tratamientos a estudiar se predeterminaron para cada iteración. Dentro de una iteración, cuando los datos 45 estuvieron disponibles, los tratamientos se interrumpieron entre cohortes. Los tratamientos interrumpidos se sustituyeron con repeticiones de tratamientos restantes.

-Antes de la primera dosis en el periodo 1, los sujetos se aleatorizaron a una secuencia de tratamientos. -Los sujetos recibirán comprimidos de HCl de naltrexona (50 mg) con 240 ml de agua a las -12 h antes de la

50 dosificación del fármaco de estudio. -Antes de la administración del fármaco de estudio (excepto el periodo 1), a los sujetos se les aplicaron pruebas de química (en ayunas durante por lo menos 4 horas), hematología y urianálisis. -A los sujetos se les administró el fármaco de estudio con 240 ml de agua de la manera siguiente:

55 • Para tratamiento en ayuno:

[0279] Después de un ayuno de 10 horas durante la noche, a los sujetos se les administró el fármaco de estudio con 240 ml de agua. Los sujetos que recibieron tratamiento en ayuno continuaron ayunando durante 4 horas después de la dosificación.

60

• Para tratamientos con alimentación:

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[0280] Después de un ayuno de 10 horas durante la noche, los sujetos tomaron una comida estándar (desayuno rico en grasa de la FDA, Apéndice E) 30 minutos antes de la administración del fármaco de estudio con 240 ml de agua. No se permitió ningún alimento durante por lo menos 4 horas post-dosis. Se dejó muy claro a los sujetos que toda la comida debía consumirse dentro del periodo de tiempo designado.

•: Los sujetos estuvieron de pie o en una posición sentada erguidos mientras recibían su dosis de fármaco de estudio.

•: No se requirió ayuno para los días del estudio sin dosis.

-Los sujetos recibirán comprimidos de 50 mg de HCl de naltrexona con 240 ml de agua a las -12, 0, 12, 24, y 36 horas en relación con cada dosificación del fármaco de estudio. -Para sujetos que recibieron dosis de hidrocodona de 60 mg o más, se monitorizó continuamente la SpO2 comenzando antes de la dosificación y continuando durante 24 horas post-dosis. -Se obtuvieron las constantes vitales (después de estar sentados durante aproximadametne 5 minutos) y la SpO2, antes de la dosis y a la hora 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, y 72 hora post-dosis para cada periodo. -Se realizó la pregunta de HDYF (Cómo se siente)? al mismo tiempo que se medían las constantes vitales. -A los sujetos se les realizaron pruebas de bioquímica (ayuno durante por lo menos 4 horas), hematología y urianálisis 24 horas post-dosis. -Además se realizaron ECGs de 12 derivaciones para cada sujeto pre-dosis y aproximadamente a 12, 24 y 48 horas post-dosis. Si el QTcF superaba los 480 ms, se interrumpía el tratamiento de ese sujeto debido a la razón de Acontecimiento Adverso. -Las muestras de sangre para determinar las concentraciones plasmáticas de oxicodona se obtuvieron para cada sujeto en pre-dosis y a 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 18; 24; 36; 48 y 72 horas post-dosis para cada periodo. -Los sujetos se confinaron en la unidad desde el registro a la unidad el día antes de la dosificación hasta el momento en el que se completaron sus procedimientos de 48 h. Los sujetos volvieron a la unidad para los procedimientos de 72 h. -Durante el estudio, se registraron los Acontecimientos Adversos y las medicaciones concomitantes.

[0281] Además, se informó a los sujetos de que es muy importante comunicar inmediatamente cualquier/todos los episodios de emesis al personal del estudio, y que esta información es crucial para un transcurso y un resultado adecuados del ensayo. Se informó a los sujetos de que no se les penalizaría en modo alguno por la comunicación de casos de emesis. Se dieron instrucciones al personal del estudio para documentar cuidadosamente cualquier/todos los casos de emesis.

[0282] La secuencias de tratamientos para este estudio se presentan a continuación:

Iteración

•: HYD 20 mg, comprimido de liberación lenta (Ej 1A), estado de ayuno

•: HYD 20 mg, comprimido de liberación media (Ej 1B), estado de ayuno

•: HYD 20 mg, comprimido de liberación rápida (Ej 1C), estado de ayuno

•: HYD 20 mg, comprimido de liberación media (Ej 1B), estado de alimentación Iteración 2

•: HYD 120 mg, comprimido de liberación lenta (Ej 2A), estado de ayuno

•: HYD 120 mg, comprimido de liberación media (Ej 2B), estado de ayuno

•: HYD 120 mg, comprimido de liberación rápida (Ej 2C), estado de ayuno

•: HYD 120 mg, comprimido de liberación media (Ej 2B) estado de alimentación

[0283] Después de una revisión de datos farmacocinéticos de sujetos de la Cohorte 1 en las Iteraciones 1 y 2, se determinó que dos de los cuatro tratamientos estudiados en la Cohorte 1 de cada iteración no se estudiarían más en la Cohorte 2: Liberación media, con alimentación y Liberación rápida, en ayuno. Estos tratamientos interrumpidos se sustituyeron por repeticiones de los dos tratamientos restantes: Liberación lenta, en ayuno y liberación media, en ayuno. Véase la Figura 2.

Procedimientos de finalización del estudio

[0284] Los siguientes procedimientos se realizaron en el lugar del estudio para todos los sujetos al final del estudio (compleción del estudio), de 7 a 10 días después de recibir su última dosis de fármaco de estudio o tras una interrupción anticipada del estudio. -Evaluación de la medicación concomitante. -Constantes vitales (después de estar sentados durante aproximadamente 5 minutos) y SpO2. -La pregunta de HDYF? se realizó al mismo tiempo que se medían las constantes vitales. -Examen físico.

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-ECG de 12 derivaciones. -Evaluaciones de laboratorio clínico (incluyendo bioquímica [ayuno de al menos 4 horas], hematología, y urianálisis). -Evaluaciones de acontecimientos adversos. -Prueba de embarazo en suero (solamente para sujetos mujeres).

[0285] Los resultados farmacocinéticos de este estudio se muestran en la Tabla 12 así como en las Figuras 3 a 6.

Tabla 12: Resumen de parámetros farmacocinéticos preliminare de hidrocodona en plasma

Iteración 1: 20 mg Iteración 2: 120 mg 20 mg 120 mg

Lenta Ayuno: Media Ayuno Rápida Ayuno Lenta Ayuno Media Ayuno Rápida Ayuno Media Aliment. Media Aliment.

(Unidad): Estadística (N=51) (N=51) (N=16) (N=49) (N=53) (N=18) (N=15) (N=15)

AUCt: MEDIA 270 274 279 1.762 1.898 1.962 312 2.073

(ng*h/mL): SD 82 86 65 547 502 464 75 454

MIN: 73 66 183 705 781 1.335 183 1.398

MÁX: 449 452 421 2.950 3.095 2.748 460 2.872

AUCinf: Media 279 278 283 1.773 1.910 1.971 316 2.082

(ng*h/mL): SD 81 87 65 550 506 468 76 461

Min: 76 70 186 711 783 1.337 185 1.398

Máx: 451 462 423 2.968 3.106 2.784 467 2.905

Cmáx: Media 12,2 12,8 14,9 82,6 90,0 95,8 18,8 120,2

(ng/mL): SD 3,7 3,9 4,1 22,1 22,9 24,8 4,6 26,0

Min: 4,8 6,8 7,2 46,4 55,7 61,8 11,9 66,6

Máx: 22,3 23,4 23,4 158,0 168,0 162,0 26,9 150,0

Tmáx: Media 7,4 7,8 7,5 6,3 8,0 8,2 10,1 10,7

(h): SD 3,6 3,4 2,8 2,0 3,1 3,1 1,8 3,5

Min: 2 4 5 3 5 5 6 5

Mediana: 6 6 7 6 8 8 10 10

Máx: 18 18 14 14 18 14 12 18

T1/2: Media 9,7 7,7 7,6 8,4 8,1 8,1 8,8 8,9

(h): SD 6,3 2,5 2,3 3,3 2,8 3,4 4,5 3,5

Min: 4,6 4,6 4,4 4,1 3,9 3,9 4,4 4,7

Máx: 46,1 15,5 10,9 19,9 15,5 15,9 17,2 14,6

Tlatencia: Media 0,04 0,04 0,19 0,00 0,03 0,00 0,20 0,07

(h): SD 0,13 0,13 0,40 0,00 0,11 0,00 0,25 0,17

Min: 0 0 0 0 0 0 0 0

Máx: 0,5 0,5 1,5 0 0,5 0 0,5 0,5

C24/Cmáx: Media 0,49 0,45 0,38 0,45 0,46 0,44 ND ND

SD: 0,20 0,21 0,17 0,20 0,19 0,14 ND ND

Min: 0,05 0,05 0,12 0,06 0,04 0,12 ND ND

Máx: 0,92 0,82 0,65 0,81 0,92 0,63 ND ND

ND = No realizado

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[0286] Los resultados de la Tabla 12 muestran que las formulaciones ejemplificadas proporcionan las características farmacocinéticas según se describe y reivindica en la presente.

[0287] La presente invención no quedará limitada en cuanto a alcance por las formas de realización específicas dadas a

5 conocer en los ejemplos, los cuales están previstos como ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y cualesquiera formas de realización que sean funcionalmente equivalentes se sitúan dentro del alcance de la invención. Efectivamente, diversas modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas en la presente, resultarán evidentes para los expertos en la materia y las mismas están destinadas a quedar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

10 [0288] Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud provisional U.S. n.º de serie 61/467.824, presentada el 25 de marzo de 2011.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial

de liberación prolongada multicapa con estructura de tipo sándwich o de tipo semi-sándwich, comprendiendo la 5 formulación matricial de liberación prolongada

(1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada, que comprende:

10 (a) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(b) por lo menos un agente activo; y

(2) una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo, de la formulación matricial de 15 liberación prolongada, que comprende por lo menos un óxido de polietileno.
2. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

20
3. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de menos de 1.000.000.

25 4. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente activo se selecciona de analgésicos opioides.
5. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación matricial de liberación prolongada multicapa es una formulación matricial 30 de liberación prolongada bicapa.
6. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 5, en donde la relación en peso de la capa que contiene agente activo / capa sin agente activo varía desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, o desde aproximadamente 1,5 hasta aproximadamente 3, o es aproximadamente 2 ó es

35 aproximadamente 2,5.
7. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se ha termoformado o se ha sometido a una etapa de curado.

40
8. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 7, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una etapa de curado a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto.

45 9. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo comprenden menos de un 25% de lactosa, o esencialmente no comprenden lactosa.
10. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las

50 reivindicaciones 1 a 9, en donde la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo esencialmente no comprenden aceite de ricino hidrogenado y / o esencialmente no comprenden hidroxipropilmetilcelulosa.
11. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1

55 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, libera el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.
12. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1

60 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, es desde aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% (en peso) de activo liberado por hora y / o es desde aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% (en peso) de activo liberado después de 1 hora, y / o es desde aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% (en peso) de activo liberado después de 2 horas, y / o es desde aproximadamente un 20% a

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aproximadamente un 60% (en peso) de activo liberado después de 4 horas y / o es desde aproximadamente un 40% a aproximadamente un 100% (en peso) de activo liberado después de 8 horas.
13.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la primera composición comprende por lo menos aproximadamente un 60% (en peso), por lo menos aproximadamente un 70% (en peso), por lo menos aproximadamente un 80% (en peso), por lo menos aproximadamente un 90% (en peso) de dicho óxido de polietileno.
14.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores.
15.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de hidrocodona e hidromorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas, mezclas de cualquiera de los anteriores.
16.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el analgésico opioide es bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona.
17.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la forma de dosificación comprende desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg de bitartrato de hidrocodona ó 1 mg a 100 mg de clorhidrato de hidromorfona, y / o en donde la forma de dosificación comprende 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ó 160 mg de bitartrato de hidrocodona ó 2 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.
18.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de las reivindicaciones 16 ó 17, en donde la primera composición comprende por lo menos aproximadamente un 65% (en peso) de óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.
19.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1)

una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un 65% (en peso) de un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2)

aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ó 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg ó 120 mg de bitartrato de hidrocodona.
20.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1)

una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un 90 % (en peso) de un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2)

aproximadamente 5 mg de bitartrato de hidrocodona.
21.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1)

una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un 90% (en peso) de un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2)

aproximadamente 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg ó 32 mg de clorhidrato de hidromorfona.

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45

50

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22.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según las reivindicaciones 1 a 21, que comprende una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo, de la forma de dosificación farmacéutica, que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, en donde dicha segunda composición comprende por lo menos aproximadamente un 90 % (en peso) de óxido de polietileno.
23.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según las reivindicaciones 1 a 22, en donde la formulación matricial de liberación prolongada cuando se somete a una prueba de indentación tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 110 N.
24.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según las reivindicaciones 1 a 23, en donde la formulación matricial de liberación prolongada cuando se somete a una prueba de indentación tiene una “distancia de profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1,0 mm.
25.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 23, en donde la formulación matricial de liberación prolongada tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 120 N, por lo menos aproximadamente 130 N o por lo menos aproximadamente 140 N y / o una distancia de "profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1,2 mm, preferentemente de por lo menos aproximadamente 1,4 mm, por lo menos aproximadamente 1,5 mm o por lo menos aproximadamente 1,6 mm, y / o resiste un trabajo de por lo menos aproximadamente 0,06 J sin fracturarse.
26.

Forma de dosificación de liberación controlada, sólida, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hidrocodona o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o mezclas de cualquiera de los anteriores.
27.

Proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende por lo menos las etapas de:

(a)

combinar

(1)

por lo menos un agente activo, y

(2)

por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, para producir una primera composición para una primera capa que contiene agente activo;

(b)

proporcionar una segunda composición que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000 ó de menos de 1.000.000, para producir una segunda composición para una segunda capa sin agente activo;

(c)

dar forma a las composiciones de (a) y (b) para formar por lo menos una formulación matricial de liberación prolongada, bicapa; y

(d)

curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos una etapa de curado a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho por lo menos un óxido de polietileno.
28.

Proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 27, en donde dicha etapa de curado (d) se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto.
29.

Proceso de la reivindicación 27, en donde dicha etapa de curado (d) se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 5 minutos, o por lo menos 15 minutos.
30.

Proceso de la reivindicación 27 a 29, en donde en la etapa (c) la composición se conforma para formar una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido, y opcionalmente se conforma mediante compresión directa.
31.

Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en donde en la etapa (d) la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C o por lo menos aproximadamente 62°C, preferentemente por lo menos aproximadamente 68°C, por lo menos aproximadamente 70°C, por lo menos aproximadamente 72°C o por lo menos aproximadamente 75°C.
32.

Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que va desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C, desde aproximadamente 65°C hasta aproximadamente 90°C o desde aproximadamente 68°C hasta aproximadamente 90°C.

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33. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62°C o por lo menos aproximadamente 68°C durante un periodo de tiempo desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 horas o desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3 horas, o durante un periodo de tiempo de por lo menos

5 aproximadamente 15 minutos.
34. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en donde la etapa de curado comprende las etapas de recubrimiento de la formulación matricial de liberación prolongada.

10 35. Proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha forma de dosificación farmacéutica es un comprimido bicapa, que comprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar 15

(1)

por lo menos un agente activo, y

(2)

por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, para formar una primera composición para una primera capa que contiene agente activo;

20

(b) proporcionar una segunda composición para una segunda capa sin agente activo, que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, o menos de 1.000.000,

(c) dar forma a las composiciones de (a) y (b) mediante compresión directa para formar un comprimido bicapa; y 25 (d)

-transferir dichos comprimidos a un bombo de recubrimiento; -recubrir dichos comprimidos hasta un primer aumento de peso; -curar dichos comprimidos a una temperatura que va desde aproximadamente 62°C hasta aproximadamente

30 90°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto; -enfriar a una temperatura inferior a aproximadamente 50°C; y -recubrir dichos comprimidos curados hasta un segundo aumento de peso final.
36.

Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35, en donde el agente activo es un analgésico opioide. 35
37.

Proceso de la reivindicación 36, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, 40 etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y

45 solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores.
38. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de hidrocodona e hidromorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas, mezclas de cualquiera de los anteriores.

50
39.

Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide es bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona.
40.

Proceso de la reivindicación 39, en el que la forma de dosificación comprende desde aproximadamente 0,5 mg a

55 aproximadamente 1.250 mg de bitartrato de hidrocodona o desde aproximadamente 1 mg a 100 mg de clorhidrato de hidromorfona, o por lo menos aproximadamente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de bitartrato de hidrocodona o por lo menos aproximadamente 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg, ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.

60 41. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde el por lo menos un óxido de polietileno tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado que va desde 2.000.000 a 8.000.000, o un peso molecular aproximado de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 u 8.000.000.

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42.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que se puede obtener mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41.
43.

Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y 42, para ser usada en el tratamiento del dolor, en donde la forma de dosificación comprende un analgésico opioide.