ES2643291T3 - Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas - Google Patents

Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Formas de dosificacion de liberacion controlada con cierre inviolable recubiertas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formas de dosificacion farmaceuticas multi-capa que tienen cierre inviolable y preferiblemente proporcionan una liberacion sustancialmente de orden cero del agente activo contenido en las mismas.
Antecedentes de la invencion
Los productos farmaceuticos con frecuencia son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opiaceo puede ser mas potente cuando se administra por via parenteral comparado con la misma dosis administrada por via oral. Algunas formulaciones se pueden manipular indebidamente para proporcionar el agonista opiaceo contenido en las mismas para uso ilegal. Las formulaciones de agonista opiaceo de liberacion controlada a veces son machacadas o sometidas a extraccion con disolventes (p. ej., etanol) por los toxicomanos para proporcionar el opiaceo de las mismas para la liberacion inmediata tras la administracion oral o parenteral.
Las formas farmaceuticas de agonistas opiaceos de liberacion controlada que pueden liberar una parte del opiaceo tras la exposicion a etanol tambien pueden hacer que el paciente reciba la dosis mas rapidamente de los previsto si un paciente desatiende las instrucciones de uso y usa alcohol simultaneamente con la forma farmaceutica.
La publicacion de solicitud de patente de EE.UU. n° 2009/0081290 describe formas farmaceuticas con cierre inviolable que, en algunas realizaciones, se dirigen a una forma farmaceutica de liberacion prolongada, solida, oral, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada en forma de un comprimido o forma multiparticulada. El comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplastar sin romperse, caracterizados por un espesor del comprimido o de los multiparticulados individuales despues de aplastar que corresponde como maximo a aproximadamente 60% del espesor del comprimido o de los multiparticulados individuales antes de aplanado, y en donde el comprimido o los multiparticulados individuales aplastados proporcionan una velocidad de disolucion in vitro, cuando se mide en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, que tiene una cantidad en porcentaje de principio activo liberado a las 0,5 horas de la disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de la correspondiente velocidad de disolucion in vitro de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplastados.
Siguen siendo necesarias en la tecnica formas farmaceuticas orales con cierre inviolable, en donde dichas formas farmaceuticas preferiblemente proporcionan un perfil de liberacion del agente activo que es de orden sustancialmente cero.
El documento US 2009/0081290 A1 se refiere a formas farmaceuticas, por ejemplo una forma farmaceutica con cierre inviolable que incluye un analgesico opiaceo, y a procedimientos de fabricacion, usos y metodos de tratamiento de los mismos.
El documento US 2004/0241234 A1 se refiere a una formulacion de recubrimiento por compresion, que comprende una composicion de nucleo que comprende un agente activo soluble en agua y un material cereo y una composicion de recubrimiento que comprende el agente activo y un polfmero, en donde la composicion de recubrimiento se aplica por compresion sobre el nucleo.
Todas las referencias y publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan por referencia en la presente memoria en su totalidad para todos los fines.
Objetos y compendio de la invencion
Un objeto de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un agente activo (p. ej., un analgesico opiaceo), que tiene cierre inviolable.
Un objeto de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un agente activo (p. ej., un analgesico opiaceo), que es resistente al machacado.
Un objeto de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un analgesico opiaceo, que sufre menos abuso parenteral que otras formas farmaceuticas.
Un objeto de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un analgesico opiaceo, que sufre menos abuso intranasal que otras formas farmaceuticas.
Un objeto de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de liberacion
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controlada solida que comprende un analgesico opiaceo, que sufre menos abuso oral que otras formas farmaceuticas.
Un objeto de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un analgesico opiaceo, que sufre menos desvfo que otras formas farmaceuticas.
Un objeto adicional de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar un metodo de tratamiento del dolor en pacientes humanos con una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un analgesico opiaceo, a la vez que se reduce el potencial abuso de la forma farmaceutica.
Un objeto adicional de algunas realizaciones de la presente invencion es tratar una enfermedad o afeccion (p. ej., dolor) administrando una forma farmaceutica de liberacion controlada como se describe en la presente memoria a un paciente que lo necesite.
Un objeto adicional de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar un metodo de fabricacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de un agente activo (p. ej., un analgesico opiaceo) como se describe en la presente memoria.
Un objeto adicional de algunas realizaciones de la presente invencion es proporcionar un uso de un medicamento (p. ej., un analgesico opiaceo) en la fabricacion de una forma farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad (p. ej., dolor)
Estos objetos y otros se consiguen mediante la presente invencion, que se dirige a una forma farmaceutica de liberacion controlada solida y a un metodo de preparacion de la misma segun las reivindicaciones adjuntas. En particular, la presente invencion en algunas realizaciones se dirige a una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende un nucleo que comprende una primera porcion de bitartrato de hidrocodona como agente activo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000; y una cubierta que encierra el nucleo y que comprende una segunda porcion de bitartrato de hidrocodona dispersa en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000; en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5; en donde la cantidad de agente activo liberado es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Expresado de forma diferente, la cantidad de analgesico opiaceo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, esta de acuerdo con las ecuaciones (1a) y (1b):
cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (1a)
cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,6 (1b).
En algunas otras realizaciones, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 30% al tiempo transcurrido en al menos uno de (i) de 4 a 24 horas, (ii) de 8 a 24 horas, (iii) de 12 a 24 horas, (iv) de 18 a 24 horas, (v) de 4 a 8 horas, (vi) de 4 a 12 horas, (vii) de 4 a 18 horas, (viii) de 8 a 12 horas, (ix) de 8 a 18 horas, o (x) de 12 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. En realizaciones alternativas, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 30% al tiempo transcurrido en todos de (i) de 8 a 24 horas, (ii) de 8 a 12 horas, y (iii) de 8 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas otras realizaciones, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional
dentro del 25% al tiempo transcurrido en al menos uno de (i) de 4 a 24 horas, (ii) de 8 a 24 horas, (iii) de 12 a 24 horas, (iv) de 18 a 24 horas, (v) de 4 a 8 horas, (vi) de 4 a 12 horas, (vii) de 4 a 18 horas, (viii) de 8 a 12 horas, (ix) de 8 a 18 horas, o (x) de 12 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. En realizaciones alternativas, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 25% al tiempo transcurrido en todos de (i) de 8 a 24 horas, (ii) de 8 a 12 horas, y (iii) de 8 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas otras realizaciones, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional
dentro del 20% al tiempo transcurrido en al menos uno de (i) de 4 a 24 horas, (ii) de 8 a 24 horas, (iii) de 12 a 24 horas, (iv) de 18 a 24 horas, (v) de 4 a 8 horas, (vi) de 4 a 12 horas, (vii) de 4 a 18 horas, (viii) de 8 a 12 horas, (ix) de 8 a 18 horas, o (x) de 12 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. En realizaciones alternativas, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido en todos de (i) de 8 a 24 horas, (ii) de 8 a 12 horas, y (iii) de 8 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
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En algunas otras realizaciones, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 10% al tiempo transcurrido en al menos uno de (i) de 4 a 24 horas, (ii) de 8 a 24 horas, (iii) de 12 a 24 horas, (iv) de 18 a 24 horas, (v) de 4 a 8 horas, (vi) de 4 a 12 horas, (vii) de 4 a 18 horas, (viii) de 8 a 12 horas, (ix) de 8 a 18 horas, o (x) de 12 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. En realizaciones alternativas, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 10% al tiempo transcurrido en todos de (i) de 8 a 24 horas, (ii) de 8 a 12 horas, y (iii) de 8 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas otras realizaciones, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 5% al tiempo transcurrido en al menos uno de (i) de 4 a 24 horas, (ii) de 8 a 24 horas, (iii) de 12 a 24 horas, (iv) de 18 a 24 horas, (v) de 4 a 8 horas, (vi) de 4 a 12 horas, (vii) de 4 a 18 horas, (viii) de 8 a 12 horas, (ix) de 8 a 18 horas, o (x) de 12 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. En realizaciones alternativas, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 5% al tiempo transcurrido en todos de (i) de 8 a 24 horas, (ii) de 8 a 12 horas, y (iii) de 8 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, el nucleo es un nucleo comprimido que comprende una primera porcion de bitartrato de hidrocodona disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000; y la cubierta es un recubrimiento por compresion que recubre el nucleo y que comprende una segunda porcion de bitartrato de hidrocodona disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000; en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5.
En algunas realizaciones, en la forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a
aproximadamente 30%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de
aproximadamente 20% a aproximadamente 60%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, en la forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 20%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a
aproximadamente 30%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de
aproximadamente 30% a aproximadamente 60%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%; y la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 80%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones en la forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion, la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 15%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 8% a aproximadamente 20%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%; y la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 24 horas es mayor de aproximadamente 90%;medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bitartrato de hidrocodona, y un excipiente de liberacion controlada como se define en la presente memoria; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En alguna realizacion, en la presente invencion la forma farmaceutica de liberacion controlada solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bitartrato de hidrocodona, y un excipiente de liberacion controlada como se
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define en la presente memoria; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%; la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%; la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bitartrato de hidrocodona disperso en un excipiente de liberacion controlada como se define en la presente memoria; en donde el 60% interior de la forma farmaceutica contiene al menos 80% del bitartrato de hidrocodona; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende preparar un nucleo que comprende una primera porcion de bitartrato de hidrocodona disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000; y recubrir el nucleo con una cubierta que comprende una segunda porcion de bitartrato de hidrocodona disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000; en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, el metodo de la presente invencion comprende preparar un nucleo comprimido que comprende una primera porcion de bitartrato de hidrocodona disperso en el primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) como se define en la presente memoria; y recubrir el nucleo por recubrimiento por compresion de una segunda porcion de bitartrato de hidrocodona en el segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) como se define en la presente memoria sobre el nucleo.
En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende preparar un nucleo que comprende una primera porcion de bitartrato de hidrocodona como agente activo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000; y recubrir el nucleo con una cubierta que comprende una segunda porcion de bitartrato de hidrocodona como agente activo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000; en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5; en donde la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende combinar una cantidad terapeuticamente eficaz de bitartrato de hidrocodona y un excipiente de liberacion controlada como se define en la presente memoria; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%; la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%; la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica
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aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En alguna realizacion, la presente invencion se dirige a un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende combinar una cantidad terapeuticamente eficaz de bitartrato de hidrocodona, y un excipiente de liberacion controlada como se define en la presente memoria; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido, en cualesquiera dos puntos de tiempo de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C; y la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende dispersar una cantidad terapeuticamente eficaz de bitartrato de hidrocodona en un excipiente de liberacion controlada como se define en la presente memoria; en donde el 60% del interior de la forma farmaceutica contiene al menos 80% of del bitartrato de hidrocodona; en donde la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a un metodo de tratamiento del dolor en un paciente o sujeto, que comprende administrar una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende bitartrato de hidrocodona como se describe en la presente memoria.
En realizaciones preferidas, la presente invencion se dirige a una forma farmaceutica de la presente invencion que presenta una velocidad de liberacion de orden sustancialmente cero despues de administrar a un paciente o sujeto.
La expresion “velocidad de liberacion de orden cero” se refiere a la velocidad de liberacion del agente activo de una forma farmaceutica que es independiente de la concentracion de agente activo que queda en la forma farmaceutica, de modo que la velocidad es relativamente constante a lo largo de un periodo de tiempo. Una forma farmaceutica que presenta velocidad de liberacion de orden cero presentana una lmea relativamente recta en una representacion grafica del porcentaje de agente activo liberado frente al tiempo. En algunas realizaciones de la presente invencion, la liberacion de orden sustancialmente cero se define como una forma farmaceutica que tiene una cantidad de agente activo liberado que es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas o de 4 a 12 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Por ejemplo, una cantidad liberada de una forma farmaceutica in vitro a las 8 horas de 20%, y una cantidad liberada a las 24 horas de 60% (±12) cumplina literalmente la definicion de proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas. Esto se demuestra siendo el ultimo tiempo transcurrido (24 horas) y la ultima liberacion (60%) el mismo multiplo (3) del primer tiempo (8 horas) y la primera liberacion (20%). Para cumplir la definicion de proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas (o cualquier otro periodo de tiempo) solo es necesario considerar los extremos de los valores numericos, aunque la definicion no excluye que otros tiempos de medicion dentro de los extremos puedan ser tambien proporcionales.
En otras realizaciones de la presente invencion, la liberacion de orden sustancialmente cero se define como una forma farmaceutica en donde la cantidad de agente activo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%; la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y la cantidad de agente activo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
La expresion “poli(oxido de etileno)” se define para los propositos de la presente invencion como una composicion de poli(oxido de etileno) (PEO) que en general tiene un peso molecular de al menos 25.000, medido como es convencional en la tecnica, y preferiblemente tiene un peso molecular de al menos 100.000. Las composiciones con peso molecular menor normalmente se denominan polietilenglicoles.
La expresion “poli(oxido de etileno) (PEO) de alto peso molecular” se define para los propositos de la presente invencion como que tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, basado en mediciones reologicas.
La expresion “poli(oxido de etileno) (PEO) de bajo peso molecular” se define para los propositos de la presente invencion como que tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, basado en mediciones reologicas.
La expresion “compresion directa” se define para los propositos de la presente invencion como que se refiere a un
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procedimiento en donde la forma farmaceutica se hace por un procedimiento que comprende las etapas de mezclar los ingredientes y comprimir la mezcla para formar la forma farmaceutica, p. ej., usando un procedimiento de mezcla por difusion y/o mezclamiento por conveccion (p. ej., Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum).
El termino “aplastamiento” y terminos relacionados como se usan en el contexto de aplastar una forma farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, significa que la forma farmaceutica se somete a la fuerza aplicada desde una direccion sustancialmente en lmea con el diametro menor (es decir, el espesor) de la forma farmaceutica cuando la forma es distinta de la esferica, y desde cualquier direccion cuando la forma farmaceutica es esferica.
La expresion “resistente al machacado” se define para los propositos de algunas realizaciones de la presente invencion como que se refiere a formas farmaceuticas que al menos se pueden aplastar con una prensa como se describe en la presente memoria sin romperlas.
Para los propositos de la presente invencion, la expresion “analgesico opiaceo” en general significa uno o mas compuestos seleccionados de agonistas opiaceos base, agonistas-antagonistas opiaceos mezclados, agonistas opiaceos parciales, sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos y solvatos de los mismos y mezclas de los mismos.
La expresion “fluido gastrico simulado” o “SGF” usado en la presente memoria se refiere a una solucion acuosa usada en un ensayo de disolucion para imitar las condiciones del estomago, p. ej., una solucion de HCl 0,1 N.
La expresion "porcentaje en puntos" en el contexto de, p. ej., "la cantidad de agente activo liberado a las 0,5 h de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada" significa que la diferencia en el % de liberacion antes de aplastamiento y el % de liberacion despues de aplastamiento no es mayor de 20 (es decir, 20 o menos). Por ejemplo, 60% de liberacion de una forma farmaceutica aplastada no es mas de aproximadamente 20% en puntos del 40% liberado de una forma farmaceutica no aplastada.
El termino "porcentaje" o el uso de "%" sin referencia a "porcentaje (o %) en puntos" es el significado ordinario de porcentaje. Por ejemplo, 48% de liberacion esta dentro del 20% del 60% de liberacion, mientras que 40% no estana literalmente dentro del 20% del 60% de liberacion.
El termino "paciente" significa un sujeto (preferiblemente un ser humano" que ha presentado una manifestacion clmica de un smtoma o smtomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento, que se trata de forma preventiva o profilactica para una afeccion, o al que se le ha diagnosticado una afeccion que se va a tratar.
El termino "sujeto" esta incluido en la definicion del termino "paciente" y esta incluido en el termino "sujeto sano" (es decir, un individuo (p. ej., un ser humano) que esta totalmente normal en todos los aspectos o con respecto a una afeccion particular.
Como se usa en la presente memoria, el termino "estereoisomeros" es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que difieren solo en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isomeros de los compuestos con mas de un centro quiral, que no son imagenes especulares entre sf (diastereoisomeros).
La expresion "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al que estan unidos cuatro grupos diferentes.
El termino "enantiomero" o "enantiomerico" se refiere a una molecula que no es superponible con su imagen especular y por lo tanto es opticamente activa, en donde el enantiomero rota el plano de luz polarizada en una direccion y su imagen especular rota el plano de luz polarizada en la direccion opuesta.
El termino "racemico" se refiere a una mezcla de enantiomeros.
El termino "resolucion" se refiere a la separacion o concentracion o reduccion de uno de las dos formas enantiomeras de una molecula.
"Hidrocodona" se define para los fines de la invencion como que incluye la base libre de la hidrocodona, asf como las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos y solvatos de los mismos y mezclas de los mismos. En la presente invencion, se usa espedficamente el bitartrato de hidrocodona.
La expresion el "metodo de paletas o cesta de la USP" es el metodo de paletas y de cesta descrito, p. ej., en la Farmacopea de EE.UU. XII (1990).
La expresion "dependiente del pH" para los fines de la presente invencion se define como que tiene caractensticas (p. ej., disolucion) que vanan de acuerdo con el pH del entorno.
La expresion "independiente del pH" para los fines de la presente invencion se define como que tiene caractensticas (p. ej., disolucion) que sustancialmente no se afectan por el pH.
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El termino "biodisponibilidad" se define para los fines de la presente invencion como la extension relevante en la que es absorbido el farmaco (p. ej., hidrocodona) de las formas farmaceuticas unitarias. La biodisponibilidad tambien se denomina como la AUC (es decir area bajo la curva de concentracion plasmatica/tiempo).
La expresion " liberacion controlada", "liberacion extendida" o "liberacion sostenida" son intercambiables y se definen para los fines de la presente invencion como la liberacion del farmaco (p. ej., hidrocodona) a tal velocidad que las concentraciones en la sangre (p. ej., plasma) se mantienen dentro del intervalo terapeutico, pero por debajo de las concentraciones toxicas, a lo largo de un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12 horas o mas, o al menos 24 horas o mas. Preferiblemente, una forma farmaceutica de liberacion controlada puede proporcionarla una dosificacion diaria o dos diarias.
El termino "Cmax" indica la concentracion plasmatica maxima obtenida durante el intervalo de dosificacion.
El termino "C24" como se usa en el presente documento es la concentracion plasmatica del farmaco a las 24 horas despues de administracion.
El termino "Tmax" indica el tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima (Cmax).
El termino "relacion C24/Cmax" se define para los fines de la presente invencion como la relacion de la concentracion plasmatica del farmaco a las 24 horas despues de administracion respecto a la concentracion plasmatica mas alta del farmaco alcanzada dentro del intervalo de dosificacion.
El termino "Tlag" indica el tiempo de medicion inmediatamente antes de la primera concentracion plasmatica medible.
El termino "T1/2" indica la semivida plasmatica de la fase terminal. Este es el tiempo que tarda cualquier concentracion en la fase terminal en disminuir a la mitad. La expresion "concentracion analgesica eficaz minima" o "MEAC" con respecto a las concentraciones de opiaceos tales como la hidrocodona, es muy diffcil de cuantificar. Sin embargo, en general hay una concentracion analgesica mmimamente eficaz de la hidrocodona en el plasma, por debajo de la cual no proporciona analgesia. Aunque hay una relacion indirecta entre, p. ej., los niveles de hidrocodona en el plasma y la analgesia, los niveles plasmaticos mas altos y prolongados en general se asocian con un alivio superior del dolor. Hay un retraso (o histeresis) entre el tiempo de los niveles de hidrocodona plasmaticos maximos y el tiempo de los efectos maximos del farmaco. Esto es cierto para el tratamiento del dolor con analgesicos opiaceos en general.
Para los fines de la presente invencion, salvo que se especifique mas, el termino "un paciente" o "un sujeto" significa que la discusion (o reivindicacion) se dirige a los parametros farmacocineticos de un paciente o sujeto individual.
La expresion "poblacion de pacientes" o "poblacion de sujetos" o "poblacion de sujetos sanos" significa que la discusion (o reivindicacion) se dirige a los parametros farmacocineticos medios de al menos dos pacientes, sujetos o sujetos sanos; al menos seis pacientes, sujetos o sujetos sanos; o al menos doce pacientes, sujetos o sujetos sanos.
Para los fines de la presente invencion, las formulaciones de liberacion controlada descritas en la presente memoria preferiblemente son proporcionales a la dosis. En las formulaciones proporcionales a la dosis, los parametros
farmacocineticos (p. ej., AUC y Cmax) y/o la liberacion in vitro aumentan de forma lineal desde una concentracion a
otra. Por lo tanto, los parametros farmacocineticos e in vitro de una dosis particular se pueden inferir a partir de los parametros de una dosis diferente de la misma formulacion.
La expresion "primera administracion" significa una dosis unica de la presente invencion al inicio del tratamiento a un sujeto, paciente o sujeto santo, o a una poblacion de sujetos, poblacion de pacientes o poblacion de sujetos sanos.
La expresion "estado estacionario" significa que la cantidad de farmaco que llega al sistema es aproximadamente la misma que la cantidad del farmaco que sale del sistema. Por lo tanto, en el "estado estacionario", el cuerpo del paciente elimina el farmaco aproximadamente a la misma velocidad a la que el farmaco se esta disponible para el sistema del paciente por absorcion en el torrente sangumeo.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es una grafica que representa la disolucion de las composiciones de los ejemplos 1-4.
La figura 2 es una grafica que representa la disolucion de las composiciones de los ejemplos 5 y 6.
La figura 3 es una grafica que representa la disolucion de las composiciones de los ejemplos 7-12.
La figura 4 es una grafica que representa la curva de concentracion plasmatica media-tiempo de la iteracion 1 del ejemplo 13.
La figura 5 es una grafica que representa la curva de concentracion plasmatica media-tiempo de la iteracion 2 del ejemplo 13.
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La figura 6 es una grafica que representa la curva de concentracion plasmatica media-tiempo de la iteracion 3 del ejemplo 13.
La figura 7 es una grafica que representa las concentraciones plasmaticas de las composiciones de los ejemplos 1420.
Descripcion detallada
La presente invencion se dirige a formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada que en algunas realizaciones comprenden una concentracion mayor del farmaco en una region interna de la forma farmaceutica comparada con la region externa. Las regiones interna y externa estan configuradas como un nucleo interno (p. ej., un comprimido por compresion) y una cubierta que encierra el nucleo (p. ej., un recubrimiento por compresion). El agente activo (bitartrato de hidrocodona) esta contenido tanto en el nucleo como en la cubierta. En realizaciones preferidas, la liberacion del agente activo de la forma farmaceutica es de orden sustancialmente cero, lo que proporciona certeza de la dosificacion y menores fluctuaciones plasmaticas comparado con tratamientos alternativos (p. ej., formas farmaceuticas de liberacion inmediata).
Las formas farmaceuticas de la presente invencion son preferiblemente resistentes a la manipulacion indebida, ya que son diffciles de machacar o triturar (p. ej., de acuerdo con los criterios de aplastamiento descritos en la presente memoria). Esta caractenstica las hace especialmente adecuadas para productos analgesicos opiaceos de liberacion controlada que tienen una dosis grande de analgesico opiaceo prevista para ser liberada a lo largo de un periodo de tiempo de cada unidad de dosificacion. Los toxicomanos tfpicamente pueden tomar un producto de liberacion controlada y machacarlo, partirlo, triturarlo, masticarlo, disolverlo, calentarlo, extraerlo o danar de otra forma el producto de modo que una gran parte o todo el contenido de la forma farmaceutica este disponible para la absorcion inmediata por inyeccion, inhalacion y/o consumo oral.
La cubierta de la forma farmaceutica de la presente invencion preferiblemente es diffcil de separar del nucleo. Estos es particularmente util en realizaciones que tienen una mayor cantidad de agente activo en el nucleo comparado con la cubierta, ya que los toxicomanos tendran dificultad para acceder a la mayor carga de farmaco del nucleo.
La presente invencion se dirige a una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende: un nucleo que comprende una primera porcion de analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente
3.000. 000; una cubierta que encierra el nucleo que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000; en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5, y en donde el analgesico opiaceo en la primera y segunda porcion es bitartrato de hidrocodona.
El nucleo de la forma farmaceutica se puede formar, p. ej., por compresion directa, extrusion o moldeo. El nucleo interno proporciona un excipiente de liberacion controlada y preferiblemente esta en forma de un comprimido.
La cubierta de la forma farmaceutica se puede formar, p. ej., por recubrimiento por compresion, moldeo, pulverizacion de una o mas capas sobre el nucleo, inmersion de una o mas capas sobre el nucleo o una combinacion de los mismos. La cubierta contiene un excipiente de liberacion controlada y preferiblemente es un recubrimiento por compresion.
La relacion en peso del nucleo a la cubierta de las formas farmaceuticas descritas en la presente memoria es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5.
En realizaciones preferidas, el nucleo y la cubierta son visualmente indistinguibles (p. ej., por el color) y no hay una clara delimitacion entre cada componente. Esto contribuye a la resistencia a la manipulacion indebida de la forma farmaceutica dificultando los esfuerzos para acceder al nucleo, que en algunas realizaciones contendra el volumen del agente activo. Una medicion que se puede usar con el fin de evaluar el color de la cubierta y el nucleo es el valor CIE L*A*B*. Preferiblemente, los valores CIE L*A*B* del nucleo y de la cubierta estan dentro del 20% uno respecto al otro. Otra medicion para evaluar el color es el uso de la rueda de color RYB o RGB, donde el color del nucleo y la cubierta preferiblemente corresponden al mismo matiz o matices adyacentes.
El primer material de matriz comprende PEO y el segundo material de matriz comprende PEO. El peso molecular del PEO en el primer material de matriz es diferente del peso molecular medio en el segundo material de matriz.
En la presente invencion, el peso molecular del poli(oxido de etileno) usando en la primera matriz (en el nucleo) es menor que el peso molecular del poli(oxido de etileno) usado en el segundo material de matriz (en la cubierta). El poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz tiene un peso molecular de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000 y el poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz tiene un peso molecular de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000. En realizaciones preferidas, el poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz puede tener un peso molecular de aproximadamente 500.000 a aproximadamente
1.000. 000 y el poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz puede tener un peso molecular de
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aproximadamente 6.000.000 a aproximadamente 8.000.000.
El agente activo (el analgesico opiaceo, espedficamente el bitartrato de hidrocodona) en la primera porcion (en el nucleo) es el mismo que el agente activo en la segunda porcion (en la cubierta).
En algunas realizaciones, la relacion del agente activo (bitartrato de hidrocodona) en el nucleo respecto a la relacion del agente activo (bitartrato de hidrocodona) en la cubierta es de aproximadamente 1:1a aproximadamente 10:1; de
aproximadamente 2:1 a aproximadamente 8:1; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1 o
aproximadamente 4:1.
En algunas realizaciones, la relacion en peso de la primera porcion del agente activo (bitartrato de hidrocodona) al poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz es de aproximadamente 1:0,25 a aproximadamente 1:30; de
aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:100; de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:20; de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10; de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:20; de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:4; aproximadamente 1:18 o aproximadamente 1:2.
En realizaciones alternativas, la relacion en peso de la segunda porcion del agente activo (bitartrato de hidrocodona) al poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz es de aproximadamente 1:1a aproximadamente 1:200; de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:125; de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:100; de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:50; de aproximadamente 1:12 a aproximadamente 1:25;
aproximadamente 1:98 o aproximadamente 1:15.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin

enzimas (SGF) a 37°C. Expresado de forma diferente, en algunas realizaciones, la cantidad de bitartrato de
hidrocodona liberada de la forma farmaceutica, medida por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, esta de acuerdo con las ecuaciones (1a)
y (1b):

cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (1a)

cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,8 (1b).

Preferiblemente, la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (1a') y (1b'): cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,1 (1a')
cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,9 (1b'),
y mas preferiblemente de acuerdo con las ecuaciones (1a") y (1b"):
cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,05 (1 a")
cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,95 (1 b"),
medida por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 8 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin

enzimas (SGF) a 37°C. Expresado de forma diferente, en algunas realizaciones, la cantidad de bitartrato de
hidrocodona liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (2a) y (2b):

cantidad liberada a las 18 horas < ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (2a)

cantidad liberada a las 18 horas > ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,8 (2b),
y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (2a') y (2b'):

cantidad liberada a las 18 horas < ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,1 (2a')
cantidad liberada a las 18 horas > ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,9 (2b'),
y mas preferiblemente de acuerdo con las ecuaciones (2a") y (2b"):

cantidad liberada a las 18 horas < ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,05 (2a")
cantidad liberada a las 18 horas > ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,95 (2b"),
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medida por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 8 a 12 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Expresado de forma diferente, en algunas realizaciones, la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberada esta de acuerdo con las ecuaciones (3a) y (3b):

cantidad liberada a las 12 horas < ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (3a)

cantidad liberada a las 12 horas > ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,8 (3b),
y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (3a') y (3b'):

cantidad liberada a las 12 horas < ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,1 (3a')
cantidad liberada a las 12 horas > ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,9 (3b'),
y mas preferiblemente de acuerdo con las ecuaciones (3a") y (3b"):

cantidad liberada a las 12 horas < ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,05 (3a")
cantidad liberada a las 12 horas > ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,95 (3b"),
medida por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 12 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin
enzimas (SGF) a 37°C. Expresado de forma diferente, en algunas realizaciones, la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberada esta de acuerdo con las ecuaciones (4a) y (4b):

cantidad liberada a las 24 horas < ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,2 (4a)

cantidad liberada a las 24 horas > ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,8 (4b),
y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (4a') y (4b'):

cantidad liberada a las 24 horas < ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,1 (4a')
cantidad liberada a las 24 horas > ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,9 (4b'),
y mas preferiblemente de acuerdo con las ecuaciones (4a") y (4b"):

cantidad liberada a las 24 horas < ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,05 (4a")
cantidad liberada a las 24 horas > ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,95 (4b"),
medida por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 12 a 18 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Expresado de forma diferente, en algunas realizaciones, la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberada esta de acuerdo con las ecuaciones (5a) y (5b):

cantidad liberada a las 18horas < ((18/12) x cantidad liberada a las 12horas) x 1,2 (5a)

cantidad liberada a las 18 horas > ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,8 (5b),
y la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (5a') y (5b'):

cantidad liberada a las 18 horas < ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,1 (5a')
cantidad liberada a las 18 horas > ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,9 (5b'),
y mas preferiblemente de acuerdo con las ecuaciones (5a") y (5b"):
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cantidad liberada a las 18 horas < ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,05 (5a")
cantidad liberada a las 18 horas > ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,95 (5b"),
medida por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 4 a 20 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 4 a 15 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 4 a 10 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 8 a 20 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20%, o dentro del 10%, o dentro del 5% al tiempo transcurrido de 10 a 15 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 15%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 50% a aproximadamente 70%; y la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 90%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 10%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 45% a aproximadamente 60%; la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%; y la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 95%; medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C y se presenta al menos uno de los siguientes: (i) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 20%, (ii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, (iii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 8 horas es de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, (iv) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 12 horas es de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%, o (v) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 80%.
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En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C y se presenta al menos uno de los siguientes: (i) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 15%, (ii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, (iii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 8 horas es de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%, (iv) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 12 horas es de aproximadamente 50% a aproximadamente 70%, o (v) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 90%.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C y se presenta al menos uno de los siguientes: (i) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 10%, (ii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 4 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, (iii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 8 horas es de aproximadamente 45% a aproximadamente 60%, (iv) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 12 horas es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, o (v) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 95%.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (bitartrato de hidrocodona) liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C y se presenta al menos uno de los siguientes: (i) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 15%, (ii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 4 horas es de aproximadamente 8% a aproximadamente 20%, (iii) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, (iv) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, (v) la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70% o la cantidad de bitartrato de hidrocodona liberado de la forma farmaceutica a las 24 horas es mayor de aproximadamente 90%.
Formas farmaceuticas
En algunas realizaciones, el nucleo se puede preparar por mezcla en seco del material de liberacion controlada, el agente activo y opcionalmente otros excipientes. El procedimiento se puede realizar por metodos de granulacion por via seca o humeda. Tfpicamente, con una granulacion por via humeda, los granulos humedos se secan en un secador de lecho fluido, y se tamizan y trituran al tamano adecuado. Se mezclan tipicamente agentes lubricantes con la granulacion para obtener la formulacion de nucleo final.
En la forma farmaceutica de liberacion controlada solida de acuerdo con la presente invencion, el poli(oxido de etileno) como se describe en la presente memoria, esta comprendido en el material de la matriz. Una lista no limitante de materiales de liberacion controlada adecuados adicionales que se pueden seleccionar para la inclusion en una formulacion de acuerdo con la presente invencion, incluye materiales hidrofilos e hidrofobos, tales como polfmeros de liberacion sostenida, gomas, resinas acnlicas, materiales derivados de protemas, ceras, lacas y aceites tales como aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado. Mas espedficamente, los materiales de liberacion controlada pueden ser, p. ej., alquilcelulosas tales como etilcelulosa, polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, y eteres de celulosa, tales como hidroxialquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilcelulosas. Las ceras incluyen, p. e., ceras naturales y sinteticas, acidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos (p. ej., cera de abeja, cera de carnauba, acido estearico y alcohol de estearilo). Algunas realizaciones usan mezclas de dos o mas de los materiales de liberacion controlada anteriores en la matriz del nucleo. Sin embargo, cualquier material de liberacion controlada hidrofobo o hidrofilo farmaceuticamente aceptable que sea capaz de impartir liberacion controlada del agente activo, se puede usar de acuerdo con la presente invencion.
Los nucleos pueden contener tambien cantidades adecuadas de excipientes adicionales, p. ej., lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, diluyentes, colorantes, aromas (p. ej., agentes que amargan) y deslizantes, todos los cuales son convencionales en la tecnica farmaceutica.
Los ejemplos espedficos de diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar en la formulacion de nucleos, se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incorporado en la presente memoria por referencia.
Las matrices de las formas farmaceuticas de la presente invencion incorporan poli(oxido de etileno) (p. ej., PEO de alto y/o bajo peso molecular).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 1.000.000 cuando una solucion acuosa del PEO al 2% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 1, a 10 rpm, a 25°C
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muestra un intervalo de viscosidad de 400 a 800 mPa-s (cP).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 2.000.000 cuando una solucion acuosa del PEO al 2% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 3, a 10 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 2000 a 4000 mPa-s (cP).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 4.000.000 cuando una solucion acuosa del poli(oxido de etileno) al 1% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 2, a 2 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 1650 a 5500 mPa-s (cP).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 5.000.000 cuando una solucion acuosa del poli(oxido de etileno) al 1% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 2, a 2 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 5500 a 7500 mPa-s (cP).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 7.000.000 cuando una solucion acuosa del poli(oxido de etileno) al 1% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 2, a 2 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 7500 a 10.000 mPa-s (cP).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 8.000.000 cuando una solucion acuosa del poli(oxido de etileno) al 1% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 2, a 2 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 10.000 a 15.000 mPa-s (cP).
En relacion con los poli(oxidos de etileno) de menor peso molecular, se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 100.000 cuando una solucion acuosa del poli(oxido de etileno) al 5% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVT, boquilla N° 1, a 50 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 30 a 50 mPa-s (cP).
Se considera que el poli(oxido de etileno) tiene un peso molecular aproximado de 900.000 cuando una solucion acuosa del poli(oxido de etileno) al 5% (en peso) usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, boquilla N° 2, a 2 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 8800 a 17.600 mPa-s (cP).
Formas farmaceuticas recubiertas por compresion
En realizaciones que usan el recubrimiento por compresion, se prefiere que todo o parte del o los excipientes farmaceuticamente aceptables en el recubrimiento impartan suficiente compresibilidad para proporcionar un producto farmaceuticamente aceptable. El recubrimiento por compresion sobre el nucleo preformado depende en parte de las caractensticas individuales de los excipientes seleccionados y los agentes activos, p. ej., en terminos de solubilidad del polfmero, capacidad de fluir, temperatura de transicion vftrea, etc.
Las formas farmaceuticas recubiertas por compresion se pueden preparar, p. ej., usando un nucleo prefabricado o preparando un nucleo (p. ej., por compresion) antes del recubrimiento. El nucleo interior se puede preparar por granulacion por via humeda o seca del agente activo junto con los excipientes farmaceuticamente aceptables; seguido de secado y molienda segun sea necesario para obtener un granulado; adicion de excipientes extragranulares opcionales y/o agente activo con mezclamiento adecuado; adicion de un lubricante segun sea necesario; y compresion del granulado con una prensa de comprimidos. El nucleo comprimido resultante opcionalmente se puede recubrir con un recubrimiento funcional o recubrimiento de pelfcula antes del recubrimiento por compresion.
La mezcla para el recubrimiento por compresion se puede preparar por un procedimiento similar a la mezcla para el nucleo usando cualquiera de los materiales de liberacion controlada descritos antes. Preferiblemente, el recubrimiento por compresion incluye poli(oxido de etileno). La mezcla se puede aplicar como recubrimiento sobre el nucleo por compresion. La compresion del nucleo y/o el recubrimiento pueden usar una prensa rotatoria de Killion o Fette a una fuerza de compresion, p. ej., de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 kilonewtons.
En algunas realizaciones, se puede usar una prensa de Manesty Dry-Cota (p. ej., Modelo 900). Este aparato consiste en dos prensas de comprimidos interconectadas lado a lado donde se hace el nucleo en una prensa y despues se transfiere mecanicamente a la siguiente prensa para el recubrimiento por compresion. Cada prensa tiene un mecanismo de alimentacion de polvo independiente de modo que la mezcla del nucleo se carga en una maquina y la mezcla del recubrimiento se carga en la otra maquina. Brazos de transferencia mecanicos rotan entre las maquinas para retirar los nucleos de la prensa de nucleos y transferirlos a la prensa de recubrimiento. Otras prensas que se pueden usar para preparar las formas farmaceuticas de la presente invencion incluyen Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C; Killian RLUD; y Fette PT 4090, cada una de las cuales tiene un sistema de alimentacion doble para la mezcla de recubrimiento y los nucleos previamente hechos. El uso de estas prensas permite lograr multiples capas de recubrimiento por compresion reciclando comprimidos que ya se han recubierto por compresion. Todas estas prensas tienen mecanismos para centrar el comprimido dentro de la mezcla de recubrimiento tanto de forma vertical como radial.
En algunas realizaciones, el recubrimiento por compresion no se aplica con el mismo espesor en todos los puntos
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alrededor del nucleo interno, sino que en su lugar se aplica con diferentes espesores alrededor del nucleo interno. Las zonas mas finas del recubrimiento produciran zonas de la forma farmaceutica comprimida que liberaran el farmaco del nucleo interno mas pronto que otras zonas. Esto se puede lograr simplemente, p. ej., haciendo que el nucleo al que se le aplica el recubrimiento por compresion no este centrado en la prensa en el momento del recubrimiento.
En algunas realizaciones, la forma farmaceutica recubierta por compresion se puede recubrir encima con un material de recubrimiento hidrofobo o enterico. En otras realizaciones, las formas farmaceuticas recubiertas por compresion se pueden recubrir con un recubrimiento hidrofilo ademas de o en lugar del recubrimiento hidrofobo o enterico.
En otras realizaciones mas, se puede aplicar un recubrimiento opcional (p. ej., hidrofobo, hidrofilo o enterico) alternativa o adicionalmente como una capa intermedia entre el nucleo y el recubrimiento por compresion.
Agentes activos
El analgesico opiaceo usado de acuerdo con la presente invencion es bitartrato de hidrocodona. La descripcion comprende otros analgesicos opiaceos que incluyen, pero no se limitan a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmaceuticamente aceptables, complejos (p. ej., con una ciclodextrina), estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos.
Los opiaceos descritos pueden contener uno o mas centros asimetricos y pueden dar lugar a enantiomeros, diastereoisomeros y otras formas estereoisomeras. Se pretende que la presente invencion abarque el uso de todas dichas posibles formas asf como de sus formas racemicas y resueltas y composiciones de las mismas. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefrnicos u otros centros de asimetna geometrica, se pretende que incluyan isomeros geometricos tanto E como Z. Se pretende que todos los tautomeros estan tambien abarcados por la presente invencion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los opiaceos descritos incluyen, pero no se limitan a sales de acidos inorganicos tales como clorhfdrico, bromtudrico, sulfato, fosfato y similares; sales de acidos organicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y similares; aminoacidos tales como arginina, asparaginato, glutamato y similares; sales de metales tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio, y similares; de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; y sales de aminas organicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Adicionalmente, se describen otros agentes activos distintos de analgesicos opiaceos que estan potencialmente sometidos a abuso. Dichos agentes incluyen, p. ej., tranquilizantes, depresores del SNC, estimulantes del SNC, sedantes, hipnoticos, estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como fenilpropanolamina) y cannabinoides, entre otros. Mas espedficamente, el agente activo se puede seleccionar de fenobarbital, secobarbital, pentobarbital, butabarbital, talbutal, aprobarbital, mefobarbital, butalbital, sus sales farmaceuticamente aceptables, y similares; benzodiazepinas tales como diazepam, clordiazepoxido, alprazolam, triazolam, estazolam, clonazepam, flunitrazepam, sus sales farmaceuticamente aceptables, y similares; estimulantes tales como gamma- hidroxibutirato, dextroamfetamina, metilfenidato, sibutramina, metilendioximetamfetamina, sus sales farmaceuticamente aceptables, y similares; otros agentes tales como marinol, meprobamato y carisoprodol; y todas las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos.
En realizaciones adicionales, se pueden usar otros agentes terapeuticamente activos de acuerdo con la presente invencion en combinacion con el bitartrato de hidrocodona. Los ejemplos de dichos agentes terapeuticamente activos incluyen antihistaminas (p. ej., dimenhidrinato, difenhidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina), agentes antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., naproxeno, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, inhibidores de Cox-2), acetaminofeno, antiemeticos (p. ej., metoclopramida, metilnaltrexona), antiepilepticos (p. ej., feniloina, meprobmato y nitrazepam), vasodilatadores (p. ej., nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardipina), agentes antitusivos y expectorantes, antiasmaticos (p. ej. teofilina), antiacidos, antiespasmodicos (p. ej., atropina, escopolamina), antidiabeticos (p. ej., insulina), diureticos (p. ej., acido etacrmico, bendroflutiazida), antihipotensivos (p. ej., propranolol, clonidina), antihipertensivos (p. ej., clonidina, metildopa), broncodilatadores (p. ej., albuterol), esteroides (p. ej., hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibioticos (p. ej., tetraciclina), antihemorroidales, psicotropicos, antidiarreicos, mucoltticos, descongestionantes (p. ej., pseudoefedrina), laxantes,
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vitaminas, y las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos.
Realizaciones con hidrocodona
Las formas farmaceuticas orales de liberacion controlada de la presente invencion incluyen preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1250 mg de bitartrato de hidrocodona. En otras realizaciones, las formas farmaceuticas contienen de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg de bitartrato de hidrocodona, o de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 120 mg de bitartrato de hidrocodona. En algunas realizaciones preferidas, la forma farmaceutica contiene aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 120 mg de bitartrato de hidrocodona.
Se describen ademas en la presente memoria sin ser reivindicadas, otras sales de hidrocodona farmaceuticamente aceptables que incluyen hidrocloruro de hidrocodona, p-toluenosulfonato de hidrocodona, fosfato de hidrocodona, tiosemicarbazona de hidrocodona, sulfato de hidrocodona, trifluoroacetato de hidrocodona, hemipentahidrato de hidrocodona, pentafluoropropionato de hidrocodona, p-nitrofenilhidrazona de hidrocodona, o-metiloxima de hidrocodona, semicarbazona de hidrocodona, hidrobromuro de hidrocodona, mucato de hidrocodona, oleato de hidrocodona, fosfato dibasico de hidrocodona, fosfato monobasico de hidrocodona, sal inorganica de hidrocodona, sal organica de hidrocodona, acetato de hidrocodona trihidrato, bis(heptafuorobutirato) de hidrocodona, bis(metilcarbamato) de hidrocodona, bis(pentafluoropropionato) de hidrocodona, bis(piridinacarboxilato) de hidrocodona, bis(trifluoroacetato) de hidrocodona, clorhidrato de hidrocodona, y sulfato de hidrocodona pentahidrato.
Una forma farmaceutica de bitartrato de hidrocodona de la presente invencion puede incluir ademas uno o mas farmacos adicionales, que pueden actuar o no de forma sinergica con el bitartrato de hidrocodona contenido en la misma. Los ejemplos de dichos farmacos adicionales incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, que incluyen ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos. Dichos agentes antiinflamatorios no esteroideos tambien incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa, tales como celecoxib, meloxicam, nabumetona, nimesulida y las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos.
Otros farmacos adicionales que se pueden coformular con el bitartrato de hidrocodona incluyen antagonistas del receptor de NMDA tales como dextrorfano, dextrometorfano, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfonometil)-L-fenilalanina, 3-(1- naftalenil)-5-(fosfonometil)-DL-fenilalanina, 1-(3,5-dimetilfenil)naftaleno, 2-(3,5-dimetilfenil)naftaleno, acido 2SR,4RS- 4-(((1H-tetrazol-5-il)metil)oxi)piperidina-2-carboxflico, acido 2SR,4RS-4-((((1H-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)piperidina- 2-carboxflico, acido E y Z 2SR-4-(O-(1H-tetrazol-5-il)metil)cetoximino)piperidina-2-carboxflico, acido 2SR,4RS-4- ((1H-tetrazol-5-il)tio)piperidina-2-carboxflico, acido 2SR,4RS-4-((1H-tetrazol-5-il)tio)piperidina-2-carboxflico, acido 2sR,4RS-4-(5-mercapto-1H-tetrazol-1-il)piperidina-2-carboxflico, acido 2sR,4Rs-4-(5-mercapto-2H-tetrazol-2- il)piperidina-2-carboxflico, acido 2SR,4RS-4-(5-mercapto-1H-tetrazol-1-il)piperidina-2-carboxflico, acido 2SR,4RS-4- (5-mercapto-2H-tetrazol-2-il)piperidina-2-carboxflico, acido 2SR,4RS-4-(((1H-tetrazol-5-il)tio)metil)piperidina-2- carboxflico, acido 2SR,4RS-4-((5-mercapto-1H-tetrazol-1-il)metil)piperidina-2-carboxflico, acido 2sR,4RS-4-((5- mercapto-2H-tetrazol-2-il)metil)piperidina-2-carboxflico, y las sales farmaceuticamente aceptables, complejos, estereoisomeros, eteres, esteres, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos.
Otros farmacos adecuados que se pueden incluir en las formas farmaceuticas de bitartrato de hidrocodona de la presente invencion incluyen acetaminofeno y aspirina.
En realizaciones preferidas, las formulaciones del bitartrato de hidrocodona de la presente invencion son adecuadas para la administracion una vez al dfa y proporcionan un perfil en el plasma relativamente plano, lo que significa que el nivel plasmatico de la hidrocodona proporciona una relacion de C24/Cmax de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 1,0 despues de administracion. En algunas realizaciones, la relacion C24/Cmax es de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,85, de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,75 o de aproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70 despues de administrar la forma farmaceutica.
En realizaciones preferidas, las formulaciones de bitartrato de hidrocodona de la presente invencion proporcionan un Tmax de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 horas despues de administracion. En algunas realizaciones, el Tmax es de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas, o de aproximadamente 14 a aproximadamente 20 horas despues de administrar la forma farmaceutica.
En otras realizaciones mas, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion proporciona un AUC (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 200 a 450 o de aproximadamente
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250 a 400 por cada 20 mg de bitartrato de hidrocodona incluidos en la forma farmaceutica.
En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que contiene 20 mg de bitartrato de hidrocodona proporciona un AUC (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 200 a
aproximadamente 450, de aproximadamente 250 a aproximadamente 400, de aproximadamente 275 a aproximadamente 350, de aproximadamente 300 a 330 o de aproximadamente 280 a aproximadamente 320.
En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que contiene 120 mg de bitartrato de hidrocodona proporciona un AUC (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 1000 a
aproximadamente 3000, de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2400, de aproximadamente 1700 a aproximadamente 2200, de aproximadamente 1800 a aproximadamente 2100 o de aproximadamente 1900 a aproximadamente 2100.
En otras realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion proporciona una Cmax (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 5 a aproximadamente 40, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 por cada 20 mg de bitartrato de hidrocodona incluidos en la forma farmaceutica.
En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que contiene 20 mg de bitartrato de hidrocodona proporciona una Cmax (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 5 a aproximadamente 40, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30, de aproximadamente 12 a aproximadamente 25, de
aproximadamente 14 a aproximadamente 18 o de aproximadamente 12 a aproximadamente 17.
En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que contiene 120 mg de bitartrato de hidrocodona proporciona una Cmax (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 30 a
aproximadamente 120, de aproximadamente 60 a aproximadamente 180, de aproximadamente 100 a aproximadamente 160, de aproximadamente 110 a aproximadamente 150 o de aproximadamente 100 a aproximadamente 140.
En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion proporciona un Tmax (h) de hidrocodona despues de administracion de aproximadamente 7 a aproximadamente 22, de 10 a aproximadamente 20, de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, de aproximadamente 13 a aproximadamente 17 o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16.
En otras realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion proporciona un T1/2 (h) de hidrocodona despues de administracion de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9, aproximadamente 7 o aproximadamente 8.
En otras realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion proporciona un Tlag (h) de hidrocodona despues de administracion de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,18, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,17 o de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 0,15.
En otras realizaciones, una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la presente invencion proporciona una relacion de C24/Cmax de hidrocodona de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7 o de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6.
En algunas realizaciones, todas y cada una de los parametros medios in vivo anteriores se logran despues de administracion en ayunas.
En algunas realizaciones, el AUC media (ng*h/ml) de hidrocodona despues de administracion en estado posprandial es menos de 20% mayor, menos de 16% mayor o menos de 12% mayor que el AUC (ng*h/ml) de hidrocodona despues de administracion en ayunas.
En algunas realizaciones, la Cmax media (ng/ml) de hidrocodona despues de administracion en estado posprandial es menos de 80% mayor, menos de 70% mayor o menos de 60% mayor que la Cmax de hidrocodona despues de administracion en ayunas.
En algunas realizaciones, el Tmax medio (h) de hidrocodona despues de administracion en estado posprandial esta dentro del 25%, dentro del 20% o dentro del 15% del Tmax de hidrocodona despues de administracion en ayunas.
En algunas realizaciones, el T1/2 medio (h) de hidrocodona despues de administracion en estado posprandial esta dentro del 8%, dentro del 5% o dentro del 2% del T1/2 despues de administracion en ayunas.
En algunas realizaciones, el Tlag medio de hidrocodona despues de administracion en estado posprandial es menos de 150% mayor, menos de 125% mayor o menos de 100% mayor que el T1/2 despues de administracion en ayunas.
En algunas realizaciones, todos y cada uno de los parametros in vivo anteriores se logran despues de una primera administracion de la forma farmaceutica a un sujeto humano, paciente, o sujeto sano (datos individuales) o una poblacion de sujetos humanos, pacientes o sujetos sanos (datos medios).
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En algunas realizaciones, todos y cada uno de los parametros in vivo anteriores se logran despues de administracion en estado estacionario de la forma farmaceutica a un sujeto humano, paciente, o sujeto sano o una poblacion de sujetos humanos, pacientes o sujetos sanos.
Formulaciones curadas
En realizaciones preferidas, un procedimiento de la presente invencion comprende ademas la etapa de curado de la forma farmaceutica final.
La etapa de curado puede comprender fundir al menos parcialmente el poli(oxido de etileno) en la formulacion. En algunas realizaciones, se funde al menos aproximadamente 20% o al menos aproximadamente 30% del poli(oxido de etileno) en la formulacion. Preferiblemente, se funde al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 60%, o al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 90% del poli(oxido de etileno) en la formulacion durante la etapa de curado. En una realizacion preferida, funde aproximadamente 100% del poli(oxido de etileno).
En otras realizaciones, la etapa de curado comprende someter la formulacion a una temperatura elevada durante un determinado periodo de tiempo. En dichas realizaciones, la temperatura de curado es al menos tan alta como la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno). De acuerdo con algunas realizaciones, la temperatura de curado es al menos aproximadamente 60°C, al menos aproximadamente 62°C, esta en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 90°C, de aproximadamente 62°C a aproximadamente 85°C, de aproximadamente 62°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 90°C, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C, o de aproximadamente 65°C a aproximadamente 80°C. La temperatura de curado preferiblemente esta en el intervalo de aproximadamente 68°C a aproximadamente 90°C, de aproximadamente 68°C a aproximadamente 85°C, de aproximadamente 68°C a aproximadamente 80°C, de

aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 85°C, de

aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 72°C a aproximadamente 90°C, de

aproximadamente 72°C a aproximadamente 85°C o de aproximadamente 72°C a aproximadamente 80°C. La
temperatura de curado puede ser al menos aproximadamente 60°C, al menos aproximadamente 62°C, menos de aproximadamente 90°C o menos de aproximadamente 80°C. Preferiblemente, esta en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 72°C o de aproximadamente 68°C a aproximadamente 72°C. Preferiblemente, la temperatura de curado es al menos tan alta como el lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), o al menos aproximadamente 62°C, o al menos aproximadamente 68°C. Mas preferiblemente, la temperatura de curado esta dentro del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), o al menos aproximadamente 70°C. En realizaciones adicionales, la temperatura de curado es al menos tan alta como el lfmite superior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), o al menos aproximadamente 72°C. En realizaciones adicionales, la temperatura de curado es mayor que el lfmite superior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), o al menos aproximadamente 75°C, o al menos aproximadamente 80°C.
En aquellas realizaciones donde la etapa de curado implica someter la formulacion a una temperatura elevada durante un determinado periodo de tiempo, este periodo de tiempo se denomina en lo sucesivo el tiempo de curado. Para la medicion del tiempo de curado, se definen un punto inicial y un punto final de la etapa de curado. Para los fines de la presente invencion, el punto inicial de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo en el que se alcanza la temperatura de curado.
En algunas realizaciones, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma de tipo meseta entre el punto inicial y el punto final de la etapa de curado. En dichas realizaciones, el punto final de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando se detiene el calentamiento o al menos se reduce, p. ej., terminando o reduciendo el calentamiento y/o iniciando una etapa de enfriamiento posterior, y posteriormente la temperatura baja por debajo de la temperatura de curado en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62°C. Cuando se alcanza la temperatura de curado y por lo tanto empieza la etapa de curado, se pueden producir desviaciones de la temperatura de curado en el transcurso de la etapa de curado. Dichas desviaciones estan toleradas con la condicion de que no superen un valor de aproximadamente ±10°C, preferiblemente aproximadamente ±6°C, y mas preferiblemente aproximadamente ±3°C. Por ejemplo, si hay que mantener una temperatura de curado al menos aproximadamente 75°C, la temperatura medida puede aumentar temporalmente en un valor de aproximadamente 85°C, aproximadamente 81°C, o aproximadamente 78°C, y la temperatura medida tambien puede disminuir temporalmente a un valor de aproximadamente 65°C, aproximadamente 69°C o aproximadamente 72°C. En los casos de una disminucion mayor de la temperatura y/o en el caso de que la temperatura disminuya por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), por ejemplo por debajo de aproximadamente 62°C, la etapa de curado se interrumpe, es decir se alcanza un punto final. El curado se puede reanudar alcanzando de nuevo la temperatura de curado.
En otras realizaciones, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma parabolica o triangular entre el punto inicial y el punto final del curado. Esto significa que despues del punto de inicio, es decir, el punto de
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tiempo en el que se alcanza la temperatura de curado, la temperatura aumenta mas hasta alcanzar un maximo, y despues disminuye. En dichas realizaciones, el punto final de la etapa de curado se define como el punto de tiempo cuando la temperatura baja por debajo de la temperatura de curado.
Dependiendo del aparato usado para el curado (es decir, dispositivo de curado), se pueden medir diferentes temperaturas dentro del dispositivo de curado para caracterizar la temperatura de curado.
En algunas realizaciones, la etapa de curado puede tener lugar en un horno. En dichas realizaciones, se mide la temperatura dentro del horno. Basandose en esta, cuando tiene lugar la etapa de curado en un horno, la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo dentro del horno y el punto de inicio de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando la temperatura dentro del horno alcanza la temperatura de curado. El punto final de la etapa de curado se define como (1) el punto en el tiempo cuando se detiene el calentamiento o al menos se reduce y seguidamente la temperatura dentro del horno disminuye por debajo de la temperatura de curado en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de alto peso molecular, por ejemplo por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el punto en el tiempo cuando la temperatura dentro del horno disminuye por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabolico o triangular. Preferiblemente, la etapa de curado empieza cuando la temperatura dentro del horno alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C. En realizaciones preferidas, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma de tipo meseta, en donde la temperatura de curado, es decir, la temperatura dentro del horno es al menos aproximadamente 68°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 72°C, aproximadamente 73°C, o esta dentro del intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C, y el tiempo de curado esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 15 horas, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, o de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, el tiempo de curado esta en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos.
En algunas otras realizaciones, el curado tiene lugar en dispositivos de curado que se calientan mediante un flujo de aire y comprenden un suministro (entrada) de aire caliente y una salida, p. ej., una paila de recubrimiento o lecho fluidizado. Dichos dispositivos de curado se llamaran en lo sucesivo dispositivos de curado por conveccion. En dichos dispositivos de curado, se puede medir la temperatura del aire de entrada, es decir, la temperatura del aire caliente que entra en el dispositivo de curado por conveccion y/o la temperatura del aire de salida, es decir, la temperatura del aire que sale del dispositivo de curado por conveccion. Tambien se puede determinar, o al menos calcular la temperatura de las formulaciones dentro del dispositivo de curado por conveccion durante la etapa de curado, p. ej., usando instrumentos de medicion de la temperatura por infrarrojos (tal como una pistola de IR), o midiendo la temperatura usando una sonda de temperatura que se ha colocado dentro del dispositivo de curado cerca de las formulaciones. Basandose en esto, cuando tiene lugar la etapa de curado en un dispositivo de curado por conveccion, la temperatura de curado se puede definir y el tiempo de curado se puede medir como sigue.
En una realizacion (metodo 1), la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo del aire de entrada y el punto de inicio de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando la temperatura del aire de entrada alcanza la temperatura de curado. El punto final de la etapa de curado se define como (1) el punto en el tiempo cuando el calentamiento se detiene o al menos se reduce y la temperatura del aire de entrada seguidamente disminuye por debajo de la temperatura de curado en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de alto peso molecular, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el punto en el tiempo cuando la temperatura del aire de entrada disminuye por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabolico o triangular. Preferiblemente, la etapa de curado empieza de acuerdo con el metodo 1, cuando la temperatura del aire de entrada alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C. En una realizacion preferida, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma de tipo meseta, en donde la temperatura de curado, es decir, la temperatura del aire de entrada objetivo es preferiblemente al menos aproximadamente 72°C, por ejemplo, aproximadamente 75°C, y el tiempo de curado que se mide de acuerdo con el metodo 2 esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo, aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 1 hora.
En otra realizacion (metodo 2), la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo del aire de salida y el punto de inicio de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando la temperatura del aire de salida alcanza la temperatura de curado. El punto final de la etapa de curado se define como (1) el punto en el tiempo cuando el calentamiento se detiene o al menos se reduce y la temperatura del aire de salida seguidamente disminuye por debajo de la temperatura de curado en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de alto peso molecular, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el punto en el tiempo cuando la temperatura del aire de salida disminuye por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabolico o triangular. Preferiblemente, la etapa de curado empieza de acuerdo con el metodo 2,
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cuando la temperatura del aire de salida alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C. En realizaciones preferidas, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma de tipo meseta, en donde la temperatura de curado, es decir, la temperatura del aire de salida objetivo es preferiblemente al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, o al menos aproximadamente 72°C, por ejemplo, la temperatura del aire de salida objetivo es aproximadamente 68°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 72°C, aproximadamente 75°C o aproximadamente 78°C, y el tiempo de curado que se mide de acuerdo con el metodo 2 preferiblemente esta en el intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas o de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 90 minutos, por ejemplo, el tiempo de curado es aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 75 minutos o aproximadamente 90 minutos. En una realizacion mas preferida, el tiempo de curado que se mide de acuerdo con el metodo 2 esta en el intervalo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora.
En una realizacion adicional (metodo 3), la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo de las formulaciones y el punto de inicio de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando la temperatura de las formulaciones, que se puede medir, por ejemplo mediante una pistola de IR, alcanza la temperatura de curado. El punto final de la etapa de curado se define como (1) el punto en el tiempo cuando el calentamiento se detiene o al menos se reduce y la temperatura de las formulaciones seguidamente disminuye por debajo de la temperatura de curado en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de alto peso molecular, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el punto en el tiempo cuando la temperatura de las formulaciones disminuye por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabolico o triangular. Preferiblemente, la etapa de curado empieza de acuerdo con el metodo 3, cuando la temperatura de las formulaciones alcanza una temperatura de curado de al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C.
En otra realizacion mas (metodo 4), la temperatura de curado se define como la temperatura objetivo medida usando una sonda de temperatura, tal como un termopar de cables, que se pone dentro del dispositivo de curado cerca de las formulaciones, y el punto de inicio de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando la temperatura medida usando la sonda de temperatura, alcanza la temperatura de curado. El punto final de la etapa de curado se define como (1) el punto en el tiempo cuando el calentamiento se detiene o al menos se reduce y la temperatura medida usando una sonda de temperatura seguidamente disminuye por debajo de la temperatura de curado en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o (2) el punto en el tiempo cuando la temperatura medida usando la sonda de temperatura disminuye por debajo de la temperatura de curado en un perfil de temperatura parabolico o triangular. Preferiblemente, la etapa de curado empieza cuando la temperatura medida usando una sonda de temperatura registra una temperatura en el dispositivo de curado de al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C. En una realizacion preferida, el perfil de temperatura durante la etapa de curado muestra una forma de tipo meseta, en donde la temperatura de curado es al menos aproximadamente 68°C, por ejemplo, aproximadamente 70°C, y el tiempo de curado que se mide de acuerdo con el metodo 4 esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas o aproximadamente 60 minutos o aproximadamente 90 minutos.
Si el curado tiene lugar en un dispositivo de curado por conveccion, el tiempo de curado se puede medir por cualquiera de los metodos descritos antes.
En algunas realizaciones, la temperatura de curado se define como un intervalo de temperatura objetivo, por ejemplo, la temperatura de curado se define como un intervalo de temperatura del aire de entrada objetivo o un intervalo de temperatura del aire de salida objetivo. En dichas realizaciones, el punto de inicio de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando se alcanza el lfmite inferior del intervalo de la temperatura objetivo, y el punto final de la etapa de curado se define como el punto en el tiempo cuando se detiene el calentamiento o al menos se reduce, y seguidamente la temperatura disminuye por debajo del lfmite inferior del intervalo de tiempo objetivo en mas de aproximadamente 10°C y/o por debajo del lfmite inferior del intervalo de la temperatura de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), por ejemplo, por debajo de aproximadamente 62°C.
El tiempo de curado, es decir, el periodo de tiempo que la formulacion se somete a la temperatura de curado, que se puede medir, por ejemplo, de acuerdo con los metodos descritos antes, es al menos aproximadamente 1 minuto o al menos aproximadamente 5 minutos. El tiempo de curado puede variar de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 10 horas, o de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas dependiendo de la formulacion espedfica y de la temperatura de curado. De acuerdo con algunas realizaciones, el tiempo de curado vana de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos. De acuerdo con realizaciones adicionales, en donde la temperatura de
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curado es al menos aproximadamente 60°C, al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C, o vana de aproximadamente 62°C a aproximadamente 85°C o de aproximadamente 65°C to aproximadamente 85°C, entonces el tiempo de curado es preferiblemente al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 60 minutos, al menos aproximadamente 75 minutos, al menos aproximadamente 90 minutos o al menos aproximadamente 120 minutos. En realizaciones preferidas, en donde la temperatura de curado es, por ejemplo, al menos aproximadamente 62°C, al menos aproximadamente 68°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 72°C o al menos aproximadamente 75°C, o esta en el intervalo de aproximadamente 62°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 68°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C o de aproximadamente 72°C a aproximadamente 80°C, entonces el tiempo de curado es preferiblemente al menos aproximadamente 1 minuto, al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos o al menos aproximadamente 30 minutos. En algunas de dichas realizaciones, el tiempo de curado se puede elegir para que sea tan corto como sea posible mientras todavfa se logre el resultado deseado (p. ej., mayor resistencia a la manipulacion indebida. Por ejemplo, el tiempo de curado preferiblemente no supera aproximadamente 5 horas, no supera aproximadamente 3 horas o no supera aproximadamente 2 horas. Preferiblemente, el tiempo de curado esta en el intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, o de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora. Cualquier combinacion de las temperaturas de curado y los tiempos de curado descritos en la presente memoria, estan dentro del alcance de la presente invencion.
En algunas realizaciones, la composicion solo se somete a la temperatura de curado hasta que el poli(oxido de etileno) presente en la formulacion ha alcanzado su temperatura de reblandecimiento y/o funde al menos parcialmente. En algunas de dichas realizaciones, el tiempo de curado vana desde mas de 0 minutos a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas o de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 1 hora. El curado instantaneo es posible eligiendo un dispositivo de curado que permita un calentamiento instantaneo del poli(oxido de etileno) en la formulacion a al menos su temperatura de reblandecimiento, de modo que el poli(oxido de etileno) de alto peso molecular funde al menos parcialmente. Dichos dispositivos son, por ejemplo, hornos de microondas, dispositivos de ultrasonidos, aparatos de irradiacion de luz tales como aparatos de irradiacion de UV, campos de ultra alta frecuencia (UHF) o cualquier otro aparato conocido por el experto en la tecnica.
El tamano de la formulacion puede determinar el tiempo de curado requerido y el tiempo de curado para lograr la resistencia a la manipulacion indebida.
En algunas realizaciones, la etapa de curado conduce a una disminucion de la densidad de la formulacion, de modo que la densidad de la formulacion curada es menor que la densidad de la formulacion antes de la etapa de curado. Preferiblemente, la densidad de la formulacion curada en comparacion con la densidad de la formulacion no curada disminuye en al menos aproximadamente 0,5%. Mas preferiblemente, la densidad de la formulacion curada en comparacion con la densidad de la formulacion no curada disminuye en al menos aproximadamente 0,7%, al menos aproximadamente 0,8%, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 2,0% o al menos aproximadamente 2,5%.
En algunas realizaciones, la forma farmaceutica de liberacion controlada solida se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) durante al menos 1 minuto, al menos 5 minutos o al menos 15 minutos.
En otras realizaciones, la forma farmaceutica de liberacion controlada solida se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora o aproximadamente 30 minutos.
La forma farmaceutica de liberacion controlada solida se puede curar, p. ej., a una temperatura de al menos aproximadamente 60°C, al menos aproximadamente 65°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 75°C o a una temperatura de aproximadamente 72°C.
En realizaciones alternativas, la forma farmaceutica de liberacion controlada solida se puede curar a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C, de aproximadamente 62°C a aproximadamente 72°C, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 75°C a aproximadamente 80°C o de aproximadamente 70° C a aproximadamente 75°C.
Procedimientos de aplastamiento
En algunas realizaciones, las formas farmaceuticas de la presente invencion se pueden aplastar sin comprometer sustancialmente la liberacion del agente activo o la integridad de la forma farmaceutica. El aplastado se describe en terminos de espesor del diametro mas pequeno de la forma aplastada comparado con el espesor del diametro mas pequeno de la forma no aplastada. Esta comparacion se expresa en % del espesor, basado en (i) el espesor del
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diametro mas pequeno de la forma no aplastada cuando la forma inicial no es esferica, o (ii) el espesor del diametro cuando la forma inicial es esferica. El espesor se puede medir usando un medidor de espesor (p. ej., un medidor digital de espesor o calibrador digital). La fuerza de aplastamiento se puede aplicar por cualquier metodo posible. Con el fin de ensayar las formas farmaceuticas de la presente invencion, se puede usar una prensa de banco de tipo Carver (salvo que se especifique otra cosa) para asf lograr el aplastado objetivo o el espesor reducido. De acuerdo con algunas realizaciones de la invencion, el aplastamiento no da como resultado la rotura de la forma farmaceutica en trozos separados; sin embargo, el borde se separa y se pueden producir fisuras.
En algunas realizaciones de la invencion, se puede usar un martillo para el aplastamiento de la forma farmaceutica. En dicho procedimiento, el golpeo del martillo se puede aplicar manualmente desde una direccion sustancialmente normal a la dimension del espesor de la forma farmaceutica. El aplastado se describe entonces de la misma forma que se ha descrito antes.
En otras realizaciones, el aplastamiento se puede medir con respecto a la resistencia a la rotura o ensayos de dureza, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, 1990, capftulo 89 "Oral Solid Dosage Forms", paginas 1633-1665, usando el aparato Schleuniger Apparatus. En dicha realizacion, la forma farmaceutica se prensa entre una pareja de placas planas dispuestas en paralelo de modo que la fuerza se aplica sustancialmente normal a la dimension del espesor de la forma farmaceutica, aplastando de esta manera la forma farmaceutica. El aplastamiento de la forma farmaceutica se puede describir en terminos de % de aplastamiento, basandose en el espesor de la dimension que se esta aplastando antes de llevar a cabo el ensayo de resistencia a la rotura. La resistencia a la rotura (o dureza) se define como la fuerza a la que la forma farmaceutica ensayada se rompe. Las formas farmaceuticas que no se rompen, pero que se deforman debido a la fuerza aplicada se considera que son resistentes a la rotura a esa fuerza particular.
Un ensayo adicional para cuantificar la resistencia de las formas farmaceuticas es el ensayo de indentacion usando un analizador de textura, tal como el analizador de textura TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, N.Y. 10583). En este metodo, una forma farmaceutica se pone en la parte superior de una plataforma de acero inoxidable con una superficie ligeramente concava y es penetrada por la sonda que desciende del analizador de textura, tal como una sonda de bola de acero inoxidable de 0,32 cm (1/8 pulgada) de diametro TA-8A. Antes de iniciar la medicion, la forma farmaceutica se alinea directamente bajo la sonda, de modo que la sonda que desciende penetrara el comprimido sobre un eje, es decir, en el centro de la forma farmaceutica, y de modo que la fuerza de la sonda que desciende se aplica sustancialmente perpendicular al diametro y sustancialmente en lmea con el espesor de la forma farmaceutica. Primero, la sonda del analizador de textura se mueve hacia la muestra de la forma farmaceutica a la velocidad de preensayo, Cuando la sonda se pone en contacto con la superficie de la forma farmaceutica y se alcanza el ajuste de fuerza de accionamiento, la sonda continua su movimiento con la velocidad de ensayo y penetra en la forma farmaceutica. Para cada profundidad de penetracion o distancia de la sonda, se mide la correspondiente fuerza. Cuando la sonda ha alcanzado la profundidad de penetracion maxima deseada, cambia de direccion y regresa a la velocidad de post-ensayo, mientras se toman medidas adicionales. La fuerza de fractura se define como la fuerza del primer maximo local que se alcanza en el diagrama de fuerza/distancia correspondiente y se calcula usando por ejemplo, el software de Analizador de Textura “Texture Expert Exceed, Version 2.64 English”.
La expresion "resistencia al machacado" se define para los fines de algunas realizaciones de la presente invencion refiriendose a formas farmaceuticas que al menos se pueden aplastar con una prensa de banco como se ha descrito antes sin romperse, hasta no mas de aproximadamente 60% del espesor, preferiblemente no mas de aproximadamente 50% del espesor, mas preferido no mas de aproximadamente 40% del espesor, incluso mas preferido no mas de aproximadamente 30% del espesor y lo mas preferido no mas de aproximadamente 20% del espesor, 10% del espesor o 5% del espesor.
En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo (analgesico opiaceo) liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 10% en puntos, 15% en puntos o 20% en puntos de la cantidad liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica no aplastada medido por disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
En realizaciones alternativas, la forma farmaceutica de liberacion controlada solida se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 60% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla, no mas de aproximadamente 50% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla, no mas de aproximadamente 40% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla, no mas de aproximadamente 30% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla o no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprension de la invencion y no deben considerarse como espedficamente limitantes de la invencion descrita y reivindicada en la presente memoria. Dichas variaciones de la invencion, que incluyen la sustitucion de todos los equivalentes conocidos ahora o desarrollados mas adelante, que podnan estar en el campo de los expertos en la tecnica, y cambios en la formulacion o cambios minoritarios en el diseno experimental, deben considerarse que estan dentro del alcance de la invencion incorporados en la presente memoria.
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Ejemplos
La presente invencion ahora se describira de forma mas completa con referencia a los ejemplos que acompanan. Sin embargo, debe entenderse que la siguiente descripcion es solo ilustrativa y no debe considerarse de ninguna forma como una restriccion de la invencion.
En los siguientes ejemplos, los comprimidos A a F, H, I, K y L no son segun la presente invencion como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, estos ejemplos son ejemplos de referencia. Los comprimidos G, J y de M a S son segun la invencion reivindicada.
Ejemplo 1
Se preparo un comprimido de 400 mg (comprimido A) que inclma 20 mg de bitartrato de hidrocodona, usando poli(oxido de etileno) de alto peso molecular (PEO 303 - PM 7.000.000), como se expone en la siguiente tabla 1.
Tabla 1 (Comprimido A)
Hidrocodona Peso total % de Tamano del troquel
(mg) Hidrocodona (mm)
Nucleo
16 200 8 7,94
Cubierta
4 200 2 10,32
Total
20 400 10
Para preparar el nucleo, una prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 7,94 mm. Una parte alfcuota en polvo de la mezcla de nucleo, como se ha expuesto antes en la tabla 1, se peso al peso objetivo de 200 mg, se cargo en la matriz, y se comprimio para formar el nucleo del comprimido A.
Para preparar la cubierta, la prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso, concavo estandar, redondo de 10,32 mm. Se pusieron en la matriz 100 mg de la mezcla de la cubierta como se expone en la tabla 1. El nucleo del comprimido como se preparo antes se puso manualmente centrado en la matriz (en la parte superior del lecho de polvo), y se pusieron 100 mg adicionales de la mezcla de la cubierta sobre la parte superior del comprimido en la matriz. Despues los materiales se comprimieron manualmente girando la rueda de compresion para formar el comprimido A recubierto por compresion.
Se pusieron varios comprimidos del comprimido A recubierto por compresion preparados como antes sobre una bandeja, que se puso en un horno Hotpack modelo 435304 dirigido a 72°C durante 30 minutos para el curado.
La disolucion de los comprimidos del comprimido A curados despues se ensayo en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Los resultados se muestran frente a los resultados de las formulaciones de los ejemplos 2-4 en la figura 1.
Ejemplo 2
Se preparo un comprimido de 500 mg (comprimido B) que inclma 20 mg de bitartrato de hidrocodona, usando poli(oxido de etileno) de alto peso molecular (PEO 303 - PM 7.000.000), como se expone en la siguiente tabla 2.
Tabla 2 (Comprimido B)
Hidrocodona Peso total % de Tamano del troquel
(mg) Hidrocodona (mm)
Nucleo
16 300 5,3 8,73
Cubierta
4 200 2 11,11
Total
20 500 4
Para preparar el nucleo, una prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 8,73 mm. Una parte alfcuota en polvo de la mezcla de nucleo, como se ha expuesto antes en la tabla 2, se peso al peso objetivo de 300 mg, se cargo en la matriz, y se comprimio para formar
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el nucleo del comprimido B.
Para preparar la cubierta, la prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 11,11 mm. Se puso en la matriz la primera porcion de 200 mg de la mezcla de la cubierta, como se expone en la tabla 2. El nucleo del comprimido como se preparo antes se puso manualmente centrado en la matriz (en la parte superior del lecho de polvo), y la parte restante de los 200 mg de la mezcla de la cubierta se puso sobre la parte superior del comprimido en la matriz. Despues los materiales se comprimieron manualmente girando la rueda de compresion para formar el comprimido B recubierto por compresion.
Se pusieron varios comprimidos del comprimido B recubierto por compresion preparados como antes sobre una bandeja, que se puso en un horno Hotpack modelo 435304 dirigido a 72°C durante 30 minutos para el curado.
La disolucion de los comprimidos del comprimido B curados despues se ensayo en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Los resultados se muestran frente a los resultados de las formulaciones de los ejemplos 1 y 3-4 en la figura 1.
Ejemplo 3
Se preparo un comprimido de 500 mg (comprimido C) que inclrna 20 mg de bitartrato de hidrocodona, usando poli(oxido de etileno) de alto peso molecular (PEO 303 - PM 7.000.000), como se expone en la siguiente tabla 3.
Tabla 3 (Comprimido C)
Hidrocodona Peso total % de Tamano del troquel
(mg) Hidrocodona (mm)
Nucleo
16 300 5,3 9,53
Cubierta
4 200 2 11,11
Total
20 500 4
Para preparar el nucleo, una prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 9,53 mm. Una parte alfcuota en polvo de la mezcla de nucleo, como se ha expuesto antes en la tabla 3, se peso al peso objetivo de 300 mg, se cargo en la matriz, y se comprimio para formar el nucleo del comprimido C.
Para preparar la cubierta, la prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 11,11 mm. Se puso en la matriz la primera porcion de 200 mg de la mezcla de la cubierta, como se expone en la tabla 3. El nucleo del comprimido como se preparo antes se puso manualmente centrado en la matriz (en la parte superior del lecho de polvo), y la parte restante de los 200 mg de la mezcla de la cubierta se puso sobre la parte superior del comprimido en la matriz. Despues los materiales se comprimieron manualmente girando la rueda de compresion para formar el comprimido C recubierto por compresion.
Se pusieron varios comprimidos del comprimido C recubierto por compresion preparados como antes sobre una bandeja, que se puso en un horno Hotpack modelo 435304 dirigido a 72°C durante 30 minutos para el curado.
La disolucion de los comprimidos del comprimido C curados despues se ensayo en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Los resultados se muestran frente a los resultados de las formulaciones de los ejemplos 1-2 y 4 en la figura 1.
Ejemplo 4
Se preparo un comprimido de 475 mg (comprimido D) que inclrna 20 mg de bitartrato de hidrocodona, usando poli(oxido de etileno) de alto peso molecular (PEO 303 - PM 7.000.000), como se expone en la siguiente tabla 4.
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Tabla 4 (Comprimido D)
Hidrocodona Peso total % de Tamano del troquel
(mg) Hidrocodona (mm)
Nucleo
14 175 8 7,94
Cubierta
6 300 2 11,11
Total
20 475 4,2
Para preparar el nucleo, una prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 7,94 mm. Una parte akcuota en polvo de la mezcla de nucleo, como se ha expuesto antes en la tabla 4, se peso al peso objetivo de 175 mg, se cargo en la matriz, y se comprimio para formar el nucleo del comprimido D.
Para preparar la cubierta, la prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 11,11 mm. Se puso en la matriz una primera porcion de 300 mg de la mezcla de la cubierta, como se expone en la tabla 4. El nucleo del comprimido como se preparo antes se puso manualmente centrado en la matriz (en la parte superior del lecho de polvo), y la parte restante de los 300 mg de la mezcla de la cubierta se puso sobre la parte superior del comprimido en la matriz. Despues los materiales se comprimieron manualmente girando la rueda de compresion para formar el comprimido D recubierto por compresion.
Se pusieron varios comprimidos del comprimido D recubierto por compresion preparados como antes sobre una bandeja, que se puso en un horno Hotpack modelo 435304 dirigido a 72°C durante 30 minutos para el curado.
La disolucion de los comprimidos del comprimido D curados despues se ensayo en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Los resultados se muestran frente a los resultados de las formulaciones de los ejemplos 1-3 en la figura 1.
Ejemplo 5
Se preparo un comprimido de 500 mg (comprimido E) que inclrna 120 mg de hidrocodona, usando poli(oxido de etileno) de bajo peso molecular (PEO 205 - PM 600.000) para el nucleo, y usando poli(oxido de etileno) de alto peso molecular (PEO 303 - PM 7.000.000) para la cubierta, como se expone en la siguiente tabla 5.
Tabla 5 (Comprimido E)
Hidrocodona Peso total % de Tamano del troquel
(mg) Hidrocodona (mm)
Nucleo
96 300 32 8,73
Cubierta
24 200 12 11,11
Total
120 500 24
Para preparar el nucleo, una prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 8,73 mm. Una parte alfcuota en polvo de la mezcla de nucleo, como se ha expuesto antes en la tabla 5, se peso al peso objetivo de 300 mg, se cargo en la matriz, y se comprimio para formar el nucleo del comprimido E.
Para preparar la cubierta, la prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 11,11 mm. Se puso en la matriz una primera porcion de 200 mg de la mezcla de la cubierta, como se expone en la tabla 5. El nucleo del comprimido como se preparo antes se puso manualmente centrado en la matriz (en la parte superior del lecho de polvo), y la parte restante de los 200 mg de la mezcla de la cubierta se puso sobre la parte superior del comprimido en la matriz. Despues los materiales se comprimieron manualmente girando la rueda de compresion para formar el comprimido E recubierto por compresion.
Se pusieron varios comprimidos del comprimido E recubierto por compresion preparados como antes sobre una bandeja, que se puso en un horno Hotpack modelo 435304 dirigido a 72°C durante 30 minutos para el curado.
La disolucion de los comprimidos del comprimido D curados despues se ensayo en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C. Los resultados se muestran frente a los
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resultados de las formulaciones de los ejemplos 5 y 6 en la figura 2.
Ejemplo 6
Se prepare un comprimido de 500 mg (comprimido F) que inclma 120 mg de hidrocodona, usando poli(oxido de etileno) de alto peso molecular (PEO 303 - PM 7.000.000) para la cubierta, como se expone en la siguiente tabla 6.
Tabla 6 (Comprimido F)
Hidrocodona Peso total % de Tamano del troquel
(mg) Hidrocodona (mm)
Nucleo
96 300 32 8,73
Cubierta
24 200 12 11,11
Total
120 500 24
Para preparar el nucleo, una prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 8,73 mm. Una parte alfcuota en polvo de la mezcla de nucleo, como se ha expuesto antes en la tabla 6, se peso al peso objetivo de 300 mg, se cargo en la matriz, y se comprimio para formar el nucleo del comprimido F.
Para preparar la cubierta, la prensa de comprimidos Manesty tipo F 3 de estacion individual se equipo con un troquel liso concavo estandar, redondo de 11,11 mm. Se puso en la matriz una primera porcion de 200 mg de la mezcla de la cubierta, como se expone en la tabla 6. El nucleo del comprimido como se prepare antes se puso manualmente centrado en la matriz (en la parte superior del lecho de polvo), y la parte restante de los 200 mg de la mezcla de la cubierta se puso sobre la parte superior del comprimido en la matriz. Despues los materiales se comprimieron manualmente girando la rueda de compresion para formar el comprimido F recubierto por compresion.
Se pusieron varios comprimidos del comprimido F recubierto por compresion preparados como antes sobre una bandeja, que se puso en un horno Hotpack modelo 435304 dirigido a 72°C durante 30 minutos para el curado.
La disolucion de los comprimidos del comprimido F curados despues se ensayo en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (sGf) a 37°C. Los resultados se muestran frente a los resultados de las formulaciones de los ejemplos 5 y 6 en la figura 2.
Ejemplos 7-12
Se prepararon seis comprimidos recubiertos por compresion diferentes (denominados comprimidos G-L) que conternan un total de bien 20 mg de bitartrato de hidrocodona (comprimidos G, H e I) o 120 mg de bitartrato de hidrocodona (comprimidos J, K y L), de acuerdo con la tabla 7 (20 mg) o la tabla 8 (120 mg) siguientes.
Tabla 7 (comprimidos G, H, I)
Formulacion Formulacion Formulacion
20 mg
G H I
Componente
mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido
Nucleo
Bitartrato de hidrocodona
16 16 16
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
1,09 1,09 1,09
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
1,09 1,09 1,09
PEO (PM=600.000) POLYOX WSR 205
280,32 280,32 280,32
Estearato magnesico
1,5 1,5 1,5
Subtotal
300 300 300
Recubrimiento seco
Bitartrato de hidrocodona
4 4 4
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
0,27 0,27 0,27
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
0,27 0,27 0,27
PEO (PM=7.000.000) POLYOX WSR 303 FP
393,26 293,81 194,36
Estearato magnesico
2 1,5 1
Laca de aluminio Amarillo DyC n° 10
0,2 0,15 0,1
Subtotal
400 300 200
Recubrimiento cosmetico
Blanco Opadry Y-5-18024-A
28 24 20
Total
728 624 520
Tabla 8 (comprimidos J, K, L)
Formulacion Formulacion Formulacion
120 mg
J K L
Componente
mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido
Nucleo
Bitartrato de hidrocodona
96 96 96
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
6,54 6,54 6,54
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
6,54 6,54 6,54
PEO (PM=600.000) POLYOX WSR 205
189,42 189,42 189,42
Estearato magnesico
1,5 1,5 1,5
Subtotal
300 300 300
Recubrimiento seco
Bitartrato de hidrocodona
24 24 24
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
1,64 1,64 1,64
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
1,64 1,64 1,64
PEO (PM=7.000.000) POLYOX WSR 303 FP
370,52 271,07 171,62
Estearato magnesico
2 1,5 1
Laca de aluminio Rojo DyC n° 30
0,2 0,15 0,1
Subtotal
400 300 200
Recubrimiento cosmetico
Rosa Opadry Y-S-1-14518A
28 24 20
Total
728 624 520
Un granulador supercortante (Collette 75 litros) se cargo con el bitartrato de hidrocodona, la celulosa microcristalina 5 y la hidroxipropilcelulosa. Se anadio agua a la mezcla (p. ej., 8-15%) con la helice y cuchilla en marcha. La granulacion humeda se paso por el tamiz grueso de un dispositivo de molienda Quadro Comil. La granulacion
5
10
15
20
25
30
35
humeda tamizada se seco en un secador de lecho fluido Vector VFC-3. La granulacion seca se paso por el tamiz fino del dispositivo de molienda Quadro Comil.
Una mezcladora en “V” 16 Q se cargo con PEO POLYOX WSR 205 y la granulacion molida, y se mezclo durante 5 minutos. Se anadio estearato de magnesio tamizado a la mezcla y se mezclo durante 1 minuto para preparar la mezcla del nucleo.
Una mezcladora en “V” 16 Q se cargo con PEO POLYOX WSR 303, la laca de aluminio rojo DyC N° 30, y la granulacion molida, y se mezclo durante 5 minutos. Se anadio estearato de magnesio tamizado a la mezcla y se mezclo durante 1 minuto para preparar la mezcla del recubrimiento seco.
La mezcla del nucleo y la mezcla del recubrimiento seco se comprimieron en comprimidos recubiertos secos en una prensa DryCota. La mezcla del nucleo se cargo en la tolva uno lateral y el peso de nucleo se ajusto al objetivo de 300 mg. Despues se cargo la mezcla de recubrimiento seco en la tolva dos lateral y el peso total del comprimido se ajusto al objetivo. Despues de ajustar el peso, se inicio la compresion y la prensa se hizo trabajar, p. ej., a 6 rpm.
Aproximadamente 10 kg de los comprimidos recubiertos por compresion se pesaron y se recubrieron por pulverizacion con la suspension de recubrimiento de Opadry hasta una ganancia de peso objetivo de aproximadamente 1,0% (en peso) en una paila de recubrimiento Compu-Lab de 61 cm (24 pulgadas) perforada. El recubrimiento por pulverizacion se llevo a cabo como sigue. El lecho de comprimidos se calento ajustando la temperatura del aire de entrada a 55°C. Una vez que la temperatura de salida alcanzo 39°C, el recubrimiento de pelfcula empezo a una velocidad de la paila de 12 rpm y una tasa de pulverizacion de aproximadamente 44 ml/min. El recubrimiento de pelfcula se continuo hasta lograr la ganancia de peso objetivo de 1% (este era un recubrimiento parcial antes del curado en la etapa x, ya que el recubrimiento final de ganancia de peso de 4% en la etapa xii se volvena pegajoso durante el curado).
Los comprimidos parcialmente recubiertos se curaron en la paila de recubrimiento perforada. La temperatura de entrada se ajusto a 85°C a una velocidad de la paila de aproximadamente 10 rpm. Los comprimidos se curaron a una temperatura de salida de 72°C durante aproximadamente 30 minutos.
Despues de curado, los comprimidos se enfriaron en la paila giratoria ajustando la temperatura de entrada a 22°C. El enfriamiento se continuo hasta que la temperatura de salida era menor de 28°C.
Los comprimidos curados despues se recubrieron por pulverizacion con suspension de recubrimiento adicional para lograr una ganancia de peso final objetivo de 4,0% (en peso, incluido el recubrimiento de 1% previo) en la paila de recubrimiento perforada a una velocidad de la paila de 12 rpm y tasa de pulverizacion de aproximadamente 44 ml/min.
Los comprimidos recubiertos con pelfcula se transfirieron a un tambor revestido de polietileno tarado.
Los resultados de disolucion (% de principio activo liberado a lo largo del tiempo) para estos comprimidos de 20 mg y 120 mg recubiertos por compresion, se presentan en la figura 3 y las tablas 9 y 10 a continuacion.
Tabla 9
Tiempo de disolucion (h)
20 mg Lenta (G) % de p. activo liberado 20 mg Media (H) % de p. activo liberado 20 mg Rapida (I) % de p. activo liberado
1
5 6 8
2
8 10 14
4
14 19 28
8
33 43 55
12
56 66 81
18
81 91 106
24
99 102 107
5
10
15
20
25
30
Tabla 10
Tiempo de disolucion (h)
120 mg Lenta (J) % de p. activo liberado 120 mg Media (K) % de p. activo liberado 120 mg Rapida (L) % de p. activo liberado
1
5 6 8
2
8 10 15
4
14 20 29
8
35 47 57
12
59 72 82
18
86 100 98
24
102 103 100
Como indica la disolucion de los ejemplos anteriores, factores que incluyen en la disolucion del agente activo de las formas farmaceuticas son la relacion en peso del nucleo:cubierta y el peso del comprimido. Ademas, los datos de disolucion presentados antes demuestran que las formulaciones de la presente invencion presentan liberacion de orden sustancialmente cero como se describe en la presente memoria.
Ejemplo 13
Se llevo a cabo un estudio cruzado, sin ocultacion, aleatorizado en sujetos hombres y mujeres adultos sanos, con las formulaciones de hidrocodona (HYD) de los ejemplos 7-12. El estudio estaba compuesto de iteraciones (un procedimiento de repeticion del diseno del estudio cada vez con un grupo unico de sujetos sometidos a una serie de tratamientos predefinidos). Se llevaron a cabo las siguientes iteraciones:
Iteracion 1:
N=36
Aleatorizado, dosis unica, 3 tratamientos, 3 periodos cruzados.
- HYD 20 mg, comprimido de liberacion lenta, en ayunas (Comprimido G)
- HYD 20 mg, comprimido de liberacion media, en ayunas (Comprimido H)
- HYD 20 mg, comprimido de liberacion rapida, en ayunas (Comprimido I)
Iteracion 2:
N=36
Aleatorizado, dosis unica, 3 tratamientos, 3 periodos cruzados.
- HYD 120 mg, comprimido de liberacion lenta, en ayunas (Comprimido J)
- HYD 120 mg, comprimido de liberacion media, en ayunas (Comprimido K)
- HYD 120 mg, comprimido de liberacion rapida, en ayunas (Comprimido L)
Iteracion 3:
N=16
Aleatorizado, dosis unica, 2 tratamientos, 2 periodos cruzados.
- HYD 120 mg, comprimido de liberacion lenta, en ayunas (Comprimido J)
- HYD 120 mg, comprimido de liberacion lenta, estado posprandial (Comprimido J)
Las formulaciones se administraron cada una por via oral con 240 ml (8 oz) de agua como una dosis unica en ayunas o estado posprandial, como se indica.
5
10
15
20
25
30
35
40
Puesto que este estudio se llevo a cabo en sujetos humanos sanos, se administro el antagonista opiaceo hidrocloruro de naltrexona para minimizar los acontecimientos adversos relacionados con los opiaceos.
Procedimientos de seleccion
Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos de cribado para todos los potenciales sujetos en una consulta de seleccion realizada en los 28 dfas previos a la administracion de la primera dosis:
- Consentimiento informado.
- Consentimiento informado para la toma de muestra farmacogenomica opcional.
- Consentimiento informado par la toma de muestra de cabello opcional.
- Peso, altura, mdice de masa corporal (IMC) y datos demograficos.
- Evaluacion de criterios de inclusion/exclusion.
- Antecedentes medicos y de medicacion, incluyendo la medicacion concomitante.
- Signos vitales (presion arterial sistolica/diastolica, pulsaciones, frecuencia respiratoria, temperatura oral) despues de haber estado sentados aproximadamente 5 minutos y SpO2.
- Signos vitales adicionales (presion arterial sistolica/diastolica, y pulsaciones) despues de haber estado de pie 2 minutos.
- Se llevo a cabo la encuesta ^Como se encuentra? al mismo tiempo que se median los signos vitales.
- Exploracion ffsica rutinaria.
- Evaluaciones de laboratorio clmico despues de al menos 4 horas en ayunas (que incluyen bioqmmica, hematologfa y analisis de orina).
- ECG de 12 derivaciones, QTcF no supera 450 ms.
- Cribados para la hepatitis (que incluyen el antfgeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg], anticuerpo de la hepatitis C [anti-HCV]).
- Cribados para alcohol, cotinina y farmacos de abuso seleccionados.
- Prueba de embarazo en suero, solo en mujeres; hormona foliculoestimulante en el suero (FSH) solo en mujeres postmenopausicas.
- Prueba de embarazo en suero (solo mujeres)
- Hormona foliculoestimulante del suero (FSH) (solo en mujeres postmenopausicas).
Criterios de inclusion
- Los sujetos que cumplfan los siguientes criterios se incluyeron en el estudio.
- Proporcionaron el consentimiento informado por escrito.
- Hombres y mujeres de 18 a 50 anos, inclusive.
- Pesos corporales en el intervalo de 50 a 100 kg (110 a 220 lbs) y un IMC de 18 a 34 (kg/m2), inclusive.
- Sanos y sin descubrimientos anormales significativos determinado por antecedentes medicos, exploracion ffsica, signos vitales y ECG.
- Las mujeres en edad de reproduccion deben estar usando un metodo anticonceptivo adecuado y fiable (p. ej., barrera con espuma o gel espermicida adicional, dispositivo intrauterino, anticoncepcion hormonal). Las mujeres que son postmenopausicas deben haber sido postmenopausicas > 1 ano y tener FSH en el suero elevada.
- Dispuesto a comer el alimento suministrado durante el estudio.
- Se abstendran de ejercicio vigoroso durante todo el estudio. Los sujetos no empezaran un nuevo programa de ejercicio ni participaran en ningun esfuerzo ffsico vigoroso inusual.
5
10
15
20
25
30
35
40
Criterios de exclusion
Los siguientes criterios exclman potenciales sujetos del estudio.
- Mujeres embarazadas (prueba positiva de la gonadotropina corionica humana beta) o lactantes
- Antecedentes actuales o recientes (en el plazo de 5 anos) de toxicomania o alcoholismo.
- Antecedentes o cualesquiera afecciones actuales que puedan interferir con la absorcion, distribucion, metabolismo o excrecion del farmaco.
- Uso de una medicacion que contiene opiaceo en los pasados 30 dfas precedentes a la dosis inicial en este estudio.
- Antecedentes de sensibilidad conocida a la hidrocodona, naltrexona o compuestos relacionados.
- Cualquier antecedente de nauseas frecuentes o emesis independientemente de la etiologfa.
- Cualquier antecedente de convulsiones o traumatismo en la cabeza con secuelas.
- Participacion en un estudio clmico de farmaco durante los 30 dfas precedentes a la dosis inicial en este estudio.
- Cualquier enfermedad significativa durante los 30 dfas precedentes a la dosis inicial en este estudio.
- Uso de cualquier medicacion incluyendo terapia hormonal tiroidea (esta permitida la anticoncepcion hormonal), vitaminas, infusiones y/o complementos minerales durante los 7 dfas precedentes a la dosis inicial.
- Afecciones cardiacas anormales que incluyen cualquiera de lo siguiente:
- Intervalo QTc > 450 ms (calculado usando la correccion de Friedericia) en la seleccion.
- Intervalo QTc > 480 ms (calculado usando la correccion de Friedericia) durante el periodo de tratamiento.
- Rechazar abstenerse de alimento las 10 horas precedentes y 4 horas despues de la administracion de farmaco del estudio y abstenerse de cafema o bebidas que contengan xantina totalmente durante cada confinamiento.
- Rechazar abstenerse de consumir bebidas alcoholicas 48 horas antes de la administracion de farmaco del estudio inicial (dfa 1) y en cualquier momento durante el estudio.
- Antecedentes de fumar o usar productos de nicotina en el plazo de 45 dfas de la administracion de farmaco del estudio o una prueba de cotinina en la orina positiva.
- Sangre o productos sangumeos donados en el espacio de 60 dfas antes de la administracion de farmaco del estudio o en cualquier momento durante el estudio y durante 30 dfas despues de completarse el estudio, salvo que lo requiera el protocolo.
- Plasma donado en el espacio de 14 dfas antes de la administracion de farmaco del estudio o en cualquier momento durante el estudio, salvo que lo requiera este protocolo.
- Resultados positivos del cribado de farmacos o cribado de alcohol en la orina.
- Resultados positivos de HBsAg, anti-HCV.
- Prueba de provocacion con naloxona.HCl positiva.
- Presencia de smdrome de Gilbert, o cualquier anomalfa hepatobiliar.
- Solo para la parte del estudio de toma de muestra de cabello opcional, una cantidad de cabello en el cuero cabelludo insuficiente para proporcionar una muestra adecuada.
- El investigador cree que el sujeto no es adecuado por una razon o razones que no se exponen espedficamente en los criterios de exclusion.
Los sujetos que cumplen todos los criterios de inclusion y ninguno de los criterios de exclusion se distribuyeron aleatoriamente en el estudio.
A cada sujeto se le asigno un numero de sujeto unico en la seleccion. La asignacion de los numeros a los sujetos era en orden ascendente y no se omitieron numeros. Los numeros de los sujetos se usaron en toda la documentacion del estudio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Procedimientos de Inicio
Solo el dfa -1 del periodo 1, los sujetos fueron admitidos en la unidad de estudio y recibieron una prueba de provocacion con naloxona.HCl. Los resultados de la prueba teman que ser negativos para que los sujetos continuaran en el estudio. Los signos vitales y SPO2 se midieron antes y despues de la naloxona.HCl.
Tambien se llevaron a cabo los siguientes procedimientos para todos los sujetos al Inicio para cada periodo:
- Verificacion de los criterios de inclusion/exclusion, incluyendo la verificacion de la disposicion a cumplir los criterios de restriccion de cafema y xantina.
- Signos vitales (despues de haber estado sentados aproximadamente 5 minutos) y SpO2.
- La encuesta de ^Como se encuentra? (HDYF, How do you feel?) se realizo al mismo tiempo que se midieron los signos vitales.
- Se recogieron evaluaciones de laboratorio clmico (dfa -1, periodo 1, solo) que inclrnan bioqmmica (en ayunas durante al menos 4 horas), hematologfa y analisis de orina, despues de medir los signos vitales y SpO2.
- Cribado para alcohol (por alcohol en orina o sangre o prueba de analizador de respiracion), cotinina y farmacos de abuso seleccionados (ensayo en orina).
- Prueba de embarazo en orina (solo para mujeres).
- Control y registro de la medicacion concomitante.
- Control y registro de AA.
Para que los sujetos continuaran su participacion en el estudio, los resultados del cribado de farmacos (incluyendo alcohol y cotinina) teman que estar disponibles y ser negativos antes de la administracion. Ademas, se verificaron el cumplimiento continuado con la medicacion concomitante y otras restricciones al Inicio y a lo largo del estudio en la documentacion fuente adecuada.
Procedimientos del periodo de tratamiento
Se predeterminaron los tratamientos a estudiar para cada iteracion. Dentro de una iteracion, cuando los datos estaban disponibles, los tratamientos se abandonaban entre cohortes. Los tratamientos abandonados se sustituyeron por repeticiones de los tratamientos restantes.
- Antes de la primera dosis en el periodo 1, los sujetos se asignaron aleatoriamente a una secuencia de tratamiento.
- Los sujetos recibieron comprimidos de naltrexona.HCl (50 mg) con 240 ml de agua a las -12 h antes de la administracion de farmaco del estudio.
- Antes de la administracion del farmaco del estudio (excepto en el periodo 1), se llevaron a cabo en los sujetos analisis bioqmmico (en ayunas durante al menos 4 horas), hematologico y de orina.
- Se administro a los sujetos el farmaco del estudio con 240 ml de agua como sigue:
Para el tratamiento en ayunas:
Despues de ayuno de 10 h durante la noche, se administro a los sujetos el farmaco de estudio con 240 ml de agua. Los sujetos que recibieron el tratamiento en ayunas continuaron en ayunas durante 4 horas despues de la administracion.
Para los tratamientos posprandiales:
Despues de ayuno de 10 horas durante la noche, se dio a los sujetos una comida estandar (desayuno de alto contenido en grasa de la FDA) 30 minutos antes de la administracion del farmaco de estudio con 240 ml de agua. No se permitio alimento durante al menos 4 horas despues de la dosis. Se dejo claro a los sujetos que toda la comida debfa consumirse dentro del marco de tiempo designado.
Los sujetos estaban de pie o sentados en posicion recta mientras recibfan su dosis del farmaco del estudio.
No se requena ayuno para los dfas del estudio que no habfa administracion de dosis.
- Los sujetos recibieron comprimidos de 50 mg de naltrexona.HCl con 240 ml de agua a las -12, 0, 12, 24 y 36 horas respecto a cada administracion de farmaco del estudio.
- Para los sujetos que recibfan dosis de hidrocodona de 60 mg o mas, se controlo la SpO2 continuamente
5
10
15
20
25
30
35
empezando antes de la administracion de dosis y continuando a lo largo de 24 horas despues de la dosis.
- Los signos vitales (despues de haber estado sentados durante aproximadamente 5 minutos) y SpO2, se obtuvieron antes de la dosis y a las 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 y 72 horas despues de la dosis para cada periodo.
- La encuesta de ^Como se encuentra? (HDYF) se realizo al mismo tiempo que se midieron los signos vitales.
- Se llevaron a cabo en los sujetos analisis bioqmmico (en ayunas durante al menos 4 horas), hematologico y de orina, 24 h despues de la dosis.
- Ademas, se llevaron a cabo ECG de 12 derivaciones para cada sujeto antes de la dosis y aproximadamente 12, 24 y 48 horas despues de la dosis. Si el QTcF superaba 480 ms, el sujeto se retiraba debido a la razon del acontecimiento adverso.
- Se obtuvieron muestras de sangre para determinar las concentraciones plasmaticas de hidrocodona para cada sujeto antes de la dosis, y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18 24, 36, 48 y 72 horas despues de la dosis para cada periodo.
- Los sujetos se limitaron a la unidad desde el inicio en la unidad el dfa antes de la administracion de dosis hasta el momento en que se habfan completado sus procedimientos de 48 horas. Los sujetos volvieron a la unidad para los procedimientos de 72 horas.
- Durante el estudio, se registraron los AA y medicamentos concomitantes.
Ademas, se informo a los sujetos que es muy importante comunicar cualquiera/todos los episodios de emesis al personal del estudio inmediatamente y que esta informacion es crucial para la realizacion adecuada y resultados del ensayo. Se informo a los sujetos que no se les penalizana de ninguna forma debido a la comunicacion de casos de emesis. Se instruyo al personal de estudio para documentar con cuidado cualquiera/todos los casos de emesis.
Procedimientos de finalizacion del estudio
Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos en el sitio del estudio para todos los sujetos al final del estudio (finalizacion del estudio), de 7 a 10 dfas despues de recibir su ultima dosis del farmaco de estudio o tras la interrupcion temprana del estudio.
- Evaluacion de la medicacion concomitante.
- Los signos vitales (despues de haber estado sentados durante aproximadamente 5 minutos) y SpO2.
- La encuesta de ^Como se encuentra? se realizo al mismo tiempo que se midieron los signos vitales.
- Exploracion ffsica.
- ECG de 12 derivaciones.
- Evaluaciones de laboratorio clmico (que incluyen analisis bioqmmico (en ayunas durante al menos 4 horas), hematologico y de orina).
- Evaluaciones de AA.
- Prueba de embarazo en suero (solo para mujeres).
Los resultados preliminares se exponen en las figuras 4-6 y la siguiente tabla 13:
Tabla 13. Resumen de los parametros farmacocineticos de hidrocodona plasmatica preliminares
Iteracion 1:
Iteracion 2:
Iteracion 3:
HYD 20 mg HYD 120 mg HYD 120 mg
Lenta (G) Media (H) Rapida (I) Lenta (J) Media (K) Rapida (L) Lenta (J) Lenta (J)
Parametro (Unidad)
Ayunas Estadfstica (N = 36) Ayunas (N = 36) Ayunas (N = 36) Ayunas (N = 36) Ayunas (N = 36) Ayunas (N = 36) Ayunas (N = 14) Posprandial (N = 16)
AUCt
MEDIA 302 323 330 2028 2074 2048 1921 2025
(ng*h/ml)
DE 138 101 90 439 440 514 369 420
MfN. 43 95 78 1315 1043 430 1417 1135
MAX. 619 557 499 2911 2869 2917 2586 2716
AUCinf
Media 312 326 329 2037 2083 2055 1933 2032
(ng*h/ml)
DE 142 102 90 442 443 516 374 420
Mm. 44 97 83 1320 1046 430 1427 1136
Max. 623 564 507 2935 2908 2924 2594 2717
Cmax.
Media 15,0 17,4 20,9 119 138 142 110 166
(ng/ml)
DE 6,4 5,8 7,2 35,8 35,3 39,3 30 34,2
Mm. 4,3 7,5 7,7 55,2 76,7 35,6 67 96,2
Max. 30,7 31,3 39,0 227 241 239 162 240
Tmax. (h)
Media 15,2 13,7 11,4 15,4 12,7 10,7 15 12,0
DE 4,7 2,6 3,5 2,9 1,7 2,0 3 1,0
Mm. 5 8 6 10 10 6 12 10
Mediana 14 14 12 14 12 10 14 12
Max. 24 18 24 24 18 14 24 14
T/ (h)
Media 8,3 7,6 9,0 7,1 7,6 7,1 7,7 7,8
DE 3,1 2,9 4,9 2,4 3,3 2,5 2,4 4,6
Mm. 4,1 4,5 4,4 4,5 4,2 4,1 4,0 3,8
Max. 15,3 17,3 25,2 16,0 17,9 13,4 12,4 21,4
Tlag (h)
Media 0,15 0,11 0,13 0,06 0,03 0,01 0,03 0,06
DE 0,23 0,21 0,22 0,16 0,12 0,09 0,13 0,17
Mm. 0 0 0 0 0 0 0 0
Max. 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
C24/Cmax.
Media 0,57 0,45 0,30 0,52 0,32 0,23 N/A N/A
DE 0,28 0,20 0,18 0,21 0,15 0,10 N/A N/A
Mm. 0,03 0,10 0,06 0,17 0,11 0,07 N/A N/A
Max. 1,00 0,84 1,00 1,00 0,74 0,48 N/A N/A
Ejemplos 14-20
Se prepararon siete comprimidos recubiertos por compresion diferentes (designados como comprimidos M-S) que 5 conteman un total de 20, 30, 40, 60, 80, 100 o 120 mg de bitartrato de hidrocodona, respectivamente, segun las tablas 14 (Comprimidos M, N, O, P) y 15 (Comprimidos Q, R, S) siguientes.
Tabla 14 (Comprimidos M, N, O, P)
Formulacion M Formulacion N Formulacion O Formulacion P
(20 mg) (30 mg) (40 mg) (60 mg)
Componente
mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido
Nucleo
Bitartato de hidrocodona
16,000 24,000 32,000 48,000
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
1,091 1,636 2,182 3,273
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
1,091 1,636 2,182 3,273
Agua purificada
PEO (PM = 600.000)
279,918 270,827 261,736 243,555
POLYOX WSR 205 FP
Estearato magnesico
1,500 1,500 1,500 1,500
Laca de aluminio amarillo FDyC n° 6
0,400 0,400 0,400 0,400
Subtotal
300 300 300 300
Recubrimiento seco
Bitartato de hidrocodona
4,000 6,000 8,000 12,000
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
0,273 0,409 0,545 0,818
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
0,273 0,409 0,545 0,818
Agua purificada
PEO (PM = 7.000.000)
393,455 391,182 388,909 384,364
POLYOX WSR 303 FP
Estearato magnesico
2,000 2,000 2,000 2,000
Subtotal
400 400 400 400
Recubrimiento cosmetico
Opadry transparente 85F19250
14 14 14 14
Opadry verde 85F110049
21
Opadry amarillo 85F120034
21
Opadry gris 85F175009
21
Opadry beige 85F170015
21
Opadry rosa 85F140044
Opadry azul 85F105039
Opadry blanco 85F18422
Total
735 735 735 735
Tabla 15 (Comprimidos Q, R, S)
Formulacion Q Formulacion R Formulacion S
(80 mg) (100 mg) (120 mg)
Componente
mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido
Nucleo
Bitartato de hidrocodona
64,000 80,000 96,000
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
4,364 5,455 6,545
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
4,364 5,455 6,545
Agua purificada
PEO (PM = 600.000)
225,373 207,191 189,009
POLYOX WSR 205 FP
Estearato magnesico
1,500 1,500 1,500
Laca de aluminio amarillo FDyC n° 6
0,400 0,400 0,400
Subtotal
300 300 300
Recubrimiento seco
Bitartato de hidrocodona
16,000 20,000 24,000
Celulosa microcristalina, Avicel PH 101
1,091 1,364 1,636
Hidroxipropilcelulosa, Klucel EXF
1,091 1,364 1,636
Agua purificada
PEO (PM = 7.000.000)
379,818 375,273 370,727
POLYOX WSR 303 FP
Estearato magnesico
2,000 2,000 2,000
Subtotal
400 400 400
Recubrimiento cosmetico
Opadry transparente 85F19250
14 14 14
Opadry verde 85F110049 Opadry amarillo 85F120034 Opadry gris 85F175009 Opadry beige 85F170015 Opadry rosa 85F140044 Opadry azul 85F105039 Opadry blanco 85F18422 Total
21
735
21
735
21
735
Una mezcladora supercortante se cargo con bitartrato de hidrocodona, la celulosa microcristalina, y la hidroxipropilcelulosa.
5 La mezcla mezclada seca se mezclo durante un (1) minuto a baja velocidad y la cuchilla apagada, despues se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mezclo a alta velocidad con la cuchilla en marcha. Se anadio agua a la mezcla hasta que se habfa anadido la cantidad de agua deseada, produciendo una granulacion humeda.
La granulacion humeda despues se paso por un molino de tamizado para desaglomerar y se transfirio a una secadora de lecho fluido para el secado.
Despues la mezcla seca se paso por un tamiz de malla fina hasta que se alcanzo el tamano de partmulas deseado (<1,0%).
Despues la granulacion tamizada seca se paso por un molino de tamizado y la granulacion activa se recogio en contenedores de acero inoxidable. Se cargo una mezcladora en V con aproximadamente la mitad del poli(oxido de etileno) (POLYOX WSR-205); la cantidad adecuada de granulacion activa (ajustada para el ensayo); la laca de aluminio; y el resto del poli(oxido de etileno) (POLYOX WSR-205), y la mezcla se mezclo durante 10 minutos.
Despues, la mezcladora en V se cargo con el estearato magnesico y la mezcla se mezclo durante 2 minutos y se descargo en tambores de acero inoxidable.
Una mezcladora en V se cargo con aproximadamente la mitad del poli(oxido de etileno) (POLYOX WS-303); la cantidad adecuada de granulacion activa (ajustada para el ensayo); y el resto de poli(oxido de etileno) (POLYOX WSR-303), y la mezcla se mezclo durante 10 minutos.
Despues, la mezcladora en V se cargo con el estearato magnesico; se mezclo durante 2 minutos y se descargo en tambores de acero inoxidable.
El lado izquierdo de la prensa se ajusto con troquel concavo poco profundo, redondo de 8,75 mm, y el lado derecho de la prensa con un troquel de borde con bisel, concavo poco profundo, redondo de 12 mm.
La mezcla de nucleo (coloreada) despues se cargo en la tolva del lado izquierdo (sistema de alimentacion por gravedad) para iniciar la compresion del nucleo.
El peso del nucleo se ajusto al peso objetivo (300 mg, +/- 5%).
La mezcla de recubrimiento seca (de blanca a blanquecina) despues se cargo en la tolva del lado derecho (sistema de alimentacion por gravedad) para iniciar la compresion del comprimido.
La carga del recubrimiento seco inicial y la carga del recubrimiento seco posterior se ajustaron despues de colocar el nucleo al peso de comprimido total objetivo de 700 mg (300 mg de nucleo + 400 mg de recubrimiento seco).
Para la dispersion de color de Opadry (objetivo 20% de solidos), un recipiente de mezcla se cargo con la cantidad adecuada de agua purificada y se ajusto la velocidad de la mezcladora para formar un vortice. El polvo de color Opadry se anadio al recipiente a lo largo de un periodo de 2-5 minutos, y se mezclo hasta producir una dispersion homogenea (mmimo 1 hora).
Para la dispersion transparente de Opadry (objetivo 7,5% de solidos) se cargo un recipiente de mezcla separado con la cantidad adecuada de agua purificada y se ajusto la velocidad de la mezcladora para formar un vortice. El polvo transparente de Opadry se anadio al recipiente a lo largo de un periodo de 2-5 minutos (objetivo 3 min), y se mezclo hasta producir una dispersion homogenea (mmimo 1 hora).
Los comprimidos recubiertos por compresion despues se transfirieron a una paila de recubrimiento perforada y se recubrieron con pelmula con la dispersion de color de Opadry hasta una ganancia de peso objetivo de 0,7% -1,5%.
La temperatura de calentamiento se aumento y los comprimidos se curaron a una temperatura de salida objetivo de 72°C durante aproximadamente 30 minutos, despues se enfriaron.
El recubrimiento del comprimido se continuo con la dispersion de color de Opadry hasta una ganancia de peso objetivo de 3% incluyendo la ganancia de peso del recubrimiento previo.
Despues los comprimidos se recubrieron con pelmula con la dispersion transparente de Opadry hasta una ganancia de peso objetivo final de 5%.
Los resultados de la disolucion (% de principio activo liberado a lo largo del tiempo) para estos comprimidos recubiertos por compresion de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg y 120 mg se presentan en la siguiente tabla 16.
Tabla 16
Los resultados de la disolucion de comprimidos recubiertos por compresion de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 120 mg (SGF, n=12)
Tiempo de disolucion (h)
20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 120
% de p. activo
% de p. activo
% de p. activo
% de p. activo
% de p. activo
liberado liberado liberado liberado liberado
1
4 4 4 5 4
2
7 7 7 7 7
4
13 13 13 13 14
6
21 21 21 21 22
8
31 32 32 31 32
10
42 43 44 43 45
12
53 55 55 55 57
14
62 65 66 65 68
16
71 74 75 74 77
18
79 82 83 83 86
20
87 91 92 91 93
22
95 99 98 98 99
24
99 102 102 101 101
Ejemplo 21
Se llevo a cabo un estudio en bloques incompletos cruzado, aleatorizado, sin ocultacion, 5 tratamientos, 4 periodos en sujetos hombres y mujeres adultos sanos, con las formulaciones de hidrocodona (HYD) de los ejemplos 14-20. El 5 estudio estaba compuesto de un maximo de 5 iteraciones a traves de 4 periodos:
La concentracion o dosis de comprimidos de HYD estudiados era:
-1 x comprimido de HYD de 20 mg
-1 x comprimido de HYD de 40 mg
-1 x comprimido de HYD de 60 mg
10 -1x comprimido de HYD de 80 mg
-1 x comprimido de HYD de 120 mg
Los tratamientos se administraron cada una por via oral con 240 ml (8 oz) de agua como una dosis unica en ayunas.
Puesto que este estudio se llevo a cabo en sujetos humanos sanos, se administro el antagonista opiaceo hidrocloruro de naltrexona para minimizar los acontecimientos adversos relacionados con los opiaceos.
15 Seleccion de sujetos
Procedimientos de seleccion
Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos de seleccion para todos los potenciales sujetos en una consulta de seleccion realizada en los 28 dfas previos a la administracion de la primera dosis:
- Consentimiento informado.
20 - Consentimiento informado para la toma de muestra farmacogenomica opcional.
- Consentimiento informado par la toma de muestra de cabello opcional.
- Peso, altura, mdice de masa corporal (IMC) y datos demograficos.
5
10
15
20
25
30
35
40
- Evaluacion de criterios de inclusion/exclusion.
- Antecedentes medicos y de medicacion, incluyendo la medicacion concomitante.
- Signos vitales (presion arterial sistolica/diastolica, pulsaciones, velocidad de respiracion, temperatura oral) despues de haber estado sentados aproximadamente 5 minutos y SpO2.
- Signos vitales adicionales (presion arterial sistolica/diastolica, pulsaciones) despues de haber estado de pie 2 minutos.
- Se llevo a cabo la encuesta ^Como se encuentra? al mismo tiempo que se median los signos vitales.
- Exploracion ffsica rutinaria.
- Evaluaciones de laboratorio clmico despues de al menos 4 horas en ayunas (que incluyen bioqmmica, hematologfa y analisis de orina).
- ECG de 12 derivaciones, QTcF no supera 450 ms.
- Cribados para la hepatitis (que incluyen el antigeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg], anticuerpo de la hepatitis C [anti-HCV]).
- Cribados para alcohol, cotinina y farmacos de abuso seleccionados.
- Prueba de embarazo en suero, solo en mujeres; hormona foliculoestimulante del suero (FSH) solo en mujeres postmenopausicas.
- Prueba de embarazo en suero (solo mujeres)
- Hormona foliculoestimulante del suero (FSH) (solo en mujeres postmenopausicas).
Criterios de inclusion
- Los sujetos que cumplfan los siguientes criterios se incluyeron en el estudio.
- Proporcionaron el consentimiento informado por escrito.
- Hombres y mujeres de 18 a 50 anos, inclusive.
- Dispuestos a comer el alimento suministrado durante el estudio.
- Pesos corporales en el intervalo de 50 a 100 kg (110 a 220 lbs) y un IMC de 18 a 34 (kg/m2), inclusive.
- Dispuestos a abstenerse de ejercicio vigoroso hasta la consulta de final del estudio. Los sujetos no empezaran un nuevo programa de ejercicio ni participaran en ningun esfuerzo ffsico vigoroso inusual.
- Sanos y sin descubrimientos anormales significativos determinado por antecedentes medicos, exploracion ffsica, valores de laboratorio clmico, signos vitales y ECG.
- Las mujeres en edad de reproduccion deben estar usando un metodo anticonceptivo adecuado y fiable (p. ej., barrera con espuma o gel espermicida adicional, dispositivo intrauterino, anticoncepcion hormonal). Las mujeres que son postmenopausicas deben haber sido postmenopausicas > 1 ano y tener FSH en el suero elevada.
Criterios de exclusion
Los siguientes criterios exclrnan potenciales sujetos del estudio.
- Mujeres que estan embarazadas (prueba positiva de la gonadotropina corionica humana beta) o lactantes
- Antecedentes actuales o recientes (en el plazo de 5 anos) de toxicomania o alcoholismo.
- Antecedentes o cualesquiera afecciones actuales que puedan interferir con la absorcion, distribucion, metabolismo o excrecion del farmaco.
- Uso de un medicamento que contiene opiaceo en los pasados 30 dfas precedentes a la dosis inicial en este estudio.
- Antecedentes de sensibilidad conocida a la hidrocodona, naltrexona o compuestos relacionados.
- Cualquier antecedente de nauseas frecuentes o emesis independientemente de la etiologfa.
5
10
15
20
25
30
35
40
- Cualquier antecedente de convulsiones o traumatismo en la cabeza con secuelas.
- Participacion en un estudio clmico de farmaco durante los 30 dfas precedentes a la dosis inicial en este estudio.
- Cualquier enfermedad significativa durante los 30 dfas precedentes a la dosis inicial en este estudio.
- Uso de cualquier medicacion incluyendo terapia hormonal tiroidea (esta permitida la anticoncepcion hormonal y terapia de sustitucion hormonal en forma de estrogenos con o sin progestina), vitaminas, infusiones y/o complemented minerales durante los 7 dfas precedentes a la dosis inicial del farmaco de estudio.
- Cualquier antecedente personal o familiar de intervalo QT prolongado o trastornos del ritmo cardiaco.
- Afecciones cardiacas anormales que incluyen cualquiera de lo siguiente:
- Intervalo QTc > 450 ms (calculado usando la correccion de Friedericia) en la seleccion.
- Intervalo QTc > 480 ms (calculado usando la correccion de Friedericia) durante el periodo de tratamiento.
- Rechazar el abstenerse de alimento las 10 horas precedentes y 4 horas despues de la administracion de farmaco del estudio y abstenerse de cafema o bebidas que contengan xantina totalmente durante cada confinamiento.
- Rechazar el abstenerse de consumir bebidas alcoholicas 48 horas antes de la administracion de farmaco del estudio inicial (dfa 1) y en cualquier momento hasta la consulta de final del estudio.
- Sangre o productos sangumeos donados en el espacio de 30 dfas antes de la administracion de farmaco del estudio o en cualquier momento hasta la consulta de final del estudio, salvo que lo requiera el protocolo.
- Antecedentes de fumar o usar productos de nicotina en el plazo de 45 dfas de la administracion inicial de farmaco del estudio o una prueba de cotinina en la orina positiva.
- Resultados positivos del cribado de farmacos o cribado de alcohol en la orina.
- Resultados positivos de HBsAg, anti-HCV.
- Prueba de provocacion con naloxona.HCl positiva.
- Presencia de smdrome de Gilbert, o cualquier anomalfa hepatobiliar.
- El investigador cree que el sujeto no es adecuado por una razon o razones que no se exponen espedficamente en los criterios de exclusion.
Los sujetos que cumplen todos los criterios de inclusion y ninguno de los criterios de exclusion se distribuyeron aleatoriamente en el estudio.
A cada sujeto se le asigno un numero de sujeto unico en la seleccion. La asignacion de los numeros a los sujetos era en orden ascendente y no se omitieron numeros. Los numeros de los sujetos se usaron en toda la documentacion del estudio.
Procedimientos de inicio
Solo el dfa -1 del periodo 1, los sujetos fueron admitidos en la unidad de estudio y recibieron una prueba de provocacion con naloxona.HCl. Los resultados de la prueba teman que ser negativos para que los sujetos continuaran en el estudio. Los signos vitales y la SPO2 se midieron antes y despues de la naloxona.HCl.
Tambien se llevaron a cabo los siguientes procedimientos para todos los sujetos al inicio para cada periodo:
- Verificacion de los criterios de inclusion/exclusion, incluyendo la verificacion de la disposicion a cumplir los criterios de restriccion de cafema y xantina.
- Signos vitales (despues de haber estado sentados aproximadamente 5 minutos) y SpO2.
- La encuesta de ^Como se encuentra? (HDYF, How do you feel?) se realizo al mismo tiempo que se midieron los signos vitales.
- Se recogieron evaluaciones de laboratorio clmico (dfa -1, periodo 1, solo) que inclman bioqmmica (en ayunas durante al menos 4 horas), hematologfa y analisis de orina, despues de medir los signos vitales y la SpO2.
- Cribado para el alcohol (por alcohol en orina o sangre o prueba de analizador de respiracion), cotinina y farmacos de abuso seleccionados (ensayo en orina).
- Prueba de embarazo en orina (solo para mujeres).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Control y registro de la medicacion concomitante.
- Control y registro de AA.
Para que los sujetos continuaran su participacion en el estudio, los resultados del cribado de farmacos (incluyendo alcohol y cotinina) teman que estar disponibles y ser negativos antes de la administracion de dosis. Ademas, se verificaron el cumplimiento continuado con la medicacion concomitante y otras restricciones al inicio y a lo largo del estudio en la documentacion fuente adecuada.
Procedimientos del periodo de tratamiento
Se predeterminaron los tratamientos a estudiar para cada iteracion. Dentro de una iteracion, cuando los datos estaban disponibles, los tratamientos se abandonaban entre cohortes. Los tratamientos abandonados se sustituyeron con repeticiones de los tratamientos restantes.
- Antes de la primera dosis en el periodo 1, los sujetos se asignaron aleatoriamente a una secuencia de tratamiento.
- Los sujetos recibieron comprimidos de naltrexona.HCl (50 mg) con 240 ml de agua a las -12 h antes de la administracion de farmaco del estudio.
- Se administro a los sujetos el farmaco del estudio con 240 ml de agua despues de ayuno de 10 h durante la noche. Los sujetos continuaron en ayunas durante 4 horas despues de la administracion de la dosis.
Los sujetos estaban de pie o sentados en posicion recta mientras recibfan su dosis del farmaco del estudio.
No se requena ayuno para los dfas del estudio que no habfa administracion de dosis.
- Los sujetos recibieron comprimidos de 50 mg de naltrexona.HCl con 240 ml de agua a las -12, 0, 12, 24 y 36 horas respecto a cada administracion de farmaco del estudio.
- Para los sujetos que recibfan dosis de hidrocodona de 60 mg o mas, se controlo la SpO2 continuamente empezando antes de la administracion de la dosis y continuando a lo largo de 24 horas despues de la dosis.
- Los signos vitales (despues de haber estado sentados durante aproximadamente 5 minutos) y la SpO2, se obtuvieron antes de la dosis y a las 1, 2.5, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, y 72 horas despues de la dosis para cada periodo.
- La encuesta de ^Como se encuentra? (HDYF) se realizo al mismo tiempo que se midieron los signos vitales.
- Se llevaron a cabo ECG de 12 derivaciones para cada sujeto antes de la dosis y aproximadamente 12, 24 y 48 horas despues de la dosis.
- Se obtuvieron muestras de sangre para determinar las concentraciones plasmaticas de hidrocodona para cada sujeto antes de la dosis, y a las 0.5,1, 2,5, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 24, 36, 48, y 72 horas despues de la dosis para cada periodo.
- Los sujetos se limitaron a la unidad desde el inicio en la unidad el dfa antes de la administracion de dosis hasta el momento en que se habfan completado sus procedimientos de 72 horas.
- Durante el estudio, se registraron los AA y medicamentos concomitantes.
Ademas, se informo a los sujetos que es muy importante comunicar cualquiera/todos los episodios de emesis al personal del estudio inmediatamente y que esta informacion es crucial para la realizacion adecuada y resultados del ensayo. Se informo a los sujetos que no se les penalizana de ninguna forma debido a la comunicacion de casos de emesis. Se instruyo al personal de estudio para documentar con cuidado cualquiera/todos los casos de emesis.
Procedimientos de finalizacion del estudio
Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos en el sitio del estudio para todos los sujetos al final del estudio (finalizacion del estudio), de 7 a 10 dfas despues de recibir su ultima dosis del farmaco de estudio o tras la interrupcion temprana del estudio.
- Evaluacion de la medicacion concomitante.
- Los signos vitales (despues de haber estado sentados durante aproximadamente 5 minutos) y SpO2.
- La encuesta de ^Como se encuentra? (HDYF) se realizo al mismo tiempo que se midieron los signos vitales.
- Exploracion ffsica.
- ECG de 12 derivaciones.
- Evaluaciones de laboratorio clmico (que incluyen analisis bioqmmico (en ayunas durante al menos 4 horas), hematologico y de orina).
- Evaluaciones de AA.
- Prueba de embarazo en suero (solo para mujeres).
5 Los resultados preliminares se exponen en la figura 7 y la siguiente tabla 17:
Tabla 17. Resumen de los parametros farmacocineticos de hidrocodona plasmatica preliminares
HYD 20 mg HYD 40 mg HYD 60 mg HYD 80 mg HYD 120 mg
Parametro
(Unidad)
Estadfstica (N=29) (N=30) (N=28) (N=30) (N=29)
AUCt
Media 281 618 1004 1298 1759
(ng*h/ml)
DE 127 255 292 373 671
Mm. 30 85 580 559 303
Max 591 1200 1724 2501 3324
AUCinf
Media 284 622 1009 1304 1768
(ng*h/ml)
DE 128 256 294 375 674
Mm. 31 86 583 564 305
Max 595 1213 1742 2514 3347
Cmax
Media 15 34 54 69 110
(ng/ml)
DE 5,5 12 15 17 44
Mm. 3,5 7.6 33 40 28
Max 26 54 83 109 199
Tmax (h)
Media 15 16 16 15 15
DE 4,5 4,5 4,7 2,6 4,4
Mm. 6 6 10 10 6
Mediana 16 16 14 16 14
Max 24 24 30 24 30
La presente invencion no esta limitada en alcance por las realizaciones espedficas descritas en los ejemplos, que se pretende que sean ilustraciones de algunos aspectos de la invencion y cualesquiera realizaciones que sean 10 funcionalmente equivalentes estan dentro del alcance de esta invencion. Realmente, diferentes modificaciones de la invencion ademas de las mostradas y descritas en la presente memoria seran evidentes para los expertos en la tecnica, y se pretende que esten dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se describe ademas en la presente memoria sin reivindicarse:
1. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
15 un nucleo que comprende una primera porcion de analgesico opiaceo en un primer material de matriz; y
una cubierta que encierra el nucleo y que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz;
en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm 20 en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
2. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 1, en donde el nucleo es un comprimido prensado.
3. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 1 o 2, en donde la cubierta es un recubrimiento por compresion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
4. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1a 3, en donde el primer material de matriz comprende poli(oxido de etileno).
5. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los ttemsl a 4, en donde el segundo material de matriz comprende poli(oxido de etileno).
6. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los ttemsl a 3, en donde tanto el primer material de matriz como el segundo material de matriz comprenden poli(oxido de etileno).
7. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde el poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz tiene una viscosidad mayor que el poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz.
8. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 4, en donde el primer material de matriz comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 10.000.000.
9. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 8, en donde el primer material de matriz comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 500.000 a aproximadamente 1.000.000.
10. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 5, en donde el segundo material de matriz
comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1.000.000 a
aproximadamente 10.000.000.
11. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 10, en donde el segundo material de matriz
comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 6.000.000 a
aproximadamente 8.000.000.
12. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde el poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000 y el poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000.
13. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde el poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz tiene un peso molecular medio de aproximadamente 6.000.000 a aproximadamente 8.000.000 y el poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz tiene un peso molecular medio de aproximadamente 500.000 a aproximadamente 1.000.000.
14. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 13, en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:5.
15. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 14, en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:0,6 a aproximadamente 1:1,5.
16. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 15, en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:1,2.
17. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 4, en donde la relacion en peso de la primera porcion de analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz es de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:100.
18. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 17, en donde la relacion en peso de la primera porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.
19. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 18, en donde la relacion en peso de la primera porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz es de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:4.
20. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 5, en donde la relacion en peso de la segunda porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:200.
21. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 20, en donde la relacion en peso de la segunda porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:50.
22. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 21, en donde la relacion en peso de la segunda porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz es de aproximadamente
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1:12a aproximadamente 1:25.
23. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los ttems 1 a 22, en donde el analgesico opiaceo en la primera porcion es el mismo que el analgesico opiaceo en la segunda porcion.
24. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 22, en donde el analgesico opiaceo en la primera porcion es diferente del analgesico opiaceo en la segunda porcion.
25. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 24, en donde la relacion del analgesico opiaceo en el nucleo a la relacion del analgesico opiaceo en la cubierta es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.
26. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 25, en donde la relacion del analgesico opiaceo en el nucleo a la relacion del analgesico opiaceo en la cubierta es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 8:1.
27. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 25, en donde la relacion del analgesico opiaceo en el nucleo a la relacion del analgesico opiaceo en la cubierta es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1.
28. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 27, en donde el analgesico opiaceo se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus hidratos, sus solvatos y sus mezclas.
29. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 28, en donde el analgesico opiaceo se selecciona del grupo que consiste en codema, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus hidratos, sus solvatos y sus mezclas.
30. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 29, en donde el analgesico opiaceo se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus hidratos, sus solvatos y sus mezclas.
31. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde el analgesico opiaceo es bitartrato de hidrocodona.
32. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 31, en donde la cantidad total de bitartrato de hidrocodona en la forma farmaceutica es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1250 mg.
33. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 31, en donde la cantidad total de bitartrato de hidrocodona en la forma farmaceutica es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg.
34. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 31, en donde la cantidad total de bitartrato de hidrocodona en la forma farmaceutica es de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 120 mg.
35. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 34, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional dentro del 10% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas.
36. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 35, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional dentro del 5% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas.
37. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 34, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 18 horas.
38. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 34, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 12 horas.
39. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 34, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 20% al tiempo transcurrido de 12 a 24 horas.
40. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 34, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 20% al tiempo transcurrido de 12 a 18 horas.
41. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 37, en donde la cantidad de analgesico opiaceo
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liberado es proporcional en el 10% al tiempo transcurrido de 8 a 18 horas.
42. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del ftem 38, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 10% al tiempo transcurrido de 8 a 12 horas.
43. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 39, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 10% al tiempo transcurrido de 12 a 24 horas.
44. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 40, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 10% al tiempo transcurrido de 12 a 18 horas.
45. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 37, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 5% al tiempo transcurrido de 8 a 18 horas.
46. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 38, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 5% al tiempo transcurrido de 8 a 12 horas.
47. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 39, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 5% al tiempo transcurrido de 12 a 24 horas.
48. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 40, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado es proporcional en el 5% al tiempo transcurrido de 12 a 18 horas.
49. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 48, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%.
50. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 49, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.
51. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 50, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%.
52. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 51, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%.
53. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 52, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%.
54. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 53, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 20%.
55. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 54, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%.
56. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 55, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 40%.
57. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los ftems1 a 56, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 65%.
58. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 57, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 80%.
59. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 58, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 15%.
60. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 59, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 4 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%.
61. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 60, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 8 horas es de aproximadamente 45% a aproximadamente 60%.
62. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 61, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 12 horas es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%.
63. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 62, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 90%.
64. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde la forma farmaceutica se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) durante al menos 1 minuto.
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65. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde la forma farmaceutica se cura a una temperature de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) durante al menos 5 minutos.
66. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde la forma farmaceutica se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) durante al menos 15 minutos.
67. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde la forma farmaceutica se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 48 horas.
68. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde la forma farmaceutica se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
69. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 6, en donde la forma farmaceutica se cura a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora.
70. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de al menos aproximadamente 60°C.
71. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de al menos aproximadamente 65°C.
72. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de al menos aproximadamente 70°C.
73. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de al menos aproximadamente 75°C.
74. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de aproximadamente 72°C.
75. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C.
76. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C.
77. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C.
78. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 80°C.
79. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 64-69, farmaceutica se cura a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C.
80. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 79, en donde el nucleo y la cubierta son visualmente indistinguibles.
81. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 79, en donde el nucleo y la cubierta tienen un valor de CIE L*A*B* dentro del 10% uno de otro.
82. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 1 a 81, en donde la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 60% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
83. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 82, en donde la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 50% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
84. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 82, en donde la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 40% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
85. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 82, en donde la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 30% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma en donde la forma
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86. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 82, en donde la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
87. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 82-86, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
88. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 82-86, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 15% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
89. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 82-86, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 10% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
90. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona una relacion de C24/Cmax de la hidrocodona de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 1,0 despues de administracion.
91. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 90, en donde relacion de C24/Cmax es de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,85.
92. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 90, en donde relacion de C24/Cmax es de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,75.
93. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 90, en donde relacion de C24/Cmax es de aproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70.
94. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona un Tmax (h) de la hidrocodona de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 horas despues de administracion.
95. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 94, en donde el Tmax (h) es de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas.
96. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 94, en donde el Tmax (h) es de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas.
97. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 94, en donde el Tmax (h) es de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas.
98. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 94, en donde el Tmax (h) es de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas.
99. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 94, en donde el Tmax (h) es de aproximadamente 14 a aproximadamente 20 horas despues de administracion de la forma farmaceutica.
100. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 90-99, en donde la administracion es una primera administracion a un sujeto sano.
101. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 90-99, en donde la administracion es una primera administracion a una poblacion de sujetos sanos.
102. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 90-99, en donde la administracion es una administracion en estado estacionario a un sujeto sano.
103. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 90-99, en donde la administracion es una administracion en estado estacionario a una poblacion de sujetos sanos.
104. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que contiene aproximadamente 20 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
105. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que contiene aproximadamente 120 mg de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
106. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona una AUC media (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 250 a 400 por cada 20 mg de hidrocodona incluidos en la forma farmaceutica.
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107. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 104, que proporciona una AUC media (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 250 a aproximadamente 400, de aproximadamente 275 a aproximadamente 350, de aproximadamente 300 a 330 o de aproximadamente 280 a aproximadamente 320.
108. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 105, que proporciona una AUC media (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2400, de aproximadamente 1700 a aproximadamente 2200, de aproximadamente 1800 a aproximadamente 2100 o de aproximadamente 1900 a aproximadamente 2100.
109. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona una Cmax media (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 por cada 20 mg de hidrocodona incluidos en la forma farmaceutica.
110. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 104, que proporciona una Cmax media (ng/ml)

despues de administracion de aproximadamente 10 a aproximadamente 30, de aproximadamente 12 a

aproximadamente 25, de aproximadamente 14 a aproximadamente 18 o de aproximadamente 12 a
aproximadamente 17.
111. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 105, que proporciona una Cmax media (ng/ml)

despues de administracion de aproximadamente 60 a aproximadamente 180, de aproximadamente 100 a

aproximadamente 160, de aproximadamente 110 a aproximadamente 150 o de aproximadamente 100 a
aproximadamente 140.
112. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona un Tmax medio (h) despues de administracion de aproximadamente 10 a aproximadamente 20, de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, de aproximadamente 13 a aproximadamente 17 o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16.
113. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona un T1/2 medio (h) despues de administracion de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9, aproximadamente 7 o aproximadamente 8.
114. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, que proporciona un Tlag (h) despues de administracion de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,18, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,17 o de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 0,15.
115. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde la relacion de C24/Cmax media es de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7 o de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6.
116. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de uno cualquiera de los items 106-115, en donde la administracion es en ayunas.
117. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde el AUC media (ng*h/ml) despues de administracion en estado posprandial es menos de 20% mayor, menos de 16% mayor o menos de 12% mayor que el AUC (ng*h/ml) despues de administracion en ayunas.
118. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde la Cmax media (ng/ml) despues de administracion en estado posprandial es menos de 80% mayor, menos de 70% mayor o menos de 60% mayor que la Cmax despues de administracion en ayunas.
119. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde el Tmax medio (h) despues de administracion en estado posprandial esta dentro del 25%, dentro del 20% o dentro del 15% del Tmax (h) despues de administracion en ayunas.
120. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde el T1/2 medio (h) despues de administracion en estado posprandial esta dentro del 8%, dentro del 5% o dentro del 2% del T1/2 despues de administracion en ayunas.
121. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 30, en donde el Tlag medio (h) despues de administracion en estado posprandial es menos de 150% mayor, menos de 125% mayor o menos de 100% mayor que el T1/2 despues de administracion en ayunas.
122. Un forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
un nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno); y
una cubierta que encierra el nucleo y que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno).
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123. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
un nucleo comprimido que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno); y
un recubrimiento por compresion que encierra el nucleo y que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno).
124. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
un nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz; y
una cubierta que encierra el nucleo y que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz;
en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%;
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%;
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%;
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%;
medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
125. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un excipiente de liberacion controlada;
en donde la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y
la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
126. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un excipiente de liberacion controlada;
en donde la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%;
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%;
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%;
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%;
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medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y
la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
127. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables dispersa en un excipiente de liberacion controlada; en donde el 60% interior de la forma farmaceutica contiene al menos 80% de la hidrocodona o su sal;
en donde la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
128. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida del item 127, en donde el 50% interior de la forma farmaceutica contiene al menos 80% de la hidrocodona o su sal.
129. Un metodo de tratamiento del dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una forma farmaceutica de liberacion controlada solida segun cualquiera de los items 1-128.
130. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
preparar un nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz; y
recubrir el nucleo con una cubierta que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz;
en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
131. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
preparar el nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno); y
recubrir un nucleo en una cubierta que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno).
132. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
preparar un nucleo comprimido que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno); y
recubrir el nucleo por recubrimiento por compresion con una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) sobre el nucleo.
133. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
preparar un nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz; y
recubrir el nucleo en una cubierta que comprende una segunda porcion de un analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz sobre el nucleo;
en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%;
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%;
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a
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aproximadamente 60%;
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y
la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%,
medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
134. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
combinar una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un excipiente de liberacion controlada;
en donde la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido, en cualesquiera dos tiempos de medicion de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y
la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
135. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
combinar una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un excipiente de liberacion controlada;
en donde la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%;
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%;
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%;
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%; y
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%;
medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C; y
la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla; y
la cantidad de hidrocodona o su sal liberada a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
136. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
dispersar una cantidad terapeuticamente eficaz de hidrocodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un excipiente de liberacion controlada; en donde el 60% interior de la forma farmaceutica contiene al menos 80% de la hidrocodona o su sal;
en donde la cantidad de hidrocodona o su sal liberada de la forma farmaceutica es proporcional dentro del 20% al tiempo transcurrido de 8 a 24 horas, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

Claims (34)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
    un nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000; y
    una cubierta que encierra el nucleo y que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000;
    en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5, y en donde el analgesico opiaceo en la primera y segunda porcion es bitartrato de hidrocodona.
  2. 2. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado de la forma farmaceutica, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, esta de acuerdo con las ecuaciones (1a) y (1b):
    cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (1a) cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,6 (1b).
  3. 3. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1 o 2, en donde el nucleo es un comprimido por compresion.
  4. 4. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cubierta es un recubrimiento por compresion.
  5. 5. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz tiene un peso molecular medio de aproximadamente 6.000.000 a aproximadamente 8.000.000 y el poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz tiene un peso molecular medio de aproximadamente 500.000 a aproximadamente 1.000.000.
  6. 6. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relacion en peso de la primera porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el primer material de matriz es de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:100, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, mas preferiblemente de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:4.
  7. 7. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la relacion en peso de la segunda porcion del analgesico opiaceo al poli(oxido de etileno) en el segundo material de matriz es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:200, preferiblemente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:50, mas preferiblemente de aproximadamente 1:12 a aproximadamente 1:25.
  8. 8. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, en donde la cantidad total de bitartrato de hidrocodona en la forma farmaceutica es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1250 mg, o de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 120 mg.
  9. 9. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (1a') y (1b'):
    cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,1 (1a')
    cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,9 (1b'),
    y preferiblemente de acuerdo con las ecuaciones (1a") y (1b"):
    cantidad liberada a las 24 horas < ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,05(1a") cantidad liberada a las 24 horas > ((24/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,95( 1 b").
  10. 10. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en donde
    la cantidad de analgesico opiaceo liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (2a) y (2b):
    cantidad liberada a las 18 horas < ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (2a)
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    cantidad liberada a las 18 horas > ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,8 (2b),
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (2a') y (2b'):
    cantidad liberada a las 18 horas < ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,1 (2a')
    cantidad liberada a las 18 horas > ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,9 (2b'),
    o de acuerdo con las ecuaciones (2a") y (2b"):
    cantidad liberada a las 18 horas < ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,05(2a")
    cantidad liberada a las 18 horas > ((18/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,95(2b").
    La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (3a) y (3b):
    cantidad liberada a las 12 horas < ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,2 (3a)
    cantidad liberada a las 12 horas > ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,8 (3b),
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (3a') y (3b'):
    cantidad liberada a las 12 horas < ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,1 (3a')
    cantidad liberada a las 12 horas > ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,9 (3b'),
    o de acuerdo con las ecuaciones (3a") y (3b"):
    cantidad liberada a las 12 horas < ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 1,05(3a")
    cantidad liberada a las 12 horas > ((12/8) x cantidad liberada a las 8 horas) x 0,95(3b").
    La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (4a) y (4b):

    cantidad liberada a las 24 horas < ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,2 (4a)

    cantidad liberada a las 24 horas > ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,8 (4b),
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberada preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (4a') y (4b'):

    cantidad liberada a las 24 horas < ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,1 (4a')
    cantidad liberada a las 24 horas > ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,9 (4b'),
    o de acuerdo con las ecuaciones (4a") y (4b"):

    cantidad liberada a las 24 horas < ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,05 (4a")
    cantidad liberada a las 24 horas > ((24/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,95 (4b").
    La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado esta de acuerdo con las ecuaciones (5a) y (5b):

    cantidad liberada a las 18horas < ((18/12) x cantidad liberada a las 12horas) x 1,2 (5a)

    cantidad liberada a las 18 horas > ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,8 (5b),
    y la cantidad de analgesico opiaceo liberado preferiblemente esta de acuerdo con las ecuaciones (5a') y (5b'):

    cantidad liberada a las 18 horas < ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,1 (5a')
    cantidad liberada a las 18 horas > ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,9 (5b'),
    o de acuerdo con las ecuaciones (5a") y (5b"):

    cantidad liberada a las 18 horas < ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 1,05 (5a")
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    cantidad liberada a las 18 horas > ((18/12) x cantidad liberada a las 12 horas) x 0,95 (5b").
  11. 14. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 13, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 25%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 90%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 70%.
  12. 15. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 14, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 20%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 4 horas es de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 8 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 40%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 12 horas es de aproximadamente 40% a aproximadamente 65%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 80%.
  13. 16. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 15, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 2 horas es menos de aproximadamente 15%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 4 horas es de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 8 horas es de aproximadamente 45% a aproximadamente 60%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 12 horas es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, y/o
    en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 18 horas es mayor de aproximadamente 90%.
  14. 17. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que se puede obtener por curado de la forma farmaceutica a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno) durante al menos 1 minuto, al menos 5 minutos, o al menos 15 minutos.
  15. 18. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que se puede obtener por curado de la forma farmaceutica a una temperatura de al menos el punto de reblandecimiento del poli(oxido de etileno), de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 48 horas, o de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, o de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora.
  16. 19. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 17 o 18, que se puede obtener por curado de la forma farmaceutica a una temperatura de al menos aproximadamente 60°C, al menos aproximadamente 65°C, al menos aproximadamente 70°C, al menos aproximadamente 75°C, o aproximadamente 72°C.
  17. 20. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 17 o 18, que se puede obtener por curado de la forma farmaceutica a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C, o de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C, o de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C, o de aproximadamente 75°C a aproximadamente 80°C, o de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C.
  18. 21. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el nucleo y la cubierta son visualmente indistinguibles, o en donde el nucleo y la cubierta tienen un valor de CIE L*A*B* dentro del 10% uno de otro.
  19. 22. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la forma farmaceutica se puede aplastar sin romper, en donde el espesor de la forma farmaceutica
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    despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 60% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla,
    preferiblemente el espesor de la forma farmaceutica despues de aplastarla corresponde a no mas de aproximadamente 50%, o a no mas de aproximadamente 40%, o a no mas de aproximadamente 30%, o a no mas de aproximadamente 20% del espesor de la forma farmaceutica antes de aplastarla.
  20. 23. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 22, en donde la cantidad de analgesico opiaceo liberado a las 0,5 horas de una forma farmaceutica aplastada no se desvfa mas de aproximadamente 20% en puntos, o no mas de aproximadamente 15% en puntos, o no mas de aproximadamente 10% en puntos de una forma farmaceutica no aplastada, medido por una disolucion in vitro en un aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.
  21. 24. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que proporciona una relacion de C24/Cmax de la hidrocodona de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 1,0 despues de administracion, preferiblemente la relacion de C24/Cmax es de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,85, o de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,75, o de aproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70.
  22. 25. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que proporciona un Tmax (h) de la hidrocodona de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 horas despues de administracion,
    preferiblemente el Tmax (h) es de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas, o de aproximadamente 14 a aproximadamente 20 horas despues de administracion de la forma farmaceutica.
  23. 26. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 24 o 25, en donde la administracion es una primera administracion a un sujeto sano o una poblacion de sujetos sanos, o
    en donde la administracion es administracion en estado estacionario a un sujeto sano o a una poblacion de sujetos sanos.
  24. 27. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que contiene aproximadamente 20
    mg de bitartrato de hidrocodona.
  25. 28. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que contiene aproximadamente 120 mg de bitartrato de hidrocodona.
  26. 29. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que proporciona un AUC media (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 250 a 400 por cada 20 mg de hidrocodona incluidos en la forma farmaceutica, y/o que proporciona una Cmax media (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 por cada 20 mg de hidrocodona incluidos en la forma farmaceutica.
  27. 30. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 27, que proporciona un AUC media (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 250 a aproximadamente 400, de aproximadamente 275 a aproximadamente 350, de aproximadamente 300 a 330 o de aproximadamente 280 a aproximadamente 320, y/o que proporciona una Cmax media (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 10 a aproximadamente 30, de aproximadamente 12 a aproximadamente 25, de aproximadamente 14 a aproximadamente 18 o de aproximadamente 12 a aproximadamente 17.
  28. 31. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 28, que proporciona un AUC media (ng*h/ml) despues de administracion de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2400, de aproximadamente 1700 a aproximadamente 2200, de aproximadamente 1800 a aproximadamente 2100 o de aproximadamente 1900 a aproximadamente 2100, y/o que proporciona una Cmax media (ng/ml) despues de administracion de aproximadamente 60 a aproximadamente 180, de aproximadamente 100 a aproximadamente 160, de aproximadamente 110 a aproximadamente 150 o de aproximadamente 100 a aproximadamente 140.
  29. 32. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, que proporciona un Tmax medio (h) despues de administracion de aproximadamente 10 a aproximadamente 20, de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, de aproximadamente 13 a aproximadamente 17 o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16, y/o que proporciona un T1/2 medio (h) despues de administracion de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9, aproximadamente 7 o aproximadamente 8, y/o que proporciona un Tlag (h) despues de administracion de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,18, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,17 o de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 0,15, y/o en donde la relacion de C24/Cmax media es de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,3 a
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    aproximadamente 0,7 o de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6.
  30. 33. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de cualquiera de las reivindicaciones 29-32, en donde la administracion es en ayunas.
  31. 34. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, en donde el AUC media (ng*h/ml) despues de administracion en estado posprandial es menos de 20% mayor, menos de 16% mayor o menos de 12% mayor que el AUC (ng*h/ml) despues de administracion en ayunas, y/o en donde la Cmax media (ng/ml) despues de administracion en estado posprandial es menos de 80% mayor, menos de 70% mayor o menos de 60% mayor que la Cmax despues de administracion en ayunas.
  32. 35. La forma farmaceutica de liberacion controlada solida de la reivindicacion 1, en donde el Tmax medio (h) despues de administracion en estado postpandrial esta dentro del 25%, dentro del 20% o dentro del 15% del Tmax (h) despues de administracion en ayunas, y/o en donde el T1/2 medio (h) despues de administracion en estado posprandial esta dentro del 8%, dentro del 5% o dentro del 2% del T1/2 despues de administracion en ayunas, y/o en donde el Tlag medio (h) despues de administracion en estado posprandial es menos de 150% mayor, menor de 125% mayor o menor de 100% mayor que el T1/2 despues de administracion en ayunas.
  33. 36. Una forma farmaceutica de liberacion controlada solida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 135, para usar en un metodo de tratamiento del dolor en un sujeto que lo necesite.
  34. 37. Un metodo de preparacion de una forma farmaceutica de liberacion controlada solida que comprende:
    preparar un nucleo que comprende una primera porcion de un analgesico opiaceo disperso en un primer material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 3.000.000; y
    recubrir el nucleo con una cubierta que comprende una segunda porcion del analgesico opiaceo disperso en un segundo material de matriz que comprende poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 10.000.000;
    en donde la relacion en peso del nucleo a la cubierta es de aproximadamente 1:1,2 a aproximadamente 1:1,5, y en donde el analgesico opiaceo en la primera y segunda porcion es bitartrato de hidrocodona.
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