KR101647267B1 - 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태 - Google Patents

Abstract

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 오피오이드 진통제의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 오피오이드 진통제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이며; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 오피오이드 진통제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례한다.

Description

케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태 {ENCASED TAMPER RESISTANT CONTROLLED RELEASE DOSAGE FORMS}

본 발명은, 탬퍼-저항성(tamper-resistant)을 가지며 바람직하게는 함유된 활성제의 실질적으로 0차 방출을 제공하는 다층형 제약 투여 형태에 관한 것이다.

제약 생성물은 때때로 남용의 대상이 된다. 예를 들어, 특정 용량의 오피오이드 효능제는 비경구 투여되는 경우에 동일한 용량을 경구 투여하는 것에 비해 보다 강력할 수 있다. 일부 제제는 그 안에 함유된 오피오이드 효능제를 부정적 용도로 제공하기 위해 탬버링될 수 있다. 제어 방출 오피오이드 효능제 제제는 때때로 경구 또는 비경구 투여시 그 안에 함유된 오피오이드를 즉시 방출을 위해 제공하도록 약물 남용자에 의해 파쇄되거나 용매 (예를 들어 에탄올)로 추출된다.

에탄올에 노출시 오피오이드의 일부를 유리시킬 수 있는 제어 방출 오피오이드 효능제 투여 형태는 또한, 환자가 사용 지침을 무시하고 투여 형태와 함께 알콜을 동시에 사용하는 경우에 의도된 것보다 더 빠르게 용량을 수용하게 할 수 있다.

미국 특허 출원 공개 번호 2009/0081290에는, 특정 실시양태에서, 정제 또는 다중-미립자 형태의 연장 방출 매트릭스 제제를 포함하는 연장 방출 고체 경구 제약 투여 형태에 관한 것인, 탬퍼 저항성 투여 형태가 개시되어 있다. 정제 또는 개개의 다중-미립자는 적어도 파괴되지 않고 편평화될 수 있고, 이는 편평화 후의 정제 또는 개개의 다중-미립자의 두께가 편평화 전의 정제 또는 개개의 다중-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하며, 여기서 편평화된 정제 또는 편평화된 다중-미립자는, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치(USP Apparatus) 1 (바스켓)에서의 측정시, 비-편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다중-미립자의 상응하는 시험관내 용해 속도로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 0.5시간의 용해시 퍼센트 활성제 방출량을 갖는 시험관내 용해 속도를 제공하는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는 실질적으로 0차인 활성제의 방출 프로파일을 제공하는 탬퍼-저항성 경구 제약 투여 형태에 대한 당업계에서의 필요성이 계속적으로 존재한다.

본원에서 인용된 모든 참고문헌 및 공개문헌은 모든 목적상 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

발명의 목적 및 개요

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 탬퍼 저항성을 갖는, 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 파쇄 저항성을 갖는, 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 다른 투여 형태에 비해 비경구 남용을 줄이기 위한, 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 다른 투여 형태에 비해 비내 남용을 줄이기 위한, 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 다른 투여 형태에 비해 경구 남용을 줄이기 위한, 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 추가의 목적은, 다른 투여 형태에 비해 전환을 줄이기 위한, 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 추가의 목적은, 투여 형태의 남용 가능성을 감소시키면서 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태로 인간 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 추가의 목적은, 질환 또는 상태 (예를 들어 통증)의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 고체 제어 방출 투여 형태를 투여함으로써 질환 또는 상태 (예를 들어 통증)를 치료하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 추가의 목적은, 본원에 개시된 바와 같은 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시양태의 추가의 목적은, 의약 (예를 들어 오피오이드 진통제)의, 질병 상태 (예를 들어 통증)의 치료를 위한 투여 형태의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.

이들 목적 및 다른 목적은, 특정 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하며; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것인 본 발명에 의해 달성된다.

다른 특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 30% 내에서 (i) 4 내지 24시간, (ii) 8 내지 24시간, (iii) 12 내지 24시간, (iv) 18 내지 24시간, (v) 4 내지 8시간, (vi) 4 내지 12시간, (vii) 4 내지 18시간, (viii) 8 내지 12시간, (ix) 8 내지 18시간, 또는 (x) 12 내지 18시간 중 적어도 하나의 경과 시간에 비례한다. 대안적 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 30% 내에서 (i) 8 내지 24시간, (ii) 8 내지 12시간, 및 (iii) 8 내지 18시간 모두의 경과 시간에 비례한다.

다른 특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 25% 내에서 (i) 4 내지 24시간, (ii) 8 내지 24시간, (iii) 12 내지 24시간, (iv) 18 내지 24시간, (v) 4 내지 8시간, (vi) 4 내지 12시간, (vii) 4 내지 18시간, (viii) 8 내지 12시간, (ix) 8 내지 18시간, 또는 (x) 12 내지 18시간 중 적어도 하나의 경과 시간에 비례한다. 대안적 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 25% 내에서 (i) 8 내지 24시간, (ii) 8 내지 12시간, 및 (iii) 8 내지 18시간 모두의 경과 시간에 비례한다.

다른 특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 (i) 4 내지 24시간, (ii) 8 내지 24시간, (iii) 12 내지 24시간, (iv) 18 내지 24시간, (v) 4 내지 8시간, (vi) 4 내지 12시간, (vii) 4 내지 18시간, (viii) 8 내지 12시간, (ix) 8 내지 18시간, 또는 (x) 12 내지 18시간 중 적어도 하나의 경과 시간에 비례한다. 대안적 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 (i) 8 내지 24시간, (ii) 8 내지 12시간, 및 (iii) 8 내지 18시간 모두의 경과 시간에 비례한다.

다른 특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 10% 내에서 (i) 4 내지 24시간, (ii) 8 내지 24시간, (iii) 12 내지 24시간, (iv) 18 내지 24시간, (v) 4 내지 8시간, (vi) 4 내지 12시간, (vii) 4 내지 18시간, (viii) 8 내지 12시간, (ix) 8 내지 18시간, 또는 (x) 12 내지 18시간 중 적어도 하나의 경과 시간에 비례한다. 대안적 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 10% 내에서 (i) 8 내지 24시간, (ii) 8 내지 12시간, 및 (iii) 8 내지 18시간 모두의 경과 시간에 비례한다.

다른 특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 5% 내에서 (i) 4 내지 24시간, (ii) 8 내지 24시간, (iii) 12 내지 24시간, (iv) 18 내지 24시간, (v) 4 내지 8시간, (vi) 4 내지 12시간, (vii) 4 내지 18시간, (viii) 8 내지 12시간, (ix) 8 내지 18시간, 또는 (x) 12 내지 18시간 중 적어도 하나의 경과 시간에 비례한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 5% 내에서 (i) 8 내지 24시간, (ii) 8 내지 12시간, 및 (iii) 8 내지 18시간 모두의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다. 대안적 실시양태에서는, 단지 제1 매트릭스 물질만이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하거나 또는 단지 제2 매트릭스 물질만이 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 압축된 코어; 및 코어를 케이싱하고, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 압축 코팅을 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하며; 여기서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 25% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 20% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 40% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 70% 초과인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하며; 여기서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 20% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 30% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 50% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 80% 초과인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하며; 여기서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 15% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 8% 내지 약 20%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 20% 내지 약 50%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 40% 내지 약 70%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 70% 초과이고; 24시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 90% 초과인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제어 방출 부형제를 포함하며; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 오피오이드 진통제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하며; 투여 형태는 파괴되지 않고 편평화될 수 있고, 여기서 편평화 후의 투여 형태의 두께는 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 20% 이하에 상응하며; 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 비-편평화된 투여 형태로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제어 방출 부형제를 포함하며; 여기서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 25% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 20% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 40% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 70% 초과이며; 파괴되지 않고 편평화될 수 있고, 여기서 편평화 후의 투여 형태의 두께는 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 20% 이하에 상응하며; 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 비-편평화된 투여 형태로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제어 방출 부형제 중에 분산된 치료 유효량의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며; 여기서, 투여 형태의 내부 60%는 히드로코돈 또는 그의 염의 80% 이상을 함유하고; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어를 제공하고; 코어를 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘 내에 케이싱하는 것을 포함하며; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어를 제조하고; 코어를 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘 내에 케이싱하는 것을 포함하는, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 대안적 실시양태에서, 상응하는 투여 형태는, 단지 제1 매트릭스 물질만이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하거나 또는 단지 제2 매트릭스 물질만이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하도록 제조된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 압축된 코어를 제조하고; 코어 상에서 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 압축 코팅함으로써 코어를 케이싱하는 것을 포함하는, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 대안적 실시양태에서, 상응하는 압축 코팅된 투여 형태는, 단지 제1 매트릭스 물질만이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하거나 또는 단지 제2 매트릭스 물질만이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하도록 제조된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분을 포함하는 코어를 제조하고; 코어를 코어 상에서 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 활성제의 제2 부분을 포함하는 쉘 내에 케이싱하는 것을 포함하며; 여기서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 25% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 20% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 40% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 70% 초과인, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제어 방출 부형제를 조합하는 것을 포함하며; 여기서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 25% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 20% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 40% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 약 70% 초과이며; 투여 형태가 파괴되지 않고 편평화될 수 있고, 여기서 편평화 후의 투여 형태의 두께는 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 20% 이하에 상응하며; 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 비-편평화된 투여 형태로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제어 방출 부형제를 조합하는 것을 포함하며; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 임의의 두 시점에서 경과 시간에 비례하고; 투여 형태가 파괴되지 않고 편평화될 수 있고, 여기서 편평화 후의 투여 형태의 두께는 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 20% 이하에 상응하며; 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은 비-편평화된 투여 형태로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제어 방출 부형제 중에 분산시키는 것을 포함하며; 여기서, 투여 형태의 내부 60%는 히드로코돈 또는 그의 염의 80% 이상을 함유하고; 여기서, 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 또는 그의 염의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 바와 같은 오피오이드 진통제를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 대상체에서의 통증 치료 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 환자 또는 대상체에게 투여 후 실질적으로 0차 방출 속도를 나타내는 본 발명의 투여 형태에 관한 것이다.

용어 "0차 방출 속도"는, 시간에 따라 비교적 일정하게 되는, 투여 형태 내의 남아있는 활성제 농도에 독립적인 투여 형태로부터의 활성제 방출 속도를 지칭한다. 0차 방출 속도를 나타내는 투여 형태는 퍼센트 활성제 방출 대 시간의 그래프 도에서 비교적 직선을 나타낸다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 실질적인 0차 방출은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간 또는 4 내지 12시간의 경과 시간에 비례하는 활성제 방출량을 갖는 투여 형태로서 정의된다. 예를 들어, 8시간에 시험관내에서 투여 형태로부터 방출된 양이 20%인 것, 및 24시간에 방출된 양이 60% (±12)인 것은 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례한다는 정의를 사실상 충족시킨다. 이는, 후자의 경과 시간 (24시간) 및 후자의 방출 (60%)이 전자의 시간 (8시간) 및 전자의 방출 (20%)의 동일한 배수 (3)인 것에 의해 나타난다. 20% 내에서 8 내지 24시간 (또는 임의의 다른 시간 기간)의 경과 시간에 비례한다는 정의를 충족시키기 위해서는, 수치의 종점을 고려하는 것이 단지 필수적이지만, 정의는 종점 내의 다른 시점 또한 비례할 수 있음을 배제하지는 않는다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 실질적인 0차 방출은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 방출된 활성제의 양이 약 25% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양이 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양이 약 20% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양이 약 40% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양이 약 70% 초과인 투여 형태로서 정의된다.

용어 "폴리에틸렌 옥시드"는, 본 발명의 목적상, 당업계에서 통상적인 바와 같이 측정시, 25,000 이상의 분자량을 갖는, 또한 바람직하게는 100,000 이상의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)의 조성물로서 정의된다. 저분자량을 갖는 조성물은 통상적으로 폴리에틸렌 글리콜로서 언급된다.

용어 "고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)"는, 본 발명의 목적상, 레올로지 측정에 기초하여 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 것으로서 정의된다.

용어 "저분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)"는, 본 발명의 목적상, 레올로지 측정에 기초하여 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 것으로서 정의된다.

용어 "직접적 압축"은, 본 발명의 목적상, 성분들을 블렌딩하는 단계 및 예를 들어 확산 블렌드 및/또는 대류 혼합 공정 (예를 들어, 문헌 [Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum])을 이용하여 블렌드를 압축시켜 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 투여 형태가 제조되는 방법을 지칭하는 것으로 정의된다.

본 발명에 따른 투여 형태의 편평화와 관련하여 사용된 용어 "편평화" 및 관련 용어는, 투여 형태가, 형상이 구형 이외의 것인 경우에는 최소 직경 (즉, 두께)과 실질적으로 나란한 방향으로부터, 또한 투여 형태 형상이 구형인 경우에는 임의의 방향으로부터 적용된 힘에 놓이는 것을 의미한다.

용어 "파쇄 저항성"은, 본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 파괴되지 않고 본원에 기재된 바와 같이 벤치 프레스로 적어도 편평화될 수 있는 투여 형태를 지칭하는 것으로 정의된다.

본 발명의 목적상, 용어 "오피오이드 진통제"는, 베이스 오피오이드 효능제, 혼합 오피오이드 효능제-길항제, 부분 오피오이드 효능제, 이들의 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "모의 위액" 또는 "SGF"는, 위의 상태를 모방한 용해 시험에서 사용되는 수용액, 예를 들어, 0.1 N HCl의 용액을 지칭한다.

예를 들어, "편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 활성제의 양이 비-편평화된 투여 형태로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어난다"는 것과 관련하여, 용어 "퍼센트 포인트"는, 편평화 전의 % 방출과 편평화 후의 % 방출의 차이가 20을 넘지 않음 (즉, 20 이하임)을 의미한다. 예를 들어, 편평화된 투여 형태로부터의 60% 방출은 비-편평화된 투여 형태의 40% 방출로부터 약 20% 포인트 이하이다.

"퍼센트 (또는 %) 포인트와 관련되지 않은 용어 "퍼센트" 또는 "%"의 사용은 통상의 퍼센트의 의미이다. 예를 들어, 48% 방출은 60% 방출의 20% 내에 있으며, 40%는 사실상 60% 방출의 20% 내에 있지 않다.

용어 "환자"는, 치료의 필요를 시사하는 특정 증상(들)의 임상 소견을 나타내는, 질환에 대해 예방적으로 또는 예비적으로 처치받은, 또는 치료되어야 할 질환을 갖는 것으로 진단된 대상체 (바람직하게는 인간)를 의미한다.

용어 "대상체"는, 용어 "환자"의 정의를 포함하며, 모든 면에서 또는 특정 질환과 관련하여 완전히 정상인 용어 "건강한 대상체" (즉, 개체 (예를 들어 인간))를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "입체이성질체"는, 공간적 원자 배향만이 다른 개개의 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적 용어이다. 이는 거울상이성질체 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.

용어 "키랄 중심"은, 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 지칭한다.

용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체형"은, 그의 거울상에 있어 비-중첩성이고, 따라서 광학 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고 그의 거울상은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다.

용어 "라세미"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.

용어 "분해"는 분자의 2개의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.

"히드로코돈"은, 본 발명의 목적상, 히드로코돈 유리 염기, 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로서 정의된다.

용어 "USP 패들 또는 바스켓 방법"은, 예를 들어 미국 약전 XII (1990)에 기재된 패들 및 바스켓 방법이다.

용어 "pH-의존성"은, 본 발명의 목적상, 주위 pH에 따라 변하는 특징 (예를 들어 용해)을 갖는 것으로서 정의된다.

용어 "pH-독립적"은, 본 발명의 목적상, pH에 의해 실질적으로 영향받지 않는 특징 (예를 들어 용해)을 갖는 것으로서 정의된다.

용어 "생체이용률"은, 본 발명의 목적상, 약물 (예를 들어 히드로코돈)이 단위 투여 형태로부터 흡수되는 관련 정도로서 정의된다. 생체이용률은 또한 AUC (즉, 혈장 농도/시간 곡선 하의 면적)로서 언급된다.

용어 "제어 방출", "연장 방출" 또는 "지속 방출"은 상호교환가능하며, 본 발명의 목적상, 적어도 약 12시간 이상, 또는 적어도 24시간 이상의 기간에 걸쳐 혈액 (예를 들어 혈장) 농도가 치료학적 범위 내에서, 그러나 독성 농도 미만으로 유지되는 속도의 약물 (예를 들어 히드로코돈) 방출로서 정의된다. 바람직하게는, 제어 방출 투여 형태는 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 제공할 수 있다.

용어 "C_max"는 투여 간격 동안 얻어진 최대 혈장 농도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "C₂₄"는 투여 후 24시간에서의 약물의 혈장 농도이다.

용어 "T_max"는 최대 혈장 농도 (C_max)까지의 시간을 나타낸다.

용어 "C₂₄/C_max 비율"은, 본 발명의 목적상, 투여 후 24시간에서의 약물의 혈장 농도 대 투여 간격 내에 얻어진 약물의 최고 혈장 농도의 비율로서 정의된다.

용어 "T_lag"은 최초 측정가능한 혈장 농도 직전의 시점을 나타낸다.

용어 "T_{1 /2}"는 종결기의 혈장 반감기를 나타낸다. 이는 종결기에서의 임의의 농도가 절반으로 감소하는 데 걸리는 시간이다. 오피오이드, 예컨대 히드로코돈의 농도와 관련하여 용어 "최소 유효 진통제 농도" 또는 "MEAC"는 정량화하기가 매우 어렵다. 그러나, 일반적으로, 진통이 제공되지 않는 것 미만의 혈장 히드로코돈의 최소 유효 진통제 농도가 존재한다. 예를 들어, 혈장 히드로코돈 수준과 진통 사이에 간접적 관계가 존재하지만, 보다 높은 연장된 혈장 수준은 일반적으로 보다 우수한 통증 경감과 관련된다. 피크 혈장 히드로코돈-수준의 시간과 피크 약물 효과 사이에는 지연 (또는 히스테리시스)이 존재한다. 이는 일반적으로 오피오이드 진통제를 사용한 통증 치료의 경우에도 적용된다.

본 발명의 목적상, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 논의 (또는 요구)가 개개의 환자 또는 대상체의 약동학 파라미터에 관한 것임을 의미한다.

용어 "환자의 집단" 또는 "대상체의 집단" 또는 "건강한 대상체의 집단"은, 논의 (또는 요구)가 2명 이상의 환자, 대상체, 또는 건강한 대상체; 6명 이상의 환자, 대상체 또는 건강한 대상체; 또는 12명 이상의 환자, 대상체 또는 건강한 대상체의 평균 약동학 파라미터에 관한 것임을 의미한다.

본 발명의 목적상, 본원에 개시된 제어 방출 제제는 바람직하게는 용량 비례적이다. 용량 비례적 제제에서는, 약동학 파라미터 (예를 들어 AUC 및 C_max) 및/또는 시험관내 방출이 하나의 투여 농도로부터 또 다른 농도까지 선형으로 증가한다. 따라서, 특정 용량의 약동학 및 시험관내 파라미터는 다른 용량의 동일한 제제의 파라미터로부터 추정될 수 있다.

용어 "최초 투여"는, 개개의 대상체, 환자, 또는 건강한 대상체 또는 대상체 집단, 환자 집단, 또는 건강한 대상체 집단에 대한 치료 개시시의 본 발명의 단일 투여를 의미한다.

용어 "항정 상태"는, 시스템에 도달하는 약물의 양이 시스템을 빠져나오는 약물의 양과 대략 동일한 것을 의미한다. 따라서, "항정-상태"에서, 환자의 신체는 약물이 혈류로의 흡수를 통해 환자의 시스템에 대해 이용가능하게 되는 것과 대략 동일한 속도로 약물을 제거한다.

본 발명은, 탬퍼-저항성(tamper-resistant)을 가지며 바람직하게는 함유된 활성제의 실질적으로 0차 방출을 제공하는 다층형 제약 투여 형태를 제공한다.

도 1은, 실시예 1 내지 4의 조성물의 용해를 도시한 그래프이다.
도 2는, 실시예 5 및 6의 조성물의 용해를 도시한 그래프이다.
도 3은, 실시예 7 내지 12의 조성물의 용해를 도시한 그래프이다.
도 4는, 실시예 13의 반복 1의 평균 혈장 농도 시간 곡선을 도시한 그래프이다.
도 5는, 실시예 13의 반복 2의 평균 혈장 농도 시간 곡선을 도시한 그래프이다.
도 6은, 실시예 13의 반복 3의 평균 혈장 농도 시간 곡선을 도시한 그래프이다.
도 7은, 실시예 14 내지 20의 조성물의 혈장 농도를 도시한 그래프이다.

상세한 설명

본 발명은, 특정 실시양태에서, 외부 영역에 비해 투여 형태의 내부 영역에서 보다 높은 약물의 농도를 포함하는 제어 방출 제약 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 내부 및 외부 영역은 내부 코어 (예를 들어 압축된 정제) 및 코어를 케이싱하는 쉘 (예를 들어 압축 코팅)로서 구성된다. 활성제는 단지 코어에만 함유될 수 있거나, 또는 코어 및 쉘 둘 다에 함유될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 투여 형태로부터의 활성제의 방출은 실질적으로 0차이고, 이는 다른 치료 (예를 들어 즉시 방출 투여 형태)에 비해 투여 확실성 및 감소된 혈장 변동을 제공한다.

본 발명의 투여 형태는 바람직하게, 이들이 파쇄 또는 분쇄되기 어렵기 때문에 (예를 들어 본원에 개시된 편평화 기준에 따라) 탬퍼 저항성을 갖는다. 이러한 특징은 이들이 각각의 투여량 단위로부터 일정 기간에 걸쳐 방출되도록 의도된 많은 용량의 오피오이드 진통제를 갖는 제어 방출 오피오이드 진통제 생성물에 특히 적합하게 되도록 한다. 약물 남용자는 전형적으로 제어 방출 생성물을 얻어, 투여 형태의 대부분 또는 전체 내용물이 주사, 흡입 및/또는 경구 소비에 의해 즉시 흡수에 이용가능하게 되도록 생성물을 파쇄하거나, 전단하거나, 분쇄하거나, 씹거나, 용해시키거나, 가열하거나, 추출하거나 또는 다른 방식으로 손상시킬 수 있다.

본 발명의 투여 형태의 쉘은 바람직하게 코어로부터 물리적으로 분리되기 어렵다. 이는 특히, 남용자가 코어의 보다 큰 약물 하중에 접근하기 어려울 것이기 때문에 쉘에 비해 코어 내에 증가된 양의 활성제를 갖는 실시양태에서 유용하다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 제1 매트릭스 물질 중에 분산된 오피오이드 진통제의 제1 부분을 포함하는 코어; 및 코어를 케이싱하고, 제2 매트릭스 물질 중에 분산된 오피오이드 진통제의 제2 부분을 포함하는 쉘을 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태에 관한 것이다.

투여 형태의 코어는, 예를 들어, 직접 압축, 압출 또는 성형에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 내부 코어는 제어 방출 부형제를 제공하고, 이는 압축된 정제의 형태로 존재한다.

투여 형태의 쉘은, 예를 들어, 하나 이상의 층을 코어 상에 압축 코팅, 성형, 분무함으로써, 하나 이상의 층을 코어 상에 침지시킴으로써, 또는 이들의 조합에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 쉘은 제어 방출 부형제를 함유하고, 압축 코팅이다.

바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태의 코어 대 쉘의 중량비는 약 1:0.5 내지 약 1:5; 약 1:0.5 내지 약 1:2; 약 1:0.6 내지 약 1:1.5; 또는 약 1:0.8 내지 약 1:1.2이다.

바람직한 실시양태에서, 코어 및 쉘은 가시적으로 구별불가능하고 (예를 들어 색에 의해), 각각의 성분 사이의 명확한 경계가 없다. 이는, 특정 실시양태에서 활성제의 벌크를 함유하는 코어에 접근하려는 시도를 방해함으로써 투여 형태의 탬퍼 저항성에 기여한다. 쉘 및 코어의 색을 평가하기 위해 이용될 수 있는 하나의 수단은 CIE L^*A^*B^* 값이다. 바람직하게는, 코어 및 쉘의 CIE L^*A^*B^* 값은 서로의 10% 내에 있다. 색을 평가하기 위한 또 다른 수단은 RYB 또는 RGB 색상환의 사용이고, 여기서 코어 및 쉘은 바람직하게는 동일한 색조 또는 인접한 색조에 상응한다.

특정 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질은 PEO를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제2 매트릭스 물질은 PEO를 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질은 PEO를 포함하고, 제2 매트릭스 물질은 PEO를 포함한다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 옥시드는 두 성분 모두에 함유된다. 이러한 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질 중의 PEO의 분자량은 제2 매트릭스 물질 중의 평균 분자량과 동일하거나 상이하다. 특정 실시양태에서, 두 성분 모두에 함유된 PEO의 분자량은 서로 20% 내에, 10% 내에 또는 5% 내에 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드는 제1 및 제2 매트릭스 둘 다에 존재하고, 제1 매트릭스 (코어 내)에 사용되는 폴리에틸렌 옥시드의 분자량은 제2 매트릭스 물질 (쉘 내)에 사용되는 폴리에틸렌 옥시드의 분자량보다 더 낮다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질 중의 폴리에틸렌 옥시드는 약 300,000 내지 약 10,000,000의 분자량을 가질 수 있고, 제2 매트릭스 물질 중의 폴리에틸렌 옥시드는 약 1,000,000 내지 약 10,000,000의 분자량을 가질 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질 중의 폴리에틸렌 옥시드는 약 300,000 내지 약 3,000,000의 분자량을 가질 수 있고, 제2 매트릭스 물질 중의 폴리에틸렌 옥시드는 약 4,000,000 내지 약 10,000,000의 분자량을 가질 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질 중의 폴리에틸렌 옥시드는 약 500,000 내지 약 1,000,000의 분자량을 가질 수 있고, 제2 매트릭스 물질 중의 폴리에틸렌 옥시드는 약 6,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 가질 수 있다.

특정 실시양태에서, 제1 부분의 (코어 내의) 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)는 제2 부분의 (쉘 내의) 활성제와 동일하다. 다른 실시양태에서, 제1 부분의 활성제는 제2 부분의 활성제와 상이하다.

특정 실시양태에서, 코어 내의 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 비율 대 쉘 내의 활성제의 비율은 약 1:1 내지 약 10:1; 약 2:1 내지 약 8:1; 약 2:1 내지 약 5:1 또는 약 4:1이다.

특정 실시양태에서, 제1 매트릭스 물질 중의 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제1 부분 대 폴리에틸렌 옥시드의 중량비는 약 1:0.25 내지 약 1:30; 약 1:0.5 내지 약 1:100; 약 1:0.5 내지 약 1:20; 약 1:1 내지 약 1:10; 약 1:15 내지 약 1:20; 약 1:1.5 내지 약 1:4; 약 1:18 또는 약 1:2이다.

대안적 실시양태에서, 제2 매트릭스 물질 중의 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 제2 부분 대 폴리에틸렌 옥시드의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:200; 약 1:1 내지 약 1:125; 약 1:2 내지 약 1:100; 약 1:5 내지 약 1:50; 약 1:12 내지 약 1:25; 약 1:98 또는 약 1:15이다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 8 내지 18시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 8 내지 12시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 12 내지 24시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 12 내지 18시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 4 내지 20시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 4 내지 15시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 4 내지 10시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 8 내지 20시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서, 또는 10% 내에서, 또는 5% 내에서 10 내지 15시간의 경과 시간에 비례한다.

특정 실시양태에서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은 약 25% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 10% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 20% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 40% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 70% 초과이다.

특정 실시양태에서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은 약 15% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 10% 내지 약 20%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 30% 내지 약 45%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 50% 내지 약 70%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 90% 초과이다.

특정 실시양태에서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 2시간에 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은 약 10% 미만이고; 4시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 20% 내지 약 30%이고; 8시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 45% 내지 약 60%이고; 12시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 70% 내지 약 90%이고; 18시간에 투여 형태로부터 방출된 활성제의 양은 약 95% 초과이다.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하며, 하기의 것 중 적어도 하나를 나타낸다: (i) 2시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 20% 미만임, (ii) 4시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 10% 내지 약 30%임, (iii) 8시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 30% 내지 약 60%임, (iv) 12시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 50% 내지 약 90%임, 또는 (v) 18시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 80% 초과임.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하며, 하기의 것 중 적어도 하나를 나타낸다: (i) 2시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 15% 미만임, (ii) 4시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 10% 내지 약 20%임, (iii) 8시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 30% 내지 약 45%임, (iv) 12시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 50% 내지 약 70%임, 또는 (v) 18시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 90% 초과임.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하며, 하기의 것 중 적어도 하나를 나타낸다: (i) 2시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 10% 미만임, (ii) 4시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 20% 내지 약 30%임, (iii) 8시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 45% 내지 약 60%임, (iv) 12시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 70% 내지 약 90%임, 또는 (v) 18시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 95% 초과임.

특정 실시양태에서, 투여 형태로부터 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하며, 하기의 것 중 적어도 하나를 나타낸다: (i) 2시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 15% 미만임, (ii) 4시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 8% 내지 약 20%임, (iii) 8시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 20% 내지 약 50%임, (iv) 12시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 40% 내지 약 70%임, (v) 18시간에 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 70% 초과임 또는 (vi) 24시간에 투여 형태로부터 방출된 오피오이드 진통제의 양이 약 90% 초과임.

투여 형태

특정 실시양태에서, 코어는, 제어 방출 물질, 활성제, 및 임의로 다른 부형제를 건식 블렌딩한 후, 적절한 과립화가 얻어질 때까지 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다. 공정은 건식 또는 습식 과립화 방법에 의해 수행될 수 있다. 습식 과립화에서는 전형적으로, 습윤 과립을 유동 층 건조기에서 건조시키고, 적절한 크기로 체질하고 분쇄한다. 전형적으로 윤활제를 과립과 함께 혼합하여 최종 코어 제제를 얻는다.

본 발명에 따른 제제에 포함시키기 위해 선택될 수 있는 적합한 제어 방출 물질의 비-제한적 목록은, 친수성 및 소수성 물질, 예컨대 지속 방출 중합체, 검, 아크릴 수지, 단백질-유래 물질, 왁스, 쉘락, 및 오일, 예컨대 수소화된 피마자 오일 및 수소화된 식물성 오일을 포함한다. 보다 구체적으로, 제어 방출 물질은, 예를 들어, 알킬셀룰로스, 예컨대 에틸셀룰로스, 아크릴 및 메타크릴 산 중합체 및 공중합체, 및 셀룰로스 에테르, 예컨대 히드록시알킬셀룰로스 (예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스) 및 카르복시알킬셀룰로스일 수 있다. 왁스는, 예를 들어, 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방 알콜, 및 이들의 혼합물 (예를 들어 밀랍, 카르나우바 왁스, 스테아르산 및 스테아릴 알콜)을 포함한다. 특정 실시양태에서는 코어의 매트릭스 내에 상기 제어 방출 물질의 2종 이상의 혼합물을 사용한다. 그러나, 활성제의 제어 방출을 부여할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 소수성 또는 친수성 제어 방출 물질이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

코어는 또한 적합한 양의 추가의 부형제, 예를 들어, 윤활제, 결합제, 과립화 조제, 희석제, 착색제, 향미제 (예를 들어 고미제) 및 활택제를 함유할 수 있고, 이들 모두 제약 업계에서 통상적이다.

코어를 제제화하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 희석제 및 부형제의 구체적 예는, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 투여 형태의 매트릭스에는 폴리에틸렌 옥시드 (예를 들어 고분자량 및/또는 저분자량 PEO)가 혼입된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드(Brookfield) 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 1, 10 rpm, 25℃)를 사용하여 PEO의 2% (중량 기준) 수용액이 400 내지 800 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 1,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 3, 10 rpm, 25℃)를 사용하여 PEO의 2% (중량 기준) 수용액이 2000 내지 4000 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 2,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 2, 2 rpm, 25℃)를 사용하여 폴리에틸렌 옥시드의 2% (중량 기준) 수용액이 1650 내지 5500 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 4,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 2, 2 rpm, 25℃)를 사용하여 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 5500 내지 7500 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 5,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 2, 2 rpm, 25℃)를 사용하여 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 7500 내지 10,000 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 7,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 2, 2 rpm, 25℃)를 사용하여 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 10,000 내지 15,000 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

보다 저분자량 폴리에틸렌 옥시드에 대하여, 폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVT (스핀들 No. 1, 50 rpm, 25℃)를 사용하여 폴리에틸렌 옥시드의 5% (중량 기준) 수용액이 30 내지 50 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 100,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

폴리에틸렌 옥시드는 브룩필드 점도계 모델 RVF (스핀들 No. 2, 2 rpm, 25℃)를 사용하여 폴리에틸렌 옥시드의 5% (중량 기준) 수용액이 8800 내지 17,600 mPa-s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우, 900,000의 대략적 분자량을 갖는 것으로 고려된다.

압축 코팅된 투여 형태

압축 코팅을 이용하는 실시양태에서는, 코팅 내의 제약상 허용되는 부형제(들)의 전부 또는 일부가 제약상 허용되는 생성물을 제공하기에 충분한 압축성을 부여하여야 하는 것이 바람직하다. 예비-형성된 코어 상의 압축 코팅은 선택된 부형제 및 활성제의 개개의 특징 (예를 들어, 중합체 용해도, 유동성, 유리 전이 온도 등에 대하여)에 따라 부분적으로 달라진다.

압축 코팅된 투여 형태는, 예를 들어, 예비-제조된 코어를 사용하거나 코어를 제조 (예를 들어 압축에 의해)한 후 코팅함으로써 제조될 수 있다. 내부 코어는, 제약상 허용되는 부형제와 함께 활성제를 습식 또는 건식 과립화한 후; 건조시키고 밀링하여 (필요에 따라) 과립을 얻고; 임의의 과립외 부형제 및/또는 활성제를 적절한 블렌딩과 함께 첨가하고; 필요에 따라 윤활제를 첨가하고; 과립을 정제 프레스로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 압축된 코어를 임의로 기능성 코팅 또는 필름 코팅으로 코팅한 후 압축 코팅할 수 있다.

압축 코팅을 위한 블렌드는, 상기에 개시된 임의의 제어 방출 물질을 사용하는 코어를 위한 블렌드와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 압축 코팅은 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 블렌드는 압축에 의해 코어 상에 코팅할 수 있다. 코어 및/또는 코팅의 압축에서는, 예를 들어, 약 1 내지 약 20 킬로뉴턴의 압축력으로 킬리온(Killion) 또는 페테(Fette) 회전 프레스가 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서는, 마네스티 드라이-코타(Manesty Dry-Cota) 프레스 (예를 들어 모델 900)가 사용될 수 있다. 이 장치는 2개의 나란히 상호연결된 정제 프레스로 이루어지며, 여기서 코어가 하나의 프레스 상에서 형성되고, 이어서 압축 코팅을 위해 후속 프레스로 기계적으로 전달된다. 각각의 프레스는, 코어 블렌드가 하나의 기계 상에 로딩되고, 코팅 블렌드는 다른 기계 상에 로딩되도록 하는, 독립적 분말 공급 메카니즘을 갖는다. 기계적 전달 아암(arm)이 기계들 사이에서 회전하여 코어 프레스로부터 코어를 제거하고 이들을 코팅 프레스로 전달한다. 본 발명의 투여 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 프레스는, 엘리자베쓰 하타(Elizabeth Hata) HT-AP44-MSU-C; 킬리안(Killian) RLUD; 및 페테 PT 4090을 포함하며, 이들 각각은 코팅 블렌드 및 예비-제조된 코어를 위한 이중 공급 시스템을 갖는다. 이들 프레스를 사용함으로써, 이미 압축-코팅된 정제를 재순환시킴으로써 다중 압축 코팅-층이 달성될 수 있다. 이들 프레스 모두 코팅 블렌드 내에서 정제를 수직으로 및 방사상으로 중심에 두는 메카니즘을 갖는다.

특정 실시양태에서는, 압축 코팅을 내부 코어 주위의 모든 지점에서 동일한 두께로 적용하지 않고, 대신에 내부 코어 주위에서 상이한 두께로 적용한다. 보다 얇은 코팅 영역은, 다른 영역에 비해 보다 빠르게 내부 코어로부터 약물을 방출시키는 압축된 투여 형태의 영역을 형성한다. 이는, 예를 들어, 압축 코팅이 적용되는 코어를 코팅시에 프레스 내에서 중심에 두지 않음으로써, 간단히 달성될 수 있다.

특정 실시양태에서, 압축 코팅된 투여 형태는 또한, 소수성 또는 장용 코팅 물질로 오버코팅될 수 있다. 다른 실시양태에서, 압축 코팅된 투여 형태는 소수성 또는 장용 코팅에 추가로 또는 이를 대신하여 친수성 코팅으로 코팅될 수 있다.

또한 추가의 실시양태에서는, 임의의 코트 (예를 들어 소수성, 친수성 또는 장용)가 코어와 압축 코팅 사이의 중간 층으로서 대안적으로 또는 추가로 적용될 수 있다.

활성제

본 발명에서 유용한 오피오이드 진통제는, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 제약상 허용되는 염, 착물 (예를 들어 시클로덱스트린과의), 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

바람직하게는, 오피오이드 진통제는 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 히드로코돈, 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 오피오이드 진통제는 히드로코돈 비타르트레이트이다.

본 발명에 따라 사용되는 오피오이드는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 분해 형태 및 이들의 조성물의 사용을 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 또한 모든 호변이성질체가 본 발명에 포함되도록 의도된다.

제약상 허용되는 염은, 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기 산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등; 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 및 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

추가로, 남용 가능성이 있는 오피오이드 진통제 이외의 활성제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 작용제는, 특히, 예를 들어, 정신안정제, CNS 억제제, CNS 흥분제, 진정제, 수면제, 흥분제 (식욕 억제제, 예컨대 페닐프로판올아민 포함), 및 칸나비노이드를 포함한다. 보다 구체적으로, 활성제는 바르비투레이트, 예컨대 페노바르비탈, 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 부타바르비탈, 탈부탈, 아프로바르비탈, 메포바르비탈, 부탈비탈, 이들의 제약상 허용되는 염 등; 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 클로르디아제폭시드, 알프라졸람, 트리아졸람, 에스타졸람, 클로나제팜, 플루니트라제팜, 이들의 제약상 허용되는 염 등; 흥분제, 예컨대 감마-히드록시부티레이트, 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트, 시부트라민, 메틸렌디옥시메트암페타아민, 이들의 제약상 허용되는 염 등; 기타 작용제, 예컨대 마리놀, 메프로바메이트 및 카리소프로돌; 및 모든 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

추가의 실시양태에서는, 다른 치료 활성제가 단독으로 또는 오피오이드와 조합하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 치료 활성제의 예는, 항히스타민제 (예를 들어 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비-스테로이드성 소염제 (예를 들어 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 술린닥, Cox-2 억제제), 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항간질제 (예를 들어 페닐로인, 메프로브메이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해 작용제 및 거담제, 항천식제 (예를 들어 테오필린), 제산제, 진경제 (예를 들어 아트로핀, 스코폴라민), 항-당뇨병제 (예를 들어 인슐린), 이뇨제 (예를 들어 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항-저혈압제 (예를 들어 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어 알부테롤), 스테로이드제 (예를 들어 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어 테트라사이클린), 항-치질제, 향정신제, 항-설사제, 점액용해제, 충혈제거제 (예를 들어 슈도에페드린), 설사제, 비타민, 및 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.

히드로코돈 실시양태

본 발명의 제어 방출 경구 투여 형태는 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 히드로코돈 또는 등량의 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태는 약 2 mg 내지 약 200 mg의 히드로코돈 또는 등량의 그의 제약상 허용되는 염, 또는 약 16 mg 내지 약 120 mg의 히드로코돈 또는 등량의 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 함유한다.

히드로코돈의 적합한 제약상 허용되는 염은 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코돈 비타르트레이트 수화물, 히드로코돈 히드로클로라이드, 히드로코돈 p-톨루엔술포네이트, 히드로코돈 포스페이트, 히드로코돈 티오세미카르바존, 히드로코돈 술페이트, 히드로코돈 트리플루오로아세테이트, 히드로코돈 헤미5수화물, 히드로코돈 펜타플루오로프로피오네이트, 히드로코돈 p-니트로페닐히드라존, 히드로코돈 o-메틸옥심, 히드로코돈 세미카르바존, 히드로코돈 히드로브로마이드, 히드로코돈 무케이트, 히드로코돈 올레에이트, 히드로코돈 포스페이트 2염기성, 히드로코돈 포스페이트 1염기성, 히드로코돈 무기 염, 히드로코돈 유기 염, 히드로코돈 아세테이트 3수화물, 히드로코돈 비스(헵타플루오로부티레이트), 히드로코돈 비스(메틸카르바메이트), 히드로코돈 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 히드로코돈 비스(피리딘 카르복실레이트), 히드로코돈 비스(트리플루오로아세테이트), 히드로코돈 클로르히드레이트, 및 히드로코돈 술페이트 5수화물을 포함한다. 바람직하게는, 히드로코돈은 비타르트레이트 염으로서 존재한다.

본 발명의 히드로코돈 투여 형태는, 투여 형태 내에 함유된 히드로코돈과 상승 작용할 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 하나 이상의 추가의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 약물의 예는, 비-스테로이드성 소염제, 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄 및 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 비-스테로이드성 소염제는 또한, 시클로-옥시게나제 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 멜록시캄, 나부메톤, 니메술리드 및 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.

히드로코돈과 공동-제제화될 수 있는 다른 추가의 약물은, NMDA 수용체 길항제, 예컨대 덱스트로르판, 덱스트로메토르판, 3-(1-나프탈레닐)-5-(포스포노메틸)-L-페닐알라닌, 3-(1-나프탈레닐)-5-(포스포노메틸)-DL-페닐알라닌, 1-(3,5-디메틸페닐)나프탈렌, 2-(3,5-디메틸페닐) 나프탈렌, 2SR,4RS-4-(((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)메틸)피페리딘-2-카르복실산, E 및 Z 2SR-4-(O-(1H-테트라졸-5-일)메틸)케톡시미노)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-((1H-테트라졸-5-일)티오)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-((1H-테트라졸-5-일)티오)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-(5-메르캅토-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-(5-메르캅토-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-(5-메르캅토-1H-테트라졸-1-일) 피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-(5-메르캅토-2H-테트라졸-2-일) 피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-(((1H-테트라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-((5-메르캅토-1H-테트라졸-1-일)메틸) 피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-((5-메르캅토-2H-테트라졸-2-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산, 및 제약상 허용되는 염, 착물, 입체이성질체, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 히드로코돈 투여 형태에 포함될 수 있는 다른 적합한 약물은 아세트아미노펜 및 아스피린을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 히드로코돈 제제는 1일 1회 투여에 적합하고, 비교적 편평한 혈장 프로파일을 제공하며, 이는 히드로코돈의 혈장 수준이 투여 후 약 0.55 내지 약 1.0의 C₂₄/C_max 비율을 제공함을 의미한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태의 투여 후 C₂₄/C_max 비율은 약 0.55 내지 약 0.85, 약 0.55 내지 약 0.75 또는 약 0.60 내지 약 0.70이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 히드로코돈 제제는 투여 후 약 4 내지 약 20시간의 히드로코돈의 T_max (h)를 제공한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태의 투여 후 T_max는 약 6 내지 약 12시간, 약 8 내지 약 10시간, 약 4 내지 약 10시간, 약 8 내지 약 14시간, 또는 약 14 내지 약 20시간이다.

또한 다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 제어 방출 투여 형태는 투여 형태 내에 포함된 각각의 20 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 당 약 200 내지 450 또는 약 250 내지 400의 투여 후 AUC (ng*h/mL)를 제공한다.

특정 실시양태에서, 20 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고체 제어 방출 투여 형태는 약 200 내지 약 450, 약 250 내지 약 400, 약 275 내지 약 350, 약 300 내지 330 또는 약 280 내지 약 320의 투여 후 AUC (ng*h/mL)를 제공한다.

특정 실시양태에서, 120 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고체 제어 방출 투여 형태는 약 1000 내지 약 3000, 약 1500 내지 약 2400, 약 1700 내지 약 2200, 약 1800 내지 약 2100 또는 약 1900 내지 약 2100의 투여 후 AUC (ng*h/mL)를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 제어 방출 투여 형태는 투여 형태 내에 포함된 각각의 20 mg의 히드로코돈 당 약 5 내지 약 40, 약 10 내지 약 30의 투여 후 C_max (ng/mL)를 제공한다.

특정 실시양태에서, 20 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고체 제어 방출 투여 형태는 약 5 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 약 12 내지 약 25, 약 14 내지 약 18 또는 약 12 내지 약 17의 투여 후 C_max (ng/mL)를 제공한다.

특정 실시양태에서, 120 mg의 히드로코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고체 제어 방출 투여 형태는 약 30 내지 약 120, 약 60 내지 약 180, 약 100 내지 약 160, 약 110 내지 약 150 또는 약 100 내지 약 140의 투여 후 C_max (ng/mL)를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 고체 제어 방출 투여 형태는 약 7 내지 약 22, 10 내지 약 20, 약 12 내지 약 18, 약 13 내지 약 17 또는 약 14 내지 약 16의 투여 후 T_max (h)를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 제어 방출 투여 형태는 약 5 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 7 또는 약 8의 투여 후 히드로코돈의 T_{1 /2} (h)을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 제어 방출 투여 형태는 약 0.01 내지 약 0.2, 약 0.1 내지 약 0.18, 약 0.3 내지 약 0.17 또는 약 0.06 내지 약 0.15의 투여 후 히드로코돈의 T_lag (h)를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 제어 방출 투여 형태는 약 0.2 내지 약 0.8, 약 0.3 내지 약 0.7 또는 약 0.4 내지 약 0.6의 히드로코돈의 C₂₄/C_max 비율을 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 평균 생체내 파라미터 중 임의의 하나 또는 모두는 금식 상태에서 투여 후에 달성된다.

특정 실시양태에서, 급식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 평균 AUC (ng*h/mL)는 금식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 AUC (ng*h/mL)에 비해 20% 미만으로 더 높거나, 16% 미만으로 더 높거나 또는 12% 미만으로 더 높다.

특정 실시양태에서, 급식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 평균 C_max (ng/mL)는 금식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 C_max에 비해 80% 미만으로 더 높거나, 70% 미만으로 더 높거나 또는 60% 미만으로 더 높다.

특정 실시양태에서, 급식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 평균 T_max (h)는 금식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 평균 T_max의 25% 내에, 20% 내에 또는 15% 내에 있다.

특정 실시양태에서, 급식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 평균 T_{1 /2} (h)은 금식 상태에서의 투여 후 T_{1 /2}의 8% 내에, 5% 내에 또는 2% 내에 있다.

특정 실시양태에서, 급식 상태에서의 투여 후 히드로코돈의 평균 T_lag는 금식 상태에서의 투여 후 T_{1 /2}에 비해 150% 미만으로 더 높거나, 125% 미만으로 더 높거나 또는 100% 미만으로 더 높다.

특정 실시양태에서, 상기 생체내 파라미터 중 임의의 하나 또는 모두는, 인간 대상체, 환자, 또는 건강한 대상체 (개개의 데이터), 또는 인간 대상체, 환자 또는 건강한 대상체의 집단 (평균 데이터)에 대한 투여 형태의 최초 투여 후에 달성된다.

특정 대안적 실시양태에서, 상기 생체내 파라미터 중 임의의 하나 또는 모두는, 인간 대상체, 환자 또는 건강한 대상체, 또는 인간 대상체, 환자 또는 건강한 대상체의 집단에 대한 투여 형태의 항정 상태 투여 후에 달성된다.

경화된 제제

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 최종 투여 형태의 경화 단계를 추가로 포함한다.

제어 방출 제제 중에 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 실시양태에서, 경화 단계는 제제 중의 폴리에틸렌 옥시드를 적어도 부분적으로 용융시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제 중의 약 20% 이상 또는 약 30% 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 용융된다. 바람직하게는, 제제 중의 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상, 또는 약 60% 이상, 또는 약 75% 이상, 또는 약 90% 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 경화 단계 동안 용융된다. 바람직한 실시양태에서는, 약 100%의 폴리에틸렌 옥시드가 용융된다.

다른 실시양태에서, 경화 단계는 특정 기간 동안 제제에 승온을 적용하는 것을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 경화 온도는 적어도 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도만큼 높다. 특정 실시양태에 따라, 경화 온도는 약 60℃ 이상, 약 62℃ 이상, 약 62℃ 내지 약 90℃, 약 62℃ 내지 약 85℃, 약 62℃ 내지 약 80℃, 약 65℃ 내지 약 90℃, 약 65℃ 내지 약 85℃, 또는 약 65℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 경화 온도는 바람직하게는 약 68℃ 내지 약 90℃, 약 68℃ 내지 약 85℃, 약 68℃ 내지 약 80℃, 약 70℃ 내지 약 90℃, 약 70℃ 내지 약 85℃, 약 70℃ 내지 약 80℃, 약 72℃ 내지 약 90℃, 약 72℃ 내지 약 85℃ 또는 약 72℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 경화 온도는 약 60℃ 이상, 약 62℃ 이상, 약 90℃ 미만 또는 약 80℃ 미만일 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 62℃ 내지 약 72℃ 또는 약 68℃ 내지 약 72℃의 범위이다. 바람직하게는, 경화 온도는 적어도 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한만큼 높거나, 약 62℃ 이상, 또는 약 68℃ 이상이다. 보다 바람직하게는, 경화 온도는 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위 내에 있거나, 또는 약 70℃ 이상이다. 추가의 실시양태에서, 경화 온도는 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 상한만큼 높거나, 또는 약 72℃ 이상이다. 추가의 실시양태에서, 경화 온도는 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 상한보다 더 높거나, 또는 약 75℃ 이상, 또는 약 80℃ 이상이다.

경화 단계가 특정 기간 동안 제제에 승온을 적용하는 것을 포함하는 실시양태에서, 이러한 기간은 이하에서 경화 시간으로서 언급된다. 경화 시간의 측정을 위해, 경화 단계의 개시점 및 종료점을 한정한다. 본 발명의 목적상, 경화 단계의 개시점은 경화 온도에 도달하는 시점인 것으로 정의된다.

특정 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은, 경화의 개시점과 종료점 사이에서 평탄역(plateau)-유사 형태를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 종료점은, 예를 들어 가열을 종결시키거나 감소시킴으로써 및/또는 후속 냉각 단계를 개시함으로써 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 온도가 약 10℃ 초과만큼 경화 온도 미만으로 및/또는 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다. 경화 온도에 도달하여 경화 단계가 개시될 때, 경화 단계 동안 경화 온도로부터의 이탈이 일어날 수 있다. 이러한 이탈은 이들이 약 ±10℃, 바람직하게는 약 ±6℃, 또한 보다 바람직하게는 약 ±3℃의 값을 초과하지 않는 한 용인된다. 예를 들어, 약 75℃ 이상의 경화 온도가 유지되는 경우, 측정 온도가 일시적으로 약 85℃, 약 81℃, 또는 약 78℃의 값으로 증가될 수 있고, 측정 온도가 약 65℃, 약 69℃ 또는 약 72℃의 값으로 일시적으로 강하될 수도 있다. 온도가 더 크게 감소하는 경우 및/또는 온도가 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 경우, 경화 단계가 중단되고, 즉 종료점에 도달한다. 경화는 다시 경화 온도에 도달함으로써 재개될 수 있다.

다른 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 경화의 개시점과 종료점 사이에서 포물선 또는 삼각형 형태를 나타낸다. 이는, 개시점, 즉 경화 온도에 도달하는 시점 후, 온도가 더욱 증가하여 최대에 도달하고, 이어서 감소함을 의미한다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 종료점은 온도가 경화 온도 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다.

경화에 사용되는 장치 (즉, 경화 장치)에 따라, 경화 장치 내의 상이한 온도를 측정하여 경화 온도를 특성화할 수 있다.

특정 실시양태에서, 경화 단계는 오븐에서 수행될 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 오븐 내부 온도가 측정된다. 이에 기초하여, 경화 단계가 오븐에서 수행되는 경우, 경화 온도는 오븐의 목표 내부 온도인 것으로 정의되며, 경화 단계의 개시점은 오븐의 내부 온도가 경화 온도에 도달하는 시점인 것으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 평탄역-유사 온도 프로파일에서는, 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 오븐 내부 온도가 약 10℃ 초과만큼 경화 온도 미만으로 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점 또는 (2) 포물선형 또는 삼각형 온도 프로파일에서는, 오븐 내부 온도가 경화 온도 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다. 바람직하게는, 경화 단계는 오븐 내부 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때에 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄역-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 오븐 내부 온도는 약 68℃, 약 70℃, 약 72℃, 약 73℃ 이상이거나, 또는 약 70℃ 내지 약 75℃의 범위 내에 있고, 경화 시간은 바람직하게는 약 30분 내지 약 20시간, 약 30분 내지 약 15시간, 약 30분 내지 약 4시간, 또는 약 30분 내지 약 2시간의 범위이다. 특정 실시양태에서, 경화 시간은 약 30분 내지 약 90분의 범위이다.

다른 특정 실시양태에서, 경화는, 공기 유동에 의해 가열되며 가열된 공기 공급구 (유입구) 및 배출구, 예를 들어 코팅 팬 또는 유동 층을 포함하는 경화 장치에서 수행된다. 이러한 경화 장치는 이하에서 대류 경화 장치라고 불린다. 이러한 경화 장치에서는, 유입구 공기의 온도, 즉 대류 경화 장치로 도입되는 가열된 공기의 온도 및/또는 배출구 공기의 온도, 즉 대류 경화 장치로부터 빠져나오는 공기의 온도를 측정할 수 있다. 또한, 예를 들어 적외선 온도 측정 기기 (예컨대 IR 건)를 사용하여, 또는 제제 근처의 경화 장치 내부에 위치하는 온도 프로브를 사용하여 온도를 측정함으로써, 경화 단계 동안 대류 경화 장치 내의 제제의 온도를 측정하거나 추정할 수 있다. 이에 기초하여, 경화 단계가 대류 경화 장치에서 수행되는 경우, 하기와 같이 경화 온도가 한정될 수 있고 경화 시간이 측정될 수 있다.

한 실시양태 (방법 1)에서, 경화 온도는 목표 유입구 공기 온도인 것으로 정의되고, 경화 단계의 개시점은 유입구 공기 온도가 경화 온도에 도달하는 시점인 것으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 평탄역-유사 온도 프로파일에서는, 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 유입구 공기 온도가 약 10℃ 초과만큼 경화 온도 미만으로 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점 또는 (2) 포물선형 또는 삼각형 온도 프로파일에서는, 유입구 공기 온도가 경화 온도 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다. 바람직하게는, 경화 단계는 방법 1에 따라, 유입구 공기 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄역-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 목표 유입구 공기 온도는 바람직하게는 약 72℃ 이상, 예를 들어, 약 75℃이고, 방법 1에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간, 예를 들어, 약 30분 또는 약 1시간의 범위이다.

또 다른 실시양태 (방법 2)에서, 경화 온도는 목표 배출구 공기 온도인 것으로 정의되고, 경화 단계의 개시점은 배출구 공기 온도가 경화 온도에 도달하는 시점인 것으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 평탄역-유사 온도 프로파일에서는, 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 배출구 공기 온도가 약 10℃ 초과만큼 경화 온도 미만으로 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점 또는 (2) 포물선형 또는 삼각형 온도 프로파일에서는, 배출구 공기 온도가 경화 온도 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다. 바람직하게는, 경화 단계는 방법 2에 따라, 배출구 공기 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄역-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 목표 배출구 공기 온도는 바람직하게는 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상 또는 약 72℃ 이상이고, 예를 들어 목표 배출구 공기 온도는 약 68℃, 약 70℃, 약 72℃, 약 75℃ 또는 약 78℃이고, 방법 2에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 1분 내지 약 2시간 또는 약 5분 내지 약 90분의 범위이고, 예를 들어, 경화 시간은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 60분, 약 70분, 약 75분 또는 약 90분이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 방법 2에 따라 측정되는 경화 시간은 약 15분 내지 약 1시간의 범위이다.

추가의 실시양태 (방법 3)에서, 경화 온도는 제제의 목표 온도인 것으로 정의되고, 경화 단계의 개시점은, 예를 들어 IR 건에 의해 측정될 수 있는 제제의 온도가 경화 온도에 도달하는 시점인 것으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 평탄역-유사 온도 프로파일에서는, 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 제제의 온도가 약 10℃ 초과만큼 경화 온도 미만으로 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점 또는 (2) 포물선형 또는 삼각형 온도 프로파일에서는, 제제의 온도가 경화 온도 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다. 바람직하게는, 경화 단계는 방법 3에 따라, 제제의 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다.

또한 또 다른 실시양태 (방법 4)에서, 경화 온도는 제제 근처의 경화 장치 내부에 위치하는 온도 프로브, 예컨대 와이어 열전쌍을 사용하여 측정된 목표 온도인 것으로 정의되고, 경화 단계의 개시점은 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 경화 온도에 도달하는 시점인 것으로 정의된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 평탄역-유사 온도 프로파일에서는, 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 약 10℃ 초과만큼 경화 온도 미만으로 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점 또는 (2) 포물선형 또는 삼각형 온도 프로파일에서는, 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 경화 온도 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다. 바람직하게는, 경화 단계는 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 장치 내의 온도를 기록할 때에 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄역-유사 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도는 약 68℃ 이상, 예를 들어, 약 70℃이고, 방법 4에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간의 범위 또는 약 60분 또는 약 90분이다.

경화가 대류 경화 장치에서 수행되는 경우, 경화 시간은 상기한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 경화 온도는 목표 온도 범위로서 정의도고, 예를 들어, 경화 온도는 목표 유입구 공기 온도 범위 또는 목표 배출구 공기 온도 범위로서 정의된다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 개시점은 목표 온도 범위의 하한에 도달하는 시점인 것으로 정의되고, 경화 단계의 종료점은 가열이 중단되거나 적어도 감소하고, 이어서 온도가 약 10℃ 초과만큼 목표 온도 범위의 하한 미만으로 및/또는 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 시점인 것으로 정의된다.

예를 들어 상기한 방법에 따라 측정될 수 있는 경화 시간, 즉, 제제에 경화 온도가 적용되는 기간은, 약 1분 이상 또는 약 5분 이상이다. 경화 시간은 특정 제제 및 경화 온도에 따라 약 1분 내지 약 24시간, 약 5분 내지 약 20시간, 약 10분 내지 약 15시간, 약 15분 내지 약 10시간, 또는 약 30분 내지 약 5시간으로 달라질 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 경화 시간은 약 15분 내지 약 30분으로 달라진다. 경화 온도가 약 60℃ 이상, 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상인, 또는 약 62℃ 내지 약 85℃ 또는 약 65℃ 내지 약 85℃로 달라지는 추가의 실시양태에 따르면, 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 이상, 약 30분 이상, 약 60분 이상, 약 75분 이상, 약 90분 이상 또는 약 120분 이상이다. 경화 온도가, 예를 들어, 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이거나, 약 62℃ 내지 약 80℃, 약 65℃ 내지 약 80℃, 약 68℃ 내지 약 80℃, 약 70℃ 내지 약 80℃ 또는 약 72℃ 내지 약 80℃의 범위인 바람직한 실시양태에서, 경화 시간은 바람직하게는 약 1분 이상, 약 5분 이상, 약 10분 이상, 약 15분 이상 또는 약 30분 이상이다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 시간은 요망되는 결과 (예를 들어 증가된 탬퍼 저항성)를 여전히 달성하면서 가능한 한 짧게 되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 경화 시간은 바람직하게는 약 5시간 이하이거나, 약 3시간 이하이거나 또는 약 2시간 이하이다. 바람직하게는, 경화 시간은 약 1분 내지 약 5시간, 약 5분 내지 약 3시간, 약 15분 내지 약 2시간, 또는 약 15분 내지 약 1시간의 범위이다. 본원에 개시된 바와 같은 경화 온도 및 경화 시간의 임의의 조합이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

특정 실시양태에서, 조성물에는, 단지 제제 중에 존재하는 폴리에틸렌 옥시드가 그의 연화 온도에 도달하고/거나 적어도 부분적으로 용융될 때까지 경화 온도가 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 시간은 약 5분 미만일 수 있고, 예를 들어 경화 시간은 0분 초과 내지 약 3시간, 약 1분 내지 약 2시간 또는 약 2분 내지 약 1시간으로 달라질 수 있다. 제제 중의 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 그의 연화 온도로 순간 가열되어 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 것을 가능하게 하는 경화 장치를 선택함으로써 순간 경화가 가능하다. 이러한 경화 장치는, 예를 들어, 마이크로파 오븐, 초음파 장치, 광 조사 장치, 예컨대 UV-조사 장치, 초고주파 (UHF)계 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 장치이다.

제제의 크기는 요망되는 탬퍼 저항성을 달성하기 위해 필요한 경화 시간 및 경화 온도를 결정할 수 있다.

특정 실시양태에서, 경화 단계는 경화된 제제의 밀도가 경화 단계 전의 제제의 밀도보다 낮게 되도록 제제의 밀도를 감소시킨다. 바람직하게는, 비-경화된 제제의 밀도에 비해 경화된 제제의 밀도는 약 0.5% 이상 감소된다. 보다 바람직하게는, 비-경화된 제제의 밀도에 비해 경화된 제제의 밀도는 약 0.7% 이상, 약 0.8% 이상, 약 1.0% 이상, 약 2.0% 이상 또는 약 2.5% 이상 감소된다.

특정 실시양태에서, 고체 제어 방출 투여 형태는 폴리에틸렌 옥시드의 연화점 이상의 온도에서 1분 이상, 5분 이상 또는 15분 이상 동안 경화된다.

다른 실시양태에서, 고체 제어 방출 투여 형태는 약 1분 내지 약 48시간, 약 5분 내지 약 24시간, 약 15분 내지 약 1시간 또는 약 30분 동안 폴리에틸렌 옥시드의 연화점 이상의 온도에서 경화된다.

고체 제어 방출 투여 형태는, 예를 들어, 약 60℃ 이상, 약 65℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 75℃ 이상의 온도 또는 약 72℃의 온도에서 경화될 수 있다.

대안적 실시양태에서, 고체 제어 방출 투여 형태는 약 60℃ 내지 약 90℃, 약 62℃ 내지 약 72℃, 약 65℃ 내지 약 85℃, 약 70℃ 내지 약 80℃, 약 75℃ 내지 약 80℃ 또는 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도에서 경화될 수 있다.

편평화 절차

특정 실시양태에서, 본 발명의 투여 형태는 활성제의 방출 또는 투여 형태의 완전성을 실질적으로 손상시키지 않으면서 편평화될 수 있다. 편평성은 비-편평화된 형상의 최소 직경의 두께와 비교한 편평화된 형상의 최소 직경의 두께로 기재된다. 이러한 비교는, (i) 초기 형상이 비-구형인 경우에는 비-편평화된 형상의 최소 직경의 두께 또는 (ii) 초기 형상이 구형인 경우에는 직경의 두께를 기준으로 하여, % 두께로 나타내어진다. 두께는 두께 게이지 (예를 들어, 디지털 두께 게이지 또는 디지털 캘리퍼)를 사용하여 측정할 수 있다. 편평화 힘은 임의의 가능한 방법에 의해 적용될 수 있다. 본 발명의 투여 형태의 시험 목적상, 카버형 벤치 프레스를 사용하여 (달리 특정되지 않는 한) 목표 편평성 또는 감소된 두께를 달성할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 편평화는 분리된 단편으로의 투여 형태 파괴를 일으키지는 않지만; 연부 분할 및 파쇄는 일어날 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서는, 투여 형태의 편평화를 위해 해머가 사용될 수 있다. 이러한 방법에서, 해머 타격은 투여 형태의 최대 두께 치수에 대해 실질적으로 수직 방향으로부터 수동으로 적용될 수 있다. 이 경우, 편평성은 상기에 개시된 것과 동일한 방식으로 기재된다.

다른 실시양태에서, 편평화는, 슐로이니거 장치(Schleuniger Apparatus)를 사용하여, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Chapter 89 "Oral Solid Dosage Forms", pages 1633-1665]에 기재된 바와 같이, 파괴 강도 또는 경도 시험에 대해 측정될 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 투여 형태의 최대 두께 치수에 대해 실질적으로 수직으로 힘이 적용되도록 한쌍의 평행 배열된 편평한 플레이트 사이에서 투여 형태를 압착시킴으로써 투여 형태를 편평화한다. 투여 형태의 편평화는, 파괴 강도 시험 수행 전에 편평화되는 치수의 두께를 기준으로 하여, % 두께로 나타내어질 수 있다. 파괴 강도 (또는 경도)는 시험된 투여 형태가 파괴될 때의 힘으로서 정의된다. 적용된 힘으로 인해 파괴되지 않고 변형된 투여 형태는 이러한 특정 힘에서 파괴에 대해 저항성을 갖는 것으로 고려된다.

투여 형태의 강도를 정량화하기 위한 추가의 시험은 텍스쳐 아날라이저(Texture Analyzer), 예컨대 TA-XT2 텍스쳐 아날라이저 (미국 10583 뉴욕주 스카스데일 페어뷰 로드 18 소재의 텍스쳐 테크놀로지스 코포레이션(Texture Technologies Corp.))를 사용한 압입 시험이다. 이 방법에서는, 투여 형태를 약간 오목한 표면을 갖는 스테인레스강 스탠드의 상부에 배치하고, 텍스쳐 아날라이저의 프로브, 예컨대 a TA-8A 1/8 인치 직경 스테인레스강 볼 프로브를 하강시켜 관통시킨다. 측정 개시 전에, 투여 형태를, 하강하는 프로브가 정제를 피벗형으로(pivotally) (즉, 투여 형태의 중심 내에서) 관통하도록, 또한 하강하는 프로브의 힘이 직경에 대해 실질적으로 수직이면서 투여 형태의 두께와 실질적으로 나란하게 적용되도록 프로브 바로 하부에 정렬시킨다. 먼저, 텍스쳐 아날라이저의 프로브를 시험전 속도로 투여 형태 샘플을 향해 이동하도록 개시한다. 프로브가 투여 형태 표면에 접촉하고 트리거(trigger) 힘 설정에 도달하면, 프로브가 시험 속도로 그의 이동을 계속하여 투여 형태를 관통한다. 각각의 프로브 관통 깊이 또는 거리에 대해, 상응하는 힘이 측정된다. 프로브가 요망되는 최대 관통 깊이에 도달하면, 이는 방향을 바꾸어 시험후 속도로 되돌아 이동한다 (추가의 측정이 수행되면서). 파쇄력은 상응하는 힘/거리 도표에서 도달된 최초 극대(local maximum) 힘인 것으로 정의되며, 이는 예를 들어 텍스쳐 아날라이저 소프트웨어 "Texture Expert Exceed, Version 2.64 English"를 이용하여 계산된다.

용어 "파쇄 저항성"은, 본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 파괴되지 않고 상기에 기재된 바와 같은 벤치 프레스에 의해 약 60% 두께 이하로, 바람직하게는 약 50% 두께 이하로, 보다 바람직하게는 약 40% 두께 이하로, 훨씬 더 바람직하게는 약 30% 두께 이하로, 또한 가장 바람직하게는 약 20% 두께, 10% 두께 또는 5% 두께 이하로 적어도 편평화될 수 있는 투여 형태를 지칭하는 것으로 정의된다.

특정 실시양태에서, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 활성제 (예를 들어 오피오이드 진통제)의 양은, 비-편평화된 투여 형태로부터 0.5시간에 방출된 양으로부터 약 10 % 포인트, 15 % 포인트 또는 20% 포인트 이하로 벗어난다.

다른 실시양태에서, 고체 제어 방출 투여 형태는 파괴되지 않고 편평화될 수 있고, 여기서 편평화 후의 투여 형태의 두께는 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 60% 이하, 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 50% 이하, 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 40% 이하, 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 30% 이하 또는 편평화 전의 투여 형태의 두께의 약 20% 이하에 상응한다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재되는 것이며 본원에 기재되고 청구된 본 발명을 특정하게 제한하는 것으로 해석되어선 안된다. 당업자의 이해 범위 내에 있는, 현재 공지된 또는 이후에 개발되는 모든 등가물의 대체, 및 배합 변화 또는 실험 디자인에서의 부수적 변화를 비롯한, 이러한 본 발명의 변화는 본원에 포함된 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려되어야 한다.

실시예

이제, 본 발명을 첨부된 실시예를 참조로 하여 보다 충분히 설명할 것이다. 그러나, 하기 기재는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.

실시예 1

하기 표 1에 기재된 바와 같이, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 303 - MW 7,000,000)를 사용하여 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 400 mg 정제 (정제 A)를 제조하였다.

<표 1>

코어 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 7.94 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 1에 기재된 바와 같이, 분말화된 분취량의 코어 블렌드를 200 mg의 목표 중량으로 칭량하고, 다이에 충전시키고, 압축시켜 정제 A의 코어를 형성하였다.

쉘 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 10.32 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 1에 기재된 바와 같이, 100 mg의 쉘 블렌드를 다이에 배치하였다. 상기와 같이 제조된 정제 코어를 수동으로 다이 내에서 (분말 층의 상부에) 중심에 두고, 추가의 100 mg의 쉘 블렌드를 다이 내에서 정제의 상부에 배치하였다. 이어서, 물질을 압축 휠 회전에 의해 수동으로 압축시켜 압축 코팅된 정제 A를 형성하였다.

상기와 같이 제조된 여러 압축 코팅된 정제 A 정제를 트레이 상에 배치하고, 이를 30분 동안 72℃로 목표화된 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 경화시켰다.

이어서, 경화된 정제 A 정제의 용해를, 37℃에서 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험하였다. 결과를 도 1에 실시예 2 내지 4의 제제의 결과에 대하여 나타내었다.

실시예 2

하기 표 2에 기재된 바와 같이, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 303 - MW 7,000,000)를 사용하여 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 500 mg 정제 (정제 B)를 제조하였다.

<표 2>

코어 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 8.73 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 2에 기재된 바와 같이, 분말화된 분취량의 코어 블렌드를 300 mg의 목표 중량으로 칭량하고, 다이에 충전시키고, 압축시켜 정제 B의 코어를 형성하였다.

쉘 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 11.11 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 2에 기재된 바와 같이, 200 mg의 쉘 블렌드의 제1 부분을 다이에 배치하였다. 상기와 같이 제조된 정제 코어를 수동으로 다이 내에서 (분말층의 상부에) 중심에 두고, 200 mg의 쉘 블렌드의 나머지 부분을 다이 내에서 정제의 상부에 배치하였다. 이어서, 물질을 압축 휠 회전에 의해 수동으로 압축시켜 압축 코팅된 정제 B를 형성하였다.

상기와 같이 제조된 여러 압축 코팅된 정제 B 정제를 트레이 상에 배치하고, 이를 30분 동안 72℃로 목표화된 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 경화시켰다.

이어서, 경화된 정제 B 정제의 용해를, 37℃에서 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험하였다. 결과를 도 1에 실시예 1 및 3 내지 4의 제제의 결과에 대하여 나타내었다.

실시예 3

하기 표 3에 기재된 바와 같이, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 303 - MW 7,000,000)를 사용하여 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 500 mg 정제 (정제 C)를 제조하였다.

<표 3>

코어 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 9.53 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 3에 기재된 바와 같이, 분말화된 분취량의 코어 블렌드를 300 mg의 목표 중량으로 칭량하고, 다이에 충전시키고, 압축시켜 정제 C의 코어를 형성하였다.

쉘 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 11.11 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 3에 기재된 바와 같이, 200 mg의 쉘 블렌드의 제1 부분을 다이에 배치하였다. 상기와 같이 제조된 정제 코어를 수동으로 다이 내에서 (분말층의 상부에) 중심에 두고, 200 mg의 쉘 블렌드의 나머지 부분을 다이 내에서 정제의 상부에 배치하였다. 이어서, 물질을 압축 휠 회전에 의해 수동으로 압축시켜 압축 코팅된 정제 C를 형성하였다.

상기와 같이 제조된 여러 압축 코팅된 정제 C 정제를 트레이 상에 배치하고, 이를 30분 동안 72℃로 목표화된 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 경화시켰다.

이어서, 경화된 정제 C 정제의 용해를, 37℃에서 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험하였다. 결과를 도 1에 실시예 1 내지 2 및 4의 제제의 결과에 대하여 나타내었다.

실시예 4

하기 표 4에 기재된 바와 같이, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 303 - MW 7,000,000)를 사용하여 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 475 mg 정제 (정제 D)를 제조하였다.

<표 4>

코어 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 7.94 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 4에 기재된 바와 같이, 분말화된 분취량의 코어 블렌드를 175 mg의 목표 중량으로 칭량하고, 다이에 충전시키고, 압축시켜 정제 D의 코어를 형성하였다.

쉘 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 11.11 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 4에 기재된 바와 같이, 300 mg의 쉘 블렌드의 제1 부분을 다이에 배치하였다. 상기와 같이 제조된 정제 코어를 수동으로 다이 내에서 (분말층의 상부에) 중심에 두고, 300 mg의 쉘 블렌드의 나머지 부분을 다이 내에서 정제의 상부에 배치하였다. 이어서, 물질을 압축 휠 회전에 의해 수동으로 압축시켜 압축 코팅된 정제 D를 형성하였다.

상기와 같이 제조된 여러 압축 코팅된 정제 D 정제를 트레이 상에 배치하고, 이를 30분 동안 72℃로 목표화된 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 경화시켰다.

이어서, 경화된 정제 D 정제의 용해를, 37℃에서 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험하였다. 결과를 도 1에 실시예 1 내지 3의 제제의 결과에 대하여 나타내었다.

실시예 5

하기 표 5에 기재된 바와 같이, 코어에 대해 저분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 205 - MW 600,000)를 사용하고 쉘에 대해 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 303 - MW 7,000,000)를 사용하여 120 mg의 히드로코돈을 포함하는 500 mg 정제 (정제 E)를 제조하였다.

<표 5>

코어 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 8.73 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 5에 기재된 바와 같이, 분말화된 분취량의 코어 블렌드를 300 mg의 목표 중량으로 칭량하고, 다이에 충전시키고, 압축시켜 정제 E의 코어를 형성하였다.

쉘 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 11.11 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 5에 기재된 바와 같이, 200 mg의 쉘 블렌드의 제1 부분을 다이에 배치하였다. 상기와 같이 제조된 정제 코어를 수동으로 다이 내에서 (분말층의 상부에) 중심에 두고, 200 mg의 쉘 블렌드의 나머지 부분을 다이 내에서 정제의 상부에 배치하였다. 물질을 압축 휠 회전에 의해 수동으로 압축시켜 압축 코팅된 정제 E를 형성하였다.

상기와 같이 제조된 여러 압축 코팅된 정제 E 정제를 트레이 상에 배치하고, 이를 30분 동안 72℃로 목표화된 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 경화시켰다.

이어서, 경화된 정제 E 정제의 용해를, 37℃에서 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험하였다. 결과를 도 2에 실시예 5 및 6의 제제의 결과에 대하여 나타내었다.

실시예 6

하기 표 6에 기재된 바와 같이, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO 303 - MW 7,000,000)를 사용하여 120 mg의 히드로코돈을 포함하는 500 mg 정제 (정제 F)를 제조하였다.

<표 6>

코어 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 8.73 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 6에 기재된 바와 같이, 분말화된 분취량의 코어 블렌드를 300 mg의 목표 중량으로 칭량하고, 다이에 충전시키고, 압축시켜 정제 F의 코어를 형성하였다.

쉘 제조를 위해, 단일 스테이션 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 11.11 mm의 원형 표준 오목 플레인 도구를 장착하였다. 표 6에 기재된 바와 같이, 200 mg의 쉘 블렌드의 제1 부분을 다이에 배치하였다. 상기와 같이 제조된 정제 코어를 수동으로 다이 내에서 (분말층의 상부에) 중심에 두고, 200 mg의 쉘 블렌드의 나머지 부분을 다이 내에서 정제의 상부에 배치하였다. 물질을 압축 휠 회전에 의해 수동으로 압축시켜 압축 코팅된 정제 F를 형성하였다.

상기와 같이 제조된 여러 압축 코팅된 정제 F 정제를 트레이 상에 배치하고, 이를 30분 동안 72℃로 목표화된 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 경화시켰다.

이어서, 정제 F 정제의 용해를, 37℃에서 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험하였다. 결과를 도 2에 실시예 5 및 6의 제제의 결과에 대하여 나타내었다.

실시예 7 내지 12

총 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트 (정제 G, H 및 I) 또는 120 mg의 히드로코돈 비타르트레이트 (정제 J, K 및 L)를 함유하는 6종의 상이한 압축 코팅된 정제 (정제 G 내지 L로서 지칭됨)를 하기 표 7 (20 mg) 또는 표 8 (120 mg)에 따라 제조하였다.

<표 7>

<표 8>

고-전단 과립화기 (콜레트(Collette) 75 L)를 히드로코돈 비타르트레이트, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스로 충전시켰다. 프로펠러를 사용하고 초퍼를 켜서 물을 혼합물에 첨가하였다 (예를 들어 8 내지 15%). 습윤 과립을 쿠아드로 코밀(Quadro Comil) 밀링 장치의 거친 스크린으로 통과시켰다. 스크리닝된 습윤 과립을 벡터(Vector) VFC-3 유동 층 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 쿠아드로 코밀 밀링 장치의 미세 스크린으로 통과시켰다.

16 Q "V" 블렌더를 PEO 폴리옥스 WSR 205 및 밀링된 과립으로 충전시키고, 5분 동안 블렌딩하였다. 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 혼합물에 첨가하고, 1분 동안 블렌딩하여 코어 블렌드를 제조하였다.

16 Q "V" 블렌더를 PEO 폴리옥스 WSR 303, D&C 레드 No. 30 알루미늄 레이크, 및 밀링된 과립으로 충전시키고, 5분 동안 블렌딩하였다. 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 혼합물에 첨가하고, 1분 동안 블렌딩하여 건조 코트 블렌드를 제조하였다.

코어 블렌드 및 건조 코트 블렌드를 드라이코타 프레스(DryCota Press) 상에서 건조 코팅된 정제로 압축시켰다. 코어 블렌드를 1개의 호퍼 측으로 로딩하고, 코어 중량을 목표 300 mg으로 조정하였다. 이어서, 건조 코트 블렌드를 2개의 호퍼 측으로 로딩하고, 총 정제 중량을 목표치로 조정하였다. 중량 조정 후, 압축 가동을 개시하고, 프레스를 예를 들어 6 rpm으로 가동시켰다.

대략 10 kg의 압축 코팅된 정제를 칭량하고, 천공된 24 인치 콤푸-랩(Compu-Lab) 팬 코터에서 약 1.0% (중량 기준)의 목표 중량 증가까지 오파드라이 코팅 현탁액으로 분무-코팅하였다. 분무-코팅은 하기와 같이 수행하였다. 정제 층을 유입구 공기 온도를 55℃로 설정함으로써 가온시켰다. 배출구 온도가 39℃에 도달하면, 필름 코팅을 12 rpm의 팬 속도 및 대략 44 mL/min.의 분무 속도로 개시하였다. 목표 1% 중량 증가가 달성될 때까지 필름 코팅을 계속하였다 (단계 xii에서의 4% 중량 증가의 최종 코팅은 경화 동안 점착성이 됨에 따라, 이는 단계 x에서의 경화 전의 부분 코팅이었음).

부분 코팅된 정제를 천공된 팬 코터에서 경화시켰다. 유입구 온도를 대략 10 rpm의 팬 속도로 85℃로 설정하였다. 정제를 대략 30분 동안 72℃의 배출구 온도에서 경화시켰다.

경화 후, 유입구 온도를 22℃로 설정함으로써 정제를 회전 팬에서 냉각시켰다. 배출구 온도가 28℃ 미만이 될 때까지 냉각을 계속하였다.

이어서, 경화된 정제를 12 rpm의 팬 속도 및 대략 44 mL/min.의 분무 속도로 천공된 팬 코터에서 추가의 코팅 현탁액으로 분무-코팅하여 4.0% (중량 기준, 이전 1% 코팅 포함)의 목표 최종 중량 증가를 달성하였다.

필름 코팅된 정제를 용기 중량을 잰 폴리에틸렌 라이닝된 드럼에 전달하였다.

이들 압축 코팅된 20 mg 및 120 mg 정제에 대한 용해 결과 (시간에 따른 % 활성제 방출)를 도 3 및 하기 표 9 및 10에 나타내었다.

<표 9>

<표 10>

상기 실시예의 용해에 의해 나타나는 바와 같이, 투여 형태로부터 활성제의 용해에 영향을 주는 요인은 코어:쉘 중량비 및 정제 중량이다. 또한, 상기에 나타낸 용해 데이터는 본 발명의 제제가 본원에 개시된 바와 같은 실질적으로 0차 방출을 나타낸다는 것을 입증한다.

실시예 13

실시예 7 내지 12의 히드로코돈 제제 (HYD)를 사용하여 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에서의 무작위 개방성(open-label) 교차 연구를 수행하였다. 연구는 반복 (각각 일련의 소정 처치가 수행된 대상체의 특별 그룹에 대해 연구 디자인을 반복하는 과정)으로 구성되었다. 하기 반복을 수행하였다:

반복 1:

N=36

무작위, 단일-투여, 3 처치, 3 기간 교차.

· HYD 20 mg, 저속 방출 정제, 금식 상태 (정제 G)

· HYD 20 mg, 중간 방출 정제, 금식 상태 (정제 H)

· HYD 20 mg, 급속 방출 정제, 금식 상태 (정제 I)

반복 2:

N=36

무작위, 단일-투여, 3 처치, 3 기간 교차.

· HYD 120 mg, 저속 방출 정제, 금식 상태 (정제 J)

· HYD 120 mg, 중간 방출 정제, 금식 상태 (정제 K)

· HYD 120 mg, 급속 방출 정제, 금식 상태 (정제 L)

반복 3:

N=16

무작위, 단일-투여, 2 처치, 2 기간 교차.

· HYD 120 mg, 저속 방출 정제, 금식 상태 (정제 J)

· HYD 120 mg, 저속 방출 정제, 급식 상태 (정제 J)

제제를 각각 지정된 바와 같이 금식 또는 급식 상태에서 단일 투여로 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 경구 투여하였다.

본 연구를 건강한 인간 대상체에서 수행함에 따라, 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하여 오피오이드-관련 유해 사례을 최소화하였다.

스크리닝 절차

최초 용량 투여 이전 28일 내에 수행된 스크리닝 방문에서 모든 가능한 대상체에 대해 하기 스크리닝 절차를 수행하였다:

-사전 동의.

-임의의 약리유전학 샘플링에 대해 사전 동의.

-임의의 모발 샘플링에 대해 사전 동의.

-체중, 신장, 체질량 지수 (BMI), 및 인구학적 데이터.

-포함/제외 기준의 평가.

-진료 및 투약 이력 (동시 약제 포함).

-대략 5분 동안 착석 후의 활력 징후 (수축기/확장기 혈압, 맥박수, 호흡수, 구강 체온) 및 SpO₂.

-대략 2분 동안 기립 후의 추가의 활력 징후 (수축기/확장기 혈압, 및 맥박수).

-HDYF? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행함.

-일상적 신체 검사.

-4시간 이상 금식 후 임상 검사실 평가 (생화학, 혈액학, 및 요검사 포함).

-12-리드 ECG. QTcF는 450 msec를 초과하지 않음.

-간염에 대한 스크린 (간염 B 표면 항원 [HBsAg], 간염 C 항체 [항-HCV] 포함).

-알콜, 코티닌, 및 소정의 남용 약물에 대한 스크린.

-혈청 임신 시험, 여성 대상체만; 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 폐경후 여성만;

-혈청 임신 시험 (여성 대상체만).

-혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 시험 (폐경후 여성만).

포함 기준

-하기 기준을 충족시키는 대상체를 연구에 포함시킴.

-서면 사전 동의 제공.

-18 내지 50세 (경계값 포함) 연령의 남성 및 여성.

-체중 50 내지 100 kg (110 내지 220 lbs) 범위 및 BMI 18 내지 34 (kg/m²) (경계값 포함).

- 진료 이력, 신체 검사, 활력 징후, 및 ECG에 의해 결정된 유의한 비정상적 소견이 없고 건강함.

-잠재적 임신가능성을 갖는 여성은 적절하고 신뢰성 있는 피임법 (즉, 배리어와 함께 추가의 살정자 포움 또는 젤리, 자궁내 장치, 호르몬 피임)을 이용하여야 함. 폐경후 여성은 폐경후 ≥ 1년 되어야 하며 상승된 혈청 FSH를 가져야 함.

-연구 동안 공급된 음식 섭취 의향을 가짐.

-전체 연구 동안 격렬한 운동을 삼가함. 대상체는 새로운 운동 프로그램을 시작하거나 임의의 유별나게 격렬한 신체 활동에 참여하지 않음.

제외 기준

하기 기준에 의해 가능한 대상체를 연구로부터 제외시켰다.

-임신하거나 (포지티브 베타 인간 융모성 생식샘자극호르몬 시험) 수유 중인 여성.

-약물 또는 알콜 남용에 대한 현재 또는 최근 (5년 이내) 이력.

-약물 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 이력 또는 임의의 현재 질환.

-본 연구에서의 초기 투여 이전의 과거 30일 내에 오피오이드-함유 약제의 사용.

-히드로코돈, 날트렉손 또는 관련 화합물에 대한 알려진 민감성의 이력.

-병인과 관련 없는 빈번한 구역 또는 구토의 임의의 이력.

-발작 또는 후유증을 갖는 두부 외상의 임의의 이력.

-본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안 임상적 약물 연구에 참여.

-본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안 임의의 유의한 질병.

-초기 투여 이전의 7일 동안 갑상샘 호르몬 요법 (호르몬 피임 허용됨), 비타민, 약초 및/또는 미네랄 보충제를 비롯한 임의의 약제의 사용.

-하기의 것 중 임의의 것을 포함하는 비정상적 심장 질환:

스크리닝시 QTc 간격 ≥ 450 msec (프리데리시아(Fridericia) 보정을 이용하여 계산).

처치 기간 동안 QTc 간격 ≥480 msec (프리데리시아 보정을 이용하여 계산).

-연구 약물 투여 10시간 전부터 4시간 후까지의 음식 삼가 및 각각의 제한 동안 전반적으로 카페인 또는 크산틴 함유 음료 삼가를 거부.

-초기 연구 약물 투여 (제1일) 48시간 전 및 연구 동안 임의의 시간에 알콜 음료 소비 삼가를 거부.

-연구 약물 투여 45일 내에 흡연 또는 니코틴 제품의 사용 또는 포지티브 소변 코티닌 시험의 이력.

-연구 약물 투여 이전 60일 내에 또는 연구 동안 임의의 시간에 및 연구 완료 후 30일 동안 혈액 또는 혈액 생성물을 제공받음 (본 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외).

-연구 약물 투여 이전 14일 내에 또는 연구 동안 임의의 시간에 혈장 제공받음 (본 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외).

-소변 약물 스크린 또는 알콜 스크린에 대한 포지티브 결과.

-HBsAg, 항-HCV에 대한 포지티브 결과.

-포지티브 날록손 HCl 유발 시험.

-길버트 증후군, 또는 임의의 공지된 간담즙 이상의 존재.

-단지 연구의 임의의 모발 샘플링에서, 적절한 샘플을 제공하기에 불충분한 양의 두발.

-조사자가 제외 기준에 구체적으로 언급하지 않은 이유(들)로 인해 대상체가 부적합하다고 여김.

모든 포함 기준을 충족시키고, 제외 기준 모두를 갖지 않는 대상체를 연구에서 무작위 선정하였다.

각각의 대상체에게 스크리닝에서 특별한 대상체 번호를 부여하였다. 대상체 번호의 부여는 오름차순으로 행하였고, 생략된 번호는 없었다. 대상체 번호를 모든 연구 자료에서 사용하였다.

체크-인 절차

단지 기간 1의 제-1일에, 대상체를 연구 유닛에 도입시키고 날록손 HCl 유발 시험을 제공하였다. 대상체가 연구에서 계속되기 위해서는 시험 결과가 네가티브를 나타내어야 했다. 날록손 HCl 이전 및 이후에 활력 징후 및 SPO₂를 측정하였다.

각각의 기간 동안 체크-인에서 모든 대상체에 대해 하기 절차를 또한 수행하였다:

-포함/제외 기준 확인 (카페인 및 크산틴 제한 기준에 따를 의향의 확인 포함).

-활력 징후 (대략 5분 동안 착석 후) 및 SpO₂.

-HDYF(느낌이 어떻습니까)? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행.

-활력 징후 및 SpO₂ 측정 후 생화학 (4시간 이상 동안 금식), 혈액학 및 요검사를 포함한 임상 검사실 평가 (제-1일, 기간 1만)를 수집.

-알콜 (소변 또는 혈중 알콜 또는 음주측정기 시험을 통해), 코티닌, 및 소정의 남용 약물 (소변 시험을 통해)에 대한 스크린.

-소변 임신 시험 (모든 여성 대상체에 대해).

-동시 약제 모니터링 및 기록.

-AE 모니터링 및 기록.

대상체가 연구에 계속하여 참여하기 위해서는, 약물 스크린 (알콜 및 코티닌 포함) 결과가 투여 전에 이용가능하고 네가티브를 나타내어야 했다. 또한, 계속된 동시 약제와의 순응성 및 다른 제한을 체크-인에서, 또한 연구 전반에 걸쳐, 적절한 근거 자료에서 확인하였다.

처치 기간 절차

연구될 처치제를 각각의 반복에 대해 미리 결정하였다. 반복 내에서, 데이터가 이용가능하게 됨에 따라, 처치제를 코호트 사이에 적하하였다. 적하된 처치제를 나머지 처치제의 반복으로 대체하였다.

-기간 1의 제1 투여 전에, 대상체를 처치 서열에 대해 무작위 선정하였다.

-연구 약물 투여 전 -12 h에 대상체에게 날트렉손 HCl 정제 (50 mg)를 240 mL의 물과 함께 제공하였다.

-연구 약물 투여 전에 (기간 1 제외), 대상체에 대해 화학 (4시간 이상 동안 금식), 혈액학 및 요검사 시험을 수행하였다.

-하기와 같이 대상체에게 연구 약물을 240 mL의 물과 함께 투여하였다:

· 금식 처치의 경우:

10-시간 밤새 금식 후, 대상체에게 연구 약물을 240 mL의 물과 함께 투여하였다. 금식 처치를 받은 대상체는 투여 후 4시간 동안 음식의 금식을 계속하였다.

· 급식 처치의 경우:

10-시간 밤새 금식 후, 대상체에게 연구 약물과 함께 240 mL의 물을 투여하기 30분 전에 표준 식사 (FDA 고-지방 조식)를 제공하였다. 투여후 4시간 이상 동안 음식이 허용되지 않았다. 모든 식사는 지정된 시간-범위 내에서 소비되어야 함을 대상체에게 매우 명확히 하였다.

·대상체는 이들이 연구 약물 투여를 받는 동안 기립하여 있거나 똑바로 착석한 자세로 있었다.

·비-투여 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.

-대상체에게 각각의 연구 약물 투여에 대해 -12, 0, 12, 24, 및 36시간에 날트렉손 HCl 50-mg 정제를 240 mL의 물과 함께 제공하였다.

-60 mg 이상의 히드로코돈 용량을 제공받은 대상체에 대해, SpO₂를 계속적으로 투여 전에 시작하여 투여후 24시간 동안 모니터링을 계속하였다.

-각각의 기간에 대해 투여전 및 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 및 72시간에 활력 징후 (대략 5분 동안 착석 후) 및 SpO₂를 얻었다.

-HDYF(느낌이 어떻습니까) ? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행하였다.

-투여후 24시간에 대상체에 대해 생화학 (4시간 이상 동안 금식), 혈액학, 및 요검사 시험을 수행하였다.

-또한, 각각의 대상체에 대해 투여전 및 투여후 대략 12, 24 및 48시간에 12-리드 ECG를 수행하였다. QTcF가 480 msec를 초과하면, 유해 사례의 이유로 대상체를 중단시켰다.

-각각의 기간에 대해 투여전 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36, 48, 및 72시간에 히드로코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 얻었다.

-대상체를 이들의 48 h 절차가 완료될 때까지 투여 전날에 유닛으로의 체크-인으로부터 유닛에 대해 제한하였다. 대상체를 72 h 절차를 위해 유닛으로 복귀시켰다.

-연구 동안, AE 및 동시 약제를 기록하였다.

또한, 임의의/모든 구토 에피소드를 즉시 연구 스태프에게 보고하는 것이 매우 중요하며 이러한 정보는 시험의 적절한 수행 및 결과에 있어 결정적인 것임을 대상체에게 알려주었다. 대상체에게 이들이 구토 상황을 보고함으로 인해 어떠한 방식으로든 곤란하게 되지 않음을 통지하였다. 연구 스태프는 임의의/모든 구토 상황을 주의깊게 기록하도록 지시받았다.

연구 완료 절차

연구-종료 (연구 완료)시, 이들이 연구 약물 최종 투여를 제공받은 후 7 내지 10일에, 또는 연구의 조기 중단시, 모든 대상체에 대해 연구 장소에서 하기 절차를 수행하였다.

-동시 약제 평가.

-활력 징후 (대략 5분 동안 착석 후) 및 SpO₂.

-HDYF? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행함.

-신체 검사.

-12-리드 ECG.

-임상 검사실 평가 (생화학 [4시간 이상 금식], 혈액학, 및 요검사 포함).

-AE 평가.

-혈청 임신 시험 (여성 대상체만).

드래프트 결과를 도 4 내지 6 및 하기 표 13에 나타내었다.

<표 13>

실시예 14 내지 20

각각 총 20, 30, 40, 60, 80, 100 또는 120 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 7종의 상이한 압축 코팅된 정제 (정제 M 내지 S로서 지칭됨)를 하기 표 14 (정제 M, N, O, P) 및 15 (정제 Q, R, S)에 따라 제조하였다.

<표 14>

<표 15>

고전단 혼합기를 히드로코돈 비타르트레이트, 미세결정질 셀룰로스, 및 히드록시프로필 셀룰로스로 충전시켰다.

건조 혼합 혼합물을 저속으로 초퍼를 끄고 일 (1)분 동안 혼합하고, 이어서 고속으로 초퍼를 켜고 혼합하였다. 요망되는 양의 물이 첨가될 때까지 물을 혼합물에 첨가하여 습윤 과립을 제조하였다.

이어서, 습윤 과립을 스크리닝 밀로 통과시켜 덩어리-제거하고, 유동 층 건조기에 전달하여 건조시켰다.

이어서, 목표 입자 크기 범위가 달성될 때까지 (< 1.0%) 건조 혼합물을 미세 메쉬 스크린으로 통과시켰다.

이어서, 건조된 스크리닝된 과립을 스크리닝 밀로 통과시키고, 활성 과립을 스테인레스강 컨테이너 내에서 수집하였다. V-블렌더를 폴리에틸렌 옥시드 (폴리옥스 WSR-205)의 대략 절반; 적절한 양의 활성 과립 (분석을 위해 조정됨); 알루미늄 레이크; 및 나머지 폴리에틸렌 옥시드 (폴리옥스 WSR-205)로 충전시키고, 혼합물을 10분 동안 블렌딩하였다.

이어서, V-블렌더를 스테아르산마그네슘으로 충전시키고, 혼합물을 2분 동안 블렌딩하고 스테인레스강 드럼 내로 배출시켰다.

V-블렌더를 폴리에틸렌 옥시드 (폴리옥스 WSR-303)의 대략 절반; 적절한 양의 활성 과립 (분석을 위해 조정됨); 및 나머지 폴리에틸렌 옥시드 (폴리옥스 WSR-303)로 충전시키고, 혼합물을 10분 동안 블렌딩하였다.

이어서, V-블렌더를 스테아르산마그네슘으로 충전시키고; 2분 동안 블렌딩하고 스테인레스강 드럼 내로 배출시켰다.

프레스의 좌측에 8.75 mm의 원형의 얕은 오목한 도구를 셋팅하고, 프레스의 우측에 12 mm의 원형의 얕은 오목한 경사 연부 도구를 셋팅하였다.

이어서, 코어 블렌드 (착색된)를 호퍼 (중력 공급 시스템)의 좌측에 충전시켜 코어 압축을 개시하였다.

코어 중량을 목표 중량 (300 mg, +/- 5%)으로 조정하였다.

이어서, 건조 코트 블렌드 (백색 내지 회백색)를 호퍼 (중력식 공급 시스템)의 우측에 충전시켜 정제 압축을 개시하였다.

코어 배치 후에 초기 건조 코트 충전 및 후속 건조 코트 충전을 700 mg의 목표 총 정제 중량 (300 mg 코어 + 400 mg 건조 코트)으로 조정하였다.

오파드라이 컬러 분산액 (목표 20% 고체)을 위해, 혼합 용기를 적절한 양의 정제수로 충전시키고, 혼합기 속도를 조정하여 와류를 형성시켰다. 오파드라이 컬러 분말을 2 내지 5분의 기간에 걸쳐 용기에 첨가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합하였다 (최소 1시간).

오파드라이 투명 분산액 (목표 7.5% 고체)을 위해, 별도의 혼합 용기를 적절한 양의 정제수로 충전시키고, 혼합기 속도를 조정하여 와류를 형성시켰다. 오파드라이 투명 분말을 2 내지 5분 (목표 3분)의 기간에 걸쳐 첨가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합하였다 (최소 1시간).

이어서, 압축 코팅된 정제를 천공된 코팅 팬에 전달하고, 오파드라이 컬러 분산액으로 0.7% 내지 1.5%의 목표 중량 증가까지 필름-코팅하였다.

가열 온도를 증가시키고, 정제를 대략 30분 동안 72℃의 목표 배출구 온도로 경화시킨 후, 냉각시켰다.

3%의 목표 중량 증가 (이전 코팅으로부터의 중량 증가 포함)까지 오파드라이 컬러 분산액으로 정제 코팅을 계속하였다.

이어서, 정제를 5%의 최종 목표 중량 증가까지 오파드라이 투명 분산액으로 필름-코팅하였다.

이들 압축 코팅된 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 및 120 mg 정제에 대한 용해 결과 (시간에 따른 % 활성제 방출)를 하기 표 16에 나타내었다.

<표 16>

실시예 21

실시예 14 내지 20의 히드로코돈 제제 (HYD)를 사용하여 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에서의 무작위, 개방성, 단일-투여, 5-처치, 4-기간 교차, 불완전 블록 연구를 수행하였다. 연구는 4 기간에 걸쳐 최대 5 처치로 구성되었다.

HYD 정제 농도, 또는 연구된 용량은,

· 1x 20 mg HYD 정제

· 1x 40 mg HYD 정제

· 1x 60 mg HYD 정제

· 1x 80 mg HYD 정제

· 1x 120 mg HYD 정제

였다.

처치제를 각각 금식 상태에서 단일 투여로서 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 경구 투여하였다.

본 연구를 건강한 인간 대상체에서 수행함에 따라, 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하여 오피오이드-관련 유해 사례를 최소화하였다.

대상체 선정

스크리닝 절차

최초 용량 투여 이전 28일 내에 수행된 스크리닝 방문에서 모든 가능한 대상체에 대해 하기 스크리닝 절차를 수행하였다:

-사전 동의.

-임의의 약리유전학 샘플링에 대해 사전 동의.

-임의의 모발 샘플링에 대해 사전 동의.

-체중, 신장, 체질량 지수 (BMI), 및 인구학적 데이터.

-포함/제외 기준의 평가.

-진료 및 투약 이력 (동시 약제 포함).

-대략 5분 동안 착석 후의 활력 징후 (수축기/확장기 혈압, 맥박수, 호흡수, 구강 체온) 및 SpO₂.

-대략 2분 동안 기립 후의 추가의 활력 징후 (수축기/확장기 혈압, 및 맥박수).

-HDYF? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행함.

-일상적 신체 검사.

-4시간 이상 금식 후 임상 검사실 평가 (생화학, 혈액학, 및 요검사 포함).

-12-리드 ECG. QTcF는 450 msec를 초과하지 않음.

-간염에 대한 스크린 (간염 B 표면 항원 [HBsAg], 간염 C 항체 [항-HCV] 포함).

-알콜, 코티닌, 및 소정의 남용 약물에 대한 스크린.

-혈청 임신 시험, 여성 대상체만; 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 폐경후 여성만;

-혈청 임신 시험 (여성 대상체만).

-혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 시험 (폐경후 여성만).

포함 기준

하기 기준을 충족시키는 대상체를 연구에 포함시켰다.

- 서면 사전 동의 제공.

- 18 내지 50세 (경계값 포함) 연령의 남성 및 여성.

- 연구 동안 공급된 음식 섭취 의향을 가짐.

- 체중 50 내지 100 kg (110 내지 220 lbs) 범위 및 BMI 18 내지 30 (kg/m²) (경계값 포함).

- 연구 방문 종료까지 격렬한 운동을 삼가할 의향을 가짐. 대상체는 새로운 운동 프로그램을 시작하거나 임의의 유별나게 격렬한 신체 활동에 참여하지 않음.

- 진료 이력, 신체 검사, 임상 검사실 값, 활력 징후, 및 ECG에 의해 결정된 유의한 비정상적 소견이 없고 건강함.

- 잠재적 임신가능성을 갖는 여성은 적절하고 신뢰성 있는 피임법 (즉, 배리어와 함께 추가의 살정자 포움 또는 젤리, 자궁내 장치, 호르몬 피임)을 이용하여야 함. 폐경후 여성은 폐경후 ≥ 1년 되어야 하며 상승된 혈청 FSH를 가져야 함.

제외 기준

하기 기준에 의해 가능한 대상체를 연구로부터 제외시켰다.

- 임신하거나 (포지티브 베타 인간 융모성 생식샘자극호르몬 시험) 수유 중인 여성.

- 약물 또는 알콜 남용에 대한 현재 또는 최근 (5년 이내) 이력.

- 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 이력 또는 임의의 현재 질환.

- 본 연구에서의 초기 투여 이전의 과거 30일 내에 오피오이드-함유 약제의 사용.

- 히드로코돈, 날트렉손 또는 관련 화합물에 대한 알려진 민감성의 이력.

- 병인과 관련 없는 빈번한 구역 또는 구토의 임의의 이력.

- 발작 또는 후유증을 갖는 두부 외상의 임의의 이력.

- 본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안 임상적 약물 연구에 참여.

- 본 연구에서의 초기 투여 이전의 30일 동안 임의의 유의한 질병.

- 연구 약물의 초기 투여 이전의 7일 동안 갑상샘 호르몬 요법 (호르몬 피임 및 호르몬 대체 요법 (프로게스틴 사용 또는 비사용 하에 에스트로겐 형태의) 허용됨), 비타민, 약초 및/또는 미네랄 보충제를 비롯한 임의의 약제의 사용.

- 연장된 QT 간격 또는 심박 이상에 대한 임의의 개인 또는 가족력.

- 하기의 것 중 임의의 것을 포함하는 비정상적 심장 질환:

· 스크리닝시 QTc 간격 ≥ 450 msec (프리데리시아 보정을 이용하여 계산).

· 처치 기간 동안 QTc 간격 ≥ 480 msec (프리데리시아 보정을 이용하여 계산).

- 연구 약물 투여 10시간 전부터 4시간 후까지의 음식 삼가 및 각각의 제한 동안 전반적으로 카페인 또는 크산틴 함유 음료 삼가를 거부.

- 초기 연구 약물 투여 (제1일) 48시간 전 및 연구 동안 임의의 시간에 알콜 음료 소비 삼가를 거부.

- 초기 연구 약물 투여 이전 30일 내에 또는 연구 동안 임의의 시간에 혈액 또는 혈액 생성물을 제공받음 (본 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외).

- 초기 연구 약물 투여 45일 내에 흡연 또는 니코틴 제품의 사용 또는 포지티브 소변 코티닌 시험의 이력.

- 소변 약물 스크린 또는 알콜 스크린에 대한 포지티브 결과.

- HBsAg, 항-HCV에 대한 포지티브 결과.

- 포지티브 날록손 HCl 유발 시험.

- 길버트 증후군, 또는 임의의 공지된 간담즙 이상의 존재.

- 조사자가 제외 기준에 구체적으로 언급하지 않은 이유(들)로 인해 대상체가 부적합하다고 여김.

모든 포함 기준을 충족시키고, 제외 기준 모두를 갖지 않는 대상체를 연구에서 무작위 선정하였다.

각각의 대상체에게 스크리닝에서 특별한 대상체 번호를 부여하였다. 대상체 번호의 부여는 오름차순으로 행하였고, 생략된 번호는 없었다. 대상체 번호를 모든 연구 자료에서 사용하였다.

체크-인 절차

단지 기간 1의 제-1일에, 대상체를 연구 유닛에 도입시키고 날록손 HCl 유발 시험을 제공하였다. 대상체가 연구에서 계속되기 위해서는 시험 결과가 네가티브를 나타내어야 했다. 날록손 HCl 이전 및 이후에 활력 징후 및 SPO₂를 측정하였다.

각각의 기간 동안 체크-인에서 모든 대상체에 대해 하기 절차를 또한 수행하였다:

-포함/제외 기준 확인 (카페인 및 크산틴 제한 기준에 따를 의향의 확인 포함).

-활력 징후 (대략 5분 동안 착석 후) 및 SpO₂.

-HDYF(느낌이 어떻습니까)? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행.

-활력 징후 및 SpO₂ 측정 후 생화학 (4시간 이상 동안 금식), 혈액학 및 요검사를 포함한 임상 검사실 평가 (제-1일, 기간 1만)를 수집.

-알콜 (소변 또는 혈중 알콜 또는 음주측정기 시험을 통해), 코티닌, 및 소정의 남용 약물 (소변 시험을 통해)에 대한 스크린.

-소변 임신 시험 (모든 여성 대상체에 대해).

-동시 약제 모니터링 및 기록.

-AE 모니터링 및 기록.

대상체가 연구에 계속하여 참여하기 위해서는, 약물 스크린 (알콜 및 코티닌 포함) 결과가 투여 전에 이용가능하고 네가티브를 나타내어야 했다. 또한, 계속된 동시 약제와의 순응성 및 다른 제한을 체크-인에서, 또한 연구 전반에 걸쳐, 적절한 근거 자료에서 확인하였다.

처치 기간 절차

연구될 처치제를 각각의 반복에 대해 미리 결정하였다. 반복 내에서, 데이터가 이용가능하게 됨에 따라, 처치제를 코호트 사이에 적하하였다. 적하된 처치제를 나머지 처치제의 반복으로 대체하였다.

-기간 1의 제1 투여 전에, 대상체를 처치 서열에 대해 무작위 선정하였다.

-연구 약물 투여 전 -12 h에 대상체에게 날트렉손 HCl 정제 (50 mg)를 240 mL의 물과 함께 제공하였다.

-10-시간 밤새 금식 후, 대상체에게 연구 약물을 240 mL의 물과 함께 투여하였다. 대상체는 투여 후 4시간 동안 음식의 금식을 계속하였다.

· 대상체는 이들이 연구 약물 투여를 받는 동안 기립하여 있거나 똑바로 착석한 자세로 있었다.

· 비-투여 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.

-대상체에게 각각의 연구 약물 투여에 대해 -12, 0, 12, 24, 및 36시간에 날트렉손 HCl 50-mg 정제를 240 mL의 물과 함께 제공하였다.

-60 mg 이상의 히드로코돈 용량을 제공받은 대상체에 대해, SpO₂를 계속적으로 투여 전에 시작하여 투여후 24시간 동안 모니터링을 계속하였다.

-각각의 기간에 대해 투여전 및 투여후 1, 2.5, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 및 72시간에 활력 징후 (대략 5분 동안 착석 후) 및 SpO₂를 얻었다.

-HDYF(느낌이 어떻습니까) ? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행하였다.

-또한, 각각의 대상체에 대해 투여전 및 투여후 대략 12, 24 및 48시간에 12-리드 ECG를 수행하였다.

-각각의 기간에 대해 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2.5, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 24, 36, 48, 및 72시간에 각각의 대상체에 대해 히드로코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 얻었다.

-대상체를 이들의 72 h 절차가 완료될 때까지 투여 전날에 유닛으로의 체크-인으로부터 유닛에 대해 제한하였다.

-연구 동안, AE 및 동시 약제를 기록하였다.

또한, 임의의/모든 구토 에피소드를 즉시 연구 스태프에게 보고하는 것이 매우 중요하며 이러한 정보는 시험의 적절한 수행 및 결과에 있어 결정적인 것임을 대상체에게 알려주었다. 대상체에게 이들이 구토 상황을 보고함으로 인해 어떠한 방식으로든 곤란하게 되지 않음을 통지하였다. 연구 스태프는 임의의/모든 구토 상황을 주의깊게 기록하도록 지시받았다.

연구 완료 절차

연구-종료 (연구 완료)시, 이들이 연구 약물 최종 투여를 제공받은 후 7 내지 10일에, 또는 연구의 조기 중단시, 모든 대상체에 대해 연구 장소에서 하기 절차를 수행하였다.

-동시 약제 평가.

-활력 징후 (대략 5분 동안 착석 후) 및 SpO₂.

-HDYF? 조사를 활력 징후 측정과 동시에 수행함.

-신체 검사.

-12-리드 ECG.

-임상 검사실 평가 (생화학 [4시간 이상 금식], 혈액학, 및 요검사 포함).

-AE 평가.

-혈청 임신 시험 (여성 대상체만).

드래프트 결과를 도 7 및 하기 표 17에 나타내었다.

<표 17>

본 발명은, 본 발명의 몇몇 측면을 예시하는 것으로 의도된 실시예에 개시된 특정 실시양태에 의해 그 범위가 제한되어선 안되고, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 사실상, 본원에 나타내고 기재된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변화가 당업자에게 명백해질 것이며, 이들은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.

본원은, 개시 내용이 본원에 참고로 포함되는, 2010년 12월 22일자로 출원된, 미국 가출원 일련 번호 61/426,306으로부터의 우선권을 청구한다.

Claims (136)

1. 300,000 내지 3,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제1 매트릭스 물질 및 4,000,000 내지 10,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 매트릭스 물질을 포함하는 제어 방출 부형제에 분산된 2 mg 내지 200 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 고체 제어 방출 투여 형태이며;
   여기서 투여 형태의 내부 50 중량%가
   - 투여 형태에 포함된 히드로코돈 비타르트레이트의 총량의 80% 이상, 및
   - 300,000 내지 3,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 총량
   을 함유하고,
   여기서, 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인,
   고체 제어 방출 투여 형태.
2. 제1항에 있어서, 제1 매트릭스 물질이 500,000 내지 1,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 제어 방출 투여 형태.
3. 제1항에 있어서, 제2 매트릭스 물질이 6,000,000 내지 8,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 제어 방출 투여 형태.
4. 제1항에 있어서, 제1 매트릭스 물질이 500,000 내지 1,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하고, 제2 매트릭스 물질이 6,000,000 내지 8,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 고체 제어 방출 투여 형태.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 10% 또는 5% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 20% 또는 10% 또는 5% 내에서 8 내지 18시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 20% 또는 10% 또는 5% 내에서 8 내지 12시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태.
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 20% 또는 10% 또는 5% 내에서 12 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태.
9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 20% 또는 10% 또는 5% 내에서 12 내지 18시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태.
10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 15% 미만이거나,
    4시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 8% 내지 20%이거나,
    8시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 20% 내지 50%이거나,
    12시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 40% 내지 70%이거나,
    18시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 70% 초과이거나,
    24시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 90% 초과인 고체 제어 방출 투여 형태.
11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 15% 미만이고,
    4시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 8% 내지 20%이고,
    8시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 20% 내지 50%이고,
    12시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 40% 내지 70%이고,
    18시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 70% 초과이고,
    24시간에 방출되는 히드로코돈 비타르트레이트의 양이 90% 초과인 고체 제어 방출 투여 형태.
12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1분 이상, 5분 이상 또는 15분 이상 동안 폴리에틸렌 옥시드의 연화점 이상의 온도에서 경화된 고체 제어 방출 투여 형태.
13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1분 내지 48시간, 또는 5분 내지 24시간, 또는 15분 내지 1시간 동안 폴리에틸렌 옥시드의 연화점 이상의 온도에서 경화된 고체 제어 방출 투여 형태.
14. 제12항에 있어서, 60℃ 이상, 65℃ 이상, 70℃ 이상, 75℃ 이상, 또는 72℃의 온도에서 경화된 고체 제어 방출 투여 형태.
15. 제13항에 있어서, 60℃ 내지 90℃, 또는 65℃ 내지 85℃, 또는 70℃ 내지 80℃, 또는 75℃ 내지 80℃, 또는 70℃ 내지 75℃의 온도에서 경화된 고체 제어 방출 투여 형태.
16. 제1항에 있어서, 투여 후 0.55 내지 1.0의 히드로코돈의 C₂₄/C_max 비율을 제공하거나,
    C₂₄/C_max 비율이 0.55 내지 0.85, 또는 0.55 내지 0.75, 또는 0.60 내지 0.70인 고체 제어 방출 투여 형태.
17. 제1항에 있어서, 투여 후 4 내지 20시간의 히드로코돈의 T_max (h)를 제공하거나,
    T_max (h)가 투여 형태의 투여 후 6 내지 12시간, 또는 8 내지 10시간, 또는 4 내지 10시간, 또는 8 내지 14시간, 또는 14 내지 20시간인 고체 제어 방출 투여 형태.
18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 투여가 건강한 대상체 또는 건강한 대상체의 집단에 대한 최초 투여이거나, 또는
    투여가 건강한 대상체 또는 건강한 대상체의 집단에 대한 항정 상태(steady state) 투여인 고체 제어 방출 투여 형태.
19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태 중의 히드로코돈 비타르트레이트의 총량이 16 mg 내지 120 mg인 고체 제어 방출 투여 형태.
20. 제1항에 있어서, 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 고체 제어 방출 투여 형태.
21. 제1항에 있어서, 120 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 함유하는 고체 제어 방출 투여 형태.
22. 제1항에 있어서,
    투여 형태 내에 포함된 각각의 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트 당 250 내지 400의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공하거나,
    투여 형태 내에 포함된 각각의 20 mg의 히드로코돈 비타르트레이트 당 10 내지 30의 투여 후 평균 C_max (ng/mL)를 제공하는 것인
    고체 제어 방출 투여 형태.
23. 제20항에 있어서,
    250 내지 400, 275 내지 350, 300 내지 330 또는 280 내지 320의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공하거나,
    10 내지 30, 12 내지 25, 14 내지 18 또는 12 내지 17의 투여 후 평균 C_max (ng/mL)를 제공하는 것인
    고체 제어 방출 투여 형태.
24. 제21항에 있어서,
    1500 내지 2400, 1700 내지 2200, 1800 내지 2100 또는 1900 내지 2100의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)를 제공하거나,
    60 내지 180, 100 내지 160, 110 내지 150 또는 100 내지 140의 투여 후 평균 C_max (ng/mL)를 제공하는 것인
    고체 제어 방출 투여 형태.
25. 제1항에 있어서,
    10 내지 20, 12 내지 18, 13 내지 17 또는 14 내지 16의 투여 후 평균 T_max (h)를 제공하거나,
    5 내지 10, 6 내지 9, 7 또는 8의 투여 후 평균 T_1/2 (h)를 제공하거나,
    0.01 내지 0.2, 0.1 내지 0.18, 0.3 내지 0.17 또는 0.06 내지 0.15의 투여 후 평균 T_lag (h)를 제공하거나,
    평균 C₂₄/C_max 비율이 0.2 내지 0.8, 0.3 내지 0.7 또는 0.4 내지 0.6인
    고체 제어 방출 투여 형태.
26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 금식 상태에서 투여하는 것인 고체 제어 방출 투여 형태.
27. 제1항에 있어서,
    급식 상태에서의 투여 후 평균 AUC (ng*h/mL)가 금식 상태에서의 투여 후 AUC (ng*h/mL)에 비해 20% 미만으로 더 높거나, 16% 미만으로 더 높거나 또는 12% 미만으로 더 높거나,
    급식 상태에서의 투여 후 평균 C_max (ng/mL)가 금식 상태에서의 투여 후 C_max에 비해 80% 미만으로 더 높거나, 70% 미만으로 더 높거나 또는 60% 미만으로 더 높은 것인
    고체 제어 방출 투여 형태.
28. 제1항에 있어서,
    급식 상태에서의 투여 후 평균 T_max (h)가 금식 상태에서의 투여 후 T_max (h)의 25% 내에, 20% 내에 또는 15% 내에 있거나,
    급식 상태에서의 투여 후 평균 T_1/2 (h)가 금식 상태에서의 투여 후 T_1/2의 8% 내에, 5% 내에 또는 2% 내에 있거나,
    급식 상태에서의 투여 후 평균 T_lag (h)가 금식 상태에서의 투여 후 T_1/2에 비해 150% 미만으로 더 높거나, 125% 미만으로 더 높거나 또는 100% 미만으로 더 높은 것인
    고체 제어 방출 투여 형태.
29. 제1 내지 제4항, 제16항, 제17항, 제20항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증 치료에 사용되는 고체 제어 방출 투여 형태.
30. 300,000 내지 3,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제1 매트릭스 물질 및 4,000,000 내지 10,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제2 매트릭스 물질을 포함하는 제어 방출 부형제에 2 mg 내지 200 mg의 히드로코돈 비타르트레이트를 분산시키는 단계를 포함하며,
    여기서 투여 형태의 내부 50 중량%가
    - 투여 형태에 포함된 히드로코돈 비타르트레이트의 총량의 80% 이상, 및
    - 300,000 내지 3,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 총량
    을 함유하고,
    여기서, 투여 형태로부터 방출된 히드로코돈 비타르트레이트의 양이, 37℃의 900 ml 효소 비함유 모의 위액 (SGF) 중에서 100 rpm의 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관내 용해에 의해 측정시, 20% 내에서 8 내지 24시간의 경과 시간에 비례하는 것인, 고체 제어 방출 투여 형태의 제조 방법.
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