TW201408301A - 處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之某些實施態樣揭示一種處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法，該方法包含對於需要處理或預防該反應之病患投予有效量之似普羅啡。

Description

處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法
本發明關於處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法。
內源性類鴉片可見於身體各處，其關於各種恆定功能及運動控制。由內源性類鴉片調節之受體包括δ受體、κ受體及μ受體，所有皆位於腦及周邊神經系統且影響止痛作用。在這些受體中，μ受體位於人胃腸道之腸肌層及黏膜下層之神經元上，以及固有層之免疫細胞上，其影響胃腸道功能。
外源性類鴉片如嗎啡、羥基可待酮(oxycodone)、二氫可待因酮(hydrocodone)、似普羅啡(buprenorphine)及吩坦尼(fentanyl)經常被處方用於處理急性及慢性疼痛，因為它們對類鴉片受體之作用可提供有效之止痛作用。然而，在μ受體方面，外源性類鴉片對這些受體的刺激效應亦可能造成不利的藥效動力反 應，包括胃腸功能異常，其表徵包括例如胃運動降低、延緩胃排空、便祕、脹氣及腹痛。其他與類鴉片治療有關之不利的藥效動力學反應包括噁心、嘔吐、嗜睡、暈眩、呼吸抑制、頭痛、口乾、鎮靜、發汗、無力、低血壓、不安、譫妄、縮酮、搔癢、蕁麻疹、尿滯留、痛覺過敏、觸摸痛、身體依賴性及耐受性。
在接受類鴉片治療以管理疼痛之病患中，由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應特別麻煩，因為這些病患已經在試著管理嚴重疼痛，該些不利的不良反應所引起之額外不適會令他們更為困擾。在一些情況中，不良反應可能極度不適，致使病患寧願中斷使用類鴉片，而不願繼續忍受該些不良反應。
在類鴉片引起之胃腸功能失調案例中，目前的治療包括投予緩瀉劑、類鴉片拮抗劑及促進胃腸道運動劑。然而，所有這些治療並不是沒有風險。緩瀉劑如比沙可啶(bisacodyl)及洋車前子(psyllium)長久以來就有安全性及療效方面的問題，它們本身就會造成嚴重的不良反應如脫水及腸阻塞。類鴉片拮抗劑如納絡酮(naloxone)及拿淬松(naltrexone)雖然作用於抑制造成胃腸道功能異常之受體，但可逆轉類鴉片劑所欲之止痛作用。促進胃腸道運動劑如metoclopramide可促進胃腸道運動但會造成錐體外效應，如急性肌肉緊張不全反應、偽巴金森氏症或靜坐不能。
該領域仍然需要一種供預防或處理由類鴉片 引起之不利的藥效動力學反應之組成物及方法，以最小化目前治療程序之問題。
所有此處引用之文獻以參照方式整體納入以符合所有目的。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之方法。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之方法，其中該反應發生於長期類鴉片治療之病患。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之方法，其中該反應發生於從未使用類鴉片之病患。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之方法，其中該反應係來自投予具有高於約25%之最高療效(Emax)之類鴉片。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之方法，該方法包含對於需要處理或預防該反應之病患投予似普羅啡(buprenorphine)。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供用於處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之醫藥 組成物。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供用於處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之醫藥組成物，其中該反應發生於長期類鴉片治療之病患。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供用於處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之醫藥組成物，其中該反應發生於從未使用類鴉片之病患。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供用於處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之醫藥組成物，其中該反應係來自投予具有高於約25%之最高療效(Emax)之類鴉片。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供用於需要處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之病患以處理或預防該反應之包含似普羅啡(buprenorphine)之醫藥組成物。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供製備供需要處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之病患以處理或預防該反應的如此處揭示之醫藥組成物之方法。
本發明之某些實施態樣的目的在於提供用於需要處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力學反應之病患以處理或預防該反應之套組。
應了解該等目的亦關於使用有限製品及於此處所述之處理方法中之用途。
本發明之上述目的及其他目的可藉由本發明達成，在某些實施態樣中該等目的係關於一種處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法，該方法包含對需要處理或預防該反應之病患投予有效量之似普羅啡(buprenorphine)以處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應。在本發明之完整揭示中關於處理方法之揭示應被理解為亦關於如此處所述之處理方法中之用途及製品有限用途。
在某些實施態樣中，本發明關於一種處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法，該方法包含對長期投予具有高於約25%之最高療效(Emax)的類鴉片之病患投予有效量之似普羅啡以處理或預防由該類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
在某些實施態樣中，本發明關於一種處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法，該方法包含對從未使用類鴉片之病患投予具有高於約25%之最高療效(Emax)的類鴉片及有效量之似普羅啡以處理由該類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
在某些實施態樣中，本發明關於一種處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法，該方法包含對需要處理或預防該反應之病患共同投予(i)有效量之似普羅啡，藉以處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應與(ii)另一類鴉片。
在某些實施態樣中，本發明關於一種套組， 其包含(i)有效量之似普羅啡之單位劑型，藉以預防或處理由另一類鴉片引起之類鴉片引起之不利的藥效動力反應，及(ii)有效量之另一類鴉片之單位劑型，藉以處理疼痛、下痢、咳嗽或焦慮。
在說明本發明時，下列用語係如下述之使用。此處所使用之單數形式「一(a,an)」及「該(the)」包括複數引用，除非上下文另外清楚說明。因此舉例來說，用語「類鴉片」包括單一類鴉片以及二或多種不同類鴉片之混合物。
此處使用之用語「治療有效」係指欲產生理想治療結果所需之藥物的量或藥物投予速率。
此處使用之用語「預防有效」係指欲產生理想預防結果所需之藥物的量或藥物投予速率。
用語「病患」係指個體，特別是人，該個體呈現需要治療之特定症狀的臨床表徵、該個體經預防性或防範性治療某一病況，或該個體經診斷為具有欲治療之病況。用語「個體」包含用語「病患」之定義，且不排除各方面或特定病況方面完全正常之個體。
此處使用之用語「需要處理或預防該反應之病患」係指經歷由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之病患，該反應包括但不限於胃腸功能失調、噁心、嘔吐、嗜睡、暈眩、呼吸抑制、頭痛、口乾、鎮靜、發汗、無力、低血壓、不安、譫妄、縮酮、搔癢、蕁麻疹、尿滯留、痛覺過敏、觸摸痛、身體依賴性及耐受性。
醫藥上可接受之鹽包括但不限於無機酸式鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及該類似物)、有機酸式鹽(諸如甲酸酯、醋酸酯、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及該類似物)、磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及該類似物)、胺基酸鹽(諸如精胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽及該類似物)、金屬鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及該類似物)、鹼土金屬(諸如鈣鹽、鎂鹽及該類似物)、有機胺鹽(諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及該類似物)。
用語「似普羅啡(buprenorphine)」係指似普羅啡游離鹼及彼等之所有醫藥上可接受之鹽、複合物、結晶形式、共結晶、水合物、溶劑合物及彼等之混合物。在某些實施態樣中，本發明所使用之似普羅啡係似普羅啡鹼或其醫藥上可接受之鹽。
用語「Cmax」表示在投藥間隔期間所獲得之最高血漿濃度。
用語「生物可利用性」依本發明之目的係定義為藥物(如羥基可待酮)自單位劑型被吸收之有關程度。生物可利用性也指AUC(即血漿濃度/時間曲線下面積)。
用語「由類鴉片引起之胃腸功能失調」係指與消化系統有關之症狀，包括由類鴉片致使或使惡化之胃腸道。該等症狀包括但不限於便秘、減少胃排空、腹痛、 胃腸痙攣、脹氣、延遲胃腸通過及形成乾硬糞便。
用語「類鴉片止痛劑」係指經由調節類鴉片受體產生止痛效應之任何物質，不論是否經政府機關核准該目的。該用語包括該類鴉片止痛劑之所有醫藥活性形式，包括該劑之游離鹼形式，及彼等之所有醫藥上可接受之鹽、複合物、結晶形式、共結晶、水合物、溶劑合物及混合物，其中該形式具醫藥活性。
用語「由類鴉片引起之不利的藥效動力反應」係指接受意圖治療效應之類鴉片療法之病患所經歷之非意圖不良反應。通常，該意圖效應係止痛。該意圖效應亦可為處理下痢、咳嗽、焦慮(例如由於呼吸急促)及類鴉片依賴性。與類鴉片治療有關之非意圖不良反應包括胃腸功能失調、噁心、嘔吐、嗜睡、暈眩、呼吸抑制、頭痛、口乾、鎮靜、發汗、無力、低血壓、不安、譫妄、縮酮、搔癢、蕁麻疹、尿滯留、痛覺過敏、觸摸痛、身體依賴性及耐受性。
用語「由週邊侷限性類鴉片引起之不利的藥效動力反應」係指接受意圖治療效應(如止痛)之週邊類鴉片療法之病患所經歷之非中樞神經系統媒介之非意圖不良反應(如胃腸功能失調)。
用語「週邊侷限性類鴉片止痛劑」係指經由調節週邊類鴉片受體產生止痛效應(不論是否經政府機關核准該目的)且不通過或顯著通過血腦障壁之任何物質。該用語包括該週邊侷限性類鴉片止痛劑之所有醫藥活性形 式，包括該劑之游離鹼形式，及彼等之所有醫藥上可接受之鹽、複合物、結晶形式、共結晶、水合物、溶劑合物及混合物，其中該形式具醫藥活性。
用語「共同」係指在一劑給藥期間結束之前投予另一劑。舉例來說，一投藥間隔為12小時之類鴉片止痛劑將為與在投予該類鴉片12小時內所投予之似普羅啡共同投予。
用語「Emax」係指相對於μ促效劑標準物[D-Ala2,N-methyl-Phe4,Gly-ol5]-腦啡肽(即a/k/a DAMGO)所誘發之效應，由化合物誘發之最大μ GTP效應(以%表示)。通常，Emax值測量化合物處理或預防疼痛或下痢之療效。
用語「未使用類鴉片者」係指非每天使用類鴉片止痛劑之病患。
用語「耐受類鴉片」係指每天長期使用類鴉片止痛劑之病患。
用語「第一次投予」係指在開始治療時投予給個別個體、病患或健康個體或個體族群、病患族群或健康個體族群之單一劑。
用語「穩定狀態」係指到達系統之藥物量大約與離開該系統之藥物量相同。因此在「穩定狀態」下，病患之身體排泄該藥物之速率大約等於該藥物經由吸收進入血流變為該病患系統可用之速率。
圖1A及1B為實施例1之結果的圖形化說明。
圖2A及2B為實施例2之結果的圖形化說明。
圖3A及3B為實施例3之結果的圖形化說明。
圖4A及4B為實施例4之結果的圖形化說明。
圖5A、5B及5C為實施例5之結果的圖形化說明。
圖6A、6B及6C為實施例6之結果的圖形化說明。
圖7A、7B、7C及7D為實施例7之結果的圖形化說明。
圖8A、8B、8C及8D為實施例8之結果的圖形化說明。
圖9A、9B及9C為實施例9之結果的圖形化說明。
圖10係實施例10之結果的圖形化說明。
圖11係實施例11之結果的圖形化說明。
圖12A及12B為實施例12之結果的圖形化說明。
圖13A及13B為實施例13之結果的圖形化說 明。
圖14A及14B為實施例14之結果的圖形化說明。
圖15係實施例15之結果的圖形化說明。
圖16係實施例16之結果的圖形化說明。
圖17A及17B為實施例17A及B之結果的圖形化說明。
圖18A及18B為實施例18之結果的圖形化說明。
圖19A及19B為實施例19之結果的圖形化說明。
圖20係實施例20之結果的圖形化說明。
圖21係實施例21之結果的圖形化說明。
圖22係實施例22之結果的圖形化說明。
圖23係實施例23之結果的圖形化說明。
圖24係實施例24之結果的圖形化說明。
似普羅啡(buprenorphine)經常用於止痛，且經調製於例如經皮貼片(Butrans®似普羅啡經皮系統)以提供5 mcg/小時、10 mcg/小時或20 mcg/小時之似普羅啡。Butrans®係適用於需要長時間連續、全天候類鴉片止痛劑之病患，藉以管理中度至嚴重慢性疼痛。處方資訊說明在臨床試驗中由病患報告之最常見之不良反應包括 便秘(5%)。藉由本發明，似普羅啡可以一將處理或預防由類鴉片引起之胃腸功能異常(例如由類鴉片引起之便秘)或其他由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之劑量投予至病患。
在某些實施態樣中，該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應可因投予經分離或合成性之對該病患通常為內源性之類鴉片(如腦內啡或腦啡肽)造成。在其他實施態樣中，該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應可因對病患投予對該病患為外源性之類鴉片(如羥基可待酮(oxycodone)、嗎啡、可待因(codeine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、吩坦尼(fentanyl)、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、特拉嗎竇(tramadol)或彼等之醫藥上可接受之鹽)造成。
在某些實施態樣中，該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應可藉由週邊侷限性類鴉片誘導，例如經由任何適當途徑(例如非經腸、皮下或肌肉內)投予對該病患為外源性之週邊侷限性類鴉片。
本發明使用之週邊侷限性類鴉片止痛劑(i)不穿過血腦障壁，或(ii)不顯著穿過血腦障壁(即其量不足以提供藥理效應)。本發明使用之類鴉片止痛劑可為週邊侷限性，因為例如(i)其具有離子性電荷(陰離子或陽離子)、(ii)包含季胺、(iii)分子大小(如蛋白及肽)或(iv)為p糖蛋白受質。
在某些實施態樣中，該週邊侷限性類鴉片止 痛劑係洛呱丁胺(loperamide)或其醫藥上可接受之鹽或氟雷法胺(frakefamide)或其醫藥上可接受之鹽。
當該週邊侷限性類鴉片止痛劑為洛呱丁胺時，該劑可以例如約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg之量，或以約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或4mg/kg之量經皮下投予。
在某些實施態樣中，似普羅啡係與另一類鴉片同時投予，且該似普羅啡之作用為預防、最小化、抑制、改善或逆轉否則可能與該其他類鴉片有關或致使之由類鴉片引起之不利的藥效動力反應。通常，該其他類鴉片係經投予有效量以提供止痛效果。在其他實施態樣中，該其他類鴉片係經投予有效量以處理下痢、咳嗽、焦慮(如因呼吸急促)或類鴉片依賴性。
接受本發明之似普羅啡治療之病患可能從未使用類鴉片。從未使用類鴉片之病患可能先以其他類鴉片開始治療，然後才開始似普羅啡治療，或者他們可能在開始其他類鴉片治療時，同時開始似普羅啡治療。在其他實施態樣中，該似普羅啡療法可在該其他類鴉片療法開始之前開始，以提供預防效應。
另外，接受本發明之似普羅啡療法之病患先前可能長期接受另一類鴉片投予，因此他或她現在可能具類鴉片耐受性。
本發明之似普羅啡療法可在病患開始出現由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之症狀之後投予。或 者，本發明之似普羅啡療法可在病患開始以其他類鴉片治療之前或同時投予，藉以減少或避免否則因為單獨投予該其他類鴉片可能發生之症狀。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片係於本發明之似普羅啡療法之前、之同時或之後投予，該其他類鴉片具有高於約25%、高於約40%、高於約50%、高於約60%、高於約70%、高於約80%或高於約90%之Emax。
在本發明中投予之似普羅啡可選自似普羅啡鹼、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多晶形及混合物。
本發明所使用之似普羅啡可經由與其他類鴉片相同之途徑投予。舉例來說，該似普羅啡與該其他類鴉片皆可經由選自經口、經皮、舌下、經頰、經鼻內、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之相同途徑投予。
在其他實施態樣中，本發明所使用之似普羅啡可經由與其他類鴉片不同之途徑投予。舉例來說，該似普羅啡與該其他類鴉片可經由獨立選自經口、經皮、舌下、經頰、經鼻內、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之不同途徑投予。
本發明之投予途徑之非限制性實例包括經皮投予似普羅啡與經口投予其他類鴉片、經皮投予似普羅啡與非經腸投予其他類鴉片、經皮投予似普羅啡與經鼻內投予其他類鴉片、經皮投予似普羅啡與經舌下投予其他類鴉片、及經皮投予似普羅啡與經皮投予其他類鴉片。
本發明之其他投予途徑包括舌下投予似普羅 啡與經口投予其他類鴉片、舌下投予似普羅啡與非經腸投予其他類鴉片、舌下投予似普羅啡與經鼻內投予其他類鴉片、舌下投予似普羅啡與經舌下投予其他類鴉片、及舌下投予似普羅啡與經皮投予其他類鴉片。
本發明之其他投予途徑包括經口投予似普羅啡與經口投予其他類鴉片、經口投予似普羅啡與非經腸投予其他類鴉片、經口投予似普羅啡與經鼻內投予其他類鴉片、經口投予似普羅啡與經舌下投予其他類鴉片、及經口投予似普羅啡與經皮投予其他類鴉片。
本發明之其他投予途徑包括非經腸投予似普羅啡與經口投予其他類鴉片、非經腸投予似普羅啡與非經腸投予其他類鴉片、非經腸投予似普羅啡與經鼻內投予其他類鴉片、非經腸投予似普羅啡與經舌下投予其他類鴉片、及非經腸投予似普羅啡與經皮投予其他類鴉片。
在一實施態樣中，該似普羅啡係於經皮系統投予，藉以提供例如約24小時之投藥間隔、約3天之投藥間隔或約7天之投藥間隔。Butrans®係可用之經皮貼片，其投予速率為5mcg/小時、10 mcg/小時及20 mcg/小時，使用間隔為7天。藉由調整貼片大小，可達到低於5mcg/小時之投予速率。
經皮似普羅啡系統可經調製以利用例如約.001 mcg/小時至約50 mcg/小時、約.01 mcg/小時至約40 mcg/小時、約.05 mcg/小時至約30 mcg/小時、約0.1 mcg/小時至約20 mcg/小時或約0.5 mcg/小時至約10 mcg/小時之速率投予似普羅啡。
在其他實施態樣中，經皮似普羅啡系統可經調製以利用例如約.001 mcg/小時至約5 mcg/小時、約.01 mcg/小時至約4 mcg/小時、約.05 mcg/小時至約3 mcg/小時、約0.1 mcg/小時至約2 mcg/小時或約0.5 mcg/小時至約1 mcg/小時之速率投予似普羅啡。
在其他實施態樣中，經皮似普羅啡系統可經調製以利用例如約50 mcg/小時、約40 mcg/小時、約30 mcg/小時、約20 mcg/小時、約10 mcg/小時、約5 mcg/小時、約4 mcg/小時、約3 mcg/小時、約2 mcg/小時、約1 mcg/小時、約0.5 mcg/小時、約0.1 mcg/小時、約.05 mcg/小時、約.01 mcg/小時、或約.001 mcg/小時之速率投予似普羅啡。
在一實施態樣中，該似普羅啡係經舌下投予。該似普羅啡可經調製成舌下調製劑，藉以提供例如約4小時之投藥間隔、約6小時之投藥間隔、約8小時之投藥間隔、約12小時之投藥間隔或約24小時之投藥間隔。
該舌下似普羅啡調製劑可經調製以投予例如約.001mg至約10mg、約.01mg至約8mg、約.05mg至約6mg、約0.1mg至約5mg、約0.5mg至約4mg或約1mg至約2mg之劑量的似普羅啡。
在一實施態樣中，該似普羅啡係於經口劑型投予，藉以提供例如約4小時、約6小時、約8小時、約12小時或約24小時之投藥間隔。
該經口似普羅啡劑型可經調製以投予例如低於約500mg、低於約400mg、低於約350mg、低於約300mg、低於約250mg、低於約200mg、低於約150mg、低於約100mg、低於約90mg、低於約80mg、低於約70mg、低於約60mg、低於約50mg、低於約40mg、低於約30mg、低於約20mg、低於約10mg、低於約9mg、低於約8mg、低於約7mg、低於約6mg、低於約5mg、低於約4mg、低於約3mg、低於約2mg、低於約1mg、低於約0.9mg、低於約0.8mg、低於約0.7mg、低於約0.6mg、低於約0.5mg、低於約0.4mg、低於約0.3mg、低於約0.2mg或低於約0.1mg之劑量的似普羅啡。
在其他實施態樣中，該經口似普羅啡劑型可經調製以投予例如約1mg至約500mg、約1mg至約400mg、約1mg至約350mg、約1mg至約300mg、約1mg至約250mg、約1mg至約200mg、約1mg至約150mg、約1mg至約100mg、約1mg至約90mg、約1mg至約80mg、約1mg至約70mg、約1mg至約60mg、約1mg至約50mg、約1mg至約40mg、或約1mg至約30mg之劑量的似普羅啡。
在其他實施態樣中，該經口似普羅啡劑型可經調製以投予例如約30mg至約500mg、約30mg至約400mg、約30mg至約350mg、約30mg至約300mg、約30mg至約250mg、約30mg至約200mg、約30mg至約150mg、約30mg至約100mg、約30mg至約90 mg、約30mg至約80mg、約30mg至約70mg、約30mg至約60mg、約30mg至約50mg或約30mg至約40mg之劑量的似普羅啡。
在其他實施態樣中，該經口似普羅啡劑型可經調製以投予例如約0.1mg至約30mg、約0.2mg至約30mg、約0.3mg至約30mg、約0.4mg至約30mg、約0.5mg至約30mg、約0.6mg至約30mg、約0.7mg至約30mg、約0.8mg至約30mg、約0.9mg至約30mg、約2mg至約30mg、約3mg至約30mg、約4mg至約30mg、約5mg至約30mg、約6mg至約30mg、約7mg至約30mg、約8mg至約30mg、約9mg至約30mg或約10mg至約30mg之劑量的似普羅啡。
在其他實施態樣中，該經口似普羅啡劑型可經調製以投予例如約3mg至約500mg、約3mg至約400mg、約3mg至約350mg、約3mg至約300mg、約3mg至約250mg、約3mg至約200mg、約3mg至約150mg、約3mg至約100mg、約3mg至約90mg、約3mg至約80mg、約3mg至約70mg、約3mg至約60mg、約3mg至約50mg、約3mg至約40mg、約3mg至約30mg、約3mg至約20mg或約3mg至約10mg之劑量的似普羅啡。
在其他實施態樣中，該經口似普羅啡劑型可經調製以投予例如約0.1mg至約3mg、約0.2mg至約3mg、約0.3mg至約3mg、約0.4mg至約3mg、約0.5 mg至約3mg、約0.6mg至約3mg、約0.7mg至約3mg、約0.8mg至約3mg、約0.9mg至約3mg、約1mg至約3mg或約2mg至約3mg之劑量的似普羅啡。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約0.1mg至約500mg、約0.1mg至約400mg、約0.1mg至約300mg、約0.1mg至約200mg、約0.1mg至約100mg、約0.1mg至約90mg、約0.1mg至約80mg、約0.1mg至約70mg、約0.1mg至約60mg、約0.1mg至約50mg、約0.1mg至約40mg、約0.1mg至約30mg、約0.1mg至約20mg、約0.1mg至約10mg或約0.1mg至約5mg之量經口投予。
本發明之似普羅啡可經由任何途徑(如經口、經皮或皮下)投予以提供例如約.001mg/kg至約1mg/kg、約.005mg/kg至約0.5mg/kg或約.05mg/kg至約0.1mg/kg之穩定狀態。在其他實施態樣中，本發明之似普羅啡可經由任何途徑(例如經口)投予以提供例如約1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.1mg/kg、約.05mg/kg、約.005mg/kg或約.001mg/kg之穩定狀態。該似普羅啡可投予任何適當時間，例如投予其他類鴉片治療之整個期間或投予其他類鴉片治療之整個期間的一部分。
本發明之似普羅啡可經由任何途徑(例如經口或經皮或皮下)投予，以於第一次投予後或穩定狀態下提供例如約.001ng/ml至約15ng/ml、約.005ng/ml至約12ng/ml、約.05ng/ml至約10ng/ml、約.05ng/ml至約1 ng/ml、約.05ng/ml至約0.5ng/ml、約0.5ng/ml至約8ng/ml、約1.0ng/ml至約5ng/ml或約2ng/ml至約4ng/ml之Cmax。
在其他實施態樣中，本發明之似普羅啡可經由任何途徑(例如經口或經皮或皮下)投予，以於第一次投予後或穩定狀態下提供例如約.001ng/ml、約.01ng/ml、約0.1ng/ml、約1ng/ml、約2ng/ml、約3ng/ml、約4ng/ml或約5ng/ml之Cmax。
在其他實施態樣中，本發明之似普羅啡可經由任何途徑(例如經口或經皮或皮下)投予，以於第一次投予後或穩定狀態下提供例如低於約5ng/ml、低於約4ng/ml、低於約3ng/ml、低於約2ng/ml、低於約1ng/ml、低於約0.1ng/ml、低於約.01ng/ml、低於約.001ng/ml或低於約.0001ng/ml之Cmax。
在其他實施態樣中，本發明之似普羅啡可經由任何途徑(例如經口或經皮或皮下)投予，以於第一次投予後或穩定狀態下提供例如約0.01ng/ml*hr至約100ng/ml*hr、約0.1ng/ml*hr至約75ng/ml*hr、約1.0ng/ml*hr至約50ng/ml*hr、約5.0ng/ml*hr至約40ng/ml*hr或約10ng/ml*hr至約30ng/ml*hr之AUC。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係經口投予，且在無循環血漿濃度或血漿濃度低於可檢測限值下提供處理或預防由類鴉片引起之不利的藥效動力反應(如便祕)。
此處揭示之穩定狀態或第一次投予之AUC及Cmax值可經由任何適當投予途徑獲得，如經皮、舌下、經頰、經口、皮下、肌肉內或非經腸貯劑注射。似普羅啡之貯劑注射可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或肌肉內注射投予。在該等調製劑中，似普羅啡之釋放係由具有適當聚合物或疏水性材料(如聚乳酸乙醇酸)、離子交換樹脂或略溶衍生物(如略溶鹽)之調製劑控制。較佳地，該貯劑注射提供約1天至約3個月之投藥間隔，或約3天、約7天、約10天、約14天、約21天、約1個月、約6周或約2個月。
該其他類鴉片可選自阿爾芬太尼(alfentanil)、丙烯普魯汀(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、安尼勒立汀(anileridine)、苯甲基嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、美妥芬諾(butorphanol)、克羅尼他淨(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉密特(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、狄安普魯密特(diampromide)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、狄門諾沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦諾(dimepheptanol)、二甲胺二噻吩丁烯(dimethylthiambutene)、嗎福啉二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘濃(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、甲 乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、愛托尼他淨(etonitazene)、吩坦尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、異美沙冬(isomethadone)、酚派丙酮(ketobemidone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左旋吩納西嗎汎(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、配西汀(meperidine)、美他西諾(meptazinol)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托邦(metopon)、嗎啡(morphine)、密羅啡因(myrophine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、二烟醯嗎啡(nicomorphine)、左旋原嗎汎(norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、原嗎啡(normorphine)、原匹潘濃(norpipanone)、鴉片(opium)、羥基可待酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、鴉片全鹼(papaveretum)、鎮痛新(pentazocine)、芬那多松(phenadoxone)、吩諾嗎汎(phenomorphan)、吩那唑新(phenazocine)、吩諾配立汀(phenoperidine)、匹密諾汀(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普羅庚嗪(proheptazine)、二甲呱替啶(promedol)、普魯配立汀(properidine)、普魯匹蘭(propiram)、丙氧吩(propoxyphene)、蘇吩坦尼(sufentanil)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇 (tramadol)、彼等之醫藥上可接受之鹽及前述之混合物。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片促效劑係選自可待因、吩坦尼、氫嗎啡酮、二氫可待因酮、羥基可待酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、特拉嗎竇、羥二氫嗎啡酮、彼等之醫藥上可接受之鹽及前述之混合物。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片係羥基可待酮或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片係二氫可待因酮或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片係氫嗎啡酮或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片係羥二氫嗎啡酮或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施態樣中，該其他類鴉片係嗎啡或其醫藥上可接受之鹽。
該其他類鴉片可經調製為游離鹼形式或其醫藥上可接受之鹽。
該其他類鴉片可以經皮貼片、液體口服劑型或立即釋放或控制釋放形式之固體口服劑型投予。
該其他類鴉片可以投藥間隔例如約8小時、約12小時或約24小時之控制釋放形式投予。該其他類鴉片另外可以投藥間隔例如約2小時、約4小時、約6小時或約8小時之立即釋放形式投予。該其他類鴉片(不論控 制釋放形式或立即釋放形式)可被單獨或與非類鴉片止痛劑如NSAID(如乙醯胺苯酚、阿斯匹靈、異丁苯乙酸(ibuprofen)、那普洛辛(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)或COX-2抑制劑)組合應用於本發明。某些組合式製品除了該其他類鴉片，可包含約200mg至約800mg之乙醯胺苯酚(如約325mg、約500mg或約650mg)、約200mg至約800mg之阿斯匹靈(如約325mg或約500mg)或約200mg至約1000mg之異丁苯乙酸(如約200mg、約400mg、約600mg或約800mg)。
控制釋放形式之其他類鴉片可為每單位劑量約10mg至約160mg之量的鹽酸羥基可待酮。在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約100mg、約120mg或約160mg之量的鹽酸羥基可待酮(oxycodone)。本發明所使用之控制釋放型鹽酸羥基可待酮可能為Purdue Pharma公司販售之Oxycontin®(鹽酸羥基可待酮長效錠)。立即釋放形式之鹽酸羥基可待酮之量可為約2.5mg至約50mg、約2.5mg、約4.5mg、約4.8355mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg或約30mg。本發明所使用之立即釋放型鹽酸羥基可待酮可為Tylox®(乙醯胺苯酚、鹽酸羥基可待酮)、Roxilox®(乙醯胺苯酚、鹽酸羥基可待酮)、Percocet®(乙醯胺苯酚、鹽酸羥基可待酮)、Oxycet®(乙醯胺苯酚、鹽酸羥基可待酮)、Roxice t(乙醯胺苯 酚、鹽酸羥基可待酮)、Percodan®(阿斯匹靈、鹽酸羥基可待酮)、Oxecta®(乙醯胺苯酚、鹽酸羥基可待酮)或Roxicodone®(鹽酸羥基可待酮)。
控制釋出形式之其他類鴉片可為例如每單位劑量約100mg至約300mg之量的鹽酸特拉嗎竇(tramadol)。在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約100mg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg之量的鹽酸特拉嗎竇。本發明所使用之鹽酸特拉嗎竇可為Conzip®(鹽酸特拉嗎竇長效膠囊)、Ryzolt®(鹽酸特拉嗎竇長效錠)或Ultram ER®(鹽酸特拉嗎竇長效膠囊)。本發明所使用之立即釋出型鹽酸特拉嗎竇可為Ultracet®(乙醯胺苯酚、鹽酸特拉嗎竇)或Rybix ODT®(鹽酸特拉嗎竇經口崩解錠)。
控制釋出形式之其他類鴉片可為例如每單位劑量約5mg至約40mg之量的鹽酸羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)。在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg或約40mg之量的鹽酸羥二氫嗎啡酮。本發明所使用之鹽酸羥二氫嗎啡酮可能為Opana ER®(鹽酸羥二氫嗎啡酮長效錠)。本發明所使用之立即釋出型鹽酸羥二氫嗎啡酮可能為Opana®(鹽酸羥二氫嗎啡酮)。
控制釋出形式之其他類鴉片可為例如每單位劑量約2mg至約200mg之量的酒石酸氫二氫可待因酮。 在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg或約120mg之量的酒石酸氫二氫可待因酮。本發明所使用之立即釋出型酒石酸氫二氫可待因酮可能為Vicodin®(乙醯胺苯酚、酒石酸氫二氫可待因酮)、Zydone®(乙醯胺苯酚、酒石酸氫二氫可待因酮)、Anexsia®(乙醯胺苯酚、酒石酸氫二氫可待因酮)、Lortab®(乙醯胺苯酚、酒石酸氫二氫可待因酮)或Vicoprofen®(異丁苯乙酸、酒石酸氫二氫可待因酮)。
控制釋出形式之其他類鴉片可為例如每單位劑量約2mg至約200mg之量的硫酸嗎啡。在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg或約200mg之量的硫酸嗎啡。本發明所使用之硫酸嗎啡可為Avinza®(硫酸嗎啡長效膠囊)、Kadian®(硫酸嗎啡長效膠囊)或MS Contin®(硫酸嗎啡長效錠)。
控制釋出形式之其他類鴉片可為例如每單位劑量約2mg至約200mg之量的鹽酸氫嗎啡酮。在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約8mg、約12mg、約16mg、約32mg、約64mg或約128mg；或約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg或約120mg之量的鹽酸氫嗎啡酮。本發明所使用之鹽酸氫嗎啡酮可能Exalgo®(鹽酸氫嗎啡酮長效錠)、Palladone®(鹽酸氫嗎啡酮長效膠囊)或Dilaudid®(鹽酸氫嗎啡酮 口服錠)。
控制釋出形式之其他類鴉片可為例如每單位劑量約2mg至約400mg之量的鹽酸他噴他多(tapentadol)。在特定實施態樣中，各單位劑量可提供約50mg、約100mg、約150mg或約250mg之量的鹽酸他噴他多。本發明所使用之他噴他多可為Nucynta ER®(他噴他多長效口服錠)或Nucynta®(他噴他多口服錠)。
該其他類鴉片可為包含於經皮系統中之吩坦尼(fentanyl)，其以例如約12.5 mcg/hr、約25 mcg/hr、約50 mcg/hr、約75 mcg/hr或約100 mcg/hr之量遞送吩坦尼。本發明所使用之吩坦尼可為Duragesic®(長效釋出吩坦尼片)。
在某些實施態樣中，似普羅啡與其他類鴉片之每日劑量比為例如低於約1：5(w/w)、低於約1：10(w/w)、低於約1：50(w/w)、低於約1：5(w/w)、低於約1：10(w/w)、低於約1：25(w/w)、低於約1：50(w/w)、低於約1：75(w/w)、低於約1：100(w/w)、低於約1：150(w/w)、低於約1：200(w/w)、低於約1：250(w/w)、低於約1：500(w/w)、低於約1：600(w/w)、低於約1：700(w/w)、低於約1：850(w/w)或低於約1：1000(w/w)。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量經皮投予，同時以約10mg、 約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約100mg、約120mg或約160mg之單位劑量經口投予控制釋出之鹽酸羥基可待酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，該羥基可待酮之投藥間隔係約12小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量經皮投予，同時以約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg或約40mg之單位劑量經口投予控制釋出之鹽酸羥二氫嗎啡酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，該羥二氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量經皮投予，同時以約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg或約120mg之單位劑量經口投予控制釋出之酒石酸氫二氫可待因酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，該二氫可待因酮之投藥間隔係約12小時或約24小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量經皮投予，同時以約15mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg或約200mg之單位劑量經口投予控制釋出之硫酸嗎啡。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，該嗎啡之投藥間隔係約12小時或約24小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量經皮投予，同時以約8mg、約12mg、約16mg、約32mg、約64mg或約128mg之單位劑量經口投予控制釋出之鹽酸氫嗎啡酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，該氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量經皮投予，同時以約12.5 mcg/hr、約25 mcg/hr、約50 mcg/hr、約75 mcg/hr或約100 mcg/hr之量經皮投予吩坦尼。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約3或7天，且該吩坦尼之投藥間隔係約3或7天。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係經口投予，且同時經口投予該其他類鴉片。該似普羅啡可與該其他類鴉片存在於相同之口服劑型，或可與該其他類鴉片存在於分開之口服劑型。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5mg或低於5mg、約4mg或低於4mg、約2mg或低於2mg、約1mg或低於1mg、約0.5mg或低於0.5mg、約0.25mg或低於0.25mg、或約0.1mg或低於0.1mg之量經口投予，同時以約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約100mg、約120mg或約160mg之單位劑量經口投予控制釋出之鹽酸羥基可待酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係 約12小時或約24小時，且該羥基可待酮之投藥間隔係約12小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5mg或低於5mg、約4mg或低於4mg、約2mg或低於2mg、約1mg或低於1mg、約0.5mg或低於0.5mg、約0.25mg或低於0.25mg、或約0.1mg或低於0.1mg之量經口投予，同時以約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg或約40mg之單位劑量經口投予控制釋出之鹽酸羥二氫嗎啡酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約12小時或約24小時，且該羥二氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5mg或低於5mg、約4mg或低於4mg、約2mg或低於2mg、約1mg或低於1mg、約0.5mg或低於0.5mg、約0.25mg或低於0.25mg、或約0.1mg或低於0.1mg之量經口投予，同時以約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg或約120mg之單位劑量經口投予控制釋出之酒石酸氫二氫可待因酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約12小時或約24小時，且該二氫可待因酮之投藥間隔係約12小時或約24小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5mg或低於5mg、約4mg或低於4mg、約2mg或低於2mg、約1mg或低於1mg、約0.5mg或低於0.5mg、約0.25mg或低於0.25mg、或約0.1mg或低於0.1mg之量 經口投予，同時以約15mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg或約200mg之單位劑量經口投予控制釋出之硫酸嗎啡。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約12小時或約24小時，且該嗎啡之投藥間隔係約12小時或約24小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5mg或低於5mg、約4mg或低於4mg、約2mg或低於2mg、約1mg或低於1mg、約0.5mg或低於0.5mg、約0.25mg或低於0.25mg、或約0.1mg或低於0.1mg之量經口投予，同時以約8mg、約12mg、約16mg、約32mg、約64mg或約128mg之單位劑量經口投予控制釋出之鹽酸氫嗎啡酮。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約12小時或約24小時，且該氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
在某些實施態樣中，該似普羅啡係以約5mg或低於5mg、約4mg或低於4mg、約2mg或低於2mg、約1mg或低於1mg、約0.5mg或低於0.5mg、約0.25mg或低於0.25mg、或約0.1mg或低於0.1mg之量經口投予，同時以約12.5 mcg/hr、約25 mcg/hr、約50 mcg/hr、約75 mcg/hr或約100 mcg/hr之量經皮投予吩坦尼。較佳地，該似普羅啡之投藥間隔係約12小時或約24小時，且該吩坦尼之投藥間隔係約3或7天。
該似普羅啡及該其他類鴉片二者可經調製以提供(i)自該相同或不同之口服劑型立即釋出，或(ii) 自該相同或不同之劑型控制釋出。
在另一實施態樣中，該似普羅啡可經調製為立即釋出且該其他類鴉片可經調製為控制釋出，其中該二者之釋出係來自相同或不同之口服劑型。
在其他實施態樣中，該似普羅啡可經調製為控制釋出且該其他類鴉片可經調製為立即釋出，其中該二者之釋出係來自相同或不同之口服劑型。
較佳地，包含該似普羅啡、該其他類鴉片或該二者之口服劑型係成錠劑或膠囊之形式。
在包含二者之調製劑中，該似普羅啡及該其他類鴉片可混合於錠劑或膠囊中。
在錠劑調製劑中，該核心可包含似普羅啡且該核心係經該其他類鴉片之包覆層疊。或者，該核心可包含該其他類鴉片且該核心係經該似普羅啡之包覆層疊。在其他實施態樣中，該調製劑可為層狀調製劑，以使該似普羅啡與該其他類鴉片層疊於至少雙層之錠劑中。
在膠囊調製劑中，該等劑可存在於被包含在醫藥上可接受之膠囊(例如明膠膠囊)中之相同的多顆粒調製劑或分開之多顆粒調製劑中。該多顆粒調製劑之組件可為包含該似普羅啡之核心且該核心係經該其他類鴉片之包覆層疊之形式。或者，該多顆粒調製劑之組件可為包含該其他類鴉片之核心且該核心係經該似普羅啡之包覆層疊之形式。在其他實施態樣中，該膠囊可包括包含該似普羅啡及該其他類鴉片二者之顆粒或粉末摻劑，或各包含該似 普羅啡或該其他類鴉片之分開的顆粒或粉末。
在經口調製劑中，該似普羅啡及/或該其他類鴉片可經調製以提供延緩釋出，以在胃腸道中之特定標靶位置(如小腸或結腸)釋出。該延緩釋出可藉由適當之在錠劑、多顆粒、膠囊或任何其他劑型或劑型之組件上之腸溶衣獲得。可被用來提供延緩釋出似普羅啡及/或該其他類鴉片之腸溶材料包括例如蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚乙烯鄰苯二甲酸乙酸(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、甲基丙烯酸酯共聚物及玉米蛋白。
本發明另包含可簡化似普羅啡與另一類鴉片之共同投予以預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之套組。本發明之典型套組包含似普羅啡之單位劑量形式及另一類鴉片之單位劑量形式。
在一實施態樣中，該套組包含一盛裝至少一單位劑量之似普羅啡之容器及另一盛裝至少一單位劑量之另一類鴉片之容器。該套組可另包含說明使用該似普羅啡以預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應的標籤或印刷說明。
本發明之套組可另包含用於投予該單位劑量形式之裝置。該裝置之實例包括但不限於針筒、點滴、貼片、吸入器及灌腸袋。
在一實施態樣中，似普羅啡以例如適於每3或7天投予之經皮貼片，連同在相等時間期間控制或立即 釋出類鴉片(例如鹽酸羥基可待酮或鹽酸羥二氫嗎啡酮)之單位劑量的量被包含於該套組。舉例來說，本發明之套組可包括7天經皮似普羅啡貼片及14顆控制釋出之鹽酸羥基可待酮錠劑(每12小時投予一次)。本發明之套組可包括如此處所述之似普羅啡調製劑與該其他類鴉片調製劑之任何組合。當套組包含口服固體劑量形式，該等調製劑可被包含於泡殼包裝中。
該似普羅啡之量(i)不致使該其他類鴉片之止痛有效性減少，或(ii)不致使該其他類鴉片之止痛有效性實質減少，或(iii)提供相較於僅投予該其他類鴉片之止痛增加。
影響該共投之其他類鴉片的止痛有效性之似普羅啡濃度，與預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應(如胃腸功能失調)之似普羅啡濃度之間的差異取決於該共投之其他類鴉片之特性。較佳地，該濃度差異足以使該似普羅啡有效地預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應而不影響該類鴉片之止痛效力。羥基可待酮係具有足夠差異之特定類鴉片，該差異讓似普羅啡得以預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應，且減少羥基可待酮之止痛效應受到影響的可能性。
在較佳之實施態樣中，影響該共投之其他類鴉片的止痛有效性之似普羅啡的最小濃度係約預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之似普羅啡的濃度之約100倍。在其他實施態樣中，影響該共投之其他類鴉片 的止痛有效性之似普羅啡的最小濃度為預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之似普羅啡之最小濃度的約90倍、約80倍、約70倍、約60倍、約50倍、約40倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍或約2倍。
似普羅啡及該其他類鴉片之調製劑
該似普羅啡及/或該其他類鴉片可被投予作為包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物之組件。該似普羅啡及/或該類鴉片可經調製為(i)意圖用於不同投予途徑之分開之調製劑、(ii)意圖用於相同投予途徑之分開之調製劑，或(iii)欲經由相同投予途徑一起投予之相同調製劑之中。該等醫藥組成物可經由執業醫生所決定之任何適當途徑投予。投予方法可包括皮內、肌肉內、腹腔內、非經腸、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、經頰、腦內、陰道內、經皮、經黏膜、經直腸、吸入或局部(特別是皮膚)。
本發明之醫藥組成物之形式可為溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、團塊劑、多顆粒劑、膠囊、含液體之膠囊、含粉劑之膠囊、含多顆粒劑之膠囊、含錠、持續釋出型調製劑、栓劑、氣霧劑、噴劑或任何適於使用之其他形式。在一實施態樣中，該組成物係呈膠囊之形式(見例如美國專利第5,698,155號)。其他適用之醫藥賦形劑之實例係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)，其 藉由參照方式納入此處。
本發明之醫藥組成物較佳地包含適當量之醫藥上可接受之賦形劑，以提供能適當投予至病患之形式。該醫藥賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、助溶劑、黏結劑、崩解劑、緩衝劑、助流劑、保存劑、增色劑、潤滑劑及該類似物。該醫藥賦形劑可為液體，諸如水或油，包括來自石油、動物、植物或合成來源之油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及該類似物。該醫藥賦形劑可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊料、滑石、角蛋白、膠體矽石、尿素及該類似物。此外，助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑及增色劑可被使用。在一實施態樣中，該醫藥上可接受之賦形劑在投予至病患時係無菌。當該醫藥組成物經靜脈內投予時，水是一種特別有用之賦形劑。鹽水溶液及水性葡萄糖及甘油溶液亦可被用來作為液體賦形劑，特別是用於注射溶液。適當之醫藥賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及該類似物。需要時，本發明之組成物亦可包含少量之潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。可被用於調製經口劑型之醫藥上可接受之載劑及賦形劑之特定實例係描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)。
在某些實施態樣中，該醫藥組成物係經調製為經口投予。欲經口遞送之本發明之醫藥組成物可呈例如 錠劑、膠囊、明膠膠囊、橢圓形錠劑、含錠、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒劑、粉劑、乳液、糖漿或酏劑之形式。當該似普羅啡及/或該其他類鴉片被納入經口錠劑時，該錠劑可為壓製錠、研製錠劑、腸溶錠、糖衣錠、膜衣錠、複數壓製錠或多層錠。
經口投予之醫藥組成物可包含一或多種額外之劑，例如甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精、調味劑如薄荷、冬青油或櫻桃；增色劑；及保存劑及安定劑，以提供穩定、藥學上適口之劑型。供製備固體經口劑型之技術及組成物係描述於由Marcel Dekker,Inc出版之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,eds.,2nd ed.)。供製備錠劑(壓製錠及模型錠)、膠囊(硬及軟明膠)及丸劑之技術及組成物亦描述於Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol,ed.,16.sup.th ed.,Mack Publishing,Easton,Pa.1980)。液體經口劑型包括水性及非水性溶液、乳液、懸浮液及自非發泡顆粒重構之溶液及/或懸浮液，其可任意選擇地包含一或多種適當之溶劑、保存劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增色劑、調味劑及類似物。供製備液體經口劑型之技術及組成物係描述於由Marcel Dekker,Inc出版之Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,eds.)。
當該似普羅啡及/或該其他類鴉片係經調製 以供注射之非經腸投予時(例如連續輸注或快速濃注)，該調製劑可為於油性或水性載具中之懸浮劑、溶液或乳液之形式，且該等調製劑可另包含醫藥上必須之添加劑如一或多種安定劑、懸浮劑、分散劑及類似物。當該似普羅啡及/或該其他類鴉片係經由非經腸注射時，其可為例如等張無菌溶液之形式。該似普羅啡及/或該其他類鴉片亦可為供重構為注射用調製劑之粉劑的形式。
在某些實施態樣中，該似普羅啡及/或該其他類鴉片係經調製於供靜脈內投予之醫藥組成物中。通常，該等組成物包含無菌等張水性緩衝劑。當需要時，該等組成物亦可包括助溶劑。供靜脈內投予之醫藥組成物可任意選擇地包括局部麻醉劑如對胺苯甲酸乙酯(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine)以減輕注射部位之疼痛。大抵，該等成份係分開或混合一起提供於單位劑量形式，例如於密封容器諸如顯示活性劑之量的安瓿或小袋中之冷凍乾燥散劑或無水濃縮物。當該似普羅啡及/或該其他類鴉片係藉由輸注投予時，其可以例如包含無菌醫藥級水或鹽水之輸注瓶分配。當該似普羅啡及/或該其他類鴉片係藉由注射投予時，可提供無菌注射用水或鹽水之安瓿以使該等成份可在投予前混合。
當該似普羅啡及/或該其他類鴉片欲經由吸入投予時，其可經調製為乾燥氣霧劑或水性或部分水性溶液。
在另一實施態樣中，該似普羅啡及/或該其 他類鴉片可以囊胞遞送，特別是脂質體(見Langer,Science 249：1527-1533(1990)及Treat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。
在某些實施態樣中，該似普羅啡及/或該其他類鴉片可以立即釋出形式遞送。在其他實施態樣中，該似普羅啡及/或該其他類鴉片可經控制釋出系統或持續釋出系統遞送。控制或持續釋出之醫藥組成物相較於彼等之非控制或非持續釋出之對應物所達成之結果可具有改善藥物療法之常見目標。控制或持續釋出之組成物的優點包括延長藥物活性、減少投藥頻率及增加順從性。此外，控制或持續釋出之組成物可有利地影響作用起始時間或其他特徵，如該似普羅啡及/或該其他類鴉片之血液濃度，因此可減少不利的不良反應之發生。
控制或持續釋出之組成物一開始可釋出立即產生該所欲之治療或預防效應之量的該似普羅啡及/或該其他類鴉片，然後逐漸持續釋出其他量之該似普羅啡及/或該其他類鴉片以於一段延長期間維持一程度之治療或預防效應。為了維持該似普羅啡及/或該其他類鴉片於體內之恆定量，該醫藥組成物可以將取代被身體代謝及排泄之活性劑之量的速率自該劑型釋出該活性劑。活性成分之控制或持續釋出可藉由多種條件之任一者誘發，包括但不限於pH之改變、溫度之改變、酶之濃度或可用性、水之濃度或可用性或其他生理條件或化合物。
供本發明使用之控制釋出及持續釋出裝置可能選自該領域已知者。實例包括但不限於下列美國專利中所述者：第3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566號，該等專利各以參照方式納入此處。該等劑型可被用於提供一或二種活性成份之控制或持續釋出，其使用例如羥基丙基甲基纖維素、其他聚合物基體、膠、可透性膜、滲透壓系統、多層包覆劑、微粒、多顆粒、脂質體、微球或彼等之組合以提供不同比例之所欲釋放特性。該領域已知之適當的控制或持續釋出之調製劑(包括該些於此處所述者)可被輕易地選擇以用於此處揭示之本發明的活性成份。亦見Goodson,"Dental Applications"(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation,R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(1984)。回顧文獻Langer,Science 249：1527-1533(1990)所討論之其他控制或持續釋出之系統可被選擇以用於本發明。在一實施態樣中，可使用幫浦(Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；and Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一實施態樣中，可使用聚合物材料(見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds., 1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy et al.,Science 228：190(1985)；During et al.,Ann.Neurol.25：351(1989)；and Howard et al.,J.Neurosurg.71：105(1989))。
當為錠劑或丸劑形式時，本發明之醫藥組成物可經包覆以延緩在胃腸道之崩解及吸收，藉以提供在消化道之特定部分標靶釋出，或在一段延長期間提供持續作用。在滲透壓活性驅動化合物周圍之選擇性可透膜亦適用於經口投予之組成物。在後者之平台中，來自該膠囊周圍之環境中的流體被該驅動化合物吸收，該化合物腫脹以經由孔洞替代該劑或劑組成物。這些遞送平台可提供基本上零階遞送特性，相對於立即釋出型調製劑之濃度急增特性。亦可使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。經口組成物較佳地包括醫藥級標準賦形劑，例如選自甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素及碳酸鎂等。
本發明之控制釋出之經口劑型亦可經製備為滲透劑型。該滲透劑型較佳地包括包含藥物層(包含該似普羅啡及/或該其他類鴉片)及遞送或推送層之雙層核心，其中該雙層核心被半透壁包圍且可任意選擇地具有至少一種此處揭示之通道。
供本發明之目的使用之用語「通道」包括孔 (aperture)、開口(orifice)、洞(bore)、孔洞(pore)、多孔元件(porous element)、纖維(fiber)、毛細管(capillary tube)、多孔面層(porous overlay)、多孔插入物、微孔元件或多孔組成物，經由其中任一者該似普羅啡及/或該其他類鴉片可擴散、移動或經由泵運輸。該通道亦可包括在用來產生至少一通道之流體環境中侵蝕該壁或自該壁溶濾之化合物。用於形成通道之代表性化合物包括壁中之可蝕性多乙醇酸或多乳酸、凝膠絲狀纖維、除水性聚乙烯醇及可溶濾化合物如除流體性孔形成性多醣、酸、鹽或氧化物。可溶濾化合物之實例包括山梨醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖或果糖。該通道可具有任何形狀，如圓形、三角形、方形及橢圓形，以協助自該劑型控制釋出該似普羅啡及/或該其他類鴉片。該劑型可經製造以於該劑型之一或多個表面上具有一或多個等距間隔之通道。通道及用於形成通道之設備係描述於美國專利第3,845,770、3,916,899、4,063,064及4,088,864號。藉由溶濾製備之通道係描述於美國專利第4,200,098及4,285,987號。
在某些實施態樣中，該藥物層可包含至少一聚合物水凝膠。聚合物水凝膠之實例包括但不限於麥芽糊精聚合物、聚環氧烷如聚環氧乙烷及聚環氧丙烷、鹼羧基烷基纖維素(其中該鹼係鈉或鉀且該烷基係甲基、乙基、丙基或丁基)及乙烯-丙烯酸共聚物包括甲基丙烯酸及乙基丙烯酸。
在本發明之某些實施態樣中，該遞送或推送層包含滲透聚合物。滲透聚合物之實例包括但不限於選自聚環氧烷及羧基烷基纖維素之成員。聚環氧烷可能為選自聚氧化甲烯、聚氧化乙烯及聚氧化丙烯。該羧基烷基纖維素可能為選自鹼羧基烷基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鉀、羧基乙基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鋰、羧基乙基纖維素鈉、羧基烷基羥基烷基纖維素、羧基甲基羥基乙基纖維素、羧基乙基羥基乙基纖維素及羧基甲基羥基丙基纖維素之成員。用於置換層之滲透聚合物穿過半透壁展現滲透壓梯度。該滲透聚合物吸收流體至該劑型中，藉以腫脹擴張為滲透水凝膠，該滲透水凝膠藉此自該滲透劑型推送該藥物層之內容物。
該推送層亦可能包括一或多種滲透有效化合物，其自例如消化道吸收環境流體至該劑型中以助於該置換層之遞送動力學。滲透有效化合物之實例包含選自滲透鹽及滲透碳水化合物之成員。特定滲透劑之實例包括但不限於氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、磷酸鋰、氯化鋰、磷酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、磷酸鉀、葡萄糖、果糖及麥芽糖。
該推送層可任意選擇地包括羥丙基烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素及羥丙基戊基纖維素。
在某些替代性實施態樣中，該劑型包含實質上均質之核心，其包含該似普羅啡及/或該其他類鴉片、醫藥上可接受之聚合物(例如聚氧乙烯)及可任意選擇之 賦形劑如崩解劑及吸收促進劑。該實質上均質之核心係由具有用於釋放該似普羅啡及/或該其他類鴉片之通道(如上定義)的半透壁包圍。該等實施態樣不需要推送層。
在某些實施態樣中，該半透壁包含選自纖維素酯聚合物、纖維素醚聚合物及纖維素酯-醚聚合物之成員。代表性壁聚合物包含選自醯化纖維素、二醯化纖維素、三醯化纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單-、二-、三纖維素烯基酯及單-、二-、三纖維素炔基酯之成員。
在滲透系統中，該似普羅啡或該其他類鴉片可經調製以供控制釋出且該其他劑可經調製以供立即釋出，例如藉由包覆在該半透壁上。
本發明之醫藥組成物包含適用於口服投予之單一單位劑量形式諸如但不限於經適配以供控制或立即釋出之錠劑、膠囊、明膠膠囊及橢圓形錠劑。
在某些實施態樣中，該似普羅啡及該其他類鴉片皆可被包含於相同之劑量形式中。舉例來說，該似普羅啡及該其他類鴉片皆可被包含於經皮劑量形式以使各劑根據所欲之速率投予。在某些實施態樣中，該二劑可彼此隔離於雙重貯器系統中。
經皮劑型
在某些實施態樣中，當該似普羅啡係以經皮裝置投予時，該調製劑可為例如經皮貼片、經皮貼布、經 皮片(disc)或離子導入經皮裝置。
根據本發明所使用之經皮劑型可包括由醫藥上可接受之材料製成之背層，該材料為似普羅啡所不能穿透。該背層可作為似普羅啡之保護層且亦可提供支持功能。適用於製作該背層之材料的實例為高及低密度聚乙烯之膜、聚丙烯、聚氯乙烯、聚胺甲酸酯、聚酯如聚鄰苯二甲酸乙二醇酯、金屬薄膜、適當聚合物膜之金屬薄膜層板、織物及類似物。該背層可為將提供該所欲之保護及支持功能之任何適當厚度。適當厚度可為例如約10微米至約200微米。
在某些實施態樣中，根據本發明所使用之經皮劑型包含生物可接受之聚合物基材層。通常，用於形成該聚合物基材層之聚合物能允許該似普羅啡以控制速率通過。包括於該聚合物基材之示範性材料的非限制表列包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧、天然或合成橡膠、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚胺甲酸酯、聚異丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、聚矽氧、聚矽氧聚合物如聚矽氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、纖維素共聚物(如乙基纖維素及纖維素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及彼等之混合物。
該聚合物基材層可任意選擇地包括醫藥上可 接受之交聯劑如四丙氧基矽烷。
在某些實施態樣中，根據本發明之方法所使用之經皮遞送系統包括黏著層，藉以固定該劑型至病患皮膚一段所欲之投予時間，例如約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天。若該劑型之黏著層無法在該所欲之時期提供黏著，可能可藉由例如膠帶以固定該劑型於該病患之皮膚，以維持該劑型與該皮膚之間的接觸。
該黏著層可包括黏著劑如聚丙烯酸黏性聚合物、丙烯酸酯共聚物(如聚丙烯酸酯)及聚異丁烯黏著共聚物。
可用於本發明之經皮劑型可任意選擇地包括通透增強劑。通透增強劑為促進似普羅啡通透及/或吸收至病患血流中之化合物。通透增強劑之非限制性表列包括聚乙二醇、表面活性劑及類似物。
在一實施態樣中，可用於本發明之經皮劑型包括包含例如聚酯之非通透性背層、包含例如聚丙烯酸酯之黏著層，及包含該似普羅啡及其他賦形劑如軟化劑、通透增強劑、黏性劑及該類似物之基材。
該似普羅啡可被包含於藥物貯器、藥物基材或藥物/黏著層之裝置中。較佳地，該活性劑係似普羅啡或其醫藥上可接受之鹽。
某些較佳之經皮遞送系統亦包括軟化劑。適當之軟化劑包括高級醇如十二醇、十一醇、辛醇、羧酸 酯、二羧酸二酯及三酸甘油脂。適當軟化劑之其他實例為多價醇如乙醯丙酸、辛酸、甘油及1,2-丙二醇，其亦可經聚乙二醇醚化。
似普羅啡溶劑亦可被包含於本發明之經皮遞送系統。適當溶劑之非限制性表列包括該些具有至少一酸性基團之溶劑，如二羧酸之單酯(如單甲基戊二酸酯及單甲基己二酸酯)。
在某些實施態樣中，該經皮劑型包括可移除之保護層。該可移除之保護層在使用前移除，且可能包含用於產製上述之背層的材料，惟彼等藉由例如聚矽氧處理而為可移除。其他可移除之保護層包括聚四氟乙烯、經處理之紙、鋁英石、聚氯乙烯及類似物。通常，該可移除之保護層係與黏著層接觸且提供維持該黏著層之完整性直到該所欲之使用時間的方便手段。
本發明所使用之經皮系統係藉由黏附該經皮系統至病患皮膚表面使用。該皮膚表面應清潔且無傷口。在某些實施態樣中，該經皮系統將具有足夠黏性以維持在正常日常活動期間黏在病患皮膚上一段適當時期。在其他實施態樣中，可能需要另外固定該經皮系統至該病患，例如藉由以膠帶或醫學繃帶纏繞已使用該經皮系統之區域。
在一些實施態樣中，該經皮系統可被裁剪或以其他方式分開成二或多個分開之件以調整將遞送至病患之似普羅啡之量。舉例來說，該經皮系統可能包括可沿著裁剪以將該經皮系統分成多重劑量之孔洞或線。
黏膜錠劑及片
在某些實施態樣中，該似普羅啡可經調製以供施用於黏膜組織。該調製劑可為經適配以用於舌上(即放在舌頭上)、舌下(即放在舌頭下)、頰部(即放在頰部)或牙齦(即放在牙齦)投予之錠劑、片或噴劑。該投予的好處之一為避免或減少與經口投予有關之首渡效應。
舌下、舌上、經頰及牙齦錠劑及片係經調製為在口中快速崩解，以提供該似普羅啡在相對短暫時期在口腔中之吸收。該等形式可能包含可溶性賦形劑如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖或彼等之混合物。該等形式亦可能包含顆粒劑及崩解劑(如澱粉、二氧化矽或乙醇酸澱粉鈉)、黏結劑(如聚維酮或羥丙基-甲基纖維素)及潤滑劑(如硬脂酸鎂)。該等形式亦可能包含生物溶蝕性聚合物載劑，其可任意選擇地亦可能用於黏附該劑型至該舌下、舌上、頰部或牙齦黏膜。
在一些實施態樣中，該似普羅啡可經調製為呈片狀或條狀形式之膠。該片應可快速崩解，例如在接觸口腔表面後約0.5秒至120秒之內。在某些實施態樣中，該片可在約0.5秒至約60秒、或不到約5秒、或不到約10秒、或不到約15秒、或不到約20秒、或不到約30秒、或不到約45秒之內崩解。
該片可能包含黏附在口腔中之潮濕表面的親水性(水溶性及遇水膨脹性)聚合物。聚合物載劑可能選 自丙烯酸聚合物、經水解之聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、古亞膠、果膠、澱粉及纖維素聚合物等。
黏膜錠劑或片亦可包括通透增進劑以增加該似普羅啡通過其所施用處之該黏膜組織(例如頰、舌上、牙齦或舌下黏膜)之速率。通透增進劑可能選自二甲亞碸("DMSO")、二甲基甲醯胺("DMF")、N,N-二甲基乙醯胺("DMA")、癸基甲基亞碸("C10MSO")、聚乙二醇一月桂酸酯("PEGML")、甘油一月桂酸酯、卵磷脂、1-取代之吖環庚-2-酮、醇及表面活性劑等等。
下列實施例之闡述是為了協助了解本發明，不應被視為對此處所述之本發明及申請專利範圍之特定限制。本發明之該等變異包括取代所有現在已知或稍後發展之相等物(該取代在該領域之技藝人士了解之範圍內)，及調製劑之改變或實驗設計之微小改變，將被認為屬於併入此處之本發明之範圍內。
實施例
在下列實施例及相關圖示中，硫酸嗎啡(morphine sulphate)被稱為嗎啡、硫酸嗎啡及MS；似普羅啡游離鹼(buprenorphine free base)被稱為似普羅啡、似普羅啡游離鹼及bup；鹽酸羥基可待酮(oxycodone hydrochloride)被稱為羥基可待酮、鹽酸羥基可待酮及oxy。
實施例1 單用嗎啡對胃腸通過之影響 實施例1A
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
硫酸嗎啡(1-10mg/kg)或0.9%生理鹽水(載具)經皮下(SC)投予至試驗對象。0.5小時後，經口投予(PO)木炭(1ml/100克)至試驗對象。
餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA分析資料，然後進行杜納(Dunnett)多重比較檢定，其中*P<0.05、**P<0.01及***P<0.001。資料以平均值±SEM表示。圖1A之結果證實嗎啡降低胃腸通過，其顯示相較於經載具處理之動物，經嗎啡處理後木炭在小腸中之移動距離的減少%。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例1B
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
硫酸嗎啡(1-10mg/kg)或0.9%生理鹽水(載具)經皮下投予至試驗對象。0.5小時後，經口投予 木炭(1ml/100克)至試驗對象。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出胃並秤重。利用單因子ANOVA分析資料，然後進行杜納(Dunnett)多重比較檢定，其中*P<0.05、**P<0.01及***P<0.001。資料以平均值±SEM表示。結果顯示於圖1B。圖1B之結果證實嗎啡減少胃腸通過，其顯示因為胃排空延遲導致胃重量增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例2 嗎啡對大鼠熱板反應潛伏期之影響 實施例2A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
硫酸嗎啡(1-10mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，***P<0.001。
圖2A之結果證實嗎啡提供止痛作用，其顯示疼痛反應潛伏期增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例2B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
硫酸嗎啡(1-10mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值-基準值)。資料係利用邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定分析，***P<0.001。
圖2B之結果證實嗎啡提供止痛作用，其顯示最大可能效應(疼痛反應潛伏期之正規化變換)的百分比增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例3 嗎啡對大鼠甩尾反應潛伏期之影響 實施例3A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
硫酸嗎啡(1-10mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後檢定，*P<0.05，***P<0.001。
圖3A之結果證實嗎啡提供止痛作用，其顯示疼痛反應潛伏期增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例3B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
硫酸嗎啡(1-10mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(20 s)-基準值)*100。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後檢定，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
圖3B之結果證實嗎啡提供止痛作用，其顯示最大可能效應(疼痛反應潛伏期之正規化變換)的百分比增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例4 單用似普羅啡(buprenorphine)對胃腸通過之影響 實施例4A
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，220-240g，n=10/組。
硫酸嗎啡(10mg/kg)、似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)(Bup)或25%羥丙基-β-環糊精(HPBCD，載具)經皮下投予至試驗對象。0.5小時後，試驗對象經口投予木炭(1ml/100克)。
餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA分析資料，然後進行邦弗朗尼多重比較檢定，其中相較於載具*P<0.05、**P<0.01及***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖4A之結果證實似普羅啡降低胃腸通過，其顯示相較於經載具處理之動物，經似普羅啡處理後木炭在小腸中之移動距離的減少%。此效應之程度低於嗎啡或羥基可待酮(oxycodone)之效應，且觀察到「地板效應」，也就是繼續增加劑量不會進一步延緩胃腸通過。
實施例4B
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，203-235g，n=10-11/組。
大鼠經口投予似普羅啡/Bup或載具(25% HPBCD)，之後1小時經口投予木炭(1ml/100克)，其他大鼠在投予木炭前0.5小時給予10mg/kg之硫酸嗎啡。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。資料係利用單因子ANOVA分析，進行邦費羅尼(Bonferroni)事後檢定，其中相較於載具****P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖4B之結果證實單獨經口投予3-100mg/kg之Bup不會改變大鼠之胃腸通過。
實施例5 似普羅啡對大鼠熱板反應潛伏期之影響 實施例5A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，225-253g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.01-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中。作為陽性對照之硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。該等調製劑係於測試前1小時經皮下投予，並與載具比較。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中*P<0.05及***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖5A之結果證實似普羅啡提供止痛作用，其顯示疼痛反應潛伏期增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例5B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，225-253g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.01-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中。硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。該等調製劑係於測試前1小時經皮下投予，並與載具比較。%MPE=最大可能效應百分比。 %MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(30 s)-基準值)。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後多重比較檢定，其中*P<0.05及***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖5B之結果證實似普羅啡提供止痛作用，其顯示最大可能效應(疼痛反應潛伏期之正規化變換)的百分比增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例5C
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，217-249g，n=10-21/組。
似普羅啡/Bup或載具(25% HPBCD)係於測試前1小時經口投予。作為陽性對照之於0.9% NS中之硫酸嗎啡係於測試前1小時經皮下投予。大鼠於1天前(BL)及投藥後1、3及5小時進行測試。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中相較於載具*P<0.05、***P<0.001及****P<0.0001。資料係以二個組合試驗之平均值+S.E.M表示。
圖5C之結果證實似普羅啡MED 3mg/kg減輕急性疼痛。
實施例6 似普羅啡對大鼠甩尾反應潛伏期之影響 實施例6A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.01-1mg/kg)係經調製於0.9% NSS(載具)中。硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。該等調製劑係於測試前1小時經皮下投予，並與載具比較。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中*P<0.05及***P<0.001。
圖6A之結果證實似普羅啡提供止痛作用，其顯示疼痛反應潛伏期增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例6B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.01-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中。硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。該等調製劑係於測試前1小時經皮下投予，並與載具比較。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(20 s)-基準值)*100。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中***P<0.001。
圖6B之結果顯示似普羅啡之最大可能效應(疼痛反應潛伏期之正規化變換)的百分比。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例6C
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，217-261g，n=10-21/組。
似普羅啡鹼/Bup或載具(25% HPBCD)係於測試前1小時經口投予。作為陽性對照之於0.9% NS中之硫酸嗎啡係於測試前1小時經皮下投予。大鼠於1天前(BL)及投藥後1、3及5小時進行測試。甩尾設定為40強度，臨界值為20秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中*P<0.05、***P<0.001及****P<0.0001。資料係以二個組合試驗之平均值+S.E.M表示。
圖6C之結果證實經口似普羅啡MED1mg/kg減輕急性疼痛。
實施例7 羥基可待酮(oxycodone)對胃腸通過之影響 實施例7A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，207-255g，n=10/組。
硫酸嗎啡(10mg/kg)、鹽酸羥基可待酮 (0.3-5mg/kg)或鹽水(載具)係於經口投予木炭(1ml/100克)之前0.5小時(嗎啡)或1小時(羥基可待酮、載具)經皮下投予。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA分析資料，然後進行杜納(Dunnett)多重比較檢定，其中***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖7A之結果證實羥基可待酮降低胃腸通過，其顯示相較於經載具處理之動物，經羥基可待酮處理後木炭在小腸中之移動距離的減少%。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例7B
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，207-255g，n=10/組。
作為陽性對照之硫酸嗎啡、鹽酸羥基可待酮或鹽水(載具)係於經口投予木炭(1ml/100克)之前0.5小時(嗎啡)或1小時(羥基可待酮、載具)經皮下投予。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA分析資料，然後進行杜納(Dunnett)多重比較檢定，其中***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
結果顯示於圖7B。
實施例7C
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，225-255g，n=10/組。
經口投予木炭(1ml/100克)之前0.5小時(嗎啡)或1小時(鹽酸羥基可待酮、載具)，分別經口投予鹽酸羥基可待酮或水(載具)及經皮下投予作為陽性對照之硫酸嗎啡。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA分析資料，然後進行杜納(Dunnett)多重比較檢定，其中**P<0.01及***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
結果顯示於圖7C。
實施例7D
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，測試當天197-252g，n=9-11/組。
大鼠經口投予鹽酸羥基可待酮/Oxy或載具(水)每天一次共5天(慢性)。其他組僅在第5天投予一次(急性)。在投予oxy之後的1小時，給予經口投予木炭(1ml/100克)。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼多重比較檢定分析資料，其中相較於載具(慢性) *P<0.05、****P<0.0001，###為相較於羥基可待酮(急性)。資料以平均值+SEM表示。
圖7D之結果顯示重複投予羥基可待酮產生對其抑制胃腸通過之急性效應的耐受性。
實施例8 羥基可待酮對大鼠熱板反應潛伏期之影響 實施例8A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，234-279g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮(0.3-5mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中****P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖8A之結果證實羥基可待酮提供止痛作用，其顯示疼痛反應潛伏期增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例8B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，234-279g，n=10/組。化合物係於測試前1小時經皮下投予。鹽酸羥基可待酮(0.3-5mg/kg)經溶解於0.9%生 理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(30 s)-基準值)。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後多重比較檢定，其中****P<0.000。資料以平均值+SEM表示。
圖8B之結果證實羥基可待酮提供止痛作用，其顯示最大可能效應(疼痛反應潛伏期之正規化變換)的百分比增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例8C
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮係於測試前1小時經皮下投予。熱反應潛伏期係於1天前(BL)及投予羥基可待酮後1、3及5小時進行測試。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。羥基可待酮係溶解於0.9% NS中(載具)。注意：在10mg/kg組中，10隻動物中的4隻在3小時時間點被發現死亡。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後多重比較檢定，其中***P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖8C之結果證實羥基可待酮減輕大鼠急性疼痛；MED=3mg/kg SC。
實施例8D
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，226-251g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮係於測試前1小時經口投予，而作為陽性對照之硫酸嗎啡係於測試前1小時經皮下投予。於投藥1天前(BL)及投藥後1、3、5及24小時評估行為。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。羥基可待酮係溶解於水(載具)中，硫酸嗎啡係溶解於0.9% NS中。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中****P<0.0001。
圖8D之結果證實羥基可待酮減輕大鼠急性疼痛；MED=10mg/kg PO。
實施例9 羥基可待酮對大鼠甩尾反應潛伏期之影響 實施例9A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，234-279g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮(0.3-5mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中****P<0.001。
圖9A之結果證實羥基可待酮提供止痛作用，其顯示疼痛反應潛伏期增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例9B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，234-279g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮(0.3-5mg/kg)經溶解於0.9%生理鹽水溶液(NSS)(載具)，在測試前1小時經皮下投予以與載具比較。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(20 s)-基準值)*100。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中****P<0.001。
圖9B之結果證實羥基可待酮提供止痛作用，其顯示最大可能效應(疼痛反應潛伏期之正規化變換)的百分比增加。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例9C
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，200-230g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮及載具係於測試前1小時經皮下投予。大鼠於1天前(BL)及投予羥基可待酮後1、3及5小時進行測試。甩尾刺激設定為強度40，臨界值為 20秒。羥基可待酮係溶解於0.9%(載具)。注意：在10mg/kg投藥組中，10隻大鼠中的4隻在3小時時間點被發現死亡。利用雙因子ANOVA分析資料，然後進行邦弗朗尼多重比較檢定，其中*P<0.05及****P<0.001。
圖9C之結果證實羥基可待酮減輕大鼠急性疼痛；MED=3mg/kg SC。
實施例9D
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，226-251g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮係於測試前1小時經口投予，而作為陽性對照之硫酸嗎啡係於測試前1小時經皮下投予。於投藥1天前(BL)及投予化合物後1、3、5及24小時評估行為。甩尾刺激設定為強度40，20秒被用來作為臨界值。羥基可待酮係溶解於水(載具)中，嗎啡係溶解於0.9% NS中。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001及****P<0.0001。
圖9D之結果證實羥基可待酮減輕大鼠急性疼痛；MED=10mg/kg PO。
實施例10 似普羅啡對於由嗎啡引起之胃腸通過抑制之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公 鼠，220-240g，n=8-21/組。
似普羅啡游離鹼(0.0005-1mg/kg)(Bup)或25%羥丙基-β-環糊精(HPBCD，載具)經皮下投予至試驗對象。1小時後，經皮下投予10mg/kg之硫酸嗎啡或鹽水。注射嗎啡或鹽水0.5小時後，試驗對象經口投予木炭(1ml/100克)。
餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。資料係利用單因子ANOVA及邦弗朗尼多重比較檢定分析。相較於載具/鹽水*P<0.05、***P<0.001，相較於載具/嗎啡###P<0.001。資料以平均值±SEM表示。圖10之資料證實當似普羅啡在嗎啡之前投予時，其預防該由嗎啡引起之胃腸通過延緩。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例11 似普羅啡對於共投嗎啡引起之大鼠胃腸通過抑制之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，226-260g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.0005-1mg/kg)(Bup)或25%羥基丙基-β-環糊精(HPBCD，載具)係於皮下投予10mg/kg硫酸嗎啡或鹽水之前立即經皮下投予至試驗對象(共投，不同位置)。注射嗎啡0.5小時後，試驗對象經口投予木炭(1ml/100克)。
餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。資料係利用單因子ANOVA及邦弗朗尼多重比較檢定分析。相較於載具/鹽水*P<0.05、****P<0.0001，相較於載具/嗎啡####P<0.0001。資料以平均值±SEM表示。圖11之資料證實當似普羅啡與嗎啡共投時，其預防該由嗎啡引起之胃腸通過延緩。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例12 似普羅啡與嗎啡對大鼠熱板反應潛伏期之影響 實施例12A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，220-243g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中，而作為陽性對照之硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係於投予硫酸嗎啡(10mg/kg)之前1小時經皮下投予。大鼠於投藥1天前(BL)及投予嗎啡後1.5、3及5小時進行熱潛伏期測試。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中相較於載具+載具****P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖12A之結果證實當似普羅啡於嗎啡之前投 予時對嗎啡之止痛作用產生一些破壞，其顯示相較於單獨使用嗎啡時統計顯著減少對疼痛反應之潛伏期。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例12B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，220-243g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中，而作為陽性對照之硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係於投予硫酸嗎啡(10mg/kg)之前1小時經皮下投予。大鼠於投予嗎啡後1.5、3及5小時進行熱潛伏期測試。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(30 s)-基準值)。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後多重比較檢定，其中**P<0.01及****P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖12B之結果證實當似普羅啡於嗎啡之前投予時對嗎啡之止痛作用產生一些破壞，其顯示相較於單獨使用嗎啡時，最大可能效應百分比(對疼痛反應之潛伏期之正規化變換)呈統計顯著減少。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例13 似普羅啡與嗎啡對大鼠甩尾反應潛伏期之影響 實施例13A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，198-243g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中，而作為陽性對照之硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係於投予硫酸嗎啡(10mg/kg)之前1小時經皮下投予。大鼠於投藥1天前(BL)及投予嗎啡後1.5、3及5小時進行甩尾潛伏期測試。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中相較於載具+載具****P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖13A之結果證實當似普羅啡於嗎啡之前投予時對嗎啡之止痛作用產生一些破壞，其顯示相較於單獨使用嗎啡時統計顯著減少對疼痛反應之潛伏期。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例13B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，198-243g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(0.005-1mg/kg)係經調製於25% HPBCD(載具)中，而作為陽性對照之硫酸嗎啡(10mg/kg)係溶解於0.9% NSS(載具)中。似普羅啡 游離鹼(0.005-1mg/kg)係於投予硫酸嗎啡(10mg/kg)之前1小時經皮下投予。大鼠於投予嗎啡後1.5、3及5小時進行熱潛伏期測試。%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(20 s)-基準值)*100。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)事後多重比較檢定，其中*P<0.05及****P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖13B之結果證實當似普羅啡於嗎啡之前投予時對嗎啡之止痛作用產生一些破壞，其顯示相較於單獨使用嗎啡時，最大可能效應百分比(對疼痛反應之潛伏期之正規化變換)呈統計顯著減少。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。
實施例14 似普羅啡與羥基可待酮對胃腸通過之影響 實施例14A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，211-236g，n=10/組。
大鼠於投予皮下劑量之8mg/kg鹽酸羥基可待酮、10mg/kg硫酸嗎啡或載具(0.9%鹽水)之前1小時，經皮下投予似普羅啡游離鹼(0.005-0.5mg/kg)或載具(25% HPBCD)。經0.5小時(若注射嗎啡)或1小時(其他處理)之後，大鼠接受經口投予木炭餵飼(1ml/100克)。投予木炭1小時後，以CO2安樂死所有 大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼事後檢定分析資料，其中相較於載具**P<0.01、****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖14A之資料證實當似普羅啡在羥基可待酮之前投予時，其預防該由羥基可待酮引起之胃腸通過延緩。此效應具劑量依賴性，劑量增加觀察到之影響程度越大。相較於嗎啡引起之胃腸通過遲緩，似普羅啡展現對羥基可待酮引起之胃腸通過遲緩具較高效力(即較低劑量觀察到顯著效應)。
實施例14B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，211-236g，n=10/組。
大鼠於投予皮下劑量之8mg/kg鹽酸羥基可待酮、10mg/kg硫酸嗎啡或載具(0.9%鹽水)之前1小時，經皮下投予似普羅啡游離鹼(0.5-3)或載具(25% HPBCD)。經0.5小時(若注射嗎啡)或1小時(其他處理)之後，大鼠接受經口投予木炭餵飼(1ml/100克)。投予木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼事後檢定分析資料，其中相較於載具**P<0.01、****P<0.0001，相較於載 具+羥基可待酮####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖14B之資料證實當似普羅啡在羥基可待酮之前投予時，其預防該由羥基可待酮引起之胃腸通過延緩。但觀察到「天花板效應」，即增加似普羅啡之劑量不產生更大效應程度。
實施例15 經口似普羅啡對於羥基可待酮引起之大鼠胃腸通過抑制之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，224-253g，n=10或11/組。
似普羅啡游離鹼(30-300mg/kg)(Bup)或25%羥基丙基-β-環糊精(HPBCD，載具)係於經口投予100mg/kg羥基可待酮或水之前1小時經口投予至試驗對象。經口投予羥基可待酮1小時後，試驗對象經口投予木炭(1ml/100克)。
餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼事後檢定分析資料，其中相較於載具+載具*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001及****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
結果顯示於圖15。
實施例16 經口似普羅啡及經口羥基可待酮對大鼠胃腸通過之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，226-265g，n=10/組。
似普羅啡游離鹼(3-30mg/kg)(Bup)或25%羥基丙基-β-環糊精(HPBCD，載具)係於經口投予100mg/kg羥基可待酮或水之前1小時經口投予至試驗對象。經口投予羥基可待酮1小時後，試驗對象經口投予木炭(1ml/100克)。
餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死該試驗對象，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼事後檢定分析資料，其中相較於載具+載具*P<0.05、**P<0.01、****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮#P<0.05。資料以平均值+SEM表示。
結果顯示於圖16。
實施例17 似普羅啡與羥基可待酮對大鼠熱板反應潛伏期之影響 實施例17A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，227-252g，n=10/組。
於皮下注射8mg/kg羥基可待酮或載具(0.9%鹽水)之前1小時，經皮下投予似普羅啡游離鹼 (0.005-1mg/kg)或載具(25% HPBCD)。大鼠在注射羥基可待酮之後1小時進行測試。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中相較於載具+羥基可待酮####P<0.0001。所有投予羥基可待酮之組在1小時(P<0.0001)及3小時(*P<0.05)皆與載具+載具組有顯著差異。資料以平均值+SEM表示。
圖17A之結果證實當似普羅啡於羥基可待酮之前投予時不會對羥基可待酮之止痛作用產生破壞，其顯示相較於單獨使用羥基可待酮時缺乏統計顯著減少對疼痛反應之潛伏期。重要的是，相同劑量範圍能有效預防羥基可待酮引起之胃腸通過遲緩。
實施例17B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，227-252g，n=10/組。
於皮下注射羥基可待酮或載具(0.9%鹽水)之前1小時，經皮下投予似普羅啡游離鹼(0.005-0.5mg/kg)或載具(25% HPBCD)。大鼠在注射羥基可待酮之後1小時進行測試。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。
%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(30 s)-基準值)。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni) 多重比較檢定，其中相較於載具+羥基可待酮####P<0.0001。****P<0.0001表示在1小時與載具+載具有顯著差異(P<0.0001)。資料以平均值+SEM表示。
圖17B之結果證實當似普羅啡於羥基可待酮之前投予時不會對羥基可待酮之止痛作用產生破壞，其顯示相較於單獨使用羥基可待酮時，最大可能效應百分比(對疼痛反應之潛伏期之正規化變換)缺乏統計顯著減少。重要的是，相同劑量範圍能有效預防羥基可待酮引起之胃腸通過遲緩。
實施例18 似普羅啡與羥基可待酮對甩尾反應潛伏期之影響 實施例18A
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，209-242g，n=10/組。
於皮下注射8mg/kg羥基可待酮或載具(0.9%鹽水)之前1小時，經皮下投予似普羅啡游離鹼(0.005-0.5mg/kg)或載具(25% HPBCD)。大鼠在注射羥基可待酮之後1小時進行測試。甩尾設定為40強度，臨界值20秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中相較於載具+羥基可待酮##P<0.0001。****P<0.0001表示在1小時與載具+載具有顯著差異。資料以平均值+SEM表示。
圖18A之結果證實當似普羅啡於羥基可待酮 之前投予時不會對羥基可待酮之止痛作用產生破壞，其顯示相較於單獨使用羥基可待酮時缺乏統計顯著減少對疼痛反應之潛伏期。重要的是，相同劑量範圍能有效預防羥基可待酮引起之胃腸通過遲緩。
實施例18B
對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，227-252g，n=10/組。
於皮下注射羥基可待酮或載具(0.9%鹽水)之前1小時，經皮下投予似普羅啡游離鹼(0.005-0.5mg/kg)或載具(25% HPBCD)。大鼠在注射羥基可待酮之後1小時進行測試。甩尾設定為40強度，臨界值20秒。
%MPE=最大可能效應百分比。%MPE=(測試潛伏期-基準值)/(臨界值(30 s)-基準值)。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼(Bonferroni)多重比較檢定，其中相較於載具+羥基可待酮#P<0.05，相較於載具+載具****P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖18B之結果證實當似普羅啡於羥基可待酮之前投予時不會對羥基可待酮之止痛作用產生破壞，其顯示相較於單獨使用羥基可待酮時，最大可能效應百分比(對疼痛反應之潛伏期之正規化變換)缺乏統計顯著減少。重要的是，相同劑量範圍能有效預防羥基可待酮引起之胃腸通過遲緩。
實施例19 似普羅啡與羥基可待酮共投對急性止痛之影響 實施例19A
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，209-242g，n=10/組。
鹽酸羥基可待酮(8mg/kg)、似普羅啡游離鹼(0.005mg/kg-0.5mg/kg)(Bup)或25%羥基丙基-β-環糊精/鹽水(HPBCD/鹽水；載具)係於雖然不同之部位經皮下(SC)共投。大鼠於1天前(BL)及共投後1、3及5小時進行測試。甩尾設定為40強度，臨界值20秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼多重比較檢定，其中所有組在1小時皆與載具+載具有顯著差異(****P<0.0001)。資料以平均值+SEM表示。
圖19A之結果證實，似普羅啡前處理不會減弱8mg/kg羥基可待酮之止痛效應。
實施例19B
鹽酸羥基可待酮(8mg/kg)、似普羅啡游離鹼(0.005mg/kg-0.5mg/kg)(Bup)或25%羥基丙基-β-環糊精/鹽水(HPBCD/鹽水；載具)係於雖然不同之部位經皮下(SC)共投。大鼠於1天前(BL)及共投後1、3及5小時進行測試。熱板設定為52℃，臨界值為30秒。資料係利用雙因子ANOVA分析，進行邦弗朗尼多重 比較檢定，其中所有組在1小時皆與載具+載具有顯著差異(****P<0.0001)，相較於載具+8mg/kg羥基可待酮，####P<0.0001及###P<0.001。資料以平均值+SEM表示。
圖19B之結果證實，似普羅啡前處理不會減弱8mg/kg羥基可待酮之止痛效應。
實施例20 似普羅啡前處理對於由羥基可待酮引起之大鼠胃腸通過抑制之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，211-236g，n=10-20/組。
對大鼠投予似普羅啡游離鹼(0.005mg/kg-3mg/kg)(Bup)或25%羥基丙基-β-環糊精(HPBCD載具)、10mg/kg嗎啡或載具(0.9%鹽水)，過½小時(嗎啡)或1小時(所有其他處理)之後，大鼠接受經口投予木炭(1ml/100g)。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼事後檢定分析資料，其中相較於載具+載具**P<0.01、****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖20之結果證實，0.05mg/kg皮下似普羅啡減少皮下羥基可待酮之便祕效應。
實施例21 似普羅啡與羥基可待酮皮下共投對大鼠胃腸通過之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，211-236g，n=10-20/組。
在皮下投予似普羅啡(BUP)或鹽水之前，立即經皮下投予羥基可待酮或載具(25% HPBCD)(不同部位之共投)。1小時後，大鼠經口投予木炭(1ml/100克)。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，226-258g，n=10/組。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼事後檢定分析資料，其中相較於載具+載具***P<0.001、****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮###P<0.001、####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖21之結果證實，當共投時，0.005mg/kg皮下似普羅啡可減少皮下羥基可待酮之便祕效應。
實施例22 口服似普羅啡前處理對於由羥基可待酮引起之大鼠胃腸通過抑制之影響概述
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，223-250g，n=10-41/組(4試驗組合)。
大鼠經口投予似普羅啡/Bup或經口投予載 具(25% HPBCD)。1小時後再經口投予羥基可待酮/Oxy或載具(水)。在投予Oxy或載具後1小時，給予經口投予木炭(1ml/100克)。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼多重比較檢定分析資料，其中相較於載具+載具*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001，相較於載具+100mg/kg羥基可待酮#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001、####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖22之結果證實3mg/kg是減輕口服羥基可待酮之便祕效應的最低經口劑量(組合資料組)。
實施例23 單一似普羅啡投予對於重複羥基可待酮投予之後由羥基可待酮引起之大鼠胃腸通過抑制之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，測試當天203-253g，n=9-0/組。
每天對大鼠皮下投予一次羥基可待酮/Oxy或鹽水共5天。在第5天，似普羅啡/Bup或載具(25% HPBCD)係於投予最後一劑羥基可待酮之相同時間經皮下投予。1小時後，給予經口投予木炭(1ml/100克)。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼多重比較檢定分 析資料，其中相較於載具+載具**P<0.01、****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮#P<0.05。資料以平均值+SEM表示。
圖23之結果證實，急性0.5mg/kg皮下似普羅啡投予逆轉由羥基可待酮引起之胃腸通過抑制。
實施例24 重複似普羅啡與羥基可待酮皮下投予(共投)對大鼠胃腸通過之影響
試驗對象：史-道二氏(Sprague-Dawley)公鼠，測試當天202-250g，n=9-11/組。
大鼠經皮下共投羥基可待酮/Oxy或水與似普羅啡/Bup或載具(25% HPBCD)共5天。在投予各劑之第5劑的1小時後，給予經口投予木炭(1ml/100克)。餵飼木炭1小時後，以CO2安樂死所有大鼠，取出自胃至盲腸之胃腸道。記錄小腸長度及木炭前端之移動距離(cm)。利用單因子ANOVA及邦弗朗尼多重比較檢定分析資料，其中相較於載具+載具**P<0.01、****P<0.0001，相較於載具+羥基可待酮#P<0.05、####P<0.0001。資料以平均值+SEM表示。
圖24之結果證實重複皮下投予似普羅啡5天降低減輕羥基可待酮對胃腸通過影響所需之MED(0.05mg與0.5mg/kg)。
本發明之範圍不限於實施例所揭示之特定實 施態樣，該等實施例意圖說明本發明之一些態樣，任何功能相等之實施態樣皆屬於本發明之範圍。事實上，除了在此處顯示及說明之修飾之外，本發明之許多修飾將為該領域之技藝人士所顯而易見且屬於隨附之權利要求之範圍內。
其他實施態樣
1. 用於預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法之似普羅啡，該方法包含對需要預防或處理該反應之病患投予有效量之似普羅啡，藉以預防或處理因為投予另一類鴉片引起之該不利的藥效動力反應。
2. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經投予有效量以提供止痛效果。
3. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患係經共同投予該似普羅啡與該另一類鴉片。
4. 如第3項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該另一類鴉片係於投予該似普羅啡之前開始。
5. 如第4項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患在投予該似普羅啡之前開始長期投予該另一類鴉片。
6. 如第5項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患在投予該似普羅啡之前出現由該類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
7. 如第6項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該似普羅啡處理由該另一類鴉片引起之該由類鴉片引起之不 利的藥效動力反應。
8. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該另一類鴉片係與投予該似普羅啡同時開始。
9. 如第8項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患係未使用類鴉片者。
10. 如第8項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患長期投予該另一類鴉片。
11. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該似普羅啡係於開始投予該另一類鴉片之前開始。
12. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片具有高於約25%之最高療效(Emax)。
13. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係選自似普羅啡鹼、其醫藥上可接受之鹽、其溶劑合物、其多晶形或彼等之混合物。
14. 如第13項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係似普羅啡鹼。
15. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經皮投予。
16. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約24小時之投藥間隔經皮投予。
17. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約3天之投藥間隔經皮投予。
18. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約7天之投藥間隔經皮投予。
19. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/小時之速率經皮投予。
20. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以低於約5 mcg/小時之速率經皮投予。
21. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經由與該另一類鴉片相同之途徑投予。
22. 如第21項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡各經由選自經口、經皮、舌下、經頰、經牙齦、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之途徑投予。
23. 如第22項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經口投予。
24. 如第23項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡以二種分開之劑型經口投予。
25. 如第23項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡以單一劑型一起經口投予。
26. 如第25項之方法中使用之似普羅啡，其中該單一劑型係固體口服劑型。
27. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該固體口服劑型係錠劑。
28. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該固體口服劑型係膠囊。
29. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經調製為控制釋出。
30. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經調製為立即釋出。
31. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為控制釋出且該似普羅啡係經調製為立即釋出。
32. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為立即釋出且該似普羅啡係經調製為控制釋出。
33. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經由與該另一類鴉片不同之途徑投予。
34. 如第33項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡與該另一類鴉片係經由獨立選自經口、經皮、舌下、經頰、經牙齦、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之不同途徑投予。
35. 如第34項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經口投予。
36. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為控制釋出。
37. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為立即釋出。
38. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經皮投予。
39. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經口腔黏膜途徑投予。
40. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約1mg/kg之量投予。
41. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約0.5mg/kg之量投予。
42. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約0.1mg/kg之量投予。
43. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：5(重量比)。
44. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：10(重量比)。
45. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約上午1：50(重量比)。
46. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：100(重量比)。
47. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係選自羥基可待酮(oxycodone)、嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、吩坦尼(fentanyl)、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、特拉嗎竇(tramadol)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
48. 如第1項或第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係週邊侷限性類鴉片。
49. 如第48項之方法中使用之似普羅啡，其中該週邊侷限性類鴉片係選自洛呱丁胺(loperamide)、氟雷法胺(frakefamide)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
50. 如第36項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係以約8小時或約12小時或約36小時之投藥間隔投予。
51. 如第36項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係羥基可待酮(oxycodone)游離鹼或其醫藥上可接受之鹽。
52. 如第51項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮。
53. 如第52項之方法中使用之似普羅啡，其中該控制釋出劑型包含約10mg至約160mg之鹽酸羥基可待酮。
54. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係羥基可待酮(oxycodone)游離鹼或其醫藥上可接受之鹽。
55. 如第21或33項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮。
56. 如第55項之方法中使用之似普羅啡，其中該控制釋出劑型包含約10mg至約160mg之鹽酸羥基可待酮。
57. 如第21或33項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸特拉嗎竇。
58. 如第57項之方法中使用之似普羅啡，其中該鹽酸特拉嗎竇係以約100mg至約300mg之量存在。
59. 如第21或33項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥二氫嗎啡酮。
60. 如第59項之方法中使用之似普羅啡，其中該鹽酸羥二氫嗎啡酮係以約5mg至約40mg鹽酸羥二氫嗎啡酮之量存在。
61. 如第21或33項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係酒石酸氫二氫可待因酮。
62. 如第61項之方法中使用之似普羅啡，其中該酒石酸氫二氫可待因酮係以約2mg至約200mg之量存在。
63. 如第21或33項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸氫嗎啡酮。
64. 如第63項之方法中使用之似普羅啡，其中該鹽酸氫嗎啡酮係以約2mg至約200mg鹽酸氫嗎啡酮之量存在。
65. 如第12項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片具有高於約40%之最高療效(Emax)。
66. 如第12項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以不致使或不惡化由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之量投予。
67. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普 羅啡係以不致使該另一類鴉片之止痛有效性減少之量投予。
68. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以不致使該另一類鴉片之止痛有效性實質減少之量投予。
69. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供止痛作用相較於由單獨之該另一類鴉片所提供之止痛作用增強之量投予。
70. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係選自胃腸功能失調、噁心、嘔吐、嗜睡、暈眩、呼吸抑制、頭痛、口乾、鎮靜、發汗、無力、低血壓、不安、譫妄、縮酮、搔癢、蕁麻疹、尿滯留、痛覺過敏、觸摸痛、身體依賴性及耐受性。
71. 如第70項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係胃腸功能失調。
72. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係便祕。
73. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係減少胃排空。
74. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係腹痛。
75. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係胃腸痙攣。
76. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係脹氣。
77. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係延遲胃腸通過。
78. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係形成乾硬糞便。
79. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經投予有效量以處理下痢、咳嗽或焦慮。
80. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約.001 mcg/小時至約5 mcg/小時之速率經皮投予。
81. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經投予至黏膜。
82. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時投予單位劑量約10mg至約160mg之經口控制釋放之鹽酸羥基可待酮。
83. 如第79項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該羥基可待酮之投藥間隔係約12小時。
84. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時投予單位劑量約5mg至約40mg之經口控制釋放之鹽酸羥二氫嗎啡酮。
85. 如第84項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該羥二氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
86. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時經皮投予約12.5 mcg/hr至約100 mcg/hr之量的吩坦尼。
87. 如第86項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該吩坦尼之投藥間隔係約3或7天。
88. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中影響該共投類鴉片之止痛有效性的似普羅啡之濃度為預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之似普羅啡之濃度的約90倍、約80倍、約70倍、約60倍、約50倍、約40倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍或約2倍。
89. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮且該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係胃腸功能失調。
90. 如第89項之方法中使用之似普羅啡，其中鹽酸羥基可待酮係以10至160mg之量經口投予。
91. 如第90項之方法中使用之似普羅啡，其中鹽酸羥基可待酮係以投藥間隔約12小時之控制釋出劑型投予。
92. 如第91項之方法中使用之似普羅啡，其中投予 該另一類鴉片係與投予該似普羅啡同時開始。
93. 如第92項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約1mg/kg、或低於約0.5mg/kg、或低於約0.1mg/kg之量投予。
94. 如第93項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經皮投予。
95. 如第94項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量於7天投藥間隔投予。
其他更多實施態樣
1. 用於預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之方法之似普羅啡，該方法包含對需要預防或處理該反應之病患投予有效量之似普羅啡，藉以預防或處理因為投予另一類鴉片引起之該不利的藥效動力反應。
2. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經投予有效量以提供止痛效果。
3. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患係經共同投予該似普羅啡與該另一類鴉片。
4. 如第1至3項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該另一類鴉片係於投予該似普羅啡之前開始。
5. 如第1至4項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患在投予該似普羅啡之前開始長期投予該另一類鴉片。
6. 如第1至5項之方法中使用之似普羅啡，其中該 病患在投予該似普羅啡之前出現由該類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
7. 如第1至6項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該似普羅啡處理由該另一類鴉片引起之該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
8. 如第1至7項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該另一類鴉片係與投予該似普羅啡同時開始。
9. 如第1至8項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患係從未使用類鴉片者。
10. 如第1至8項之方法中使用之似普羅啡，其中該病患長期投予該另一類鴉片。
11. 如第1至10項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該似普羅啡係於開始投予該另一類鴉片之前開始。
12. 如第1至11項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片具有高於約25%之最高療效(Emax)。
13. 如第1至12項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係選自似普羅啡鹼、其醫藥上可接受之鹽、其溶劑合物、其多晶形或彼等之混合物。
14. 如第1至13項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係似普羅啡鹼。
15. 如第1至14項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經皮投予。
16. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約24小時之投藥間隔經皮投予。
17. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約3天之投藥間隔經皮投予。
18. 如第15項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約7天之投藥間隔經皮投予。
19. 如第15至18項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/小時之速率經皮投予。
20. 如第15至18項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以低於5 mcg/小時之速率經皮投予。
21. 如第1至20項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經由與該另一類鴉片相同之途徑投予。
22. 如第21項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡各經由選自經口、經皮、舌下、經頰、經牙齦、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之途徑投予。
23. 如第22項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經口投予。
24. 如第23項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡以二種分開之劑型經口投予。
25. 如第23項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡以單一劑型一起經口投予。
26. 如第25項之方法中使用之似普羅啡，其中該單一劑型係固體口服劑型。
27. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該固體口服劑型係錠劑。
28. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該固體口服劑型係膠囊。
29. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經調製為控制釋出。
30. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經調製為立即釋出。
31. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為控制釋出且該似普羅啡係經調製為立即釋出。
32. 如第26項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為立即釋出且該似普羅啡係經調製為控制釋出。
33. 如第1至20項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經由與該另一類鴉片不同之途徑投予。
34. 如第33項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡與該另一類鴉片係經由獨立選自經口、經皮、舌下、經頰、經牙齦、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之不同途徑投予。
35. 如第34項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經口投予。
36. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為控制釋出。
37. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經調製為立即釋出。
38. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經皮投予。
39. 如第35項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經口腔黏膜途徑投予。
40. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約1mg/kg之量投予。
41. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約0.5mg/kg之量投予。
42. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約0.1mg/kg之量投予。
43. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：5(重量比)。
44. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：10(重量比)。
45. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：50(重量比)。
46. 如第1至39項之方法中使用之似普羅啡，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：100(重量比)。
47. 如第1至46項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係選自羥基可待酮(oxycodone)、嗎啡 (morphine)、可待因(codeine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、吩坦尼(fentanyl)、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、特拉嗎竇(tramadol)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
48. 如第1至47項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係週邊侷限性類鴉片。
49. 如第48項之方法中使用之似普羅啡，其中該週邊侷限性類鴉片係選自洛呱丁胺(loperamide)、氟雷法胺(frakefamide)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
50. 如第36項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係以約8小時或約12小時或約36小時之投藥間隔投予。
51. 如第36項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係羥基可待酮(oxycodone)游離鹼或其醫藥上可接受之鹽。
52. 如第51項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮。
53. 如第52項之方法中使用之似普羅啡，其中該控制釋出劑型包含約10mg至約160mg之鹽酸羥基可待酮。
54. 如第1至53項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係羥基可待酮(oxycodone)游離鹼或其醫藥上可接受之鹽。
55. 如第54項之方法中使用之似普羅啡，其中該另 一類鴉片係鹽酸羥基可待酮。
56. 如第55項之方法中使用之似普羅啡，其中該控制釋出劑型包含約10mg至約160mg之鹽酸羥基可待酮。
57. 如第1至53項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸特拉嗎竇。
58. 如第57項之方法中使用之似普羅啡，其中該鹽酸特拉嗎竇係以約100mg至約300mg之量存在。
59. 如第1至53項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥二氫嗎啡酮。
60. 如第59項之方法中使用之似普羅啡，其中該鹽酸羥二氫嗎啡酮係以約5mg至約40mg鹽酸羥二氫嗎啡酮之量存在。
61. 如第1至53項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係酒石酸氫二氫可待因酮。
62. 如第61項之方法中使用之似普羅啡，其中該酒石酸氫二氫可待因酮係以約2mg至約200mg之量存在。
63. 如第1至53項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸氫嗎啡酮。
64. 如第63項之方法中使用之似普羅啡，其中該鹽酸氫嗎啡酮係以約2mg至約200mg鹽酸氫嗎啡酮之量存在。
65. 如第12項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片具有高於約40%之最高療效(Emax)。
66. 如第12項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以不致使或不惡化由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之量投予。
67. 如第1至66項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以不致使該另一類鴉片之止痛有效性減少之量投予。
68. 如第1至66項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以不致使該另一類鴉片之止痛有效性實質減少之量投予。
69. 如第1至66項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供止痛作用相較於由單獨之該另一類鴉片所提供之止痛作用增強之量投予。
70. 如第1至69項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係選自胃腸功能失調、噁心、嘔吐、嗜睡、暈眩、呼吸抑制、頭痛、口乾、鎮靜、發汗、無力、低血壓、不安、譫妄、縮酮、搔癢、蕁麻疹、尿滯留、痛覺過敏、觸摸痛、身體依賴性及耐受性。
71. 如第70項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係胃腸功能失調。
72. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係便祕。
73. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係減少胃排空。
74. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係腹痛。
75. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係胃腸痙攣。
76. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係脹氣。
77. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係延遲胃腸通過。
78. 如第71項之方法中使用之似普羅啡，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係形成乾硬糞便。
79. 如第1至69項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係經投予有效量以處理下痢、咳嗽或焦慮。
80. 如第1至79項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約.001 mcg/小時至約5 mcg/小時之速率經皮投予。
81. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經投予至黏膜。
82. 如第1項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時投予單位劑量約10mg至約160mg之經口控制釋放之鹽酸羥基可待酮。
83. 如第79項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該羥基可待酮之投藥間隔係約12小時。
84. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時投予單位劑量約5mg至約40mg之經口控制釋放之鹽酸羥二氫嗎啡酮。
85. 如第84項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該羥二氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
86. 如第2項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時經皮投予約12.5 mcg/hr至約100 mcg/hr之量的吩坦尼。
87. 如第86項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該吩坦尼之投藥間隔係約3或7天。
88. 如第2至87項之方法中使用之似普羅啡，其中影響該共投類鴉片之止痛有效性的似普羅啡之濃度為預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之似普羅啡之濃度的約90倍、約80倍、約70倍、約60倍、約50倍、約40倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍或約2倍。
89. 如第1或2項之方法中使用之似普羅啡，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮且該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係胃腸功能失調。
90. 如第89項之方法中使用之似普羅啡，其中鹽酸 羥基可待酮係以10至160mg之量經口投予。
91. 如第89或90項之方法中使用之似普羅啡，其中鹽酸羥基可待酮係以投藥間隔約12小時之控制釋出劑型投予。
92. 如第89至91項之方法中使用之似普羅啡，其中投予該另一類鴉片係與投予該似普羅啡同時開始。
93. 如第89至92項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以提供低於約1mg/kg、或低於約0.5mg/kg、或低於約0.1mg/kg之量投予。
94. 如第89至93項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係經皮投予。
95. 如第94項之方法中使用之似普羅啡，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量於7天投藥間隔投予。

Claims (111)

  1. 一種似普羅啡(buprenorphine)於製備供預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應的藥物之用途，該不利的藥效動力反應係由另一類鴉片引起。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該另一類鴉片係經投予有效量以提供止痛效果。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中病患係經共同投予該似普羅啡與該另一類鴉片。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中投予該另一類鴉片係於投予該似普羅啡之前開始。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該病患在投予該似普羅啡之前開始長期投予該另一類鴉片。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該病患在投予該似普羅啡之前出現由該類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中投予該似普羅啡處理由該另一類鴉片引起之該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中投予該另一類鴉片係與投予該似普羅啡同時開始。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中病患係未使用類鴉片者。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中病患長期投予該另一類鴉片。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中投予該似普羅啡係於開始投予該另一類鴉片之前開始。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該另一類鴉片具有高於約25%之最高療效(Emax)。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該似普羅啡係選自似普羅啡鹼、其醫藥上可接受之鹽、其溶劑合物、其多晶形或彼等之混合物。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該似普羅啡係似普羅啡鹼。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該似普羅啡係經皮投予。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該似普羅啡係以約24小時之投藥間隔經皮投予。
  17. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該似普羅啡係以約3天之投藥間隔經皮投予。
  18. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該似普羅啡係以約7天之投藥間隔經皮投予。
  19. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該似普羅啡係以約5 mcg/小時之速率經皮投予。
  20. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該似普羅啡係以低於5 mcg/小時之速率經皮投予。
  21. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該似普羅啡係經由與該另一類鴉片相同之途徑投予。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該另一類 鴉片與該似普羅啡各經由選自經口、經皮、舌下、經頰、經牙齦、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之途徑投予。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經口投予。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該另一類鴉片與該似普羅啡以二種分開之劑型經口投予。
  25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該另一類鴉片與該似普羅啡以單一劑型一起經口投予。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該單一劑型係固體口服劑型。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該固體口服劑型係錠劑。
  28. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該固體口服劑型係膠囊。
  29. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經調製為控制釋出。
  30. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該另一類鴉片與該似普羅啡皆經調製為立即釋出。
  31. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該另一類鴉片係經調製為控制釋出且該似普羅啡係經調製為立即釋出。
  32. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該另一類鴉片係經調製為立即釋出且該似普羅啡係經調製為控制釋 出。
  33. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該似普羅啡係經由與該另一類鴉片不同之途徑投予。
  34. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該似普羅啡與該另一類鴉片係經由獨立選自經口、經皮、舌下、經頰、經牙齦、經直腸、皮下、肌肉內、靜脈內或非經腸之不同途徑投予。
  35. 如申請專利範圍第34項之用途，其中該另一類鴉片係經口投予。
  36. 如申請專利範圍第35項之用途，其中該另一類鴉片係經調製為控制釋出。
  37. 如申請專利範圍第35項之用途，其中該另一類鴉片係經調製為立即釋出。
  38. 如申請專利範圍第35項之用途，其中該似普羅啡係經皮投予。
  39. 如申請專利範圍第35項之用途，其中該似普羅啡係經口腔黏膜途徑投予。
  40. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該似普羅啡係以提供低於約1mg/kg之量投予。
  41. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該似普羅啡係以提供低於約0.5mg/kg之量投予。
  42. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該似普羅啡係以提供低於約0.1mg/kg之量投予。
  43. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中似普羅 啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：5(重量比)。
  44. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：10(重量比)。
  45. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：50(重量比)。
  46. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中似普羅啡與該另一類鴉片之每日劑量之比係低於約1：100(重量比)。
  47. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該另一類鴉片係選自羥基可待酮(oxycodone)、嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、吩坦尼(fentanyl)、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、特拉嗎竇(tramadol)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
  48. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該另一類鴉片係週邊侷限性類鴉片。
  49. 如申請專利範圍第48項之用途，其中該週邊侷限性類鴉片係選自洛呱丁胺(loperamide)、氟雷法胺(frakefamide)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
  50. 如申請專利範圍第36項之用途，其中該另一類鴉片係以約8小時或約12小時或約36小時之投藥間隔投 予。
  51. 如申請專利範圍第36項之用途，其中該另一類鴉片係羥基可待酮(oxycodone)游離鹼或其醫藥上可接受之鹽。
  52. 如申請專利範圍第51項之用途，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮。
  53. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該控制釋出劑型包含約10mg至約160mg之鹽酸羥基可待酮。
  54. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該另一類鴉片係羥基可待酮(oxycodone)游離鹼或其醫藥上可接受之鹽。
  55. 如申請專利範圍第21或33項之用途，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮。
  56. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該控制釋出劑型包含約10mg至約160mg之鹽酸羥基可待酮。
  57. 如申請專利範圍第21或33項之用途，其中該另一類鴉片係鹽酸特拉嗎竇。
  58. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該鹽酸特拉嗎竇係以約100mg至約300mg之量存在。
  59. 如申請專利範圍第21或33項之用途，其中該另一類鴉片係鹽酸羥二氫嗎啡酮。
  60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該鹽酸羥二氫嗎啡酮係以約5mg至約40mg鹽酸羥二氫嗎啡酮之量存在。
  61. 如申請專利範圍第21或33項之用途，其中該另一類鴉片係酒石酸氫二氫可待因酮。
  62. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該酒石酸氫二氫可待因酮係以約2mg至約200mg之量存在。
  63. 如申請專利範圍第21或33項之用途，其中該另一類鴉片係鹽酸氫嗎啡酮。
  64. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該鹽酸氫嗎啡酮係以約2mg至約200mg鹽酸氫嗎啡酮之量存在。
  65. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該另一類鴉片具有高於約40%之最高療效(Emax)。
  66. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該似普羅啡係以不致使或不惡化由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之量投予。
  67. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該似普羅啡係以不致使該另一類鴉片之止痛有效性減少之量投予。
  68. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該似普羅啡係以不致使該另一類鴉片之止痛有效性實質減少之量投予。
  69. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該似普羅啡係以提供止痛作用相較於由單獨之該另一類鴉片所提供之止痛作用增強之量投予。
  70. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係選自胃腸功能失調、噁心、嘔吐、嗜睡、暈眩、呼吸抑制、頭痛、口乾、鎮靜、 發汗、無力、低血壓、不安、譫妄、縮酮、搔癢、蕁麻疹、尿滯留、痛覺過敏、觸摸痛、身體依賴性及耐受性。
  71. 如申請專利範圍第70項之用途，其中該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係胃腸功能失調。
  72. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係便祕。
  73. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係減少胃排空。
  74. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係腹痛。
  75. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係胃腸痙攣。
  76. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之胃腸功能失調係脹氣。
  77. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之腸功能失調係延遲胃腸通過。
  78. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該由類鴉片引起之腸功能失調係形成乾硬糞便。
  79. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該另一類鴉片係經投予有效量以處理下痢、咳嗽或焦慮。
  80. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該似普羅啡係以約.001 mcg/小時至約5 mcg/小時之速率經皮投予。
  81. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該似普 羅啡係經投予至黏膜。
  82. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時投予單位劑量約10mg至約160mg之經口控制釋放之鹽酸羥基可待酮。
  83. 如申請專利範圍第79項之用途，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該羥基可待酮之投藥間隔係約12小時。
  84. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時投予單位劑量約5mg至約40mg之經口控制釋放之鹽酸羥二氫嗎啡酮。
  85. 如申請專利範圍第84項之用途，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該羥二氫嗎啡酮之投藥間隔係約12小時。
  86. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或少於5 mcg/hr之量經皮投予，且同時經皮投予約12.5 mcg/hr至約100 mcg/hr之量的吩坦尼。
  87. 如申請專利範圍第86項之用途，其中該似普羅啡之投藥間隔係約3天或約7天，且該吩坦尼之投藥間隔係約3或7天。
  88. 如申請專利範圍第2項之用途，其中影響該共投類鴉片之止痛有效性的似普羅啡之濃度為預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之似普羅啡之濃度的約 90倍、約80倍、約70倍、約60倍、約50倍、約40倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍或約2倍。
  89. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該另一類鴉片係鹽酸羥基可待酮且該由類鴉片引起之不利的藥效動力反應係胃腸功能失調。
  90. 如申請專利範圍第89項之用途，其中鹽酸羥基可待酮係以10至160mg之量經口投予。
  91. 如申請專利範圍第90項之用途，其中鹽酸羥基可待酮係以投藥間隔約12小時之控制釋出劑型投予。
  92. 如申請專利範圍第91項之用途，其中投予該另一類鴉片係與投予該似普羅啡同時開始。
  93. 如申請專利範圍第92項之用途，其中該似普羅啡係以提供低於約1mg/kg、或低於約0.5mg/kg、或低於約0.1mg/kg之量投予。
  94. 如申請專利範圍第93項之用途，其中該似普羅啡係經皮投予。
  95. 如申請專利範圍第94項之用途，其中該似普羅啡係以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量於7天投藥間隔投予。
  96. 一種醫藥單位劑型，其包含有效量之似普羅啡以預防或處理由另一類鴉片引起之不利的藥效動力反應及治療有效量之其他類鴉片。
  97. 如申請專利範圍第96項之醫藥單位劑型，其為適配於經口投予之固體劑型。
  98. 如申請專利範圍第97項之醫藥單位劑型，其為錠劑或膠囊。
  99. 如申請專利範圍第96項之醫藥單位劑型，其中該其他類鴉片係選自羥基可待酮、嗎啡、可待因、羥二氫嗎啡酮、吩坦尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、特拉嗎竇或彼等之醫藥上可接受之鹽。
  100. 一種套組，其包含(i)有效量之似普羅啡之單位劑型，藉以預防或處理由另一類鴉片引起之類鴉片引起之不利的藥效動力反應，及(ii)有效量之其他類鴉片之單位劑型，藉以處理疼痛、下痢、咳嗽或焦慮。
  101. 如申請專利範圍第100項之套組，其另包含有關使用該似普羅啡以預防或處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應的標籤或印刷說明。
  102. 如申請專利範圍第100項之套組，其包含似普羅啡之經皮貼片與鹽酸羥基可待酮之控制釋出型經口固體劑型。
  103. 如申請專利範圍第102項之套組，其中該似普羅啡及羥基可待酮之量可提供約3或7天之治療。
  104. 如申請專利範圍第100項之套組，其包含似普羅啡之經皮貼片與鹽酸羥二氫嗎啡酮之控制釋出型經口固體劑型。
  105. 如申請專利範圍第104項之套組，其中該似普羅啡及羥二氫嗎啡酮之量可提供約3或7天之治療。
  106. 如申請專利範圍第100項之套組，其包含似普 羅啡之經皮貼片與酒石酸氫二氫可待因酮之控制釋出型經口固體劑型。
  107. 如申請專利範圍第106項之套組，其中該似普羅啡及二氫可待因酮之量可提供約3或7天之治療。
  108. 如申請專利範圍第100項之套組，其包含似普羅啡之經皮貼片與鹽酸氫嗎啡酮之控制釋出型經口固體劑型。
  109. 如申請專利範圍第108項之套組，其中該似普羅啡及氫嗎啡酮之量可提供約3或7天之治療。
  110. 如申請專利範圍第100項之套組，其包含似普羅啡之經口固體劑型與選自下列之另一類鴉片之經口固體劑型：羥基可待酮、嗎啡、可待因、羥二氫嗎啡酮、吩坦尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、特拉嗎竇及彼等之醫藥上可接受之鹽。
  111. 一種套組，其包含將以約5 mcg/hr或低於5 mcg/hr之量以7天投藥間隔投予之似普羅啡之經皮貼片與將以約12小時之投藥間隔投予之鹽酸羥基可待酮之控制釋出型經口固體劑型。
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