MX2012014482A - Combinacion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación que comprende a modo de componentes, (a) por lo menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y (b) por lo menos un antagonista de NMDA, una formulación farmacéutica y una forma de dosificación que comprende dicha combinación, así como un método de tratamiento del dolor, por ejemplo dolor inflamatorio o dolor neuropático, en la que los componentes (a) y (b) se administran simultáneamente o secuencialmente en un mamífero, de manera que el componente (a) puede administrarse antes o después del componente (b) y de manera que los componentes (a) o (b) se administran en el mamífero mediante la misma vía de administración o vías diferentes.

Description

COMBINACIÓN FARMACÉUTICA La presente invención se refiere a una combinación que comprende a modo de componentes, (a) por lo menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y (b) por lo menos un antagonista de NMDA, una formulación farmacéutica y una forma de dosificación que comprende dicha combinación, así como un método de tratamiento del dolor, por ejemplo dolor inflamatorio o dolor neuropático, en la que los componentes (a) y (b) se administran simultáneamente o secuencialmente en un mamífero, de manera que el componente (a) puede administrarse antes o después del componente (b) y de manera que los componentes (a) o (b) se administran en el mamífero mediante la misma vía de administración o vías diferentes.

El tratamiento de las condiciones de dolor crónico y aguda resulta extremadamente importante en medicina. En la actualidad existe una demanda mundial de tratamientos adicionales del dolor no basados exclusivamente en opioides pero altamente eficaces. La urgente necesidad de un tratamiento orientado al paciente y decidido de las condiciones de dolor, es decir, el tratamiento con éxito y satisfactorio del dolor para el paciente, se encuentra documentado en un gran número de artículos científicos aparecidos recientemente en el campo de los analgésicos aplicados y de investigación básica sobre la nocicepción.

Aunque los analgésicos que se utilizan actualmente para tratar el dolor, por ejemplo opioides, inhibidores de reincorporación de NA y 5HT, inhibidores de NSAIDS y de COX, resultan analgésicamente eficaces, en ocasiones siguen produciéndose efectos secundarios. En ocasiones, las combinaciones de sustancias que comprenden dos fármacos diferentes muestran efectos terapéuticos superaditivos tras la administración. Debido a dicho efecto superaditivo, la dosis total y por consiguiente el riesgo de efectos secundarios no deseados, pueden reducirse. Se dan a conocer ejemplos de combinaciones que comprenden 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol en las patentes WO 2007/128412, WO 2007/1284 3 y WO 2010/025931.

De esta manera, era un objetivo de la presente invención encontrar combinaciones adicionales que presentasen propiedades mejoradas. También era un objetivo de la presente invencón encontrar combinaciones adicionales que resultasen adecuadas para el tratamiento del dolor y que preferentemente mostrasen menos efectos secundarios no deseados en comparación con sus componentes individuales, en caso de administrarse en dosis eficaces.

Se ha encontrado que una combinación que comprende: (a) por lo menos un componente 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y (b) por lo menos un antagonista de NMDA, muestra un efecto analgésico. En el caso de que los componentes se encuentren presentes en la composición en una proporción en peso con la que se observe un efecto aditivo o sinérgico tras la administración en el paciente, la dosis administrada total puede reducirse, de manera que se produzcan menos efectos secundarios no deseados.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende a modo de componentes: (a) 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I): (I) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular un enantiomero o una diastereomero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular enantiomeros y/o diastereómeros en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente de los mismos, y (b) por lo menos un antagonista de NMDA.

En una realización de la combinación inventiva, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre: (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

En otra realización de la combinación inventiva, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre: (1 R,2R)-3-(3-D¡metilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, y (1S,2S)-3-(3-D¡metilam¡no-1-et¡l-2-metil-propil)-fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

En otra realización, la combinación inventiva comprende (a) el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula ( ): (0 o una sal de adición de ácido de los mismos, y (b) por lo menos un antagonista de NMDA.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I), sus estereoisomeros y las sales correspondientes de los mismos, así como los métodos para su preparación son bien conocidos, por ejemplo, a partir de la patente US 6,248,737 B1. Las partes respectivas de la descripción se incorporan como referencia en la presente memoria y forman parte de la presente exposición.

La definición del componente (a) tal como se utiliza en la presente memoria incluye 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, derivados del mismo y estereoisómeros del mismo en cualquier forma posible, de esta manera incluyendo particularmente solvatos y polimorfos, sales, en particular sales de adición de ácido y los solvatos y polimorfos correspondientes.

El término derivado tal como se utiliza en la presente memoria incluye particularmente profármacos tales como éteres y ésteres de la sustancia activa. Los métodos adecuados para seleccionar y preparar un profármaco de una sustancia dada se describen, por ejemplo, en "Textbook of Drug Design and Discovery", 3a edición, capítulo 14, páginas 410 a 458, 2002, editores: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor y Francis. Las partes respectivas de dicha descripción de la literatura se incorporan como referencia en la presente memoria y forman parte de la presente exposición.

En el caso de que el componente (a) se encuentre presente en forma de mezcla de enantiómeros, dicha mezcla puede contener los enantiómeros en forma racémica o no racémica. Una forma no racémica podría contener, por ejemplo, los enantiómeros en una proporción de 60±5:40±5; 70±5:30±5¡ 80±5:20±5 ó 90±5:10±5.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-et¡l-2-metil-propil)-fenol y sus estereoisómeros según el componente (a) pueden encontrarse presentes en la composición farmacéutica inventiva en forma de una sal de adición de ácido, de manera que puede utilizarse cualquier ácido adecuado capaz de formar dicha sal de adición.

La conversión de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol en una sal de adición correspondiente, por ejemplo mediante la reacción con un ácido adecuado puede llevarse a cabo de una manera bien conocida por el experto en la materia. Entre los ácidos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido meta nosulfón ico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal preferentemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo éter dietílico, éter diisopropílico, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también resulta adecuado para la preparación de hidrocloruros.

El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) es parte de un sistema de neurotransmisor-receptor glutamatérgico, el denominado complejo de receptor de NMDA/canal iónico. Comprende diferentes sitios de unión que se encuentran situados en el interior y exterior del canal iónico. Un antagonista de receptor NMDA o simplemente antagonista de NMDA es una sustancia que interactúa con dicho sitio de unión y ejerce propiedades por lo menos parcialmente inhibidoras relacionadas con dicho sitio de unión.

Los antagonistas de NMDA son bien conocidos por el experto en la materia y entre ellos se incluyen particularmente, sin limitarse a ellos, ácidos fosfónicos nitrogenados tales como norvalina (AP5), D-norvalina (D-AP5), ácido 4-(3-fosfono-propil)-piperazín-2-carboxílico (CPP), ácido D-(E)-4-(3-fosfonoprop-2-enil)piperazín-2-carboxílico (D-CPPeno), ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidín-carboxílico (Selfotel, CGS 19755), SDZ-220581 , PD-134705, LY-274614 y WAY-126090; ácidos quinolínicos tales como ácido quinurénico, ácido 7-cloro-quinurénico, ácido 7-cloro-tioquinurénico y ácido 5,7-dicloro-quinurénico; profármacos de los mismos, tales como 4-cloroquinurenina y 3-hidroxiquinurenina; 4-aminotetrahidroquinolín-carboxilatos tales como L-689,560; 4-hidroxiquinolín-2(1 H)-onas tales como L-701 ,324; quinoxalindionas tales como licostinel (ACEA-1021) y CGP-68,730a¡ derivados 4,6-dicloro-indol-2-carboxilato tales como MDL-105,519, gavestinel (GV-150,526) y GV-196,771 A; compuesto tricíclicos tales como ZD-9,379 y MRZ-2/576, (+)-HA-966; derivados morfinano tales como dextrometorfano y dextrofano; benzomorfanos tales como BIII-277CL; otros opioides tales como dextropropoxifeno, quetobemidona, dextrometadona y D-morfina; amino-adamantanos tales como amantadina y memantina; amino-alquil-ciclohexanos tales como MRZ-2/579; ifenprodil y compuestos similares a fenprodil tales como eliprodil y PD-196,860; iminopirimidines; u otro antagonista de NMDA tal como nitroprusiato, D-cicloserina, ácido 1-aminociclopropán-carboxílico, dizocilpina (MK 801) y sus análogos, fenciclidina (PCP), quetamina ((R,S)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexán-1-on), (R)-quetamina, (S)-quetamina, remacemida y su des-glicinil-metabolito FPL-12,495, AR-R-15,896, metadona, sulfazocina, AN19/AVex-144, AN2/AVex-73, Besonprodil, CGX-1007, EAB-318, felbamato y NPS-1407. Se dan a conocer antagonistas de NMDA, por ejemplo, en "Analgesics", editado por H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, Wiley- VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2002, en particular las páginas 389 a 428. Las partes respectivas de la descripción se incorporan como referencia en la presente memoria y forman parte de la presente exposición.

Algunos antagonistas de NMDA tales como quetamina y memantina es conocido que resultan útiles en el tratamiento del dolor neuropático. En una realización de la presente invención se utiliza uno o más de dichos antagonistas de NMDA a modo de componente (b).

También se encuentran incluidos estereoisómeros, sales, solvatos, polimorfos y derivados del componente antagonista de NMDA, así como mezclas de cualquiera de los anteriores.

En otra realización de la combinación inventiva, el antagonista de NMDA según el componente (b) es memantina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

En una realización adicional de la combinación inventiva, el antagonista de NMDA según el componente (b) es quetamina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

En todavía otra realización de la combinación inventiva, el antagonista de NMDA según el componente (b) es (R,S)-quetamina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

En todavía otra realización de la combinación inventiva, el antagonista de NMDA según el componente (b) es (S)-quetamina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

Otra realización específica de la presente invención es una combinación que comprende: (a) (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol o una sal de adición de ácido del mismo, tal como la sal de adición hidrocloruro, y (b) memantina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

Todavía otra realización específica de la presente invención es una combinación que comprende: (a) (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol o una sal de adición de ácido del mismo, tal como la sal de adición hidrocloruro, y (b) quetamina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

Todavía otra realización específica de la presente invención es una combinación que comprende: (a) (1R,2R)-3-(3-dimetílamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol o una sal de adición de ácido del mismo, tal como la sal de adición hidrocloruro, y (b) (R,S)-quetamina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

Todavía otra realización específica de la presente invención es una combinación que comprende: (a) (1 R,2R)-3-(3-dimetílamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol o una sal de adición de ácido del mismo, tal como la sal de adición hidrocloruro, y (b) (S)-quetamina o una sal de adición de ácido de la misma, tal como la sal de adición hidrocloruro.

Algunos antagonistas de NMDA comprenden grupos funcionales, por ejemplo grupos ácidos tales como grupos carboxi que son capaces de formar sales con el componente 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I), incorporando de esta manera ambos componentes, (a) y (b), en una sola sal.

De esta manera, en otra realización de la presente invención, la combinación inventiva comprende los componentes (a) y (b) en forma de una sal, formada a partir de dichos dos componentes. Dicha formación de sal puede ser parcial, es decir, la composición inventiva comprende uno o ambos de dichos componentes también en su forma no sal, o la formación de sal puede ser esencialmente completa.

Ambos componentes, (a) y (b), como parte de la combinación inventiva pueden administrarse en cantidades de hasta su dosis diaria máxima, que es conocida por el experto en la materia.

La memantina preferentemente puede administrarse en un paciente en una dosis diaria de entre 1 y 20 mg.

La quetamina racémica preferentemente puede administrarse en un paciente en una dosis diaria de entre 0.1 y 10 mg/kg, el enantiómero S de la quetamina puede administrarse preferentemente en un paciente en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg/kg.

El compuesto (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol preferentemente puede administrarse en un paciente en una dosis diaria de entre 25 y 1 ,000 mg, con particular preferencia en una dosis de entre 50 y 800 mg, más particularmente preferentemente en una dosis de entre 100 y 600 mg.

Al administrarse como parte de la combinación inventiva, la cantidad administrada al día de componente (a) y/o de componente (b) puede ser inferior a la dosis diaria máxima respectiva y ser, por ejemplo de 75±15% en peso, 75±10% en peso, 75±5% en peso, 50±15% en peso, 50±10% en peso, 50±5% en peso, 25±15% en peso, 25±10% en peso y 25±5% en peso para cada uno de los componentes.

En otra realización de la presente invención, la combinación inventiva puede contener los componentes (a) y (b) esencialmente en una proporción de eficacia equivalente.

En todavía una realización adicional de la combinación inventiva, los componentes (a) y (b) se encuentran presentes en una proporción en peso que permite que la composición resultante ejerza un efecto supraaditivo o sinérgico tras la administración en un paciente. Pueden determinarse las proporciones en peso adecuadas mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia.

Ambos componentes, (a) y (b), también pueden encontrarse presentes en la combinación inventiva en proporciones que se aparten de la proporción equiefectiva. Por ejemplo, cada uno de los componentes podría encontrarse presente en un intervalo de entre 1/50 de la cantidad equiefectiva y 50 veces la cantidad equiefectiva, de entre 1/20 de la cantidad equiefectiva y 20 veces la cantidad equiefectiva, de entre 1/10 de la cantidad equiefectiva y 10 veces la cantidad equiefectiva, de entre 1/5 de la cantidad equiefectiva y 5 veces la cantidad equiefectiva, de entre 1/4 de la cantidad equiefectiva y 4 veces la cantidad equiefectiva, de entre 1/3 de la cantidad equiefectiva y 3 veces la cantidad equiefectiva, de entre 1/2 de la cantidad equiefectiva y 2 veces la cantidad equiefectiva.

En otra realización de la presente invención, los componentes (a) y (b) pueden administrarse en un régimen de dosificación específico para tratar el dolor, por ejemplo el dolor neuropático. Los componentes (a) y (b) pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente, en cada caso por las mismas vías de administración o por vías de administración diferentes.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un método para tratar el dolor, caracterizado porque los componentes (a) y (b) se administran simultánea o secuencialmente en un paciente, en el que el componente (a) puede administrarse antes o después del componente (b), y en el que los componentes (a) o (b) se administran en el mamífero por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes.

El término dolor tal como se utiliza en la presente memoria incluye, aunque sin limitación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor migrañoso y dolor del cáncer.

Entre las rutas de administración adecuadas se incluyen, aunque sin limitación, la administración oral, intravenosa, ¡ntraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutánea y rectal.

Las combinaciones inventivas son toxicológicamente seguras y por lo tanto resultan adecuadas para el tratamiento de mamíferos, particularmente seres humanos, incluyendo bebés, niños y adultos.

De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación inventiva tal como se describe en la presente memoria y uno o más agentes auxiliares.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación inventiva tal como se describe en la presente memoria y uno o más agentes auxiliares.

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica inventiva resulta adecuada para la administración oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutánea o rectal.

Las formulaciones y formas de dosificación de la invención pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo portadores, rellenos, solventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La selección de agentes auxiliares y de las cantidades de los mismos que deben utilizarse depende, por ejemplo, de cómo debe administrarse el fármaco, por ejemplo oralmente, intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intradérmicamente, transdérmicamente, intramuscularmente, intranasalmente o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, o de las membranas mucosas o del ojo.

Los agentes auxiliares adecuados en el contexto de la presente invención son en particular cualquier sustancia conocida por el experto en la materia que resulte útil para la preparación de formulaciones galénicas. Entre los ejemplos de agentes auxiliares adecuados se incluyen, aunque sin limitación: agua, etanol, 2- propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, shellac, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, cauchos naturales y sintéticos, goma acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerol, laurilsulfato sódico, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, ésteres de ácido graso de polioxietileno y de polipropileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

Las formulaciones farmacéuticas (formas de dosificación) en forma de tabletas, tabletas efervescentes, tabletas masticables, grageas, cápsulas, gotas, zumos o jarabes resultan, por ejemplo, adecuadas para la administración oral. Las formulaciones farmacéuticas orales también pueden encontrarse en forma de multiparticulados tales como gránulos, pellets, esferas, cristales y similares, opcionalmente comprimidas en una tableta, rellenadas en una cápsula, rellenadas en un sobre o suspendidas en un medio líquido adecuado. Las formulaciones farmacéuticas orales también pueden estar dotadas de un recubrimiento entérico.

Entre las formulaciones farmacéuticas que resultan adecuadas para la administración parenteral, tópica y por inhalación se incluyen, aunque sin limitación, soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y pulverizaciones.

Los supositorios son una formulación farmacéutica adecuada para la administración rectal. Las formulaciones en un depósito, en forma disuelta, por ejemplo en un parche, opcionalmente con la adición de agentes para potenciar la penetración en la piel, son ejemplos de formulaciones adecuadas para la administración percutánea.

Puede encontrarse presente uno o los dos componentes (a) y (b) en la formulación farmacéutica inventiva por lo menos parcialmente en forma de liberación controlada. Además, también puede encontrarse presente cualquier combinación de liberación controlada/liberación inmediata de dichos componentes en la formulación farmacéutica inventiva. Por ejemplo, puede liberarse uno o los dos componentes a partir de las formulaciones inventivas con un determinado retardo, por ejemplo en el caso de que se administre oralmente, rectalmente o percutáneamente. Dichas formulaciones resultan particularmente útiles para las preparaciones de "una vez diaria" o "dos veces diarias", que sólo deben administrarse una vez al día o dos veces al día, respectivamente. Los materiales de liberación controlada adecuados son bien conocidos por el experto en la materia.

Las formulaciones farmacéuticas inventivas pueden producirse utilizando materiales, medios, dispositivos y procedimientos que son bien conocidos de técnica anterior de la formulación farmacéutica, tal como se describe en, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular en la parte 8, capítulos 76 a 93.

Con el fin de obtener una formulación farmacéutica sólida tal como una tableta, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica pueden granularse con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de tableta convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, con el fin de formar una composición sólida que contenga los componentes distribuidos homogéneamente. La expresión "distribución homogénea" debe interpretarse que se refiere a que los componentes se encuentran uniformemente distribuidos en toda la composición, de manera que dicha composición puede dividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras o cápsulas, y similares. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las tabletas o pildoras de la composición farmacéutica según la invención también pueden recubrirse o combinarse de otro modo, con el fin de proporcionar una forma de dosificación con una liberación controlada.

En el caso de que uno de los componentes esté destinado a la liberación antes que el otro componente, por ejemplo por lo menos 30 minutos ó 1 hora antes, pueden prepararse formulaciones farmacéuticas que presenten un perfil de liberación correspondiente. Un ejemplo de dicha formulación es un sistema de liberación controlado osmóticamente para conseguir una liberación retardada de un componente mediante un recubrimiento que contenga el otro componente, que de acuerdo con lo anterior se libera antes. En un sistema de liberación de este tipo, que resulta particularmente adecuado para la administración oral, por lo menos parte, y preferentemente la totalidad, de la superficie del sistema de liberación, preferentemente aquellas partes que entrarán en contacto con el medio de liberación, son semipermeables, preferentemente dotadas de un recubrimiento semipermeable, de manera que la superficie o superficies son permeables al medio de liberación, aunque sustancialmente, preferentemente enteramente, impermeables al ingrediente activo, comprendiendo la superficie o superficies y/o opcionalmente el recubrimiento, por lo menos una abertura para liberar el ingrediente activo. Además, precisamente aquella o aquellas superficies que se encuentran en contacto con el medio de liberación se proporcionan con un recubrimiento que contiene y libera el otro componente. Lo anterior preferentemente se refiere a un sistema en forma de tableta que comprende una abertura de liberación, un núcleo osmótico de la composición farmacéutica, una membrana semipermeable y una parte de polímero que ejerce presión al hincharse. Un ejemplo adecuado de este tipo de sistema es el sistema distribuido por ALZA Corporation, USA, bajo los nombres comerciales OROS®, en particular el sistema OROS® Push-Pull™, el sistema OROS® Delayed Push-Pull™, el sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull™, el sistema OROS® Push-Stick System y también, en casos específicos, L-OROS™ Se dan a conocer realizaciones y ejemplos de sistemas de liberación controlados osmóticamente en, por ejemplo, las patentes US 4,765.989, 4,783,337 y 4,612,008, la totalidad de los contenidos respectivos de las cuales se incorporan como referencia en la presente memoria y forman parte de la exposición de la presente invención.

Un ejemplo adicional de una formulación farmacéutica adecuada es una tableta de matriz de gel, tal como los productos desarrollados por Penwest Pharmaceuticals (por ejemplo bajo el nombre TimeRX). Se proporcionan ejemplos adecuados en las patentes US 5,330,761 , 5,399,362, 5,472,711 y 5,455,046, la totalidad de los contenidos respectivos de las cuales se incorporan como referencia en la presente memoria y forman parte de la exposición de la presente invención. Resulta particularmente adecuada una formulación retardante de matriz, con una distribución no homogénea de la composición farmacéuticamente activa, en la que, por ejemplo, un componente puede distribuirse en la región exterior (la parte que entra en contacto con el medio de liberación más rápidamente) de la matriz y el otro componente se distribuye en el interior de la misma. Al entrar en contacto con el medio de liberación, la capa exterior de la matriz inicialmente (y rápidamente) se hincha y libera en primer lugar el primer componente, seguido de la liberación significativamente (más) retardada del otro componente. Entre los ejemplos de una matriz adecuada se incluyen matrices con 1% a 80% en peso de uno o más polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo adicional de una matriz adecuada puede inferirse a partir de la patente US 4,389,393, el contenido respectivo de la cual se incorpora como referencia en la presente memoria y forma parte de la exposición de la presente invención.

La cantidad de la combinación farmacéuticamente activa de la invención que debe administrarse en el paciente puede variar dependiendo de diferentes factores bien conocidos por el experto en la materia, por ejemplo el peso del paciente, la vía de administración o la severidad de la enfermedad.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación tal como se describe en la presente memoria destinada al tratamiento del dolor, en la que el dolor preferentemene se selecciona de entre dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor migrañoso y dolor del cáncer.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a la utilización de una combinación inventiva tal como se ha descrito en la presente memoria destinada al tratamiento del dolor, incluyendo dicho dolor preferentemente, aunque sin limitación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor migrañoso y dolor del cáncer.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de una combinación inventiva tal como se ha descrito en la presente memoria para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor, incluyendo dicho dolor preferentemente, aunque sin limitación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor migrañoso y dolor del cáncer.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación inventiva tal como se describe en la presente memoria, en el mamífero.

La presente invención también se refiere a un kit que comprende una combinación o formas de dosificación que comprenden una combinación o componentes individuales de la combinación.

Métodos farmacológicos: Ensayo de Randall-Selitto en ratas Las proporciones en peso de los componentes (a) y (b) que conducirán a un efecto supraaditivo (efecto sinérgico) de la composición farmacéutica inventiva pueden determinarse mediante el ensayo de Randall y Selitto, tal como se describe en Arch. Int. Pharmacodyn. 111 :409-419, 1957, el cual es un ensayo de nocicepción mecánica que puede adaptarse a la evaluación de la hiperanalgesia mecánica en modelos de dolor inflamatorio o neuropático. La parte respectiva de la literatura se incorpora como referencia en la presente memoria y forma parte de la presente exposición.

Se induce inflamación aguda mediante una inyección intraplantar de 0.1 mi de una solución de carragenano (al 0.5% en agua destilada) en una pata trasera de una rata. Se mide el umbral nociceptivo mecánico 4 horas después, utilizando un algesiómetro (Ugo Basile, Italia). El dispositivo genera una fuerza mecánica con un incremento lineal durante el tiempo. Se aplica la fuerza en la superficie dorsal de la rata trasera inflamada de la rata mediante una aguja de forma cónica con una punta redondeada (diámetro de la punta: 2 mm). Se define umbral nociceptivo como la fuerza (en gramos) a la que vocaliza la rata (valor de corte de fuerza: 250 g). Se mide el umbral nociceptivo mecánico en diferentes puntos temporales tras la administración de fármaco o vehículo. La actividad antinociceptiva y/o antihiperalgésica de la sustancia sometida a ensayo se expresa como porcentaje del efecto máximo posible (% del PE). El tamaño del grupo es n=12.

El análisis de los resultados con respecto a un efecto supraaditivo de la composición farmacéutica inventiva que comprende los componentes (a) y (b) se lleva a cabo mediante comparación estadística del valor ED50 aditivo teórico con el valor ED50 determinado experimentalmente de una combinación denominada de proporción fija (análisis isobolográfico según Tallarida J.T., Porreca F. y Cowan A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci. 45:947-961 , 1989. 947 - 961).

Los estudios de interacción presentados en la presente memoria se llevaron a cabo utilizando dosis equiefectivas de los dos componentes, calculadas a partir de la proporción entre los valores de ED50 respectivos de los componentes en el caso de que se administrasen solos.

La vía de aplicación fue la intravenosa (i.v.) para el hidrocloruro de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol (en lo sucesivo denominado hidrocloruro de tapentadol) e intraperitoneal (i.p.) para la quetamina (hidrocloruro de (R,S)-quetamina) y la memantina (hidrocloruro de memantina). Al aplicar hidrocloruro de tapentadol solo, se alcanzó el efecto máximo a los 15 minutos p.apl. (punto temporal de la primera medición) y se estimó un valor de ED50 de 1.75 (1.69-1.81) mg/kg i.v. El hidrocloruro de quetamina indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con un valor de ED50 de 20.2 (19.0-21.3) mg/kg i.p., respectivamente, alcanzando el efecto máximo a los 15 minutos p.apl. Según su punto temporal de efecto máximo respectivo, se aplicó hidrocloruro de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e hidrocloruro de quetamina 15 minutos antes del punto temporal de medición de los experimentos de interacción (ambos componentes se aplicaron simultáneamente). El hidrocloruro de memantina indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con un valor de ED50 de 19.1 (17.0-22.0) mg/kg i.p., respectivamente, alcanzando el efecto máximo a los 15 minutos p. api. Según su punto temporal respecto de efecto máximo, se aplicó hidrocloruro de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y el hidrocloruro de memantina 15 minutos antes del punto temporal de medición de los experimentos de interacción (ambos componentes se aplicaron simultáneamente).

De esta manera, el punto temporal de cálculo de la ED5o de ambas combinaciones correspondía al punto temporal del efecto máximo del compuesto respectivo. El análisis isobolografico reveló que los valores experimentales de ED50 de las combinaciones eran significativamente inferiores a los valores de ED50 teóricos respectivos. De esta manera, los estudios de combinación demostraron una interacción sinérgica significativa de hidrocloruro de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol con los antagonistas de NMDA, hidrocloruro de quetamina e hidrocloruro de memantina.

Se resumen los resultados del análisis isobolográfico en la tabla siguiente.

Valores experimentales de ED50 de hidrocloruro de tapentadol (A) e hidrocloruro de quetamina o A e hidrocloruro de memantina, respectivamente, y análisis isobolográfico de la interacción entre A y dichos antagonistas de NMDA: p: nivel de significancia estadística La proporción de dosis de A a hidrocloruro de quetamina puede calcularse que es de 1 :1 1.5, y la proporción de dosis de A a hidrocloruro de memantina puede calcularse que es de 1 :10.9.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación caracterizada porque comprende a modo de componente o componentes: (a) por lo menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula ): opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, en particular un enantiómero o una diastereomero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular enantiomeros y/o diastereómeros en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente de los mismos, y (b) por lo menos un antagonista de NMDA.

2. La combinación según la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre: (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-D¡metilamino-1-et¡l-2-metil-prop¡l)-fenol, (1 R,2S)-3-(3-Dimet¡lam¡no-1 -etil-2-met¡l-prop¡l)-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimet¡lam¡no-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

3. La combinación según la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre: (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

4. La combinación según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) es (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (G): (0 o una sal de adición de ácido de la misma, en la que la sal de adición de ácido hidrocloruro resulta preferente.

5. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el antagonista de NMDA se selecciona de entre el grupo que consiste de norvalina (AP5), D-norvalina (D-AP5), ácido 4-(3-fosfono-propil)-piperazín-2-carboxílico (CPP), ácido D-(E)-4-(3-fosfonoprop-2-en¡l)piperazín-2-carboxílico (D-CPPeno), ácido cis-4-(fosfonometil)-2-p¡peridín-carboxílico (Selfotel, CGS 19755), SDZ-220581 , PD-134705, LY-274614, WAY-126090, ácido quinurénico, ácido 7-cloro-quinurénico, ácido 7-cloro-tioquinurénico, ácido 5,7-dicloro-quinurénico, 4-cloroquinurenina, 3-hidroxi-quinurenina, L-689,560, L-701 ,324, licostinel (ACEA-1021), CGP-68.730A, MDL-105,519, gavestinel (GV-150,526), GV-196,771 A, ZD-9,379, MRZ-2/576, (+)-HA-966, dextrometorfano, dextrorfano, BIII-277CL, dextropropoxifeno, quetobemidona, dextrometadona, D-morfina, amantadina, memantina, MRZ-2/579, ifenprodil, eliprodil, PD-196,860, nitroprúsido, D-cicloserina, ácido 1-aminociclopropán-carboxílico, dizocilpina (MK 801), fenciclidina (PCP), quetamina, (R,S)-quetamina, (R)-quetamina, (S)-quetamina, remacémido, FPL-12,495, AR-R-15,896, metadona, sulfazocina, AN19/AVex-144, AN2/AVex-73, besonprodil, CGX-1007, EAB-318, felbamato y NPS-1407.

6. La combinación según la reivindicación 5, caracterizada además porque el antagonista de NMDA se selecciona de entre el grupo que consiste de (R,S)-quetamina, (S)-quetamina y memantina.

7. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, carcterizada además porque los componentes (a) y (b) se encuentran presentes en una proporción en peso que permite que la composición ejerza un efecto sinérgico tras la administración en un paciente.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.

9. Una forma de dosificación caracterizada porque comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.

10. La forma de dosificación según la reivindicación 9, caracterizada además porque resulta adecuada para la administración oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutánea o rectal.

11. La forma de dosificación según la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque uno o los dos componentes (a) y (b) se encuentran presentes en una forma de liberación controlada.

12. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento útil en el tratamiento del dolor en un mamífero.

13. El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el componente (a) y el componente (b) de la combinación son administrables simultánea o secuencialmente, en donde el compuesto (a) pueden ser administrados antes o después del compuesto (b) y en donde los compuestos (a) o (b) pueden ser administrados en el mamífero por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes.

14. El uso como se reclama en la reivindicación 12 ó 13, en donde el dolor se selecciona de entre dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor migrañoso y dolor del cáncer.

15. El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el dolor es el dolor inflamatorio.